Abstrakt
Wprowadzenie
Ekspozycja doustna na drobnocząsteczkowych kandydatów na senolityki i substancje pomocnicze jest często ograniczona przez rozpuszczalność zależną od pH, efluks za pośrednictwem transporterów, szybki metabolizm oraz wysoką zmienność między- i wewnątrosobniczą, co może ograniczać powtarzalność dostarczania systemowego i komórkowego. Dasatinib, na przykład, szybko osiąga stężenia szczytowe (kliniczne Tmax wynosi zazwyczaj 0.5–1.0 h), wykazuje jednak znaczną zmienność Tmax i ekspozycji (zmienność AUC 32–118% międzyosobniczo; 40–50% wewnątrosobniczo). [1] Quercetin wykazuje intensywną i szybką koniugację, w wyniku czego wyjściowa quercetin nie jest wykrywalna w surowicy po podaniu doustnym u szczurów, a w ekspozycji krążącej dominują koniugaty. [2]
Zakres
Niniejszy przegląd narracyjny syntetyzuje wyselekcjonowane wyniki ilościowe dotyczące farmakokinetyki i bioaccessybilności dla dasatinib, quercetin oraz fisetin, porównując je z zaawansowanymi podejściami formulacyjnymi kładącymi nacisk na matryce polimerowe (amorficzne dyspersje stałe, nanocząstki polimerowe i micele polimerowe). [3–5]
Kluczowe wnioski
- Podejścia oparte na matrycach polimerowych mogą (i) zwiększać rozpuszczalność w całym zakresie pH przewodu pokarmowego i redukować interakcje lek-lek zależne od pH (np. dasatinib ASD XS004 nie wykazał istotnej klinicznie interakcji z omeprazole; stosunki parametrów 80–125%). [1]
- Zwiększać ekspozycję systemową (np. nanosuspensje quercetin zwiększyły bezwzględną dostępność biologiczną do 15.55–23.58% w porównaniu do 3.61% dla zawiesiny). [4]
- Poprawiać dostarczanie komórkowe (np. wychwyt związany z nanocząstkami wygenerował ~6-krotnie wyższą intensywność fluorescencji w porównaniu z wolnym barwnikiem w komórkach HCT116 po 1 h; nanocząsteczkowa quercetin przenikała do komórek SW480, podczas gdy wolna quercetin nie była wykrywana wewnątrzkomórkowo). [6, 7]
Wnioski
W przypadku różnych substancji najbardziej spójnymi ilościowymi korzyściami z zastosowania matryc polimerowych są poprawa rozpuszczalności i redukcja zmienności ekspozycji (ASDs dasatinib i sorafenib), zwiększona trwałość systemowa (micele polimerowe z quercetin) oraz zwiększona internalizacja komórkowa (nanocząstki quercetin). [3, 5, 6, 8] Głównymi lukami translacyjnymi są ograniczona dostępność punktów końcowych selektywności komórkowej specyficznych dla senescencji oraz niedobór badań typu head-to-head, które wspólnie mierzyłyby PK w osoczu, przenikalność barier i dostarczanie wewnątrzkomórkowe dla tego samego leku w postaci wolnej i sformułowanej w tym samym układzie eksperymentalnym. [7, 9]
Słowa kluczowe
senolytics, dasatinib, quercetin, fisetin, farmakokinetyka, dostępność biologiczna, nanocząstki polimerowe, amorficzna dyspersja stała, micele polimerowe, Caco-2
1. Wstęp
Starzenie się komórek (senescencja), SASP, uzasadnienie senoterapii, wąskie gardło translacji klinicznej w postaci słabej farmakokinetyki i bioaccessybilności oraz obiecujące perspektywy enkapsulacji w matrycach polimerowych.
Przeanalizowany zbiór danych podkreśla, że praktycznym wąskim gardłem dla podawanych doustnie związków istotnych dla senolityki nie jest jedynie to, czy następuje wchłanianie, ale czy ekspozycja jest powtarzalna i czy wchłonięta postać chemiczna jest aktywnym związkiem macierzystym, czy też szybko powstającymi metabolitami. W przypadku dasatinib badania kliniczne wykazują szybkie wchłanianie (typowe Tmax 0.5–1.0 h), ale także duże różnice międzyosobnicze w Tmax (0.28 do 6.3 h) oraz zmienność ekspozycji AUC (32–118% międzyosobniczo; 40–50% wewnątrosobniczo). [1] Wzorce te sugerują, że identyczna dawka doustna może dawać istotnie różne profile stężenia w osoczu w czasie u różnych osób, a nawet u tej samej osoby przy różnych okazjach. [1, 10]
Dla polifenolowych senolityków, takich jak quercetin i fisetin, zgromadzone dowody wskazują na dwie powracające bariery. Po pierwsze, ograniczenia chemiczne i biofarmaceutyczne (hydrofobowość i limity rozpuszczalności) motywują do stosowania podejść opartych na nośnikach w celu zwiększenia dostępności biologicznej. [11, 12] Po drugie, szybki metabolizm może przesunąć ekspozycję systemową z dala od wyjściowego aglikonu (np. po doustnym podaniu quercetin u szczurów, wyjściowa quercetin nie została wykryta w surowicy, a sprzężone metabolity odpowiadały za 93.8% krążącej ekspozycji związanej z quercetin na podstawie AUC w czasie 0–60 min). [2]
Strategie enkapsulacji w matrycach polimerowych (w tym amorficzne dyspersje stałe, nanocząstki polimerowe i micele polimerowe) są wielokrotnie przedstawiane w literaturze jako metody zwiększania pozornej rozpuszczalności, zmniejszania wrażliwości na pH, spowalniania uwalniania i zwiększania bioaccessybilności komórkowej. [5, 8, 13] W związku z tym celem niniejszego przeglądu jest porównanie ilościowych wyników farmakokinetycznych i bioaccessybilności komórkowej dla standardowych (wolnych lub konwencjonalnych) interwencji w stosunku do zaawansowanych systemów matryc polimerowych dla dasatinib, quercetin i fisetin, a także zidentyfikowanie luk w dowodach, które obecnie ograniczają translację do schematów dawkowania w senoterapii. [3, 4, 14]
Redukcja zmienności farmakokinetycznej (PK) za pomocą matryc polimerowych
Redukcja zmienności PK — niezależnie od zwiększenia średniej ekspozycji — może być drugą kluczową dźwignią translacyjną dla matryc polimerowych. W badaniu naprzemiennym (crossover) XS004 u ludzi, zmienność międzyosobnicza (CV% GM) w sformułowaniu referencyjnym była 4.8-krotnie większa dla Cmax oraz 4.5- i 4.3-krotnie większa dla pomiarów AUC w porównaniu z XS004, podczas gdy wewnątrosobnicza zmienność AUC była około 3- i 2.5-krotnie wyższa dla preparatu referencyjnego niż dla XS004 [8].
Oddzielna formulacja bezwodnego dasatinib pozwoliła osiągnąć biorównoważną ekspozycję całkowitą, redukując jednocześnie zmienność wewnątrosobniczą dla AUC o ~3-krotnie i dla Cmax o ~2.5-krotnie w stosunku do referencyjnego monohydratu, przy zmienności międzyosobniczej zredukowanej 1.5–1.8-krotnie w obrębie parametrów [8, 20]. Autorzy określili tę redukcję zmienności jako potencjalnie istotną klinicznie dla przewidywalności odpowiedzi terapeutycznej i indywidualizacji dawkowania, potwierdzając, że lepsza PK może oznaczać zarówno mniejszą wariancję, jak i wyższe średnie AUC [20].
Kliniczne znaczenie interakcji z lekami hamującymi wydzielanie kwasu
Kliniczne znaczenie interakcji z lekami hamującymi wydzielanie kwasu jest dodatkowo osadzone w kontekście powiązań z przeżywalnością w świecie rzeczywistym. W szwedzkim rejestrze CML 5-letnie przeżycie oszacowano na 79% wśród użytkowników PPI w porównaniu do 94% wśród osób niestosujących PPI, przy współczynniku hazardu zgonu wynoszącym 3.5 (95% CI 2.1–5.3; p<0.0001), który pozostał istotny po skorygowaniu (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.7) [19].
Chociaż te wyniki obserwacyjne nie izolują efektów specyficznych dla formulacji, podkreślają one, dlaczego preparaty odporne na pH (np. oparte na ASD) budzą zainteresowanie w kontekstach praktycznych, gdzie jednoczesne przyjmowanie wielu leków jest powszechne [19].
Dowody translacyjne dla polifenoli
W przypadku quercetin i fisetin zgromadzone dowody translacyjne są silniejsze w zakresie wzrostu ekspozycji systemowej (poprawa bezwzględnej dostępności biologicznej dla nanosuspensji; duże wzrosty Cmax dla formulacji fisetin) niż w przypadku formalnych klinicznych punktów końcowych czy farmakodynamiki specyficznej dla senescencji [4, 14].
Podobnie, podczas gdy wiele układów enkapsulowanych wykazuje korzystne atrybuty fizykochemiczne (wysoka wydajność enkapsulacji, rozmiar w skali nanometrycznej, kontrolowane uwalnianie), te parametry formulacyjne nie są spójnie zestawiane z ludzkimi parametrami PK i punktami końcowymi bioaccessybilności komórkowej w tym samym badaniu, co ogranicza argumentację translacyjną klasy regulacyjnej opartą na zintegrowanych pakietach dowodowych [5, 9].
Wyniki dotyczące bezpieczeństwa specyficzne dla Navitoclax
Ilościowe wyniki dotyczące bezpieczeństwa specyficzne dla navitoclax (w tym trombocytopenia) oraz stopień, w jakim systemy polimerowe lub celowane łagodzą taką toksyczność, nie zostały przedstawione w dostarczonych fragmentach materiałów.
Wnioski i przyszłe kierunki
Priorytety dla badań PK i nośników senolityków nowej generacji
Przeanalizowane dowody wspierają trzy główne wnioski:
- Dla wrażliwych na pH inhibitorów kinaz, takich jak dasatinib, ASD oparte na matrycach polimerowych i powiązane strategie stanu stałego mogą poprawić rozpuszczalność w pH bliskim obojętnemu i zmniejszyć wrażliwość na jednoczesne przyjmowanie leków hamujących wydzielanie kwasu, co wykazano przez znikomy wpływ omeprazole na ekspozycję XS004 oraz znaczną poprawę rozpuszczania przy pH 6.8 w stosunku do krystalicznego wzorca [8, 19].
- Dla polifenoli, takich jak quercetin i fisetin, podejścia oparte na polimerach/nanonośnikach mogą zwiększyć ekspozycję systemową (w tym bezwzględną dostępność biologiczną dla nanosuspensji), wydłużyć okna wykrywalności i poprawić internalizację komórkową/wykrywalność w układach modelowych [4 7, 14].
- Obniżenie zmienności ekspozycji (a nie tylko zwiększenie średniej ekspozycji) jawi się jako wymierna korzyść formulacyjna dla ASD i modyfikowanych polimorficznie postaci dasatinib oraz dla ASD sorafenib, co potencjalnie poprawia przewidywalność dawkowania [8].
Kluczowe luki badawcze i obszary do poprawy
- Potrzebne są badania typu head-to-head łączące poprawę rozpuszczalności w matrycy polimerowej z punktami końcowymi dostarczania na poziomie tkankowym i komórkowym, ponieważ dane dla ASD dasatinib są bogate w informacje o rozpuszczalności/zmienności PK, ale ubogie w wyniki dotyczące bioaccessybilności komórkowej [8].
- W przypadku quercetin wiele badań kładzie nacisk na średnie grupowe lub parametry formulacyjne, a nie na rozkłady zmienności indywidualnej i porównania w dopasowanych warunkach między produktami wolnymi a sformułowanymi, co ogranicza wnioskowanie o tym, czy enkapsulacja redukuje wariancję międzyosobniczą w takim samym stopniu, jak w przypadku ASD dasatinib [9].
- Punkty końcowe celowanego dostarczania i selektywności względem senescencji wymagają dalszej uwagi, ze szczególnym uwzględnieniem badań ilościowo określających wychwyt i selektywność cytotoksyczną w komórkach senescentnych w porównaniu z niesenescentnymi w fizjologicznie istotnych warunkach ekspozycji, wraz z danymi na temat porównywalnych parametrów przenikalności barier (np. Caco-2 Papp) i PK w osoczu [7].
Podziękowania
Autorzy pragną podziękować badaczom, których prace zostały przeanalizowane i zsyntetyzowane w niniejszym przeglądzie [1].
Finansowanie
Niniejszy przegląd nie otrzymał zewnętrznego finansowania [1].
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów [1].
