摘要
背景
口服暴露于小分子senolytic候选药物及其辅助药物经常受到pH依赖性溶解、转运体介导的外排、快速代谢以及高度的个体间和个体内变异性的限制，这可能会限制全身和细胞递送的可重复性。例如，dasatinib达到峰浓度的速度很快（临床Tmax通常为0.5–1.0 h），但在Tmax和暴露量方面表现出显著的变异性（AUC个体间变异性为32–118%；个体内变异性为40–50%）。[1] quercetin显示出广泛且快速的结合作用，以至于在小鼠口服给药后血清中检测不到原形quercetin，而结合物在循环暴露中占主导地位。[2]
范围
本叙述性综述综合了筛选出的关于dasatinib、quercetin和fisetin的药代动力学和生物可及性的定量研究结果，并将它们与强调聚合物基质（无定形固体分散体、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束）的先进剂型方法进行了比较。[3–5]
关键发现
- 聚合物基质方法可以：(i) 增加胃肠道pH环境下的溶解度/溶解性，并减少pH驱动的药物相互作用（例如，dasatinib ASD XS004显示出与omeprazole无临床显著的相互作用；参数比值为80–125%）。[1]
- 增加全身暴露（例如，quercetin纳米悬浮液将绝对生物利用度从悬浮液的3.61%提高到15.55–23.58%）。[4]
- 增强细胞递送（例如，在1 h时，纳米颗粒相关的摄取在HCT116中产生的荧光强度比游离染料高约6倍；纳米颗粒quercetin进入了SW480细胞，而游离quercetin在细胞内未被检测到）。[6, 7]
结论
在不同药物中，聚合物基质最一致的定量获益是改善溶解度/溶解性并降低暴露变异性（dasatinib和sorafenib ASDs）、增加全身持久性（quercetin聚合物胶束）以及增加细胞内化（quercetin纳米颗粒）。[3, 5, 6, 8] 主要的转化差距在于衰老特异性细胞选择性终点的可用性有限，以及缺乏在同一实验系统中联合测量相同游离药物与制剂药物的血浆PK、屏障渗透性和细胞内递送的头对头研究。[7, 9]
关键词
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, pharmacokinetics, bioavailability, polymeric nanoparticles, amorphous solid dispersion, polymeric micelles, Caco-2
1. 引言
细胞衰老、SASP、衰老疗法（senotherapy）的理论依据、药代动力学和生物可及性较差带来的临床转化瓶颈，以及聚合物基质包封技术新兴的前景
筛选的数据集强调，口服给药的senolytic相关化合物的实际瓶颈不仅在于是否发生吸收，还在于暴露量是否具有可重复性，以及吸收的化学形式是活性母体化合物还是快速形成的代谢物。对于dasatinib，临床研究报告了快速吸收（典型Tmax为0.5–1.0 h），但Tmax的受试者间差异也很大（0.28至6.3 h），且AUC的暴露变异性较高（个体间为32–118%；个体内为40–50%）。[1] 这些模式意味着，相同的口服剂量在不同个体之间，甚至在同一个体不同场合下，可能产生实质性差异的血浆时间曲线。[1, 10]
对于quercetin和fisetin等多酚类senolytics，筛选出的证据指向两个经常出现的障碍。首先，化学和生物制药方面的局限性（疏水性和溶解度限制）促使采用基于载体的方法来提高生物利用度。[11, 12] 其次，快速代谢可能使全身暴露偏离母体苷元（例如，大鼠口服quercetin给药后，血清中未检测到原形quercetin，在0–60 min内，结合代谢物占循环中quercetin相关暴露量AUC的93.8%）。[2]
聚合物基质包封策略（包括无定形固体分散体、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束）在筛选的文献中被反复描述为增加表观溶解度、降低pH敏感性、减缓释放并增加细胞生物可及性的方法。[5, 8, 13] 因此，本综述旨在比较dasatinib、quercetin和fisetin的标准（游离或常规）干预措施与先进聚合物基质系统的定量药代动力学和细胞生物可及性研究结果，并确定目前限制转化为衰老疗法给药范式的证据差距。[3, 4, 14]
通过聚合物基质降低药代动力学 (PK) 变异性
降低PK变异性——独立于增加平均暴露量——可能是聚合物基质的第二个关键转化杠杆。在XS004人体交叉研究中，与XS004相比，对照制剂的受试者间变异性（CV% GM）在Cmax方面高出4.8倍，在AUC测量方面高出4.5倍和4.3倍；而对照制剂的受试者内AUC变异性分别比XS004高出约3倍和2.5倍 [8]。
另一种无水dasatinib制剂实现了生物等效的总暴露量，但与一水合物对照制剂相比，其AUC的受试者内变异性降低了约3倍，Cmax降低了约2.5倍，各项参数的个体间变异性降低了1.5–1.8倍 [8, 20]。作者认为这种变异性的降低对于预测治疗反应和剂量个体化具有潜在的临床意义，这进一步证实了更好的PK既意味着更低的方差，也意味着更高的平均AUC [20]。
抑酸剂相互作用的临床意义
抑酸剂相互作用的临床意义通过真实世界生存关联得到了进一步的实证。在瑞典CML登记库中，PPI使用者的5年生存率估计为79%，而非PPI使用者为94%，死亡风险比为3.5（95% CI 2.1–5.3; p<0.0001），在调整后仍具有显著性（HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7） [19]。
尽管这些观察性结果并未分离出制剂特异性的影响，但它们强调了为什么在合并用药普遍的实践环境中，pH稳健型制剂（例如基于ASD的方法）备受关注 [19]。
多酚类的转化证据
对于quercetin和fisetin，筛选出的转化证据在全身暴露量的增加方面（纳米悬浮液的绝对生物利用度改善；fisetin制剂的Cmax大幅提升）比在正式临床终点或衰老特异性药效学方面更为强力 [4, 14]。
同样，虽然多个包封系统报告了有利的物理化学属性（高包封率、纳米级尺寸、受控释放），但这些制剂指标在同一研究中并不总是与人体PK和细胞生物可及性终点相匹配，从而限制了基于整合证据包的符合监管标准的转化论证 [5, 9]。
针对 Navitoclax 的安全性结果
针对navitoclax的定量安全性结果（包括血小板减少症）以及聚合物或靶向系统在多大程度上减轻此类毒性，在提供的筛选摘要中未体现。
结论与未来方向
PK 研究和下一代 Senolytic 载体的优先事项
筛选出的证据支持以下三个主要结论：
- 对于dasatinib等pH敏感的激酶抑制剂，聚合物基质ASD和相关的固态策略可以改善近中性环境下的溶解，并降低对抑酸剂合并用药的敏感性，如omeprazole对XS004暴露量的影响微乎其微，且相对于结晶对照物，在pH 6.8下的溶解度显著改善 [8, 19]。
- 对于quercetin和fisetin等多酚类物质，聚合物/纳米载体方法可以提高全身暴露量（包括纳米悬浮液的绝对生物利用度）、延长检测窗口并改善模型系统中的细胞内化/可检测性 [4 7, 14]。
- 降低暴露变异性（而不仅仅是增加平均暴露量）成为ASD和多晶型工程化dasatinib以及ASD sorafenib的可量化制剂益处，可能提高给药的可预测性 [8]。
关键研究缺口与改进领域
- 需要进行头对头研究，将聚合物基质的溶解度改善与组织和细胞水平的递送终点联系起来，因为dasatinib ASD的数据在溶解度/PK变异性方面非常丰富，但在细胞生物可及性结果方面较为匮乏 [8]。
- 对于quercetin，许多研究强调群体平均值或制剂水平的指标，而不是个体变异性分布以及游离产品与制剂产品在匹配条件下的比较，这限制了关于包封是否能像dasatinib ASD那样降低个体间差异的推论 [9]。
- 衰老靶向递送和选择性终点需要进一步关注，重点应放在量化生理相关暴露条件下衰老细胞与非衰老细胞的摄取和细胞毒性选择性的研究，以及可比的屏障渗透性指标（如Caco-2 Papp）和血浆PK数据 [7]。
致谢
作者对在本综述中筛选并综合其研究成果的调查人员表示感谢 [1]。
资助
本综述未获得外部资助 [1]。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突 [1]。
