บทคัดย่อ
กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) โดยเฉพาะอย่างยิ่งบิวทิเรต เป็นเมแทบอไลต์ของจุลชีพที่มีบทบาทสำคัญในการออกฤทธิ์เฉพาะที่ต่อเซลล์บุผิว และเริ่มเป็นที่ยอมรับมากขึ้นในฐานะสารส่งสัญญาณที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาทผ่านแกนจุลชีพ–ลำไส้–สมอง (microbiota–gut–brain axis) [1–4] อย่างไรก็ตาม การนำส่งเกลือบิวทิเรตอิสระ (เช่น sodium butyrate) ทางปากต้องเผชิญกับความท้าทายสองประการ: (i) การละลายและการดูดซึมก่อนเวลาอันควรในทางเดินอาหารส่วนบน ซึ่งจะลดปริมาณสารที่เข้าสู่ระบบรับรู้ในลำไส้ส่วนปลายและลำไส้ใหญ่ [5–7] และ (ii) ปัญหาด้านคุณลักษณะทางประสาทสัมผัส (organoleptic issues) เช่น กลิ่นและรสชาติคล้ายเนยหืน ซึ่งส่งผลเสียต่อความร่วมมือในการรักษาในระยะยาว [5–7] หลักฐานระบุว่าการใช้เทคโนโลยีการเคลือบด้วยพอลิเมอร์ชนิดเอนเทอริกที่ตอบสนองต่อค่า pH (pH-responsive enteric polymer coatings) และเทคโนโลยีการหุ้มระดับไมโคร (microencapsulation) สามารถปกป้องสารบิวทิเรตจากสภาวะในกระเพาะอาหาร ชะลอการดูดซึมในส่วนต้น และปรับปรุงการยอมรับของผู้ใช้โดยการกักเก็บสารระเหยที่มีกลิ่นแรง [7–9] การสัมผัสกับ SCFA โดยมุ่งเน้นไปที่ลำไส้ส่วนปลายนั้นมีความเชื่อมโยงทางกลไกกับการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส (VNS) ซึ่งรวมถึงการส่งสัญญาณของเส้นประสาทนำเข้า (afferent firing) ที่ขึ้นกับตัวรับ SCFA, การกระตุ้นก้านสมอง และการส่งสัญญาณผ่านระบบต่อมไร้ท่อทางอ้อมผ่านทาง L-cell GLP-1/PYY และวิถีเซโรโทนินจาก enterochromaffin [3, 10–12] ดังนั้น สำหรับการรักษาทางด้านประสาทวิทยาทางเดินอาหาร (neurogastroenterology) และการบำบัดผ่านแกนลำไส้–สมอง รูปแบบตำรับ (formulation) จึงเป็นตัวกำหนดประสิทธิภาพและความทนทานต่อการใช้บิวทิเรต มากกว่าการเลือกใช้โมเลกุลเพียงอย่างเดียว [7, 9]
บทนำ
SCFAs ซึ่งประกอบด้วย acetate, propionate และ butyrate เป็นเมแทบอไลต์ของจุลชีพที่ผลิตขึ้นในลำไส้ส่วนล่างผ่านการหมักใยอาหารโดยแบคทีเรีย [1, 13] เมแทบอไลต์เหล่านี้เป็นจุดเชื่อมต่อการสื่อสารที่สำคัญในแกนลำไส้–สมอง โดยเกี่ยวข้องกับวิถีประสาท, ต่อมไร้ท่อ, ภูมิคุ้มกัน และเมแทบอลิซึม [14–16] ในมนุษย์ SCFAs จะปรากฏในลำไส้ใหญ่ในอัตราส่วนโมลาร์โดยประมาณที่ 60:20:20 [13, 16]
บทบาทที่โดดเด่นของบิวทิเรต
บิวทิเรตเป็นแหล่งพลังงานหลักสำหรับ colonocytes ซึ่งช่วยส่งเสริมความสมบูรณ์ของชั้นบุผิวและการควบคุมการอักเสบ [2, 17, 18] โดยออกฤทธิ์เป็นลิแกนด์สำหรับ GPCRs เช่น FFAR2 (GPR43), FFAR3 (GPR41) และ GPR109a/HCAR2 พร้อมทั้งยับยั้ง histone deacetylases (HDACs) ซึ่งนำไปสู่ผลกระทบทางด้านเหนือพันธุกรรม (epigenetic) และการต้านการอักเสบ [13, 15, 21]
ความท้าทายด้านรูปแบบตำรับ
เป้าหมายทางชีวภาพของบิวทิเรต (เช่น เนื้อเยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่, L-cells ส่วนปลาย, เส้นประสาทเวกัสนำเข้า) ส่วนใหญ่อยู่ในส่วนปลาย อย่างไรก็ตาม เกลือบิวทิเรตอิสระมักละลายตั้งแต่อยู่ในส่วนต้นและปรากฏในกระแสเลือดส่วนปลายอย่างรวดเร็ว ซึ่งจะเปลี่ยนผลกระทบทางสรีรวิทยาของมัน [5, 11] รูปแบบตำรับที่มีประสิทธิภาพจึงต้องชะลอการปลดปล่อยสารเพื่อกระตุ้นตัวรับในลำไส้ส่วนปลายและวงจรประสาท [5, 22, 23]
เภสัชวิทยาและเภสัชจลนศาสตร์
เมแทบอลิซึมของบิวทิเรต
บิวทิเรตช่วยส่งเสริมสุขภาพลำไส้โดยทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นพลังงานสำหรับ colonocytes ซึ่งขับเคลื่อนเมแทบอลิซึมแบบออกซิเดชันในไมโทคอนเดรีย [18, 26] ในการทดสอบ colonocyte suspensions ที่สัมผัสกับบิวทิเรต 10 mM พบว่ามีการใช้การบริโภคออกซิเจนมากกว่า 70% เพื่อการออกซิเดชันของบิวทิเรต [17] ประมาณ 80–95% ของ SCFAs ที่ผลิตโดยแบคทีเรียจะถูกดูดซึมโดยลำไส้ใหญ่ โดยเหลือความเข้มข้นในอุจจาระเพียงเล็กน้อย [17]
คุณสมบัติทางโมเลกุลและการดูดซึม
คุณสมบัติความเป็นกรดอ่อนของบิวทิเรตส่งผลให้เกิดการแตกตัวที่ค่า pH ของลำไส้ใหญ่ (5.0–6.5) ทำให้สามารถดูดซึมได้ทั้งแบบแพสซีฟและแบบผ่านตัวพาโดยใช้ตัวขนส่ง เช่น MCT1/SLC16A1 และ SMCT1/SLC5A8 [20, 26, 27] นอกจากนี้ กลไกการขนส่งอื่นๆ เช่น MCT4/MCT5 และ apical efflux pump ABCG2 ยังมีบทบาทในการจัดการสารของเซลล์บุผิวลำไส้ [27]
การใช้ประโยชน์ในด่านแรก
การใช้ประโยชน์อย่างรวดเร็วเกิดขึ้นในแกนลำไส้–ตับ โดยบิวทิเรตที่ถูกดูดซึมจะถูกเผาผลาญส่วนใหญ่ในเซลล์ลำไส้และตับ การศึกษาในมนุษย์พบว่ามีบิวทิเรตที่รับประทานเข้าไปเพียง ~2% เท่านั้นที่เข้าสู่ระบบไหลเวียนพอร์ทัล ซึ่งเน้นย้ำถึงความสำคัญของเมแทบอลิซึมเฉพาะที่ [26, 2] ข้อค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าการวัดระดับในระบบร่างกายอาจให้ค่าที่ต่ำกว่าความเป็นจริงของผลกระทบในช่องลำไส้และชั้นบุผิว โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับรูปแบบตำรับที่มุ่งเป้าไปที่ส่วนปลาย [2, 26]
เภสัชวิทยาด้านตัวรับและเหนือพันธุกรรม
บิวทิเรตจับกับ GPCRs และทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง HDAC ซึ่งช่วยควบคุมการแสดงออกของยีน, การอักเสบ และวิถีประสาท [2, 21] กลไกดังกล่าวรวมถึงการเพิ่มปริมาณของตัวรับ μ-opioid และการยับยั้งการส่งสัญญาณ cAMP ผ่าน FFAR2 และ FFAR3 ซึ่งส่งผลต่อการทำงานของ HDAC และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน/ระบบประสาท [19, 21]
เภสัชจลนศาสตร์ที่ขึ้นกับรูปแบบตำรับ
กลยุทธ์ยาต้นแบบ (Prodrug)
แนวทางยาต้นแบบ เช่น tributyrin (ไตรกลีเซอไรด์ของบิวทิเรต) จะชะลอการปลดปล่อยและลดการดูดซึมในส่วนต้น การเปรียบเทียบแสดงให้เห็นว่ารูปแบบตำรับที่เป็นเอสเทอร์สามารถลดการปลดปล่อยในกระเพาะอาหารให้น้อยที่สุดในขณะที่เพิ่มประสิทธิภาพการนำส่งไปยังส่วนปลาย [26, 21] อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่กลยุทธ์ยาต้นแบบทุกชนิดที่จะชะลอการปลดปล่อยได้เท่ากัน ซึ่งตอกย้ำถึงบทบาทของเคมีในรูปแบบตำรับ [21]
ความท้าทายของการดูดซึมก่อนเวลาอันควร
การดูดซึมแบบแพสซีฟอย่างรวดเร็วในกระเพาะอาหารจำกัดการส่งผ่านบิวทิเรตไปยังตำแหน่งส่วนปลาย รูปแบบตำรับที่ปลดปล่อยทันทีอาจล้มเหลวในการส่งสัญญาณไปยังตัวรับที่เยื่อบุลำไส้ใหญ่หรือวงจรประสาทเอนเทอริก/เวกัส [5, 7] การศึกษาทางคลินิกเผยให้เห็นว่ามีการนำส่งไปยังส่วนปลายไม่เพียงพอเนื่องจากการดูดซึมและเมแทบอลิซึมที่เกิดขึ้นเร็วเกินไป [2, 7]
การเอาชนะอุปสรรคด้านคุณลักษณะทางประสาทสัมผัส
ลักษณะทางประสาทสัมผัสที่ไม่พึงประสงค์ของบิวทิเรต (กลิ่น/รสชาติหืน) ลดความร่วมมือของผู้ป่วยในการใช้ยาอย่างต่อเนื่อง [7] กลยุทธ์ต่างๆ เช่น การเคลือบเอนเทอริกและการหุ้มระดับไมโครช่วยกลบกลิ่นและรสชาติ พร้อมทั้งช่วยให้ควบคุมการปลดปล่อยได้ [7, 25] การปรับปรุงเหล่านี้ทำให้การเพิ่มประสิทธิภาพทางเภสัชจลนศาสตร์สอดคล้องกับเป้าหมายความร่วมมือในการรักษา [24]
เทคโนโลยีการเคลือบเอนเทอริก
การเคลือบด้วยพอลิเมอร์
พอลิเมอร์ชนิดเอนเทอริก เช่น Eudragit® S100 (เกณฑ์ pH 7.2) ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายเพื่อป้องกันแกนยาจากความเป็นกรดในกระเพาะอาหาร พร้อมทั้งช่วยให้เกิดการปลดปล่อยในลำไส้ใหญ่ [8] การเคลือบแบบผสม (เช่น Eudragit® L100 และ S100) สามารถขยายโปรไฟล์การละลายให้กว้างขึ้น เพื่อจัดการกับความแปรปรวนของค่า pH ในทางเดินอาหารของแต่ละบุคคล [35]
ความท้าทายและโซลูชันแบบไฮบริด
ความแปรปรวนของค่า pH ในทางเดินอาหารอาจจำกัดความแม่นยำของการเคลือบที่ตอบสนองต่อ pH [9] ระบบไฮบริดที่รวมพอลิเมอร์ที่ขึ้นกับค่า pH และเวลาเข้าด้วยกันอาจช่วยเพิ่มความเชื่อมั่นในสภาวะทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย [9, 34] แนวทางดังกล่าวช่วยปรับปรุงการปลดปล่อยที่ตรงเป้าหมายในขณะที่ลดความไม่สม่ำเสมอที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของค่า pH เฉพาะที่ [35, 36]
แนวทางการหุ้มระดับไมโคร (Microencapsulation)
ประโยชน์ของการหุ้มระดับไมโคร
การหุ้มระดับไมโครช่วยแก้ปัญหาการปลดปล่อยก่อนเวลาอันควรและอุปสรรคด้านประสาทสัมผัส โดยช่วยให้ควบคุมการปลดปล่อยในลำไส้ส่วนปลายและกลบกลิ่นรวมถึงรสชาติที่ไม่พึงประสงค์ [7, 24]
ระบบการนำส่งที่เป็นนวัตกรรม
- Protected sodium butyrate: การหุ้มในเม็ดบีดไขมัน (lipid microbeads) หรือแคปซูลเจลช่วยให้เกิดการชะลอการปลดปล่อยและเพิ่มความน่ารับประทาน [6, 7]
- Controlled-release beads: การศึกษาเชิงกลไกโดยใช้เม็ดบีดแบบมีการป้องกันแสดงให้เห็นการลดการปลดปล่อยในกระเพาะอาหารและการชะลอการดูดซึมในลำไส้ [37, 38]
ทิศทางในอนาคต
การเพิ่มประสิทธิภาพของเมทริกซ์พอลิเมอร์และเทคโนโลยีไมโครแคปซูลต่อไปจะสามารถปรับปรุงการนำส่งไปยังส่วนปลายในขณะที่เพิ่มความร่วมมือในการใช้ยา การผสมผสานกลไกการควบคุมและการตอบสนองต่อ pH ถือเป็นกลยุทธ์ที่มีความหวังสำหรับการรักษาด้วย SCFA ที่มุ่งเป้าไปที่วิถีการส่งสัญญาณระหว่างลำไส้และสมอง [35, 36]
เมทริกซ์ไขมันในฐานะเกราะป้องกัน
เมทริกซ์ไขมันถูกนำมาใช้กันทั่วไปเป็นเกราะป้องกัน การศึกษาในหนูที่อ้วนจากการรับประทานอาหารระบุว่า การหุ้มระดับไมโครในเมทริกซ์ไขมันได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อปกป้อง SCFAs จากการย่อยในลำไส้ส่วนต้นและมุ่งเป้าการปลดปล่อยไปยังลำไส้ใหญ่ [22] แนวทางนี้แสดงความแตกต่างอย่างชัดเจนระหว่างผลิตภัณฑ์ที่ผ่านการหุ้มระดับไมโคร ซึ่งออกแบบมาเพื่อปลดปล่อย SCFAs อย่างช้าๆ ในทางเดินอาหาร (GI) ส่วนล่าง กับ sodium butyrate ที่ไม่มีการหุ้ม [22] ในแบบจำลองการติดเชื้อในไก่ พบว่า sodium butyrate ที่ผ่านการหุ้มระดับไมโคร—ซึ่งเคลือบด้วย "พอลิเมอร์สำหรับใช้ในลำไส้" และมี sodium butyrate 40%—สามารถชะลอการปลดปล่อยในลำไส้ ลดการดูดซึมในลำไส้เล็ก และเพิ่มการนำส่งไปยังลำไส้ใหญ่ การศึกษายังรายงานถึงประสิทธิผลที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับ sodium butyrate แบบไม่หุ้มในปริมาณเสริมที่เท่ากัน [28]
ไมเซลล์พอลิเมอร์ของยาต้นแบบในฐานะทางเลือกแทนการเคลือบเอนเทอริกแบบดั้งเดิม
แนวทางที่เป็นนวัตกรรมใหม่มีการใช้พอลิเมอร์ไมเซลล์ของยาต้นแบบบิวทิเรต ในกลยุทธ์นี้ บิวทิเรตจะถูกยึดติดกับสายโซ่พอลิเมอร์ที่สร้างไมเซลล์ผ่านพันธะเอสเทอร์ ซึ่งช่วยให้เกิดการไฮโดรไลซิสโดยเอสเทอเรสในทางเดินอาหารและการปลดปล่อยที่มีการควบคุมในทางเดินอาหาร [25] คณะผู้วิจัยได้ตรวจสอบความถูกต้องของแนวทางนี้โดยการทดสอบการปลดปล่อยในของเหลวจำลองในกระเพาะอาหารและลำไส้ พวกเขาพบว่ามีการปลดปล่อยบิวทิเรตเพียงเล็กน้อยในของเหลวจำลองในกระเพาะอาหารตลอดหลายชั่วโมง แต่สังเกตเห็นการปลดปล่อยที่ช้าและต่อเนื่องตลอดระยะเวลาหลายสัปดาห์ ในทางตรงกันข้าม ในของเหลวจำลองในลำไส้ที่มีความเข้มข้นของเอนไซม์ pancreatin esterase สูง ไมเซลล์จะปลดปล่อยบิวทิเรตส่วนใหญ่ออกมาภายในไม่กี่นาที [25] ข้อมูลจากคณะผู้วิจัยระบุว่า รูปแบบตำรับพอลิเมอร์เหล่านี้จะปลดปล่อยบิวทิเรตในส่วนเฉพาะของทางเดินอาหารส่วนล่าง ซึ่งแตกต่างจาก sodium butyrate ซึ่งส่วนใหญ่ถูกดูดซึมในกระเพาะอาหาร [25] นอกจากนี้ พวกเขายังเน้นย้ำว่ารูปแบบตำรับพอลิเมอร์ช่วยกลบกลิ่นและรสชาติของบิวทิเรต และทำหน้าที่เป็นตัวพาสำหรับการปลดปล่อยแบบควบคุมตามเวลาขณะที่ไมเซลล์เคลื่อนที่ผ่านทางเดินอาหาร [25]
แนวทางการใช้เปลือกแคปซูลและระบบการปลดปล่อยที่ล่าช้า
การปลดปล่อยที่ล่าช้าสามารถทำได้โดยใช้เทคโนโลยีเปลือกแคปซูลเฉพาะ หรือเทคโนโลยีแคปซูลในแคปซูล (capsule-in-capsule) การประเมิน in vitro ของแคปซูลที่ปลดปล่อยตรงเป้าหมายเพื่อการปกป้อง pancreatin ชี้ให้เห็นว่า DRcaps® ซึ่งประกอบด้วย hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) และ gellan gum ช่วยส่งเสริมการปลดปล่อยที่ล่าช้าในลำไส้เล็ก [39] การเติม gellan gum ช่วยเพิ่มความทนทานของ HPMC ต่อการย่อยสลายในสภาวะ pH ต่ำของกระเพาะอาหาร ทำให้แคปซูลที่ยังคงสภาพสมบูรณ์สามารถเข้าถึงลำไส้ได้ [39] แม้ว่าการศึกษานี้จะเน้นที่ pancreatin และการสร้างบิวทิเรตจาก tributyrin เป็นผลรอง แต่ก็ได้ให้หลักฐานว่าการเลือกวัสดุเปลือกแคปซูลที่เหมาะสมสามารถป้องกันการสลายตัวก่อนกำหนดในกระเพาะอาหาร และรับประกันความสมบูรณ์ของสารที่บรรจุอยู่จนกว่าจะถึงตำแหน่งที่ต้องการ [39]
ตารางเปรียบเทียบ
ตารางด้านล่างเป็นการสังเคราะห์กลยุทธ์การนำส่งแบบมีการป้องกันที่อธิบายไว้ในแหล่งข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ โดยเน้นในประเด็นต่อไปนี้: บริเวณเป้าหมาย, หลักฐานการทนต่อกรดในกระเพาะอาหาร และผลกระทบต่อการยอมรับของผู้ใช้
กลไกการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส
หลักฐานต่างๆ สนับสนุนสมมติฐานที่ว่ากรดไขมันสายสั้น (SCFAs) สามารถกระตุ้นวิถีประสาทนำเข้าและทำให้เกิดการกระตุ้นประสาทส่วนกลางตามมา บทวิจารณ์ในวงกว้างระบุว่า SCFAs กระตุ้นเส้นประสาทเวกัสโดยตรง และสรุปตัวอย่าง เช่น บิวทิเรตช่วยเพิ่มอัตราการส่งสัญญาณของนิวรอนนำเข้าของเส้นประสาทเวกัสที่สื่อสารสัญญาณจากลำไส้ไปยังสมอง [3] บทวิจารณ์นี้ยังกล่าวถึงบทบาทของ FFAR3 ซึ่งแสดงออกบนเส้นประสาทนำเข้าของเวกัสที่มีต้นกำเนิดจากลำไส้ แบบจำลอง Vagal-FFAR3 knockout แสดงให้เห็นพฤติกรรมการกินที่เปลี่ยนไปและการลดทอนการระงับความอยากอาหารโดย propionate ซึ่งให้ข้อมูลเชิงลึกทางกลไกเพิ่มเติม [3] สอดคล้องกับเรื่องนี้ บทวิจารณ์อื่นๆ ได้จัดให้ SCFAs เป็นเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาทซึ่งเป็นส่วนสำคัญของการสื่อสารระหว่างจุลชีพ–ลำไส้–สมอง ผ่านทางวิถีเวกัส, ต่อมไร้ท่อ (GLP-1/PYY) และภูมิคุ้มกัน [16, 40]
การกระตุ้นเส้นประสาทนำเข้าที่เชื่อมโยงกับตัวรับโดยตรง
การศึกษาทางด้านเคมีพันธุศาสตร์ (chemogenetic) และสรีรวิทยาที่มีความละเอียดสูงให้หลักฐานว่าตัวรับ SCFA ในลำไส้ใหญ่ขับเคลื่อนการส่งสัญญาณระหว่างลำไส้และสมองอย่างไร ตัวอย่างเช่น การให้ propionate (C3) ผ่านเนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่เหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของอัตราการส่งสัญญาณประสาทอย่างมีนัยสำคัญในการทดลองแบบ ex vivo [10] การศึกษาเดียวกันแสดงให้เห็นว่าสัญญาณความรู้สึกที่มีต้นกำเนิดในลำไส้ใหญ่ส่วนต้นจะถูกส่งไปยัง nodose ganglia ผ่านทางเส้นประสาทเวกัส โดยตัวกระตุ้นที่เลือกเฉพาะต่อ FFA3 (เช่น TUG-1907) จะเพิ่มการทำงานของเส้นประสาทในเนื้อเยื่อชนิด wild-type แต่ไม่พบในเนื้อเยื่อชนิด FFA3 knockout [10] นอกจากนี้ การสัมผัสลำไส้ตรงหรือลำไส้ใหญ่กับ propionate ส่งผลให้มีจำนวนนิวรอนที่ให้ผลบวกต่อ c-Fos สูงขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงการกระตุ้นประสาทส่วนกลาง [10] ข้อค้นพบเหล่านี้สนับสนุนกรอบกลไกสำหรับแกน SCFA–ลำไส้–สมอง ที่สื่อกลางผ่านการกระตุ้น FFA2/FFA3 ในลำไส้ใหญ่ [10]
การส่งสัญญาณทางต่อมไร้ท่อทางอ้อมผ่าน L-Cells
อีกกลไกสำคัญในการปรับการสื่อสารระหว่างลำไส้และสมองของ SCFA เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณผ่านระบบต่อมไร้ท่อผ่านทาง enteroendocrine L-cells โดย L-cells ซึ่งส่วนใหญ่ตั้งอยู่ในทางเดินอาหารส่วนปลาย จะปลดปล่อย GLP-1 และ PYY เพื่อตอบสนองต่อ SCFAs [11] การศึกษาหนึ่งระบุว่าการกระตุ้น FFAR2 บนเซลล์เหล่านี้ทำหน้าที่สื่อกลางในการหลั่งฮอร์โมนเหล่านี้ ซึ่งเป็นหัวใจสำคัญของการควบคุมความอยากอาหารที่ส่วนกลาง [11] ยิ่งไปกว่านั้น พบว่าบิวทิเรตช่วยส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เอนเทอโรเอนโดไครน์ไปสู่ฟีโนไทป์ที่เอนเอียงทางด้าน PYY ผ่านแกน FFAR2–Gi ซึ่งอาจเพิ่มความสามารถในการส่งสัญญาณทางต่อมไร้ท่อเมื่อมีการสัมผัสบิวทิเรตแบบเรื้อรังหรือซ้ำๆ [42]
การส่งสัญญาณเวกัสที่สื่อกลางโดยเซโรโทนิน
เส้นทางที่สามเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณเซโรโทนินผ่านเซลล์ enterochromaffin โดย SCFAs โดยเฉพาะอย่างยิ่งบิวทิเรต จะกระตุ้นการแสดงออกของ Tph1 ในเซลล์เหล่านี้ ซึ่งจะช่วยเพิ่มการผลิตเซโรโทนิน (5-HT) [12] 5-HT ที่ถูกปลดปล่อยออกมาสามารถกระตุ้นตัวรับ 5-HT3 บนเส้นใยนำเข้าของเส้นประสาทเวกัส นำไปสู่การส่งสัญญาณที่ปลายทางผ่าน nodose ganglion และอาจส่งผลกระทบต่อวิถีประสาทส่วนกลาง [12] กลไกนี้ตอกย้ำถึงความสามารถของการสัมผัส SCFA ในส่วนปลายที่ส่งผลต่อการส่งสัญญาณของเวกัสผ่านการปลดปล่อยสารสื่อกลาง แทนที่จะออกฤทธิ์โดยตรงต่อปลายประสาทเวกัส [12]
หลักฐานสำหรับความจำเป็นของวิถีประสาทเวกัสที่สมบูรณ์
ในการศึกษาแบบ in vivo ผลกระทบของ SCFAs ต่อวิถีประสาทเวกัสได้รับการพิสูจน์แล้วว่าขึ้นอยู่กับความสมบูรณ์ของวงจรประสาทเหล่านี้ ตัวอย่างเช่น การศึกษาในหนูทดลองหนึ่งแสดงให้เห็นว่า บิวทิเรตแบบรับประทานช่วยลดการบริโภคอาหารและลดเครื่องหมายการทำงานของนิวรอนในนิวเคลียสของก้านสมอง โดยผลกระทบนี้จะหายไปหลังจากทำการตัดเส้นประสาทเวกัสใต้กระบังลม (subdiaphragmatic vagotomy) ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นของวงจรประสาทลำไส้–สมองที่สมบูรณ์ [45] ในทำนองเดียวกัน ในแบบจำลองการขาดเลือดและเลือดกลับมาเลี้ยงใหม่ของกล้ามเนื้อหัวใจในหนูแรท ผลการปกป้องของบิวทิเรตแบบรับประทานจะลดลงหลังจากการตัดเส้นประสาทเวกัส [46] เมื่อพิจารณารวมกัน การศึกษาเหล่านี้ตอกย้ำความสำคัญของกลยุทธ์การนำส่งไปยังส่วนปลายสำหรับการมีส่วนร่วมในวิถีทางสรีรวิทยาที่ขึ้นกับเวกัส
การรับรู้เมแทบอไลต์ของจุลชีพผ่านลำไส้เล็ก
แม้ว่าการมุ่งเป้าที่ลำไส้ใหญ่จะมีความสำคัญ แต่การนำส่ง SCFAs ไปยังลำไส้เล็กก็แสดงให้เห็นว่ามีอิทธิพลต่อการทำงานของเวกัสเช่นกัน ตัวอย่างเช่น การให้ SCFAs ผ่านลำไส้ในแบบจำลองลำไส้เล็กช่วยเหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไปของการทำงานของเส้นประสาทนำเข้าของเวกัส [47] ผลกระทบนี้ถูกยับยั้งโดยสารต้านตัวรับ FFAR2 [47] การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าเมแทบอไลต์ของจุลชีพกระตุ้นการแสดงออกของ c-Fos ในนิวรอนที่ NTS ในระดับที่เทียบเท่ากับซูโครส [48] ข้อค้นพบเหล่านี้เน้นย้ำถึงศักยภาพของการนำส่ง SCFA ในลำไส้เล็กเพื่อกระตุ้นการส่งสัญญาณของเวกัส แม้ว่าอาจจะมีความล่าช้าเมื่อเทียบกับการนำส่งไปยังลำไส้ใหญ่ก็ตาม [47, 48]
หลักฐานการนำไปใช้จริงและทางคลินิก
เภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์และผลกระทบของรูปแบบตำรับ
การศึกษาในมนุษย์สนับสนุนบทบาทของรูปแบบตำรับในการควบคุมการนำส่ง SCFA มีข้อสังเกตว่าความเข้มข้นในซีรั่มของ SCFAs ที่รับประทานเข้าไปจะพุ่งสูงขึ้นอย่างรวดเร็ว และกลับสู่ระดับพื้นฐานหลังจากผ่านไปสองชั่วโมง เว้นแต่จะถูกนำส่งโดยใช้การหุ้มที่ทนต่อกรด ซึ่งจะช่วยชะลอและทำให้ระดับการสัมผัสในระบบร่างกายลดลง [5] อีกการทดลองหนึ่งที่เปรียบเทียบ sodium butyrate, lysine butyrate และ tributyrin เน้นย้ำว่ากลไกการปลดปล่อยด้วยเอนไซม์ส่งผลให้ความพร้อมใช้งานของ SCFA ช้าลงแต่ยาวนานขึ้น ขึ้นอยู่กับรูปแบบตำรับ [26] ผลลัพธ์เหล่านี้ตอกย้ำถึงอิทธิพลของรูปแบบตำรับต่อจลนศาสตร์การดูดซึมของ SCFA และผลต่อการนำส่งที่ตรงเป้าหมาย [5, 26]
Sodium Butyrate แบบหุ้มระดับไมโครในความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร
การศึกษายังเน้นย้ำถึงศักยภาพทางคลินิกของ sodium butyrate แบบหุ้มระดับไมโครในสภาวะต่างๆ เช่น โรคอุจจาระร่วงเป็นเลือด (UC) และโรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง (IBD) การศึกษาเชิงพยากรณ์ในผู้ป่วย UC ระยะสงบที่ได้รับบิวทิเรตแบบหุ้มระดับไมโครรายงานผลลัพธ์ที่ดีขึ้น รวมถึงระดับ fecal calprotectin ที่ต่ำลงและคะแนนคุณภาพชีวิตตามความรู้สึกที่สูงขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการรักษา [38] การทดลองแบบสุ่มโดยใช้ Butyrose® Lsc Microcaps ใน IBD แสดงให้เห็นถึงการปรับเปลี่ยนจุลชีพและคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น แม้ว่าผลกระทบต่อจุดยุติทางคลินิกจะมีความหลากหลาย ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความจำเป็นในการใช้แนวทางที่เฉพาะเจาะจงสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย [49]
โรคถุงผนังลำไส้อักเสบและอนุพันธ์ของบิวทิเรต
ในการศึกษาแบบมีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ป่วยที่มีภาวะถุงผนังลำไส้โป่งพอง (diverticulosis) ผู้ที่ได้รับ sodium butyrate 300 mg มีเหตุการณ์ถุงผนังลำไส้อักเสบ (diverticulitis) น้อยลงอย่างมีนัยสำคัญตลอด 12 เดือนเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม [24] นอกจากนี้ รูปแบบตำรับ tributyrin แบบหุ้มระดับไมโคร (BUTYCAPS) ยังได้รับการเน้นย้ำถึงความสามารถในการปลดปล่อยบิวทิเรตแบบควบคุม และเพิ่มความร่วมมือในการใช้ยาเนื่องจากการรับประทานเพียงวันละครั้งและมีกลิ่นลดลง [24]
สัญญาณการแปลผลด้านเมแทบอลิซึมและสมอง
การศึกษาในสัตว์ทดลองบ่งชี้ว่าการได้รับ sodium butyrate อย่างต่อเนื่องจะเปลี่ยนเมแทบอลิซึมของกลูโคสในสมอง เพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) และเพิ่มปริมาตรของเซลล์ในฮิปโปแคมปัส [2] ข้อค้นพบเหล่านี้สนับสนุนผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของรูปแบบตำรับที่เคลือบเอนเทอริกและมุ่งเป้าไปที่ส่วนปลายในการดึงวิถีทางต่อมไร้ท่อและเวกัสจากลำไส้มาใช้เพื่อให้เกิดผลต่อระบบและส่วนกลาง [2, 11]
บริบทของรูปแบบตำรับเชิงพาณิชย์
ผลิตภัณฑ์เชิงพาณิชย์เน้นความสำคัญของการกลบกลิ่นและการมุ่งเป้าไปที่ตำแหน่งทางกายวิภาคผ่านการเคลือบพิเศษ ตัวอย่างเช่น ซอฟต์เจลเคลือบเอนเทอริกด้วย pectin และ sodium alginate มีวัตถุประสงค์เพื่อให้ยาผ่านกระเพาะอาหารไปได้และปลดปล่อยแบบควบคุมในลำไส้ใหญ่ [51] แนวทางการหุ้มระดับไมโครที่เป็นกรรมสิทธิ์เพื่อกักเก็บสารระเหยได้ถูกนำมาใช้เพื่อปรับปรุงความทนทานต่อยาและความร่วมมือในการใช้ยา ในขณะเดียวกันก็รับประกันการนำส่งที่มีประสิทธิภาพไปยังบริเวณลำไส้ [52, 53]
บทสรุป
ฉันทามติจากแหล่งข้อมูลทางวิชาการและเชิงพาณิชย์เน้นย้ำว่า ประโยชน์ของบิวทิเรตสำหรับการปรับสมดุลแกนลำไส้–สมองนั้นขึ้นอยู่กับการนำส่งที่แม่นยำไปยังตำแหน่งทางเดินอาหารที่เหมาะสม การเคลือบเอนเทอริก, พอลิเมอร์ไมเซลล์, การหุ้มระดับไมโคร และกลยุทธ์ขั้นสูงอื่นๆ เป็นเครื่องมือที่มีความหวังในการเอาชนะความท้าทายด้านความไม่เสถียรทางเคมี, กลิ่น และรสชาติของ SCFA ในขณะที่ช่วยให้เกิดการปลดปล่อยตรงเป้าหมายในลำไส้ส่วนปลาย [8, 25, 37, 39] ข้อมูลเชิงกลไกที่เกิดขึ้นใหม่ซึ่งสนับสนุนวิถีประสาทเวกัสและต่อมไร้ท่อ ยิ่งช่วยส่งเสริมแนวทางการนำศักยภาพในการรักษาของบิวทิเรตมาใช้ผ่านรูปแบบตำรับที่ปรับแต่งเฉพาะ ทั้งสำหรับการประยุกต์ใช้ทางวิทยาศาสตร์และสำหรับผู้บริโภค [6, 10–12]
นัยสำคัญในการนำ SCFAs ที่มุ่งเป้าสู่ลำไส้ไปประยุกต์ใช้
นัยสำคัญในการนำไปใช้คือ “SCFAs ที่มุ่งเป้าสู่ลำไส้” (enteric-targeted SCFAs) ควรได้รับการมองว่าเป็นประเภทของรูปแบบตำรับมากกว่าที่จะเป็นส่วนผสมเดี่ยวๆ เป้าหมายทางวิศวกรรมที่สมเหตุสมผลที่สุด ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากแหล่งข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ คือการออกแบบระบบการนำส่งที่:
- คงสภาพสมบูรณ์ภายใต้สภาวะที่เป็นกรดในกระเพาะอาหาร
- ทนต่อการปลดปล่อยก่อนเวลาอันควรในลำไส้เล็กภายใต้ค่า pH ที่แปรปรวน
- ปลดปล่อยบิวทิเรตในส่วนปลาย ซึ่งเป็นบริเวณที่สามารถเกิดการส่งสัญญาณระหว่างลำไส้และสมองผ่านตัวรับได้
- ให้การกลบกลิ่น/รสชาติที่แข็งแกร่งเพียงพอสำหรับการร่วมมือในการใช้ยาในระยะยาว [9, 25, 34]
