摘要
背景
小分子 senolytic 候选药物和辅助药物的口服暴露经常受到 pH 依赖型溶解、转运体介导的外排、快速代谢以及高度个体间和个体内变异性的限制，这可能会限制全身和细胞递送的可重复性。例如，Dasatinib 达到峰值浓度的速度很快（临床 Tmax 通常为 0.5–1.0 h），但在 Tmax 和暴露量方面表现出显著的变异性（个体间 AUC 变异性为 32–118%；个体内为 40–50%）。[1] Quercetin 表现出广泛且快速的结合作用，以至于在大鼠口服给药后，血清中检测不到 Quercetin 原药，而结合物在循环暴露中占主导地位。[2]
范围
本叙述性综述综合了关于 Dasatinib、Quercetin 和 Fisetin 的药代动力学和生物可及性的筛选定量研究结果，并将其与强调聚合物基质（无定形固体分散体、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束）的先进剂型方法进行了比较。[3–5]
主要发现
- 聚合物基质方法可以 (i) 增加在整个胃肠道 pH 范围内的溶解/溶解度，并减少 pH 驱动的药物相互作用（例如，Dasatinib ASD XS004 显示出与 Omeprazole 无临床显著意义的相互作用；参数比率为 80–125%）。[1]
- 增加全身暴露（例如，Quercetin 纳米悬浮液将绝对生物利用度提高至 15.55–23.58%，而悬浮液仅为 3.61%）。[4]
- 增强细胞递送（例如，在 1 h 时，HCT116 中纳米颗粒相关的摄取产生的荧光强度比游离染料高约 6 倍；纳米颗粒 Quercetin 进入了 SW480 细胞，而游离 Quercetin 在细胞内未被检测到）。[6, 7]
结论
在各种药物中，聚合物基质最一致的定量效益是改善溶解度/溶解并降低暴露变异性（Dasatinib 和 Sorafenib ASDs）、增加全身持久性（Quercetin 聚合物胶束）以及增加细胞内化（Quercetin 纳米颗粒）。[3, 5, 6, 8] 主要的转化差距在于衰老特异性细胞选择性终点的有限可用性，以及缺乏在同一实验系统中共同测量相同游离药物与制剂药物的血浆 PK、屏障渗透性和细胞内递送的头对头研究。[7, 9]
关键词
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, 药代动力学, 生物利用度, 聚合物纳米颗粒, 无定形固体分散体, 聚合物胶束, Caco-2
1. 引言
细胞衰老、SASP、衰老疗法的理论依据、药代动力学和生物可及性差导致的临床转化瓶颈，以及聚合物基质封装新兴的前景。
筛选的数据集强调，口服给药的 senolytic 相关化合物的一个实际瓶颈不仅仅在于是否发生吸收，而在于暴露是否具有可重复性，以及吸收的化学形式是活性原药还是快速形成的代谢物。对于 Dasatinib，临床研究报告了快速吸收（典型 Tmax 0.5–1.0 h），但 Tmax 在受试者之间存在巨大差异（0.28 至 6.3 h），且 AUC 的暴露变异性也很高（个体间 32–118%；个体内 40–50%）。[1] 这些模式意味着相同的口服剂量在不同个体之间，甚至在同一个体在不同场合下，可能产生实质性不同的血浆-时间曲线。[1, 10]
对于像 Quercetin 和 Fisetin 这样的多酚类 senolytics，筛选出的证据指出了两个反复出现的障碍。首先，化学和生物制药方面的局限性（疏水性和溶解度限制）促使人们采用基于载体的方法来提高生物利用度。[11, 12] 其次，快速代谢可能使全身暴露偏离原药苷元（例如，在大鼠口服 Quercetin 给药后，血清中未检测到 Quercetin 原药，在 0–60 min 的 AUC 中，结合代谢物占 Quercetin 相关循环暴露的 93.8%）。[2]
聚合物基质封装策略（包括无定形固体分散体、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束）在筛选的文献中被反复描述为增加表观溶解度、降低 pH 敏感性、减缓释放和增加细胞生物可及性的方法。[5, 8, 13] 因此，本综述的目的是比较 Dasatinib、Quercetin 和 Fisetin 的标准（游离或常规）干预措施与先进聚合物基质系统的定量药代动力学和细胞生物可及性结果，并确定目前限制向衰老疗法给药范式转化的证据差距。[3, 4, 14]
利用聚合物基质降低药代动力学 (PK) 变异性
降低 PK 变异性（独立于增加平均暴露量）可能是聚合物基质的第二个关键转化杠杆。在 XS004 人体交叉研究中，参考制剂的受试者间变异性 (CV% GM) 在 Cmax 方面比 XS004 高 4.8 倍，在 AUC 测量方面比 XS004 高 4.5 倍和 4.3 倍，而参考制剂的受试者内 AUC 变异性比 XS004 高约 3 倍和 2.5 倍 [8]。
另一种无水 Dasatinib 制剂实现了生物等效的总暴露量，但与一水合物参考制剂相比，其 AUC 的受试者内变异性降低了约 3 倍，Cmax 降低了约 2.5 倍，各参数的个体间变异性降低了 1.5–1.8 倍 [8, 20]。作者认为这种变异性的降低对于治疗反应的可预测性和剂量个体化具有潜在的临床相关性，这进一步证明了更好的 PK 既意味着更低的方差，也意味着更高的平均 AUC [20]。
抑酸剂相互作用的临床意义
抑酸剂相互作用的临床意义通过现实世界的生存关联得到进一步证实。在瑞典 CML 登记库中，PPI 使用者的 5 年生存率估计为 79%，而非 PPI 使用者为 94%，死亡风险比为 3.5（95% CI 2.1–5.3；p<0.0001），在调整后仍具有显著意义（HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7） [19]。
尽管这些观察性结果并未隔离制剂特异性效应，但它们突显了为什么在联合用药非常普遍的实践背景下，具有 pH 鲁棒性的制剂（如基于 ASD 的方法）备受关注 [19]。
多酚的转化证据
对于 Quercetin 和 Fisetin，筛选出的转化证据在全身暴露增益方面（纳米悬浮液的绝对生物利用度改善；Fisetin 制剂的 Cmax 大幅增加）比在正式临床终点或衰老特异性药效学方面更强 [4, 14]。
同样，虽然多种封装系统报告了有利的理化属性（高封装效率、纳米级尺寸、受控释放），但这些制剂指标在同一研究中并未始终与人体 PK 和细胞生物可及性终点配对，这限制了基于综合证据包的监管级转化论证 [5, 9]。
Navitoclax 特有的安全性结果
筛选出的摘要中未体现 Navitoclax 特有的定量安全性结果（包括血小板减少症），以及聚合物或靶向系统在多大程度上减轻了此类毒性。
结论与未来方向
PK 研究和下一代 senolytic 载体的优先事项
筛选出的证据支持三个主要结论：
- 对于 Dasatinib 等 pH 敏感型激酶抑制剂，聚合物基质 ASDs 和相关的固态策略可以改善近中性环境下的溶解，并降低对抑酸剂联合用药的敏感性，正如 Omeprazole 对 XS004 暴露的影响微乎其微，且相对于结晶参考制剂在 pH 6.8 下的溶解度有显著改善所显示的 [8, 19]。
- 对于 Quercetin 和 Fisetin 等多酚类物质，聚合物/纳米载体方法可以提高全身暴露（包括纳米悬浮液的绝对生物利用度）、延长检测窗口，并改善模型系统中的细胞内化/检测能力 [4, 7, 14]。
- 降低暴露变异性（而非仅仅增加平均暴露量）成为 ASDs、多晶型工程 Dasatinib 以及 ASD Sorafenib 的一种可量化的制剂优势，有可能提高给药的可预测性 [8]。
关键研究差距和改进领域
- 需要进行头对头研究，将聚合物基质的溶解度改善与组织和细胞水平的递送终点联系起来，因为 Dasatinib ASD 的数据在溶解/PK 变异性数据方面非常丰富，但在细胞生物可及性结果方面却很稀缺 [8]。
- 对于 Quercetin，许多研究强调组平均值或制剂水平的指标，而不是个体变异性分布以及游离产品与制剂产品在匹配条件下的比较，这限制了关于封装是否能像 Dasatinib ASD 那样降低个体间差异的推断 [9]。
- 衰老靶向递送和选择性终点需要进一步关注，应重点开展量化在生理相关暴露条件下，衰老细胞与非衰老细胞中的摄取和细胞毒性选择性的研究，同时提供可比的屏障渗透性指标（如 Caco-2 Papp）和血浆 PK 数据 [7]。
致谢
作者向本综述中所筛选和综合的研究的研究者们表示感谢 [1]。
资助
本综述未接受外部资助 [1]。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突 [1]。
