Επιτελική σύνοψη
Ο ενεργός τοκετός δημιουργεί μια πρακτική αντίφαση μεταξύ της διατήρησης της μητρικής ενέργειας και του περιορισμού των σχετιζόμενων με την εισρόφηση γαστρικών υπολειμμάτων, καθώς ένα μη αμελητέο ποσοστό μαιευτικών ασθενών μπορεί να εξακολουθεί να πληροί τα κριτήρια «υψηλού κινδύνου» ως προς το γαστρικό περιεχόμενο παρά τη νηστεία, και επειδή η γαστρική κένωση μπορεί να καθυστερήσει λόγω του κλινικού πλαισίου και των παρεμβάσεων.[1, 2] Σε όλες τις κλινικές δοκιμές και συνθέσεις, η επιλογή της λήψης τροφής ή υγρών από το στόμα κατά τη διάρκεια του τοκετού γενικά δεν επιδεινώνει τα κύρια μαιευτικά καταληκτικά σημεία, ενώ τα ποτά που περιέχουν υδατάνθρακες μπορούν να μειώσουν τη μητρική πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία, αλλά αυξάνουν τη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία.[3, 4] Μια τεχνολογική προσέγγιση που καθιστά εφικτή την εφαρμογή είναι ότι η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση alginate–pectin μπορεί να ενισχύσει την πρώιμη γαστρική κένωση σε μελέτες bolus σε υγιείς ανθρώπους (π.χ., 21 ± 9 min για την ενθυλακωμένη έναντι 37 ± 8 min για την πολυμερή και 51 ± 15 min για τη μονομερή μορφή), ενώ παράλληλα σχηματίζει μια παροδική γαστρική γέλη που δεν κατακρατείται στα 60 λεπτά σε μελέτες MRI.[5–7] Βάσει αυτών των δεδομένων, μια ενδοτοκετική υδρογέλη υδατανθράκων φαίνεται μηχανιστικά εφικτή ως στρατηγική για τη χορήγηση υδατανθράκων με παράλληλο στόχο την αποφυγή της παρατεταμένης γαστρικής παραμονής, αλλά απαιτεί επαλήθευση της ασφάλειας ειδικά για τον τοκετό με τη χρήση καταληκτικών σημείων γαστρικού περιεχομένου ποσοτικοποιημένων με υπερήχους και ρητή παρακολούθηση της γλυκαιμικής ασφάλειας, καθώς τα σχετικά με τον τοκετό αποτελέσματα και τα καταληκτικά σημεία εισρόφησης δεν έχουν τεκμηριωθεί άμεσα στη βιβλιογραφία των υδρογελών και οι σπάνιες επιπλοκές παραμένουν δύσκολο να αποκλειστούν.[2, 8, 9]
Το ενδοτοκετικό βιοενεργειακό πρόβλημα
Η παρεχόμενη κλινική βάση τεκμηρίωσης δικαιολογεί την ενδοτοκετική χορήγηση υδατανθράκων κυρίως μέσω των παρατηρούμενων επιδράσεων στη μητρική άνεση και στα νεογνικά επίπεδα γλυκόζης, παρά μέσω της άμεσα ποσοτικοποιημένης ενεργειακής δαπάνης του τοκετού σε αυτά τα αποσπάσματα.[3, 4] Σε μια μεγάλη σύγκριση ροφημάτων πλούσιων σε υδατάνθρακες έναντι ροφημάτων χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες κατά τη διάρκεια τοκετού με επισκληρίδιο αναλγησία, η πρόσληψη πλούσια σε υδατάνθρακες μείωσε την υποκειμενική πείνα (διάμεση τιμή 3 [IQR 2–5] έναντι 4 [2–6]) και μείωσε τη νεογνική υπογλυκαιμία (1.0% έναντι 2.3%· RR 0.45, 95% CI 0.21 έως 0.94), αλλά αύξησε τη μητρική υπεργλυκαιμία (6.9% έναντι 1.9%) και τη νεογνική υπεργλυκαιμία (9.2% έναντι 5.8%), χωρίς να απαιτηθεί ειδική θεραπεία.[4] Σε συμφωνία με αυτό, μια σύνθεση τύπου Cochrane δεν διαπίστωσε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των στρατηγικών περιορισμού έναντι της πρόσληψης για καισαρική τομή (RR 0.89, 95% CI 0.63 έως 1.25), υποβοηθούμενο κολπικό τοκετό (RR 0.98, 95% CI 0.88 έως 1.10) ή Apgar 5 λεπτών <7 (RR 1.43, 95% CI 0.77 έως 2.68).[3]
Το κεντρικό πρόβλημα σχεδιασμού, επομένως, δεν είναι μόνο η «παροχή υδατανθράκων», αλλά η «παροχή υδατανθράκων με τρόπο που να αποφεύγονται οι μη αποδεκτές αιχμές (υπεργλυκαιμία) χωρίς παράλληλα να επιδεινώνεται η γαστρική κένωση και ο σχετικός με την εισρόφηση υπολειπόμενος όγκος».[2, 4, 10] Αυτό το πλαίσιο ενισχύεται από συστηματικά δεδομένα που σημειώνουν ότι η από του στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν μετέβαλε σημαντικά τον χρόνο γαστρικής κένωσης ή τη συχνότητα εμέτου στις περισσότερες από τις συμπεριληφθείσες μελέτες (≈6/7 μελέτες· 86%), ενώ η έκβαση του συνδρόμου εισρόφησης είναι πολύ σπάνια ώστε τα συγκεντρωτικά δεδομένα να είναι οριστικά.[8, 10]
Παθοφυσιολογία της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης στον τοκετό
Οι μετρήσεις της γαστρικής φυσιολογίας που σχετίζονται με τον τοκετό δείχνουν ότι τόσο οι φαρμακολογικές μεταβλητές όσο και οι μεταβλητές του περιγεννητικού πλαισίου μπορούν να αλλάξουν σημαντικά την κινητική κένωσης και τους δείκτες του υπολειπόμενου όγκου.[11, 12] Σε εγκατεστημένο τοκετό, μια εφάπαξ ενδομυϊκή δόση metoclopramide μετέβαλε τον χρόνο ημίσειας ζωής της γαστρικής κένωσης από 141 λεπτά (placebo) σε 51 λεπτά και αύξησε τον ρυθμό κένωσης με στατιστικά σημαντική απόκλιση από το 20ό λεπτό και μετά, με μέσο όγκο γαστρικού περιεχομένου στα 30 λεπτά 362.9 mL (metoclopramide) έναντι 567 mL (μάρτυρας).[11] Ξεχωριστά, σε γυναίκες σε τοκετό που μελετήθηκαν υπό τυποποιημένες συνθήκες, η επισκληρίδιος αναλγησία συσχετίστηκε με μικρότερο μεταγευματικό χρόνο έως τη γαστρική κένωση (197.5 ± 27.2 min με επισκληρίδιο έναντι 220.9 ± 29.2 min χωρίς).[12]
Μια κλινικά εφαρμόσιμη προσέγγιση ανίχνευσης «γεμάτου στομάχου» στη μαιευτική αναισθησία είναι ο υπερηχογραφικός έλεγχος του γαστρικού άντρου, όπου αναφέρθηκαν όρια εμβαδού γαστρικού άντρου σε ύπτια θέση (GAA) για την ανίχνευση όγκων γαστρικού υγρού πάνω από τα σχετικά με την εισρόφηση όρια (π.χ., >0.4 mL/kg στα 387 mm² και >1.5 mL/kg στα 608 mm², με ειδικότητα 94% για το τελευταίο).[2] Σημαντικό είναι ότι μια συγκεντρωτική εκτίμηση σε έγκυες ασθενείς ανέφερε συνολικό επιπολασμό «υψηλού κινδύνου» (οριζόμενου ως υπολειπόμενο γαστρικό περιεχόμενο >1.5 mL/kg ή Perlas βαθμού 2) 4% (95% CI 1% έως 6%) ακόμη και με τις συνήθεις πρακτικές, υποδεικνύοντας μια υποομάδα μειοψηφίας στην οποία οποιοδήποτε σκεύασμα από του στόματος θα μπορούσε να είναι πιο επικίνδυνο ή να απαιτεί πρόσθετα μέτρα μετριασμού του κινδύνου (π.χ., διαστρωμάτωση ή απεικόνιση).[1]
Τα μηχανιστικά δεδομένα προειδοποιούν επίσης ότι η υπερβολικά αργή πέψη/αποδέσμευση μπορεί να αυξήσει τη γαστρική κατακράτηση: σε επίμυες, τα μικροσφαιρίδια starch εγκλωβισμένα σε alginate σταδιακής αποδέσμευσης αύξησαν την κατακράτηση αμύλου στο στόμαχο στις 2 ώρες από 5.1% σε 17.4% σε όλα τα σκευάσματα.[13] Αντίθετα, η ταυτότητα του υδατάνθρακα μπορεί να μεταβάλει την πρώιμη κένωση: σε υγιείς εθελοντές που κατανάλωσαν διαλύματα 12.5%, το phytoglycogen παρουσίασε μεγαλύτερη κένωση από τη maltodextrin στα 45 και 90 λεπτά (p = 0.01 και για τα δύο), αν και η διαφορά δεν ήταν πλέον σημαντική στα 120 λεπτά.[14]
Κλινικά δεδομένα για τη λήψη από το στόμα κατά τη διάρκεια του τοκετού
Σε όλες τις συνθέσεις τυχαιοποιημένων και παρατηρησιακών δεδομένων, η επιλογή της λήψης από το στόμα κατά τη διάρκεια του τοκετού φαίνεται σε γενικές γραμμές μη κατώτερη για τα κύρια αποτελέσματα του τοκετού, γεγονός που υποστηρίζει την κλινική αληθοφάνεια ενός συστήματος χορήγησης υδατανθράκων που είναι ασφαλές και ανεκτό.[3, 10] Συγκεκριμένα, τα συγκεντρωτικά δεδομένα δεν έδειξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην καισαρική τομή, στον υποβοηθούμενο κολπικό τοκετό ή στο χαμηλό Apgar score 5 λεπτών μεταξύ των στρατηγικών λήψης από το στόμα (όπως συνοψίζεται στο παρεχόμενο μετα-αναλυτικό απόσπασμα).[3] Σε μια επιπλέον δοκιμή, η επίπτωση δυστοκίας ήταν 36% έναντι 44% (OR 0.71, 95% CI 0.46 έως 1.11) και δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές σε άλλα δευτερεύοντα αποτελέσματα ή ανεπιθύμητες μητρικές/νεογνικές επιπλοκές.[15]
Ωστόσο, οι μεταβολικοί συμβιβασμοί φαίνονται πραγματικοί και εξαρτώμενοι από το σκεύασμα: τα πλούσια σε υδατάνθρακες ροφήματα μείωσαν την πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία αλλά αύξησαν τη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία σε μια μεγάλη δοκιμή τοκετού με επισκληρίδιο, υπογραμμίζοντας ότι η ενδοτοκετική έκθεση σε υδατάνθρακες θα πρέπει να σχεδιάζεται έτσι ώστε να διαχειρίζεται την εμφάνιση glucose αντί να μεγιστοποιεί απλώς τη χορήγηση.[4] Ένα επιπλέον μηχανιστικό σήμα «δομής της διατροφής» είναι ότι ένα προφορτίο alginate ιοντικής πηκτωματοποίησης μείωσε το AUC της γλυκαιμίας κατά 52% έναντι ενός συγκριτικού προφορτίου, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η ενδογαστρική δόμηση μπορεί να μετριάσει τη γλυκαιμική έκθεση, ακόμη και αν δεν είναι ειδική για τον τοκετό στα αποσπάσματα των δεδομένων.[16] Τέλος, τα ασθενοκεντρικά αποτελέσματα ενδέχεται να σχετίζονται με την υιοθέτηση της μεθόδου: η από του στόματος λήψη με την οποία δήλωσαν «πολύ ικανοποιημένες» οι επίτοκοι συσχετίστηκε με ταχύτερους ρυθμούς διαστολής του τραχήλου (π.χ., 2.4 cm/h στην ενεργή φάση έναντι 1.25 cm/h) σε πρωτοτόκους σε σύγκριση με τις μη ικανοποιημένες ομάδες, καθιστώντας τη γευστικότητα και την ανεκτικότητα πρακτικούς περιορισμούς σχεδιασμού για οποιαδήποτε μήτρα υδρογέλης.[17]
Τα συμπεράσματα για την ασφάλεια παραμένουν περιορισμένα λόγω της σπανιότητας των συμβάντων: τα συγκεντρωτικά δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την αξιολόγηση του συνδρόμου Mendelson, καθιστώντας αναγκαία τη χρήση έμμεσων καταληκτικών σημείων εισρόφησης (π.χ., υπερηχογραφικός όγκος στομάχου) σε μεταφραστικές μελέτες, αντί για τη στήριξη σε εξαιρετικά σπάνια κλινικά συμβάντα.[2, 8]
Ρεολογία και γαστρική κένωση
Μελέτες γαστρικής κένωσης σε ανθρώπους δείχνουν ότι η osmolality και η μορφή των υδατανθράκων (μονομερές έναντι πολυμερούς, κατάσταση γέλης/ενθυλάκωσης) μπορούν να κυριαρχήσουν στην κινητική της κένωσης, μερικές φορές με αντιδιαίσθητους τρόπους που σχετίζονται άμεσα με τον σχεδιασμό των υδρογελών.[5, 18, 19] Για παράδειγμα, ένα ιξώδες, έντονα υποτονικό ρόφημα υδατανθράκων που σχηματίζει γέλη (62 mosmol/kg) εκκενώθηκε ταχύτερα από ένα μέτρια υπερτονικό ρόφημα πολυμερούς glucose χαμηλού ιξώδους (336 mosmol/kg), με διάμεσο χρόνο 17.0 έναντι 32.6 λεπτών και μεγαλύτερη παροχή υδατανθράκων στο λεπτό έντερο στα πρώτα 10 λεπτά (31.8 g έναντι 14.3 g).[18] Σε μια ξεχωριστή σύγκριση σε υψηλή συγκέντρωση υδατανθράκων, ένα διάλυμα πολυμερούς glucose (188 g/L· 237 mosmol/kg) εκκενώθηκε ταχύτερα (t1/2 64 ± 8 min) από ένα ισοενεργειακό διάλυμα μονομερούς glucose (188 g/L· 1300 mosmol/kg· t1/2 130 ± 18 min), υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η μείωση της ελεύθερης μονομερούς glucose (και/ή η μείωση της ενεργού osmolality) μπορεί να επιταχύνει τη γαστρική κένωση υπό ορισμένες συνθήκες.[19]
Οι επιδράσεις της συγκέντρωσης υδατανθράκων μπορεί να εξαρτώνται από τη φάση με την πάροδο του χρόνου: ένα διάλυμα glucose 20 g/L εκκενώθηκε με τον ίδιο ρυθμό με το νερό, ενώ μετά τα πρώτα 10 λεπτά ταχείας κένωσης, οι συνθήκες υψηλότερης glucose (40–60 g/L) εκκενώθηκαν πιο αργά από το νερό.[20] Η επιλογή του πυκνωτικού μέσου και η μικροδομή μπορούν επίσης να μεταβάλουν την κένωση πέρα από το συνολικό ιξώδες μόνο: μια μελέτη ανέφερε ότι το agar επιτάχυνε τη γαστρική κένωση των πρωτεϊνών και ότι ο ρυθμός κένωσης θα μπορούσε να ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του πυκνωτικού μέσου, ακόμη και με αναφερόμενα ιξώδη περίπου 1800 ± 1000 mPa·s για αρκετά πυκνωμένα σκευάσματα.[21]
Υπό αυτό το πρίσμα, τα συστήματα alginate–pectin τύπου Maurten παρέχουν ένα συγκεκριμένο παράδειγμα ενθυλάκωσης: σε υγιείς άνδρες που έλαβαν boluses των 500 mL, η ενθυλακωμένη maltodextrin–fructose με sodium alginate και pectin (ENCAP· 732 mOsmol/kg· 180 g/L υδατανθράκων· αναλογία 1:0.7) εκκενώθηκε ταχύτερα (21 ± 9 min) από τους μη ενθυλακωμένους πολυμερείς (37 ± 8 min) και μονομερείς (51 ± 15 min) μάρτυρες, με μικρότερους υπολειπόμενους όγκους στα 30 και 60 λεπτά (π.χ., 193 ± 62 mL έναντι 323 ± 54 mL στα 30 λεπτά για το ENCAP έναντι του MON).[5, 22] Ο προτεινόμενος μηχανισμός είναι ο ευαίσθητος στο pH σχηματισμός υδρογέλης κατά την επαφή με το γαστρικό οξύ, γεγονός που συμφωνεί με τους άμεσους ισχυρισμούς στο κείμενο της μελέτης και με στοιχεία in vivo απεικόνισης του σχηματισμού γέλης λίγο μετά την κατάποση.[6, 22]
Ωστόσο, τα αποτελέσματα απόδοσης και αξιοποίησης αμφισβητούνται: σε μέτριους ρυθμούς πρόσληψης (70 g/h), η προσθήκη sodium alginate και pectin δεν επηρέασε την εξωγενή οξείδωση της glucose σε σύγκριση με ένα ισοθερμιδικό ρόφημα, και μια μετα-ανάλυση δεν διαπίστωσε διαφορά στην απόδοση, την οξείδωση των υδατανθράκων ή τη γλυκόζη αίματος σε σύγκριση με έναν ισοθερμιδικό μάρτυρα στη βιβλιογραφία των ροφημάτων sodium-alginate.[23, 24] Αυτά τα μικτά δεδομένα είναι σημαντικά για την ενδοτοκετική μετάφραση, επειδή υποστηρίζουν ότι η πρωταρχική αιτιολόγηση για τις υδρογέλες στον τοκετό θα πρέπει να είναι η προβλέψιμη γαστρική διαχείριση και ασφάλεια, παρά η εικαζόμενη ανώτερη «χορήγηση στους μυς» ή τα βελτιωμένα καταληκτικά σημεία οξείδωσης.[9, 23, 24]
Στόχοι ρεολογικού σχεδιασμού για μια ενδοτοκετική υδρογέλη
Ένα υποστηρίξιμο προφίλ στόχου ενδοτοκετικής υδρογέλης πρέπει ταυτόχρονα να ευθυγραμμίζεται με (i) τους περιορισμούς κινδύνου εισρόφησης που είναι μετρήσιμοι με γαστρικό υπέρηχο, (ii) τα δεδομένα ότι η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση μπορεί να επιταχύνει την πρώιμη κένωση, και (iii) τα κλινικά δεδομένα ότι η έκθεση σε υδατάνθρακες μπορεί να μεταβάλει τη μητρική/νεογνική γλυκαιμία.[2, 4, 5] Ο παρακάτω πίνακας μεταφράζει τα ποσοτικά δεδομένα σε προσωρινούς στόχους σχεδιασμού και όρια «μη υπέρβασης» (do-not-cross) που μπορούν να δοκιμαστούν εμπειρικά σε μελέτες ειδικά για τον τοκετό.
| Διάσταση σχεδιασμού | Τιμές βασισμένες σε τεκμήρια | Προσωρινή λογική ενδοτοκετικού στόχου | Βασικοί περιορισμοί των τεκμηρίων |
|---|---|---|---|
| Έμμεσο καταληκτικό σημείο εισρόφησης | Όριο GAA σε ύπτια θέση 608 mm² για την ανίχνευση όγκου γαστρικού υγρού >1.5 mL/kg (ειδικότητα 94%).[2] | Χρήση των ορίων GAA/όγκου ως πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ασφάλειας PD σε μελέτες σκοπιμότητας· στόχευση σε δοσολογία/ρεολογία που δεν μετατοπίζει περισσότερους ασθενείς πάνω από τον δείκτη κινδύνου >1.5 mL/kg.[2] | Τα όρια ποσοτικοποιούν δείκτες όγκου υγρών, όχι άμεσα τη συμπεριφορά των σωματιδίων της υδρογέλης σε σενάρια εισρόφησης.[2] |
| Απόδοση πρώιμης γαστρικής κένωσης | ENCAP 21 ± 9 min vs POLY 37 ± 8 vs MON 51 ± 15; ENCAP residual 193 ± 62 mL vs MON 323 ± 54 mL at 30 min.[5, 22] | Προτίμηση σε στρατηγικές ενθυλάκωσης ενεργοποιούμενες από το pH με ενισχυμένη πρώιμη κένωση παρά σε παρατεταμένη πύκνωση· χρήση των ~20–30 min ως σημείο αναφοράς σε μοντέλα μη εγκύων και εγκύων, και στη συνέχεια επικύρωση στον τοκετό.[5] | Τα δεδομένα αφορούν υγιείς άνδρες σε ηρεμία, όχι σε κατάσταση εγκυμοσύνης/τοκετού.[5] |
| Έναυσμα πηκτωματοποίησης | Η γέλη (G′>G″) σχηματίζεται σε pH 3.4 για το σύστημα ασθενούς γέλης alginate/pectin· ο μηχανισμός περιγράφεται ως σχηματισμός υδρογέλης ευαίσθητης στο pH στο γαστρικό οξύ.[6, 22] | Σχεδιασμός για δομή ενεργοποιούμενη από το στόμαχο (εξαρτώμενη από το οξύ), με την πρόθεση το καταποθέν προϊόν να παραμένει χαμηλού ιξώδους προ-γαστρικά και να γίνεται ασθενής γέλη ενδογαστρικά.[6] | Το γαστρικό pH στον τοκετό δεν χαρακτηρίζεται στα παρεχόμενα αποσπάσματα· απαιτείται επαλήθευση υπό συνθήκες χρήσης αντιόξινων και οπιοειδών.[9] |
| Ιξώδες προ κατάποσης | Παράδειγμα δοκιμαστικού ροφήματος Νευτώνειο, ιξώδες διάτμησης 6.5 ± 0.9 mPa·s.[6] | Προτίμηση σε ρευστά/διοχετεύσιμα με σύριγγα ιξώδη στο εύρος μονοψήφιων τιμών mPa·s για ευκολία χορήγησης και για την αποφυγή «ημιστερεάς» γαστρικής διαχείρισης, εκτός εάν δικαιολογείται από δεδομένα κένωσης.[6] | Το ιξώδες από μόνο του δεν προβλέπει την κένωση· ο τύπος του πυκνωτικού μέσου μπορεί να αλλάξει την κατεύθυνση της κένωσης.[21] |
| Osmolality και μορφή υδατανθράκων | Ταχύτερη κένωση για το ρόφημα σχηματισμού γέλης 62 mosmol/kg έναντι του ροφήματος χαμηλού ιξώδους 336 mosmol/kg· το πολυμερές 237 mosmol/kg εκκενώνεται ταχύτερα από το μονομερές 1300 mosmol/kg στα 188 g/L· ENCAP 732 έναντι MON 1392 mOsmol/kg με ταχύτερη κένωση για το ENCAP παρά την υψηλότερη osmolality σε σχέση με το POLY.[5, 18, 19] | Αποφυγή της στήριξης σε εξαιρετικά υπερωσμωτικά διαλύματα ελεύθερης glucose (π.χ., ~1300–1392 mOsmol/kg) ως κύρια μορφή χορήγησης· προτίμηση σε πολυμερείς και/ή ενθυλακωμένες μορφές όπου η πρώιμη κένωση ήταν εμπειρικά ταχύτερη παρά τα υψηλά φορτία υδατανθράκων.[5, 19] | Ορισμένα ενθυλακωμένα δοκιμαστικά ροφήματα είναι ακόμη υπερωσμωτικά (π.χ., 732 mOsmol/kg) και όμως εκκενώνονται ταχύτερα, υποδηλώνοντας επιδράσεις της μικροδομής· η συνάφεια με τον τοκετό πρέπει να ελεγχθεί.[5] |
| Δυναμική απελευθέρωσης υδατανθράκων | Διάχυση CHO από ασθενή γέλη: η εξωτερική συγκέντρωση φτάνει το 70% εντός 10 min.[6] | Προτίμηση στη διάχυση ασθενούς γέλης (ταχεία εξισορρόπηση) παρά σε μικροσφαιρίδια βραδείας αποδέσμευσης που αυξάνουν την κατακράτηση (π.χ., αύξηση της κατακράτησης στο 17.4% στις 2 h στα πιο αργά μικροσφαιρίδια starch).[6, 13] | Η κινητική διάχυσης μετρήθηκε σε ένα συγκεκριμένο σύστημα ασθενούς γέλης· η γενίκευση απαιτεί δοκιμές ειδικές για το συγκεκριμένο σκεύασμα.[6] |
| Σημείο αναφοράς σκοπιμότητας αναλογίας υδατανθράκων | Αναλογία maltodextrin:fructose 1:0.7 που χρησιμοποιείται στα πρωτόκολλα γαστρικής κένωσης ασθενούς γέλης/MRI και ENCAP.[5, 6] | Χρήση της αναλογίας 1:0.7 ως σημείο εκκίνησης για τη συγκρισιμότητα των σκευασμάτων με τα υπάρχοντα δεδομένα γαστρικής κένωσης, και στη συνέχεια προσαρμογή για τα μαιευτικά αποτελέσματα γλυκαιμικής ασφάλειας.[4, 6] | Δεν παρέχεται δόση-απόκριση ειδική για τον τοκετό ή γλυκαιμική βελτιστοποίηση στα αποσπάσματα.[4] |
Οποιοσδήποτε «στόχος» που υποδηλώνει έναν συγκεκριμένο ασφαλή για τη μαιευτική ρυθμό χορήγησης υδατανθράκων ανά ώρα δεν μπορεί να δικαιολογηθεί από τα παρεχόμενα αποσπάσματα, καθώς δεν περιλαμβάνονται εδώ στοιχεία οξείδωσης ή σχέσης δόσης-απόκρισης ειδικά για τον τοκετό· αυτό πρέπει επομένως να αντιμετωπίζεται ως μια ανοικτή παράμετρος που θα καθοριστεί εμπειρικά υπό γλυκαιμική παρακολούθηση (μητρική και νεογνική).[4, 23]
Υποψήφια αρχιτεκτονική σκευάσματος
Δύο υποψήφιες αρχιτεκτονικές είναι οι πλέον συμβατές με τους αναφερόμενους μηχανιστικούς περιορισμούς: (i) ένα ρόφημα χαμηλού ιξώδους που σχηματίζει μια ασθενή, παροδική υδρογέλη στο γαστρικό οξύ μέσω της πρωτονίωσης alginate–pectin, και (ii) ένα ευαίσθητο στο pH ρόφημα ενθυλάκωσης που βασίζεται σε συστήματα τύπου ENCAP, το οποίο έχει ήδη επιδείξει ταχύτερη πρώιμη κένωση σε ελεγχόμενες μελέτες bolus.[5, 6, 22]
Ασθενής παροδική γαστρική γέλη
Μια προσέγγιση ασθενούς γέλης μπορεί να βασιστεί στο χαρακτηρισμένο με MRI σύστημα με 0.2% συνολικούς polysaccharides σε αναλογία alginate:pectin 60:40 και 14% πεπτούς υδατάνθρακες με αναλογία maltodextrin:fructose 1:0.7, το οποίο ήταν Νευτώνειο κατά την κατάποση (6.5 ± 0.9 mPa·s) και σχημάτιζε γέλη σε pH 3.4, με ενδείξεις MRI για σχηματισμό γέλης στα 15 λεπτά και μηδενική υπολειπόμενη γέλη στα 60 λεπτά.[6] Αυτή η αρχιτεκτονική είναι συμβατή με την ταχεία διάχυση υδατανθράκων μέσω της γέλης (70% της εξωτερικής συγκέντρωσης εντός 10 λεπτών), κάτι που αποτελεί επιθυμητό χαρακτηριστικό εάν η φυσιολογία του τοκετού επιβραδύνει κατά διαστήματα τη γαστρική κένωση, καθώς μειώνει την εξάρτηση από εξαιρετικά χρονοεξαρτώμενα στάδια αποδόμησης για τη διαθεσιμότητα των θρεπτικών συστατικών.[6]
Ρόφημα ενθυλάκωσης βελτιστοποιημένο για πρώιμη κένωση
Μια αρχιτεκτονική βασισμένη στο πρότυπο ENCAP χρησιμοποιεί sodium alginate και pectin για την ενθυλάκωση υδατανθράκων εντός μιας ευαίσθητης στο pH υδρογέλης στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, και σε μια μελέτη bolus σε ανθρώπους αυτή η στρατηγική μείωσε τον χρόνο στα 21 ± 9 λεπτά σε σύγκριση με τους πολυμερείς και μονομερείς συγκριτικούς παράγοντες, ενώ παράλληλα μείωσε τους υπολειπόμενους όγκους στα 30–60 λεπτά.[5, 22] Αυτή η προσέγγιση είναι ελκυστική για ενδοτοκετική χρήση ειδικά επειδή στοχεύει στην αποφυγή της παρατεταμένης γαστρικής κατακράτησης και όχι στη δημιουργία μιας αποθήκης depot βραδείας αποδέσμευσης, ευθυγραμμιζόμενη με το πλαίσιο κινδύνου εισρόφησης της μαιευτικής αναισθησίας και τα καθορισμένα με υπερήχους όρια κινδύνου.[2, 5]
Μια παραλλαγή διασύνδεσης calcium (π.χ., ιοντικά διασυνδεδεμένο alginate) είναι μηχανιστικά εύλογη, αλλά εισάγει μια πρόκληση σταθερότητας: το calcium διασύνδεσης μπορεί να εκκριθεί ταχέως σε όξινο περιβάλλον και να ανταλλαγεί μερικώς από ιόντα sodium ή να δεσμευτεί από phosphate σε μέσα που προσομοιάζουν το έντερο, κάτι που θα μπορούσε να εξασθενήσει τη μήτρα και να θέσει σε κίνδυνο την ελεγχόμενη συμπεριφορά κατά τη μετάβαση από τον στόμαχο στο έντερο.[25] Αυτός ο κίνδυνος είναι συνεπής με τα ευρήματα προσομοιωμένης πέψης ότι τα γαλακτώματα δομημένα με Ca2+-sheared gel μπορούν να υποστούν ~10-πλάσια μείωση του G′ σε περιβάλλοντα με υψηλή συγκέντρωση μονοσθενών κατιόντων, υποδηλώνοντας ευαισθησία στο ιοντικό περιβάλλον που αναμένεται in vivo.[26]
Ασφάλεια, κίνδυνος εισρόφησης και ανεκτικότητα
Η αξιολόγηση της ασφάλειας θα πρέπει να επικεντρώνεται σε μετρήσιμους δείκτες και κοινές οδούς ανεπιθύμητων ενεργειών και όχι σε σπάνιες κλινικές εκβάσεις, καθώς τα συγκεντρωτικά δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την αξιολόγηση της επίπτωσης του συνδρόμου Mendelson παρά τις πολλαπλές δοκιμές, και επειδή το «υψηλού κινδύνου» γαστρικό περιεχόμενο μπορεί να επιμένει σε μια μειοψηφία εγκύων ασθενών.[1, 8] Ο γαστρικός υπέρηχος μπορεί να καταστήσει λειτουργικό τον μετριασμό του κινδύνου εισρόφησης χρησιμοποιώντας όρια GAA που συνδέονται με όγκους >0.4 mL/kg και >1.5 mL/kg, επιτρέποντας τη διαστρωμάτωση προ της δόσης και τη φαρμακοδυναμική παρακολούθηση μετά τη δόση σχετικά με το αν μια υδρογέλη αυξάνει τον υπολειπόμενο όγκο πέρα από αυτά τα όρια.[2] Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό εάν κάποιο σκεύασμα αυξάνει το ιξώδες ή την ημιστερεή συμπεριφορά, καθώς το ιξώδες και η δομή της μήτρας μπορούν να επιμηκύνουν τη γαστρική κένωση σε ορισμένες μήτρες τροφίμων, παρόλο που άλλα δομημένα συστήματα μπορούν να επιταχύνουν την κένωση ανάλογα με την osmolality και τη μικροδομή.[18, 27]
Από την άποψη της γαστρεντερικής ανεκτικότητας, τα συστηματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η από του στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν μετέβαλε σημαντικά τον χρόνο γαστρικής κένωσης ή τη συχνότητα εμέτου στις περισσότερες από τις συμπεριληφθείσες μελέτες, γεγονός που υποστηρίζει τη σκοπιμότητα προσεκτικά σχεδιασμένων πρωτοκόλλων πρόσληψης, αλλά δεν εγγυάται την ανεκτικότητα οποιασδήποτε συγκεκριμένης ρεολογίας υδρογέλης ή μεγέθους bolus.[10] Επειδή τα πλούσια σε υδατάνθρακες ροφήματα αύξησαν τη μητρική υπεργλυκαιμία και τη νεογνική υπεργλυκαιμία σε μια μεγάλη δοκιμή, η παρακολούθηση της ασφάλειας πρέπει να περιλαμβάνει καταληκτικά σημεία μητρικής glucose και νεογνικής glucose, και οι στόχοι του σκευάσματος θα πρέπει να περιλαμβάνουν την αποφυγή της ταχείας εμφάνισης glucose που θα μπορούσε να επιδεινώσει την υπεργλυκαιμία, διατηρώντας παράλληλα τα οφέλη στην πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία.[4]
Τέλος, οποιαδήποτε στρατηγική συγχορήγησης με προκινητικά φάρμακα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως συγκριτικός παράγοντας/σημείο αναφοράς και όχι ως προϋπόθεση: η metoclopramide επιτάχυνε σημαντικά την κένωση σε εγκατεστημένο τοκετό (χρόνος ημίσειας ζωής 141 έως 51 λεπτά), παρέχοντας ένα μέγεθος επίδρασης αναφοράς για το πώς θα μπορούσε να είναι μια «κλινικά σημαντική επιτάχυνση», αλλά οι ειδικές για τις υδρογέλες αλληλεπιδράσεις δεν τεκμηριώνονται στα παρεχόμενα αποσπάσματα.[11]
Μεταφραστικός οδικός χάρτης και εκκρεμείς αβεβαιότητες
Ένα σταδιακό πρόγραμμα ανάπτυξης δικαιολογείται επειδή οι ισχυρισμοί για τις υδρογέλες πέρα από την πηκτωματοποίηση είναι «σε μεγάλο βαθμό ανεξέλεγκτοι» στα σχετικά αποσπάσματα της βιβλιογραφίας και επειδή απουσιάζουν από τα στοιχεία του τομέα των υδρογελών που παρουσιάζονται εδώ οι άμεσες αποδείξεις ειδικά για τον τοκετό σχετικά με τη γαστρική διαχείριση της υδρογέλης, τους δείκτες εισρόφησης και τα μητρικά-νεογνικά μεταβολικά αποτελέσματα.[9] Επιπλέον, ένα απόσπασμα ανασκόπησης σημειώνει ότι τα στοιχεία για μια εμπορικά διαθέσιμη υδρογέλη MD+F που αυξάνει τη γαστρική κένωση σε ηρεμία περιορίζονται σε μία αναφορά, υπογραμμίζοντας την ανάγκη αναπαραγωγής και επέκτασης των μετρήσεων γαστρικής κένωσης σε διάφορα πλαίσια.[28]
Μια εφικτή μεταφραστική αλληλουχία, βασισμένη στα μετρήσιμα καταληκτικά σημεία των αναφερόμενων πηγών, είναι η εξής:
In vitro και ex vivo χαρακτηρισμός
Χαρακτηρισμός των υποψήφιων σκευασμάτων, με εστίαση στα όρια πηκτωματοποίησης που ενεργοποιούνται από το pH (π.χ., σχηματισμός γέλης σε pH 3.4), στο ιξώδες προ κατάποσης (π.χ., Νευτώνειο ~6.5 ± 0.9 mPa·s) και στην κινητική διάχυσης των υδατανθράκων (π.χ., 70% της εξωτερικής συγκέντρωσης εντός 10 min).[6]
Μελέτες γαστρικής κένωσης σε μη έγκυους ανθρώπους
Αρχικός έλεγχος ασφάλειας/απόδοσης με χρήση καθιερωμένων συγκριτικών παραγόντων και καταληκτικών σημείων (π.χ., και υπολειπόμενων όγκων), με στόχους παρόμοιους με το ENCAP (21 ± 9 min) και μειώσεις του υπολειπόμενου όγκου ως σημεία αναφοράς.[5, 22]
Μελέτες σε προχωρημένη εγκυμοσύνη
Προσθήκη γαστρικού υπερήχου για έμμεσα καταληκτικά σημεία εισρόφησης (όρια GAA για >0.4 και >1.5 mL/kg) και διαστρωμάτωση των συμμετεχόντων, καθώς μια υποομάδα μπορεί να εμφανίζει υψηλού κινδύνου γαστρικό περιεχόμενο παρά τη νηστεία.[1, 2]
Μελέτες σκοπιμότητας σε ενεργό τοκετό
Συνδυασμός (i) υπερηχογραφικών γαστρικών καταληκτικών σημείων, (ii) παρακολούθησης εμέτου/παλινδρόμησης και (iii) μητρικών και νεογνικών γλυκαιμικών καταληκτικών σημείων βάσει της δοκιμής των πλούσιων σε υδατάνθρακες ροφημάτων (συμβιβασμοί υπεργλυκαιμίας/υπογλυκαιμίας).[2, 4]
Οι βασικές εκκρεμείς αβεβαιότητες προς επίλυση περιλαμβάνουν το εάν η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση διατηρεί το πλεονέκτημα της πρώιμης κένωσης υπό συνθήκες σχετικές με τον τοκετό (πόνος, οπιοειδή, αντιόξινα, μεταβλητό γαστρικό pH/όγκος), και εάν οποιαδήποτε ενδογαστρική δόμηση βελτιώνει ουσιαστικά τις κλινικά σημαντικές εκβάσεις της εμπειρίας του τοκετού χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο υπεργλυκαιμίας.[4, 5, 9]
Συμπέρασμα και ετυμηγορία
Η τεκμηρίωση της σκοπιμότητας για μια ενδοτοκετική υδρογέλη υδατανθράκων είναι ισχυρότερη όταν τίθεται ως πρόβλημα γαστρικής διαχείρισης και σχεδιασμού ασφάλειας παρά ως πρόταση βελτίωσης της απόδοσης, καθώς τα συγκριτικά δεδομένα συχνά δεν δείχνουν διαφορά στην οξείδωση, την απόδοση ή τη γλυκόζη αίματος έναντι ισοθερμιδικών μαρτύρων σε πλαίσια αθλητικής διατροφής, παρά την επιβεβαιωμένη πηκτωματοποίηση.[9, 23, 24] Τα δεδομένα φυσιολογίας και μαιευτικής αναισθησίας δείχνουν ότι η γαστρική κένωση μπορεί να επιταχυνθεί σημαντικά στον τοκετό με metoclopramide και μπορεί να ποσοτικοποιηθεί με υπερηχογραφικά όρια GAA που συνδέονται με όγκους σχετικούς με την εισρόφηση, ενώ η επιδημιολογική σύνθεση υποδεικνύει ότι μια μειοψηφία εγκύων ασθενών πληροί τα κριτήρια υψηλού κινδύνου για το γαστρικό περιεχόμενο παρά τη νηστεία.[1, 2, 11] Οι κλινικές δοκιμές και συνθέσεις του τοκετού υποδηλώνουν ότι η από του στόματος λήψη δεν επιδεινώνει τις κύριες μαιευτικές εκβάσεις, αλλά τα πλούσια σε υδατάνθρακες ροφήματα δημιουργούν έναν κλινικά σημαντικό γλυκαιμικό συμβιβασμό (λιγότερη πείνα και νεογνική υπογλυκαιμία, αλλά περισσότερη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία).[3, 4]
Συνολική ετυμηγορία: ο σχεδιασμός μιας υδρογέλης alginate–pectin βασισμένης σε υδατάνθρακες και ενεργοποιούμενης από το pH για την υποστήριξη της ενδοτοκετικής χορήγησης υδατανθράκων με παράλληλο στόχο την αποφυγή της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης είναι εύλογος και ελέγξιμος, με δεδομένα σε ανθρώπους να καταδεικνύουν ταχύτερη πρώιμη γαστρική κένωση για τα ενθυλακωμένα ροφήματα και παροδική παρουσία γέλης· ωστόσο, η επαλήθευση της ασφάλειας ειδικά για τον τοκετό με χρήση καθορισμένων με υπερήχους καταληκτικών σημείων υπολειπόμενου όγκου και προκαθορισμένων κριτηρίων γλυκαιμικής ασφάλειας είναι απαραίτητη πριν από την κλινική υιοθέτηση, καθώς δεν τεκμηριώνονται άμεσα στοιχεία για τον τοκετό όσον αφορά τα σκευάσματα υδρογέλης στα παρεχόμενα αποσπάσματα, και οι σπάνιες εκβάσεις εισρόφησης δεν μπορούν να αποκλειστούν από τα υπάρχοντα συγκεντρωτικά δεδομένα.[2, 4–6, 8, 9]
