การนำส่งบิวไทเรตในลำไส้: การก้าวข้ามอุปสรรคในระบบทางเดินอาหารเพื่อการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส

Abstract

กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) โดยเฉพาะ butyrate เป็นสารเมแทบอไลต์จากจุลชีพที่มีบทบาทสำคัญ โดยมีฤทธิ์เฉพาะที่ต่อเซลล์เยื่อบุผิว และเริ่มเป็นที่ยอมรับมากขึ้นในฐานะสารสื่อประสาทที่มีบทบาทสำคัญตลอดแกนจุลชีพ–ลำไส้–สมอง (microbiota–gut–brain axis) [1–4] อย่างไรก็ตาม การนำส่งเกลือ butyrate อิสระ (เช่น sodium butyrate) ทางปากเผชิญกับความท้าทายสองประการ: (i) การละลายและการดูดซึมก่อนเวลาอันควรในทางเดินอาหารส่วนบน ซึ่งจะลดปริมาณยาที่จะเข้าถึงวงจรการรับรู้ของลำไส้ส่วนปลายและลำไส้ใหญ่ [5–7] และ (ii) ปัญหาด้านประสาทสัมผัส (กลิ่นและรสชาติคล้ายเนยหืน) ซึ่งส่งผลต่อความร่วมมือในการใช้ยาในระยะยาว [5–7] หลักฐานบ่งชี้ว่าเทคโนโลยีการเคลือบด้วยพอลิเมอร์ที่ตอบสนองต่อ pH (enteric polymer coatings) และเทคโนโลยีไมโครเอนแคปซูเลชัน (microencapsulation) สามารถปกป้อง butyrate จากสภาวะในกระเพาะอาหาร ชะลอการดูดซึมในส่วนต้น และเพิ่มการยอมรับของผู้ใช้โดยการแยกสารที่ระเหยและมีกลิ่นออกไป [7–9] การได้รับ SCFA ที่กำหนดเป้าหมายไปยังลำไส้ส่วนปลายนั้นมีความเกี่ยวข้องเชิงกลไกกับการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส (VNS) ซึ่งรวมถึงการส่งสัญญาณประสาทนำเข้าที่ขึ้นกับตัวรับ SCFA, การกระตุ้นก้านสมอง และการส่งผ่านสัญญาณทางอ้อมผ่านระบบต่อมไร้ท่อผ่านทาง L-cell GLP-1/PYY และวิถี serotonin ของ enterochromaffin [3, 10–12] ดังนั้น สำหรับเวชศาสตร์ประสาททางเดินอาหาร (neurogastroenterology) และการบำบัดรักษาแกนลำไส้–สมอง รูปแบบตำรับ (formulation) จึงเป็นตัวกำหนดประสิทธิภาพและความทนทานของการใช้ butyrate มากกว่าเพียงแค่การเลือกโมเลกุลเท่านั้น [7, 9]

Introduction

SCFAs—acetate, propionate และ butyrate—เป็นสารเมแทบอไลต์จากจุลชีพที่ผลิตในลำไส้ส่วนล่างผ่านการหมักใยอาหารโดยแบคทีเรีย [1, 13] สารเมแทบอไลต์เหล่านี้ทำหน้าที่เป็นจุดเชื่อมโยงการสื่อสารที่สำคัญในแกนลำไส้–สมอง โดยเกี่ยวข้องกับวิถีประสาท, ต่อมไร้ท่อ, ภูมิคุ้มกัน และเมแทบอลิซึม [14–16] ในมนุษย์ SCFAs ปรากฏในลำไส้ใหญ่ที่อัตราส่วนโมลาร์โดยประมาณที่ 60:20:20 [13, 16]

Unique role of butyrate

Butyrate เป็นแหล่งพลังงานที่เหมาะสมที่สุดสำหรับ colonocytes ซึ่งช่วยรักษาความสมบูรณ์ของเยื่อบุผิวและการควบคุมการอักเสบ [2, 17, 18] โดยทำหน้าที่เป็นลิแกนด์สำหรับ GPCRs เช่น FFAR2 (GPR43), FFAR3 (GPR41) และ GPR109a/HCAR2 ในขณะเดียวกันยังยับยั้ง histone deacetylases (HDACs) ซึ่งนำไปสู่ผลกระทบทางเหนือพันธุกรรม (epigenetic) และฤทธิ์ต้านการอักเสบ [13, 15, 21]

Formulation challenges

เป้าหมายทางชีวภาพของ butyrate (เช่น เนื้อเยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่, L-cells ส่วนปลาย, เส้นประสาทเวกัสส่วนนำเข้า) ส่วนใหญ่อยู่ที่ส่วนปลาย อย่างไรก็ตาม เกลือ butyrate อิสระมักจะละลายเร็วและปรากฏในกระแสเลือดส่วนปลายอย่างรวดเร็ว ซึ่งจะเปลี่ยนผลกระทบทางสรีรวิทยา [5, 11] ตำรับที่มีประสิทธิภาพต้องชะลอการปลดปล่อยเพื่อกระตุ้นตัวรับในลำไส้ส่วนปลายและวงจรประสาท [5, 22, 23]

Pharmacology and Pharmacokinetics

Butyrate metabolism

Butyrate ส่งเสริมสุขภาพของลำไส้โดยทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นพลังงานสำหรับ colonocytes ซึ่งขับเคลื่อนเมแทบอลิซึมแบบออกซิเดทีฟในไมโทคอนเดรีย [18, 26] เซลล์ colonocyte แขวนลอยที่สัมผัสกับ butyrate 10 mM ใช้การบริโภคออกซิเจนมากกว่า 70% เพื่อการออกซิเดชันของ butyrate [17] ประมาณ 80–95% ของ SCFAs ที่ผลิตโดยแบคทีเรียจะถูกดูดซึมโดยลำไส้ใหญ่ โดยเหลือความเข้มข้นเพียงเล็กน้อยในอุจจาระ [17]

Molecular properties and absorption

คุณสมบัติความเป็นกรดอ่อนของ butyrate เอื้อต่อการแตกตัวที่ pH ของลำไส้ใหญ่ (5.0–6.5) ทำให้เกิดการดูดซึมทั้งแบบแพสซีฟและผ่านตัวพาผ่านตัวขนส่ง เช่น MCT1/SLC16A1 และ SMCT1/SLC5A8 [20, 26, 27] นอกจากนี้ กลไกการขนส่งอื่นๆ เช่น MCT4/MCT5 และ apical efflux pump ABCG2 ยังมีบทบาทในการจัดการของเยื่อบุผิวลำไส้ [27]

First-pass utilization

การใช้ประโยชน์อย่างรวดเร็วเกิดขึ้นในแกนลำไส้–ตับ โดย butyrate ที่ถูกดูดซึมส่วนใหญ่จะถูกเมแทบอลิซึมในเซลล์ลำไส้และตับ การศึกษาในมนุษย์พบว่ามีเพียงประมาณ 2% ของ butyrate ที่รับประทานเข้าไปเท่านั้นที่เข้าสู่ระบบไหลเวียนพอร์ทัล ซึ่งตอกย้ำถึงลำดับความสำคัญของเมแทบอลิซึมในท้องถิ่น [26, 2] การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าการตรวจวัดในระบบร่างกายอาจสะท้อนผลกระทบในลูเมนและเยื่อบุผิวได้ต่ำกว่าความเป็นจริง โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับตำรับที่กำหนดเป้าหมายไปยังส่วนปลาย [2, 26]

Receptor and epigenetic pharmacology

Butyrate จับกับ GPCRs และทำหน้าที่เป็นสารยับยั้ง HDAC ซึ่งจะควบคุมการแสดงออกของยีน, การอักเสบ และวิถีประสาท [2, 21] กลไกต่างๆ รวมถึงการเพิ่มการแสดงออก (upregulation) ของ μ-opioid receptor และการยับยั้งการส่งสัญญาณ cAMP ผ่าน FFAR2 และ FFAR3 ซึ่งส่งผลต่อการทำงานของ HDAC และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน/ประสาท [19, 21]

Formulation-Dependent Pharmacokinetics

Prodrug strategies

กลยุทธ์ยาต้นแบบ (Prodrug) เช่น tributyrin (butyrate triglyceride) จะชะลอการปลดปล่อยและลดการดูดซึมในส่วนต้น การเปรียบเทียบแสดงให้เห็นว่าตำรับในรูปแบบเอสเทอร์สามารถลดการปลดปล่อยในกระเพาะอาหารในขณะที่เพิ่มประสิทธิภาพการนำส่งไปยังส่วนปลาย [26, 21] อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ทุกกลยุทธ์ยาต้นแบบจะชะลอการปลดปล่อยได้เท่ากัน ซึ่งเน้นย้ำถึงบทบาทของเคมีในตำรับ [21]

Challenges of premature absorption

การดูดซึมแบบแพสซีฟอย่างรวดเร็วในกระเพาะอาหารจะจำกัดการนำส่ง butyrate ไปยังส่วนปลาย ตำรับที่มีการปลดปล่อยทันทีอาจไม่สามารถส่งสัญญาณไปยังตัวรับที่เยื่อบุลำไส้ใหญ่หรือวงจรประสาทเอ็นเทอริก/เวกัสได้ [5, 7] การศึกษาทางคลินิกเผยให้เห็นว่ามีการนำส่งไปยังส่วนปลายไม่เพียงพอเนื่องจากการดูดซึมและเมแทบอลิซึมที่เกิดขึ้นเร็วเกินไป [2, 7]

Overcoming organoleptic barriers

ลักษณะทางประสาทสัมผัสที่ไม่พึงประสงค์ของ butyrate (กลิ่น/รสชาติหืน) ลดความร่วมมือของผู้ป่วยในแผนการรักษาเรื้อรัง [7] กลยุทธ์ต่างๆ เช่น การเคลือบป้องกันการสลายตัวในกระเพาะอาหาร (enteric coatings) และไมโครเอนแคปซูเลชัน จะช่วยกลบกลิ่นและรสชาติในขณะที่ช่วยให้ควบคุมการปลดปล่อยได้ [7, 25] การปรับปรุงเหล่านี้ทำให้การเพิ่มประสิทธิภาพทางเภสัชจลนศาสตร์สอดคล้องกับเป้าหมายความร่วมมือในการใช้ยา [24]

Enteric Coating Technology

Polymer coatings

พอลิเมอร์ประเภท Enteric เช่น Eudragit® S100 (เกณฑ์ pH 7.2) ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายเพื่อปกป้องแกนยาจากกรดในกระเพาะอาหาร ในขณะที่ช่วยให้ปลดปล่อยในลำไส้ใหญ่ได้ [8] การเคลือบแบบผสม (เช่น Eudragit® L100 และ S100) สามารถขยายรูปแบบการละลายให้กว้างขึ้น เพื่อรองรับความแปรปรวนของ pH ในทางเดินอาหารระหว่างบุคคล [35]

Challenges and hybrid solutions

ความแปรปรวนของ pH ในทางเดินอาหารสามารถจำกัดความแม่นยำของการเคลือบที่ตอบสนองต่อ pH [9] ระบบไฮบริดที่รวมพอลิเมอร์ที่ขึ้นกับ pH และเวลาเข้าด้วยกันอาจช่วยเพิ่มความเชื่อมั่นในสภาวะทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย [9, 34] แนวทางดังกล่าวช่วยปรับปรุงการปลดปล่อยตามเป้าหมายในขณะที่ลดความไม่สม่ำเสมอที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของ pH ในท้องถิ่น [35, 36]

Microencapsulation Approaches

Benefits of microencapsulation

ไมโครเอนแคปซูเลชันช่วยแก้ปัญหาการปลดปล่อยก่อนเวลาอันควรและอุปสรรคด้านประสาทสัมผัส โดยช่วยให้ควบคุมการปลดปล่อยในลำไส้ส่วนปลายและกลบรสชาติและกลิ่นที่ไม่พึงประสงค์ [7, 24]

Innovative delivery systems

• Protected sodium butyrate: การห่อหุ้มในเม็ดบีดไขมันขนาดเล็ก (lipid microbeads) หรือเจลแคปซูลช่วยให้ชะลอการปลดปล่อยและรสชาติเป็นที่ยอมรับได้มากขึ้น [6, 7]
• Controlled-release beads: การศึกษาเชิงกลไกโดยใช้เม็ดบีดแบบปกป้องแสดงให้เห็นถึงการลดการปลดปล่อยในกระเพาะอาหารและการชะลอการดูดซึมในลำไส้ [37, 38]

Future directions

การเพิ่มประสิทธิภาพของพอลิเมอร์เมทริกซ์และเทคโนโลยีไมโครแคปซูลต่อไปจะช่วยปรับปรุงการนำส่งไปยังส่วนปลายในขณะที่เพิ่มความร่วมมือในการใช้ยา การรวมกลไกการควบคุมและการตอบสนองต่อ pH เข้าด้วยกันถือเป็นกลยุทธ์ที่มีความหวังสำหรับการรักษาด้วย SCFA ที่มุ่งเป้าไปที่วิถีการส่งสัญญาณแกนลำไส้–สมอง [35, 36]

Lipid Matrices as Protective Barriers

ลิพิดเมทริกซ์ (Lipid matrices) มักถูกนำมาใช้เป็นเกราะป้องกัน การศึกษาในหนูแรทที่เป็นโรคอ้วนจากการเหนี่ยวนำด้วยอาหารพบว่า ไมโครเอนแคปซูเลชันในลิพิดเมทริกซ์ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อปกป้อง SCFAs จากการย่อยในลำไส้ส่วนต้น และมุ่งเป้าไปที่การปลดปล่อยในลำไส้ใหญ่ [22] แนวทางนี้เปรียบเทียบอย่างชัดเจนระหว่างผลิตภัณฑ์ไมโครเอนแคปซูเลชัน ซึ่งได้รับการออกแบบมาเพื่อปลดปล่อย SCFAs อย่างช้าๆ ในทางเดินอาหาร (GI) ส่วนล่าง กับ sodium butyrate แบบไม่เอนแคปซูเลชัน [22] ในแบบจำลองการติดเชื้อในไก่ พบว่า sodium butyrate ที่ห่อหุ้มแบบไมโคร ซึ่งเคลือบด้วย "พอลิเมอร์เอนเทอริก" และประกอบด้วย sodium butyrate 40% สามารถชะลอการปลดปล่อยในลำไส้ ลดการดูดซึมในลำไส้เล็ก และเพิ่มการนำส่งไปยังลำไส้ใหญ่ นอกจากนี้ การศึกษายังรายงานว่ามีประสิทธิภาพสูงกว่าเมื่อเทียบกับ sodium butyrate แบบไม่เอนแคปซูเลชันที่ให้ในปริมาณเสริมที่เท่ากัน [28]

Polymeric Prodrug Micelles as an Alternative to Classical Enteric Coatings

แนวทางนวัตกรรมอย่างหนึ่งคือการใช้พอลิเมอร์ไมเซลล์ของยาต้นแบบ butyrate (butyrate-prodrug polymeric micelles) ในกลยุทธ์นี้ butyrate จะถูกจับเข้ากับสายพอลิเมอร์ที่สร้างไมเซลล์ผ่านพันธะเอสเทอร์ ซึ่งช่วยให้เกิดการย่อยสลายโดยเอนไซม์เอสเทอเรสในระบบย่อยอาหารและควบคุมการปลดปล่อยในทางเดินอาหาร [25] คณะผู้วิจัยได้ตรวจสอบแนวทางนี้โดยการทดสอบการปลดปล่อยในของเหลวจำลองในกระเพาะอาหารและลำไส้ พวกเขาพบว่ามีการปลดปล่อย butyrate น้อยมากในของเหลวจำลองในกระเพาะอาหารตลอดเวลาหลายชั่วโมง แต่สังเกตเห็นการปลดปล่อยที่ช้าและต่อเนื่องตลอดหลายสัปดาห์ ในทางตรงกันข้าม ในของเหลวจำลองในลำไส้ที่มีความเข้มข้นของเอนไซม์ pancreatin esterase สูง ไมเซลล์เหล่านี้จะปลดปล่อย butyrate ส่วนใหญ่ออกมาภายในเวลาไม่กี่นาที [25] จากข้อมูลของคณะผู้วิจัย ตำรับพอลิเมอร์เหล่านี้จะปลดปล่อย butyrate ในส่วนเฉพาะของทางเดินอาหารส่วนล่าง แตกต่างจาก sodium butyrate ซึ่งส่วนใหญ่ถูกดูดซึมในกระเพาะอาหาร [25] นอกจากนี้ พวกเขายังเน้นย้ำว่าตำรับพอลิเมอร์ช่วยกลบกลิ่นและรสชาติของ butyrate และทำหน้าที่เป็นตัวพาสำหรับการปลดปล่อยแบบควบคุมเวลาเมื่อไมเซลล์เคลื่อนที่ผ่านทางเดินอาหาร [25]

Capsule Shell Approaches and Delayed Release Systems

การชะลอการปลดปล่อยสามารถทำได้โดยการใช้เทคโนโลยีเปลือกแคปซูลเฉพาะหรือเทคโนโลยีแคปซูลในแคปซูล (capsule-in-capsule) การประเมินแบบ in vitro ของแคปซูลปลดปล่อยตามเป้าหมายเพื่อการปกป้อง pancreatin ระบุว่า DRcaps® ซึ่งประกอบด้วย hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) และ gellan gum ช่วยส่งเสริมการชะลอการปลดปล่อยในลำไส้เล็ก [39] การเพิ่ม gellan gum จะช่วยเพิ่มความต้านทานของ HPMC ต่อการย่อยสลายในสภาวะ pH ต่ำในกระเพาะอาหาร ทำให้แคปซูลที่ยังสมบูรณ์สามารถเข้าถึงลำไส้ได้ [39] แม้ว่าการศึกษานี้จะเน้นที่ pancreatin และการสร้าง butyrate จาก tributyrin เป็นผลรอง แต่ก็เป็นหลักฐานว่าการเลือกวัสดุเปลือกแคปซูลที่เหมาะสมสามารถป้องกันการสลายตัวก่อนเวลาในกระเพาะอาหาร และรับประกันความสมบูรณ์ของสารสำคัญจนกว่าจะถูกส่งไปยังตำแหน่งที่ต้องการ [39]

Comparison Table

ตารางด้านล่างนี้รวบรวมกลยุทธ์การนำส่งที่มีการป้องกันซึ่งอธิบายไว้ในแหล่งข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ โดยเน้นในประเด็นต่อไปนี้: บริเวณเป้าหมาย, หลักฐานความต้านทานต่อกรดในกระเพาะอาหาร และผลกระทบต่อการยอมรับของผู้ใช้

Vagal Nerve Stimulation Mechanisms

หลักฐานสนับสนุนสมมติฐานที่ว่ากรดไขมันสายสั้น (SCFAs) สามารถกระตุ้นวิถีประสาทนำเข้า (afferent neural pathways) และกระตุ้นการทำงานของระบบประสาทส่วนกลางในลำดับถัดไป บทวิจารณ์ในวงกว้างระบุว่า SCFAs กระตุ้นเส้นประสาทเวกัสโดยตรง และแสดงตัวอย่าง เช่น butyrate ช่วยเพิ่มอัตราการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาทนำเข้าของเส้นประสาทเวกัสที่ส่งสัญญาณจากลำไส้ไปยังสมอง [3] บทวิจารณ์นี้ยังกล่าวถึงบทบาทของ FFAR3 ซึ่งแสดงออกในเส้นประสาทนำเข้าของเวกัสที่มีต้นกำเนิดจากลำไส้ ในแบบจำลอง Vagal-FFAR3 knockout พบพฤติกรรมการกินที่เปลี่ยนไปและการลดลงของการยับยั้งความหิวโดย propionate ซึ่งให้ข้อมูลเชิงลึกเชิงกลไกเพิ่มเติม [3] สอดคล้องกับเรื่องนี้ บทวิจารณ์อื่นๆ ได้จัดให้ SCFAs เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทซึ่งเป็นส่วนสำคัญของการสื่อสารระหว่างจุลชีพ ลำไส้ และสมอง ผ่านทางวิถีเวกัส, ต่อมไร้ท่อ (GLP-1/PYY) และภูมิคุ้มกัน [16, 40]

Direct Receptor-Linked Afferent Activation

การศึกษาทางสรีรวิทยาและเคมีเชิงพันธุกรรม (chemogenetic) ความละเอียดสูงให้หลักฐานเกี่ยวกับวิธีที่ตัวรับ SCFA ในลำไส้ใหญ่ขับเคลื่อนการส่งสัญญาณระหว่างลำไส้และสมอง ตัวอย่างเช่น การให้สารละลาย propionate (C3) ผ่านเนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่เหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของอัตราการส่งสัญญาณประสาทในการทดลองแบบ ex vivo [10] การศึกษาเดียวกันแสดงให้เห็นว่าสัญญาณรับความรู้สึกที่มีต้นกำเนิดในลำไส้ใหญ่ส่วนต้นถูกส่งไปยังปมประสาทโนโดส (nodose ganglia) ผ่านเส้นประสาทเวกัส โดยสารกระตุ้นจำเพาะต่อ FFA3 (เช่น TUG-1907) จะเพิ่มกิจกรรมของเส้นประสาทในเนื้อเยื่อแบบ wild-type แต่ไม่พบในเนื้อเยื่อ FFA3 knockout [10] นอกจากนี้ การสัมผัส propionate ทางทวารหนักหรือลำไส้ใหญ่ส่งผลให้จำนวนเซลล์ประสาทที่มีผลบวกต่อ c-Fos เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงการกระตุ้นประสาทส่วนกลาง [10] การค้นพบเหล่านี้สนับสนุนกรอบเชิงกลไกสำหรับแกน SCFA–ลำไส้–สมอง ที่อาศัยการกระตุ้น FFA2/FFA3 ในลำไส้ใหญ่ [10]

Indirect Endocrine Signaling via L-Cells

กลไกสำคัญอีกประการหนึ่งสำหรับการควบคุมการสื่อสารระหว่างลำไส้และสมองโดย SCFA เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณผ่านต่อมไร้ท่อผ่านเซลล์เอ็นเทอโรเอนโดไครน์ L-cells ซึ่ง L-cells ส่วนใหญ่อยู่ในทางเดินอาหารส่วนปลาย จะหลั่ง GLP-1 และ PYY เพื่อตอบสนองต่อ SCFAs [11] การศึกษาหนึ่งระบุว่าการกระตุ้น FFAR2 บนเซลล์เหล่านี้ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการหลั่งฮอร์โมนเหล่านี้ ซึ่งเป็นหัวใจสำคัญของการควบคุมความอยากอาหารในส่วนกลาง [11] ยิ่งไปกว่านั้น พบว่า butyrate ช่วยส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เอ็นเทอโรเอนโดไครน์ไปสู่ฟีโนไทป์ที่เน้น PYY ผ่านแกน FFAR2–Gi ซึ่งอาจช่วยเพิ่มขีดความสามารถในการส่งสัญญาณของต่อมไร้ท่อเมื่อได้รับ butyrate เรื้อรังหรือซ้ำๆ [42]

Serotonin-Mediated Vagal Signaling

เส้นทางที่สามเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ serotonin ผ่านเซลล์เอ็นเทอโรโครมาฟฟิน (enterochromaffin cells) โดย SCFAs โดยเฉพาะอย่างยิ่ง butyrate จะกระตุ้นการแสดงออกของ Tph1 ในเซลล์เหล่านี้ จึงเป็นการเพิ่มการผลิต serotonin (5-HT) [12] 5-HT ที่ถูกหลั่งออกมาสามารถกระตุ้นตัวรับ 5-HT3 บนเส้นใยนำเข้าของเส้นประสาทเวกัส นำไปสู่การส่งสัญญาณไปยังปมประสาทโนโดสและอาจส่งผลต่อวิถีประสาทส่วนกลาง [12] กลไกนี้ตอกย้ำถึงความสามารถของการได้รับ SCFA ที่ส่วนปลายในการส่งผลต่อการส่งสัญญาณของเวกัสผ่านการหลั่งสารสื่อกลาง แทนที่จะออกฤทธิ์โดยตรงที่ปลายประสาทเวกัส [12]

Evidence for Necessity of Intact Vagal Pathways

ในการศึกษาแบบ in vivo ผลกระทบของ SCFAs ต่อวิถีประสาทเวกัสได้รับการพิสูจน์แล้วว่าขึ้นอยู่กับความสมบูรณ์ของวงจรประสาทเหล่านี้ ตัวอย่างเช่น การศึกษาในหนูพบว่าการรับประทาน butyrate ช่วยลดการกินอาหารและลดการทำงานของตัวบ่งชี้การทำงานของเซลล์ประสาทในนิวเคลียสของก้านสมอง ผลกระทบนี้หายไปหลังจากการตัดเส้นประสาทเวกัสใต้กะบังลม (subdiaphragmatic vagotomy) ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นของวงจรประสาทลำไส้–สมองที่สมบูรณ์ [45] ในทำนองเดียวกัน ในแบบจำลองการขาดเลือดและเลือดกลับมาเลี้ยงใหม่ในกล้ามเนื้อหัวใจของหนูแรท ผลการปกป้องของ butyrate ทางปากลดลงหลังจากการตัดเส้นประสาทเวกัส [46] เมื่อพิจารณาร่วมกัน การศึกษาเหล่านี้ตอกย้ำถึงความสำคัญของกลยุทธ์การนำส่งไปยังส่วนปลายเพื่อกระตุ้นวิถีทางสรีรวิทยาที่พึ่งพาเส้นประสาทเวกัส

Microbial Metabolite Interoception via Small Intestine

ในขณะที่การกำหนดเป้าหมายไปยังลำไส้ใหญ่เป็นเรื่องสำคัญ แต่การนำส่ง SCFAs ไปยังลำไส้เล็กก็แสดงให้เห็นว่ามีอิทธิพลต่อกิจกรรมของเส้นประสาทเวกัสเช่นกัน ตัวอย่างเช่น การให้สารละลาย SCFAs ในแบบจำลองลำไส้เล็กเหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมเส้นประสาทเวกัสส่วนนำเข้าทีละน้อย [47] ผลกระทบนี้ถูกยับยั้งโดยสารต้านตัวรับ FFAR2 [47] อีกการศึกษาหนึ่งแสดงให้เห็นว่าสารเมแทบอไลต์จากจุลชีพกระตุ้นการแสดงออกของ c-Fos ในเซลล์ประสาทที่ NTS ในระดับที่เทียบเคียงได้กับซูโครส [48] การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงศักยภาพของการนำส่ง SCFA ในลำไส้เล็กเพื่อกระตุ้นการส่งสัญญาณของเวกัส แม้ว่าอาจจะมีความล่าช้าเมื่อเทียบกับการนำส่งไปยังลำไส้ใหญ่ก็ตาม [47, 48]

Translational and Clinical Evidence

Human Pharmacokinetics and Formulation Effects

การศึกษาในมนุษย์สนับสนุนบทบาทของตำรับในการควบคุมการนำส่ง SCFA มีการสังเกตว่าความเข้มข้นในซีรัมของ SCFAs ที่รับประทานเข้าไปจะพุ่งสูงขึ้นอย่างรวดเร็วและกลับสู่ระดับพื้นฐานหลังจากผ่านไปสองชั่วโมง เว้นแต่จะนำส่งโดยใช้การห่อหุ้มที่ทนต่อกรด ซึ่งจะชะลอและลดระดับการสัมผัสในระบบร่างกายลง [5] อีกการทดลองหนึ่งที่เปรียบเทียบ sodium butyrate, lysine butyrate และ tributyrin เน้นย้ำว่ากลไกการปลดปล่อยโดยเอนไซม์ส่งผลให้ความพร้อมใช้งานของ SCFA ช้าลงแต่ยาวนานขึ้น ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับตำรับ [26] ผลลัพธ์เหล่านี้ตอกย้ำถึงอิทธิพลของตำรับต่อจลนศาสตร์การดูดซึมของ SCFA และผลกระทบต่อการนำส่งเป้าหมาย [5, 26]

Microencapsulated Sodium Butyrate in GI Disorders

การศึกษายังเน้นถึงศักยภาพทางคลินิกของ sodium butyrate ที่ห่อหุ้มแบบไมโครในสภาวะต่างๆ เช่น ulcerative colitis (UC) และโรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง (IBD) การศึกษาแบบไปข้างหน้าในผู้ป่วย UC ระยะสงบที่ได้รับ microencapsulated butyrate รายงานว่าผลลัพธ์ดีขึ้น รวมถึงระดับ fecal calprotectin ที่ต่ำลง และคะแนนคุณภาพชีวิตที่สูงขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการรักษา [38] การทดลองแบบสุ่มโดยใช้ Butyrose® Lsc Microcaps ใน IBD แสดงให้เห็นถึงการปรับเปลี่ยนจุลชีพและคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น แม้ว่าผลกระทบต่อผลลัพธ์ทางคลินิกจะมีความแตกต่างกัน ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความจำเป็นของแนวทางเฉพาะสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย [49]

Diverticular Disease and Butyrate Derivatives

ในการศึกษาแบบมีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ป่วยภาวะถุงผนังลำไส้ใหญ่ (diverticulosis) ผู้ที่ได้รับ sodium butyrate 300 mg มีอาการอักเสบของถุงผนังลำไส้ (diverticulitis) น้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญตลอดระยะเวลา 12 เดือนเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม [24] นอกจากนี้ ตำรับ microencapsulated tributyrin (BUTYCAPS) ยังได้รับการกล่าวถึงในเรื่องความสามารถในการปลดปล่อย butyrate แบบควบคุม และเพิ่มความร่วมมือในการใช้ยาเนื่องจากการรับประทานเพียงวันละครั้งและมีกลิ่นลดลง [24]

Metabolic and Brain-Related Translational Signals

การศึกษาในสัตว์ทดลองชี้ให้เห็นว่าการรับประทาน sodium butyrate เรื้อรังจะเปลี่ยนเมแทบอลิซึมของกลูโคสในสมอง เพิ่มกระบวนการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) และเพิ่มปริมาตรของเซลล์ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส [2] การค้นพบเหล่านี้สนับสนุนผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากตำรับที่เคลือบป้องกันกรดและมุ่งเป้าไปยังส่วนปลาย เพื่อกระตุ้นวิถีทางของต่อมไร้ท่อและเวกัสที่มาจากลำไส้ เพื่อผลลัพธ์ต่อระบบร่างกายและส่วนกลาง [2, 11]

Commercial Formulation Context

ผลิตภัณฑ์เชิงพาณิชย์ให้ความสำคัญกับความสำคัญของการกลบกลิ่นและการกำหนดเป้าหมายตามกายวิภาคผ่านการเคลือบพิเศษ ตัวอย่างเช่น ซอฟต์เจลเคลือบป้องกันกรดด้วย pectin และ sodium alginate มีเป้าหมายเพื่อให้รอดพ้นจากกระเพาะอาหารและปลดปล่อยแบบควบคุมในลำไส้ใหญ่ [51] แนวทางการทำไมโครเอนแคปซูเลชันที่เป็นกรรมสิทธิ์เพื่อดักจับสารประกอบที่ระเหยง่ายได้ถูกนำมาใช้เพื่อปรับปรุงความทนทานและความร่วมมือในการใช้ยา ในขณะที่รับประกันการนำส่งที่มีประสิทธิภาพไปยังบริเวณลำไส้ [52, 53]

Conclusion

มติที่เห็นพ้องต้องกันจากแหล่งข้อมูลทางวิชาการและเชิงพาณิชย์เน้นย้ำว่า ประโยชน์ของ butyrate สำหรับการปรับสมดุลแกนลำไส้–สมองนั้นขึ้นอยู่กับการนำส่งที่แม่นยำไปยังตำแหน่งที่เหมาะสมในทางเดินอาหาร การเคลือบป้องกันกรด, พอลิเมอร์ไมเซลล์, ไมโครเอนแคปซูเลชัน และกลยุทธ์ขั้นสูงอื่นๆ นำเสนอเครื่องมือที่มีความหวังในการเอาชนะความไม่เสถียรทางเคมี ความท้าทายด้านกลิ่นและรสชาติของ SCFA ในขณะที่ช่วยให้ปลดปล่อยตามเป้าหมายในลำไส้ส่วนปลาย [8, 25, 37, 39] ข้อมูลเชิงกลไกที่เกิดขึ้นใหม่ซึ่งสนับสนุนวิถีเวกัสและต่อมไร้ท่อ ช่วยขยายขอบเขตของการใช้ศักยภาพในการบำบัดของ butyrate ผ่านตำรับที่ปรับแต่งมาโดยเฉพาะสำหรับทั้งการใช้งานทางวิทยาศาสตร์และผู้บริโภค [6, 10–12]

Translational Implications of Enteric-Targeted SCFAs

นัยสำคัญในการนำไปประยุกต์ใช้คือ “enteric-targeted SCFAs” ควรถูกมองว่าเป็นรูปแบบตำรับประเภทหนึ่งมากกว่าจะเป็นส่วนผสมเดี่ยว เป้าหมายทางวิศวกรรมที่สมเหตุสมผลที่สุด ซึ่งสนับสนุนโดยแหล่งข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ คือการออกแบบระบบนำส่งที่:

• คงสภาพเดิมภายใต้สภาวะกรดในกระเพาะอาหาร
• ต้านทานการปลดปล่อยก่อนเวลาอันควรในลำไส้เล็กภายใต้ pH ที่แปรปรวน
• ปลดปล่อย butyrate ในส่วนปลายซึ่งเป็นจุดที่เกิดการส่งสัญญาณลำไส้–สมองผ่านตัวรับได้
• ให้การกลบกลิ่น/รสชาติที่แข็งแกร่งเพียงพอสำหรับการใช้ยาในระยะยาว [9, 25, 34]