摘要
背景
小分子清除衰老细胞候选物及辅助剂的口服暴露常受限于pH依赖性溶出、转运蛋白介导的外排、快速代谢以及个体间和个体内的高变异性，这会限制全身和细胞递送的重现性。例如，达沙坦达到峰值浓度迅速（临床Tmax通常为0.5–1.0小时），但在Tmax和暴露量上表现出显着的变异性（AUC个体间变异32%–118%；个体内变异40%–50%）。[1]槲皮素表现出广泛且快速的结合，因此在大鼠口服给药后血清中检测不到母体槲皮素，结合物在循环暴露中占主导地位。[2]
范围
本叙述性综述综合了关于达沙坦、槲皮素和非瑟酮药代动力学及生物可及性的筛选定量发现，并将其与强调聚合物基质（无定形固体分散体、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束）的先进剂型方法进行了比较。[3–5]
核心发现
- 聚合物基质方法可以 (i) 增加胃肠道pH下的溶出度/溶解度，并减少pH驱动的药物-药物相互作用（例如，达沙坦ASD XS004与奥美拉唑无临床显着相互作用；参数比率为80%–125%）。[1]
- 增加全身暴露量（例如，槲皮素纳米混悬剂将绝对生物利用度提高至15.55%–23.58%，而混悬剂为3.61%）。[4]
- 增强细胞递送（例如，在1小时时，纳米颗粒相关的摄取在HCT116中产生的荧光强度比游离染料高约6倍；纳米颗粒槲皮素进入SW480细胞，而在细胞内未检测到游离槲皮素）。[6, 7]
结论
在各种药物中，聚合物基质最一致的定量益处是改善了溶出度/溶解度并降低了暴露变异性（达沙坦和索拉非尼ASD）、延长了全身持续时间（槲皮素聚合物胶束）以及增加了细胞内化（槲皮素纳米颗粒）。[3, 5, 6, 8]主要的转化差距在于缺乏衰老特异性细胞选择性终点，以及缺乏在同一实验系统中针对相同游离药物与制剂药物共同测量血浆药代动力学、屏障通透性和细胞内递送的头对头研究。[7, 9]
关键词
清除衰老细胞药物, 达沙坦, 槲皮素, 非瑟酮, 药代动力学, 生物利用度, 聚合物纳米颗粒, 无定形固体分散体, 聚合物胶束, Caco-2
1. 引言
细胞衰老、SASP、抗衰老疗法的基本原理、药代动力学和生物可及性差的临床转化瓶颈，以及聚合物基质包封的新兴前景
筛选的数据集强调，口服给药的清除衰老细胞相关化合物的一个实际瓶颈不仅在于是否发生吸收，还在于暴露是否具有重现性，以及吸收的化学形式是活性母体化合物还是快速形成的代谢物。对于达沙坦，临床研究报告了快速吸收（典型Tmax为0.5–1.0小时），但也存在Tmax的大受试者间变异（0.28至6.3小时）以及AUC的暴露变异性（个体间变异32%–118%；个体内变异40%–50%）。[1]这些模式意味着，相同的口服剂量在不同个体之间甚至在同一体内的不同给药情况下，会产生实质上不同的血浆浓度-时间曲线。[1, 10]
对于多酚类清除衰老细胞药物（如槲皮素和非瑟酮），筛选的证据指出了两个经常出现的障碍。首先，化学和生物制药方面的限制（疏水性和溶解度限制）促使人们采用载体方法来提高生物利用度。[11, 12]其次，快速代谢可能会将全身暴露从母体苷元转移（例如，在大鼠口服槲皮素后，血清中未检测到母体槲皮素，在0–60分钟内的AUC中，结合代谢物占循环槲皮素相关暴露的93.8%）。[2]
聚合物基质包封策略（包括无定形固体分散体、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束）在筛选的文献中被多次提及，作为提高表观溶解度、降低pH敏感性、减缓释放以及增加细胞生物可及性的方法。[5, 8, 13]因此，本综述的目的是比较标准（游离或常规）干预措施与达沙坦、槲皮素和非瑟酮的先进聚合物基质系统的定量药代动力学和细胞生物可及性结果，并确定目前限制向抗衰老疗法给药范式转化的证据空白。[3, 4, 14]
用聚合物基质减少药代动力学 (PK) 变异性
减少PK变异性（独立于增加平均暴露量）可能是聚合物基质的第二个关键转化杠杆。在XS004人体交叉研究中，与XS004相比，参比制剂的受试者间变异性（CV% GM）对于 Cmax 大 4.8 倍，对于AUC测量值大 4.5 倍和 4.3 倍，而参比制剂的受试者内AUC变异性比XS004高约 3 倍和 2.5 倍 [8]。
另一种无水达沙坦制剂达到了生物等效的总暴露量，但与一水合物参比制剂相比，其AUC的受试者内变异性降低了约 3 倍，Cmax 的受试者内变异性降低了约 2.5 倍，各项参数的个体间变异性降低了 1.5–1.8 倍 [8, 20]。作者认为这种变异性的降低对于治疗反应的可预测性和剂量个体化具有潜在的临床相关性，这印证了“更好的PK”可以意味着更低的方差以及更高的平均AUC [20]。
抑酸剂相互作用的临床意义
抑酸剂相互作用的临床意义通过现实世界的生存关联得到了进一步的背景说明。在瑞典慢性髓性白血病（CML）登记处中，PPI使用者的5年生存率估计为79%，而未使用PPI者为94%，死亡风险比为3.5（95% CI 2.1–5.3；p<0.0001），经调整后该比例仍具显着性（HR 3.1，95% CI 2.0–4.7） [19]。
尽管这些观察结果并未分离出特定制剂的影响，但它们突出了为什么在联合用药常见的实际情况下，pH耐受型制剂（例如基于ASD的方法）会受到关注 [19]。
多酚的转化证据
对于槲皮素和非瑟酮，筛选出的转化证据在系统暴露量增加（纳米混悬剂的绝对生物利用度改善；非瑟酮制剂的 Cmax 大幅增加）方面，要强于正式的临床终点或衰老特异性药效学 [4, 14]。
类似地，虽然多个包封系统报告了良好的理化属性（高包封率、纳米级尺寸、控释），但这些制剂指标并未在同一研究中与人体PK和细胞生物可及性终点一致地配对，从而限制了基于集成证据包的监管级转化论证 [5, 9]。
Navitoclax 特有的安全性结果
提供的筛选摘录中未表现出Navitoclax特有的定量安全性结果（包括血小板减少症）以及聚合物或靶向系统减轻此类毒性的程度。
结论与未来方向
PK研究的优先事项与下一代清除衰老细胞载体
筛选的证据支持三个主要结论：
- 对于pH敏感的激酶抑制剂（如达沙坦），聚合物基质ASD及相关的固态策略可以改善接近中性环境下的溶出度，并减少对抑酸剂联合用药的敏感性，如奥美拉唑对XS004暴露的影响可忽略不计，且相对于结晶参比物，在pH 6.8下的溶出度显著改善 [8, 19]。
- 对于槲皮素和非瑟酮等多酚，聚合物/纳米载体方法可以提高全身暴露量（包括纳米混悬剂的绝对生物利用度）、延长可检测时间窗口，并改善模型系统中的细胞内化/可检出性 [47, 14]。
- 降低暴露变异性（而不仅仅是增加平均暴露量）表现为ASD、多晶型工程化达沙坦以及ASD索拉非尼的可量化制剂益处，这有可能提高给药可预测性 [8]。
关键研究空白与改进领域
- 需要开展头对头研究，将聚合物基质的溶出度改善与组织和细胞水平的递送终点联系起来，因为达沙坦ASD数据丰富于溶出度/PK变异性数据，但在细胞生物可及性结果方面较为匮乏 [8]。
- 对于槲皮素，许多研究强调群体均值或制剂水平指标，而非个体变异性分布以及游离产品与制剂产品之间的匹配条件比较，这限制了关于包封是否能像达沙坦ASD那样将个体间变异降低到相同程度的推断 [9]。
- 衰老靶向递送和选择性终点需要进一步关注，应强调在生理相关暴露条件下量化衰老细胞与非衰老细胞中摄取和细胞毒性选择性的研究，同时提供可比的屏障通透性指标（例如Caco-2 Papp）和血浆PK数据 [7]。
致谢
作者感谢其研究在本综述中被筛选和综合的研究人员 [1]。
资金来源
本综述未接受外部资助 [1]。
利益冲突
作者声明无利益冲突 [1]。
