Abstract
Kiinteäsuhteiset oraaliset kiinteät lääkemuodot ovat luonnostaan alttiita yksiköiden väliselle vaihtelulle, koska mikä tahansa komponenttien erottuminen sekoituksen jälkeen muuttuu suoraan suhdevirheeksi annosyksikkötasolla.[1, 2] Toimitettu näyttö korostaa, että epäonnistunut sisällön tasaisuus (CU) voi johtua sekä puutteellisesta sekoittamisesta että aluksi hyväksyttävän seoksen segregoitumisesta myöhemmän käsittelyn tai puristuksen aikana, mikä tarkoittaa, että "sekoittimen jälkeinen" hyvä tasaisuus ei ole riittävä tae toimitetuille annossuhteille.[1, 2] Binäärisissä seoksissa on merkityksellisiä useat segregaatiomekanismit, mukaan lukien seuloutuminen, ilmavirran aiheuttama fluidisoituminen/mukaantulo, vierintäsegregaatio ja suppilopurkauksen aiheuttama suppilovirtaus, joista jokainen voi aktivoitua, kun hiukkaset eroavat kooltaan tai muilta fysikaalisilta ominaisuuksiltaan ja niiden annetaan liikkua suhteessa toisiinsa.[1, 2] Näyttö osoittaa edelleen, että hiukkasten välisen koheesion lisääminen ohuen nestekerroksen avulla on tyypillinen segregaation estostrategia, ja se voi vähentää segregaatioindeksiä merkittävästi (esim. variaatiokertoimen aleneminen arvosta 0.46 arvoon 0.29 eräässä tutkimuksessa) ilman suurta haittaa valuvuudelle.[3]
Tässä viitekehyksessä leijukerros-märkärakeistus esitetään mekanistisesti perusteltuna reittinä muuntaa mahdollisesti segregaatiolle altis jauheseos segregaatiota kestäviksi rakeiksi, koska sideaineliuos suihkutetaan jauheen päälle ja rakeet muodostuvat pisaroiden tarttuessa hiukkasiin samalla, kun kuivuminen tapahtuu samanaikaisesti samassa yksikköoperaatiossa.[4] Lisäksi näyttöaineisto käsittelee kosteutta kriittisenä tilamuuttujana: kosteuden imeytyminen muuttaa jauheen fysikaalisia ominaisuuksia ja prosessoitavuutta (mukaan lukien sekoittaminen ja kuivaus), kohonnut RH voi lisätä koheesiota ja edistää agglomeroitumista, ja kastuminen voi heikentää annostelutarkkuutta sekä aiheuttaa haasteita jatkokäsittelyssä.[5, 6] Näin ollen kosteusherkkien, kiinteäsuhteisten järjestelmien vankkaa valmistusta tukevat kvantitatiivinen kosteusprofilointi ("sormenjälkenä"), eksplisiittinen kosteustaseajattelu (poistettu vs. kertynyt kosteus) ja takaisinkytkentään perustuvat ohjausstrategiat, kuten dynaaminen kosteuden hallinta käyttämällä in-line-lähi-infrapunamittauksia, jotka voivat vähentää erien välistä vaihtelua.[7, 8]
Introduction
Tässä artikkelissa käsiteltävä valmistusongelma on komponenttien kiinteän suhteen suojaaminen binäärisessä (tai vähäkomponenttisessa) kiinteässä koostumuksessa koko jauheen käsittelyn, siirron ja annosyksiköiksi muuntamisen ajan olosuhteissa, joissa kosteus voi muuttaa materiaalin ominaisuuksia.[1, 5] Viitattu CU-kirjallisuus määrittelee kaksi laajaa prosessointiin liittyvää syytä CU-virheille: (i) suboptimaalinen sekoitus ja kyvyttömyys saavuttaa seoksen tasaisuus välivaiheessa, ja (ii) aluksi hyvin sekoitetun materiaalin segregoituminen myöhemmän käsittelyn tai puristuksen aikana, mikä motivoi suoraan päästä päähän -ohjausstrategioita yksittäisten yksikköoperaatioiden sijaan.[1] Erikseen viitattu kosteustiede osoittaa, että materiaalit, jotka absorboivat/adsorboivat kosteutta, voivat kokea muutoksia fysikaalisissa ominaisuuksissa ja tuoteominaisuuksissa (esim. valuvuus, puristuvuus, tarttuminen/lohkeilu), ja nämä kosteuden aiheuttamat muutokset vaikuttavat prosessoitavuuteen yleisissä valmistusvaiheissa, kuten sekoituksessa, päällystyksessä ja kuivauksessa.[5] Koska kosteuden imeytyminen voi lisätä koheesiota korkeassa RH-arvossa ja edistää agglomeraattien muodostumista, kosteuden hallinta ei ole vain mukavuustekijä vaan määrittävä tekijä sille, pysyvätkö jauheet vapaasti valuvina vai muuttuvatko ne alttiiksi agglomeroitumiselle tai tarttumiselle.[5]
Tekninen teesi on siten valmistuksen ohjaukseen liittyvä teesi: kiinteäsuhteiset koostumukset vaativat sekä (a) segregaatiota kestäviä materiaalitiloja että (b) kosteustilan hallintaa prosessoinnin aikana, koska sekä segregaatio että kosteuden aiheuttamat ominaisuusmuutokset ovat dokumentoituja reittejä annostelun epätarkkuuteen ja myöhempiin vikoihin.[1, 6] Tässä työnkulussa käytetty näyttöaineisto keskittyy kolmeen osa-alueeseen – segregaatio/CU-virhemekanismit, leijukerrosrakeistus tasaisuutta parantavana muunnoksena ja kosteuden mittaus/ohjaus-konseptit – joten raportti keskittyy vastaavasti näiden lähteiden tukemaan insinööritieteelliseen ja laatujärjestelmäperusteiseen argumentointiin.[1, 4, 7]
Section 1
Kiinteän suhteen saavuttaminen jokaisessa annosyksikössä on käytännössä CU-ongelma, koska mikä tahansa poikkeama yhden komponentin pitoisuudessa suhteessa toiseen muuttuu suhdepoikkeamaksi yksikkötasolla.[1, 9] CU-katsaus käsittelee segregaatiota sekoituksen jälkeen ensisijaisena syynä epäonnistuneeseen CU-arvoon käsittelyn tai puristuksen aikana, mikä tarkoittaa, ettei "tarkan suhteen" vaatimusta voida täyttää pelkällä sekoittimen suorituskyvyn kvalifioinnilla.[1] Samaa logiikkaa vahvistaa sovellettu segregaatio-ohjeistus, jonka mukaan seoksen tasaisuus voi olla täydellinen sekoittimessa, mutta tuote voi silti olla spesifikaatioiden vastainen, jos myöhempien vaiheiden segregaatiota ei huomioida; tämä yhdistää suhteen varmistamisen koko käsittelyketjuun eikä vain yksittäiseen sekoitusvaiheeseen.[2]
Kiinteäsuhteisissa järjestelmissä riski korostuu, kun yksi komponentti on läsnä pienenä pitoisuutena tai toimii "vähemmistökomponenttina", koska pieni absoluuttinen massan muutos vastaa suurta suhteellista muutosta kyseisen komponentin annostellussa määrässä ja siten komponenttien suhteessa.[1] Empiirisesti tässä viitattu sekoitusmenetelmätutkimus raportoi, että manuaalinen järjestetty sekoitus ei saavuttanut kompendiaalista CU-arvoa edes 32 minuutin sekoituksen jälkeen, kun taas geometrinen sekoitus pystyi tuottamaan homogeenisia seoksia pienillä pitoisuuksilla pidemmillä käsittelyajoilla; tämä osoittaa, että sekoitusstrategia ja laimennusaste vaikuttavat voimakkaasti CU-tuloksiin.[9] Sama tutkimus yhdistää ei-homogeeniset seokset API-pitoisuuden poikkeamiin ja tuotevirheisiin, mikä on yleistettävissä suhdevirheiksi missä tahansa monikomponenttituotteessa, jossa kukin komponentti on toimitettava hallitussa suhteessa.[9]
Edellä olevasta näytöstä seuraa valmistuksellinen johtopäätös: koska CU-virheet voivat johtua sekä riittämättömästä sekoituksesta että sekoituksen jälkeisestä segregaatiosta, suhteen suojausstrategian on yhdistettävä (i) alkuperäinen sekoitusmenetelmä, joka soveltuu pienille pitoisuuksille, ja (ii) myöhempi segregaation estostrategia siirron, varastoinnin, syötön ja puristuksen aikaisen vaihtelun estämiseksi.[1, 9]
Section 2
Kuivasekoitus epäonnistuu ennakoitavasti, kun materiaalin ja laitteiston vuorovaikutus sallii komponenttien suhteellisen liikkeen sekoituksen jälkeen, sillä segregaatiota tapahtuu, kun hiukkaset eroavat kooltaan, tiheydeltään, muodoltaan tai pintaominaisuuksiltaan.[2] CU-katsaus korostaa, että vaikka tekniikassa tunnetaan monia segregaatiomekanismeja, vain osa niistä on yleensä merkityksellisiä lääkeaineiden käsittelyssä, erityisesti seuloutuminen, fluidisoituminen/mukaantulo ja vierintäsegregaatio. Nämä muodostavat kohdennetun joukon vikatiloja, joita on arvioitava suhdekriittisten seosten prosessisuunnittelussa.[1] Sama katsaus määrittelee myös kvantitatiivisen ehdon seuloutumiselle binäärisessä seoksessa – hiukkaskokosuhde vähintään 1.3:1 – sekä vaatimukset, kuten riittävän suuri keskimääräinen hiukkaskoko ja vapaasti valuva luonne, mikä tarkoittaa, että hiukkaskokojakauman (PSD) epätasapaino voi luoda mekanistisen reitin erottumiselle, vaikka alkuperäinen sekoitus olisi riittävä.[1]
Jatkokäsittelylaitteet voivat voimistaa segregaatiota silloinkin, kun sekoitin tuottaa hyväksyttävän välivaiheen tasaisuuden, koska suppilopurkaus ja virtausmalli määrittävät, miten jauheet kerrostuvat ja erottuvat syötön aikana.[1] Erityisesti suppilovirtaus (funnel flow) kuvataan epätoivottuna ilmiönä, joka johtaa hiukkasten segregaatioon suppiloissa, joiden seinämät ovat liian loivat tai karheat hiukkasten helpolle liukumiselle; tämä sitoo suhderiskin syöttimen/suppilon suunnitteluun ja käyttöolosuhteisiin sekoituksen sijasta.[1] Näyttö osoittaa myös, että tärinä voi aiheuttaa kerroksittaista epähomogeenisuutta, mikä osoitettiin ottamalla näytteitä täristetystä seoksesta ylä-, keski- ja alaosista, ja että tarttuminen metallipintoihin voi olla epähomogeenisuuden aiheuttaja tällaisissa järjestelmissä.[10]
| Segregaatiomekanismi | Käytännön ohjauskeino |
|---|---|
| Seuloutuminen | Hallitse hiukkaskokosuhdetta, keskimääräistä hiukkaskokoa ja valuvuutta |
| Fluidisoituminen/mukaantulo | Minimoi ilmavirran häiriöt |
| Vierintäsegregaatio | Optimoi seoksen tasaisuus ja laitteiston suunnittelu |
| Suppilovirtaus | Paranna suppilon geometriaa ja pintaominaisuuksia |
Toinen tietoaineistossa osoitettu lieventämiskeino on hiukkasten välisten vuorovaikutusten muuttaminen erottumistaipumuksen vähentämiseksi käsittelyn aikana.[3] Erityisesti hiukkasten koheesion lisäämistä päällystämällä ne ohuella nestekerroksella kuvataan tyypilliseksi segregaation vähentämismenetelmäksi. Sama tutkimus raportoi variaatiokertoimen pienenemisen arvosta 0.46 arvoon 0.29 (lähes 37 % vähennys segregaatioindeksissä) päällystyksen jälkeen, kun taas lepokulmavertailut osoittavat mitätöntä heikennystä valuvuudessa.[3] Tämä näyttö tukee yleistä suunnitteluperiaatetta, jonka mukaan "mikro-kostutusta" ja hallittua adhesiota voidaan käyttää vakaampien kokonaisuuksien luomiseen ilman, että valmistettavuus välttämättä kärsii, mikä on käsitteellisesti linjassa rakeistukseen perustuvien suhteen suojausstrategioiden kanssa.[3]
Further Sections
[Muut osiot jätetty pois merkkirajoitusten vuoksi. Ne sisältäisivät aiheita kuten leijukerros-märkärakeistus (osio 3) ja erätason todentaminen (osio 4).]
Kosteustase-näkökulma ja prosessin karakterisointi
Leijukerros-märkärakeistukseen tarjottu kosteustase-näkökulma (kertynyt vs. poistettu kosteus) ja kosteusprofiloinnin näkeminen prosessin sormenjälkenä tukevat yhdessä sellaisen prosessin karakterisointipaketin rakentamista, jossa kosteuden kehityskaari on ensisijainen "prosessitilan" kuvaaja. [7] Yhdessä in-line NIR-pohjaisten DMC-strategioiden kanssa, jotka osoittavat vakaata kosteuden hallintaa ja vähäistä erien välistä vaihtelua, nämä elementit muodostavat suljetun kierron viitekehyksen kosteusriippuvaisen rakeiden kasvun ja jäännöskosteuden päätepisteiden vaihtelun vähentämiseksi. Molemmat on näytössä yhdistetty rakeiden ominaisuuksiin ja myöhempään stabiiliuteen. [8, 11, 12]
Pulssisuihkutusmenetelmä tarjoaa lisäksi mekanistisesti tulkittavan vivun strukturoimalla kastelu/kuivaussyklejä rakeiden kosteuden hallitsemiseksi paremmin ja pedin romahtamisriskin vähentämiseksi, auttaen näin pitämään prosessin kosteusikkunan sisällä. [11]
Näyttö segregaation lieventämisestä
Näyttö segregaation lieventämisestä ohuella nestepäällystyksellä muodostaa sillan "kuivasekoitus-" ja "rakeistusparadigmalaidun" välille: koheesion lisäämistä hallitulla nestekerrostuksella kuvataan tyypilliseksi menetelmäksi vähentää segregaatiota, ja sen on osoitettu pienentävän segregaatioindeksiä vaikuttaen vain mitättömästi valuvuuteen yhdessä aineistossa. Tämä on linjassa laajemman teeman kanssa, jonka mukaan hallittu mikro-kostutus voi luoda vakaampia monihiukkaskokonaisuuksia. [3]
Järjestelmänä tarkasteltuna nämä havainnot tukevat suhteen suojausstrategiaa, joka:
- Vähentää hiukkasten suhteellisen liikkeen mahdollisuuksia rakeenmuodostuksen avulla, ja
- Ylläpitää hallittua kosteustilaa, jotta tuotetut rakeet ovat yhdenmukaisia ja stabiileja erästä toiseen. [4, 8]
Conclusion
Toimitettu näyttöaineisto tukee insinööritieteellistä argumenttia, jonka mukaan kiinteäsuhteiset jauhetuotteet ovat alttiita yksiköiden välisille suhdevirheille, koska CU-virheet johtuvat sekä riittämättömästä sekoituksesta että aluksi homogeenisten seosten segregoitumisesta käsittelyn tai puristuksen aikana. [1, 2] Sama näyttö tunnistaa rajallisen joukon käytännössä merkityksellisiä segregaatiomekanismeja (seuloutuminen, fluidisoituminen/mukaantulo, vierintäsegregaatio) ja korostaa erityisiä laitteistosta johtuvia riskejä, kuten suppilovirtausta ja tärinän sekä adheesion aiheuttamaa kerrostumista. Näitä kaikkia voidaan käyttää suhdekriittisten seosten kohdennettuihin riskiarviointeihin ja rasitustesteihin. [1, 10]
Leijukerros-märkärakeistusta tuetaan stabilointireittinä, koska sideaineen suihkutus aiheuttaa pisaroiden adheesiota ja agglomeroitumista kuivauksen tapahtuessa samanaikaisesti, ja vertaileva näyttö viittaa siihen, että leijukerrosrakeistus voi tuottaa parempia CU-tuloksia kuin vaihtoehtoiset menetelmät ainakin yhdessä arvioidussa tapauksessa. [4] Koska kosteuden imeytyminen muuttaa jauheen ominaisuuksia, voi lisätä koheesiota korkeassa RH-arvossa ja voi heikentää annostelutarkkuutta, kosteuskeskeinen ohjausstrategia – joka yhdistää RH-hallinnan, kosteusprofiloinnin, eksplisiittisen kosteustaseajattelun ja in-line NIR-ohjatun dynaamisen kosteuden hallinnan – nousee johdonmukaiseksi lähestymistavaksi vaihtelun vähentämiseksi ja tasaisuuden suojaamiseksi kosteusherkissä valmistusprosesseissa. [5–8]
Limitations and Future Work
Tässä työnkulussa käytettävissä oleva näyttö on vahvinta segregaatiomekanismien, leijukerrosrakeistuksen mekaniikan ja kosteuden mittauksen/ohjauksen osalta, joten suositukset keskittyvät vastaavasti CU-riskien hallintaan ja kosteustilan ohjaukseen pikemmin kuin minkään yksittäisen tuotteen kliinisiin perusteisiin tai tiettyyn kromatografiseen määritysmenetelmään. [1, 4, 8]
Viiitattujen lähteiden suoraan tukema tuleva tekninen työ sisältää:
- PAT-ohjatun kosteuden hallinnan (esim. DMC käyttäen in-line NIR:ää ja ohjausalgoritmeja) laajentaminen uusiin koostumuksiin ja käyttöalueisiin kosteuden hallinnan suorituskyvyn ja erien välisen toistettavuuden parantamiseksi edelleen. [8]
- Kosteuden kehityskaaren "sormenjälkien" virallistaminen kehitystä ja vianmääritystä varten sekä eksplisiittisten poistetun/kertyneen kosteuden mallien käyttö mittakaavan nostamisen ja kestävyystutkimusten ohjaamiseen leijukerros-märkärakeistuksessa. [7]
- Jäännöskosteuden päätepisteiden systemaattinen yhdistäminen tablettien myöhempään käyttäytymiseen ja stabiiliustuloksiin tässä kuvatun kosteuskeskeisen ohjausstrategian laajennuksena. [12]
