Tiivistelmä
Aktiivinen synnytys luo käytännön ristiriidan äidin energiansaannin ylläpitämisen ja aspiraation kannalta merkityksellisen mahan jäännössisällön rajoittamisen välille, sillä merkittävä osa synnytyspotilaista voi edelleen täyttää mahan sisällön "korkean riskin" kriteerit paastoamisesta huolimatta ja koska konteksti ja interventiot voivat hidastaa mahan tyhjenemistä.[1, 2] Kliinisissä tutkimuksissa ja synteeseissä suun kautta tapahtuvan nauttimisen salliminen synnytyksen aikana ei yleisesti ottaen huononna tärkeimpiä synnytyksen päätetapahtumia, kun taas hiilihydraattia sisältävät juomat voivat vähentää äidin näläntunnetta ja vastasyntyneen hypoglykemiaa mutta lisätä äidin ja vastasyntyneen hyperglykemiaa.[3, 4] Toteutettavuuden mahdollistava tekninen oivallus on, että pH-herkkä alginate–pectin-kapselointi voi tehostaa mahan varhaista tyhjenemistä terveillä ihmisillä tehdyissä bolustutkimuksissa (esim. 21 ± 9 min kapseloidulla vs 37 ± 8 min polymeerisellä ja 51 ± 15 min monomeerisellä), samalla kun se muodostaa ohimenevän intragastrisen geelin, joka ei ole enää havaittavissa 60 minuutin kohdalla MRI-tutkimuksissa.[5–7] Tämän näyttöpohjan perusteella synnytyksenaikainen hiilihydraattihydrogeeli vaikuttaa mekanistisesti toteuttamiskelpoiselta strategialta toimittaa hiilihydraatteja pyrkien samalla välttämään pitkittynyttä viipymää mahassa. Se vaatii kuitenkin synnytyskohtaista turvallisuuden varmistamista käyttämällä ultraäänellä määritettyjä mahan sisällön päätetapahtumia sekä eksplisiittistä glykeemisen turvallisuuden seurantaa, koska synnytyksen kannalta merkityksellisiä tuloksia ja aspiraatiopäätetapahtumia ei ole suoraan osoitettu hydrogeelikirjallisuudessa ja harvinaisia komplikaatioita on edelleen vaikea sulkea pois.[2, 8, 9]
Synnytyksenaikainen bioenergeettinen ongelma
Toimitettu kliininen näyttöpohja puoltaa synnytyksenaikaista hiilihydraattien toimittamista ensisijaisesti äidin mukavuuteen ja vastasyntyneen glucose-tuloksiin havaittujen vaikutusten kautta, eikä niinkään suoraan kvantifioidun synnytyksen aikaisen energiankulutuksen kautta näissä katkelmissa.[3, 4] Laajassa tutkimuksessa, jossa vertailtiin runsaasti hiilihydraattia sisältäviä ja vähän hiilihydraattia sisältäviä juomia epiduraalisynnytyksen aikana, runsashiilihydraattisten juomien nauttiminen vähensi subjektiivista näläntunnetta (mediaani 3 [IQR 2–5] vs 4 [2–6]) ja vähensi vastasyntyneen hypoglykemiaa (1.0% vs 2.3%; RR 0.45, 95% CI 0.21 to 0.94) mutta lisäsi äidin hyperglykemiaa (6.9% vs 1.9%) ja vastasyntyneen hyperglykemiaa (9.2% vs 5.8%), ilman erityishoidon tarvetta.[4] Tämän mukaisesti Cochrane-tyyppisessä synteesissä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja rajoittamis- ja nauttimisstrategioiden välillä keisarileikkauksen (RR 0.89, 95% CI 0.63 to 1.25), operatiivisen alatiesynnytyksen (RR 0.98, 95% CI 0.88 to 1.10) tai 5 minuutin Apgar-pisteiden <7 (RR 1.43, 95% CI 0.77 to 2.68) osalta.[3]
Keskeinen suunnitteluongelma ei siksi ole vain "toimittaa hiilihydraatteja", vaan "toimittaa hiilihydraatteja tavalla, joka välttää ei-toivotut huiput (hyperglykemia) heikentämättä mahan tyhjenemistä ja aspiraation kannalta merkityksellistä jäännöstilavuutta".[2, 4, 10] Tätä kehystystä tukee systemaattinen näyttö, jonka mukaan suun kautta tapahtuva nauttiminen synnytyksen aikana ei merkittävästi muuttanut mahan tyhjenemisaikaa tai oksentelun ilmaantuvuutta useimmissa mukana olleissa tutkimuksissa (≈6/7 tutkimusta; 86 %), kun taas aspiraatiosyndroomatapahtuma on liian harvinainen, jotta yhdistetyt tiedot olisivat ratkaisevia.[8, 10]
Mahan hidastuneen tyhjenemisen patofysiologia synnytyksen aikana
Synnytyksen kannalta merkitykselliset mahan fysiologian mittaukset osoittavat, että sekä farmakologiset että peripartum-kontekstimuuttujat voivat merkittävästi muuttaa tyhjenemisen kinetiikkaa ja jäännöstilavuuden sijaismuuttujia.[11, 12] Käynnistyneessä synnytyksessä lihaksensisäinen metoclopramide-kerta-annos muutti mahan tyhjenemisen puoliintumisaikaa 141 minuutista (placebo) 51 minuuttiin ja lisäsi tyhjenemisnopeutta tilastollisesti merkitsevällä erolla 20 minuutin kohdalta eteenpäin, jolloin mahan sisällön keskimääräinen tilavuus 30 minuutin kohdalla oli 362.9 mL (metoclopramide) vs 567 mL (kontrolli).[11] Erikseen synnyttävillä naisilla, joita tutkittiin vakioiduissa olosuhteissa, epiduraalipuudutuksen havaittiin liittyvän lyhyempään aterianjälkeiseen mahan tyhjenemisaikaan (197.5 ± 27.2 min epiduraalipuudutuksella vs 220.9 ± 29.2 min ilman).[12]
Kliiniseti toteuttamiskelpoinen "täyden mahan" seulontamenetelmä synnytysanestesiassa on antrumin maha-ultraääni, jossa selinmakuulla mitatun mahan antrumin pinta-alan (GAA) raja-arvojen raportoitiin havaitsevan aspiraation kannalta merkityksellisten kynnysarvojen ylittävät mahan nestetilavuudet (esim. >0.4 mL/kg arvolla 387 mm² ja >1.5 mL/kg arvolla 608 mm², jälkimmäisen spesifisyyden ollessa 94 %).[2] Tärkeää on, että raskaana olevilla potilailla tehty koottu arvio raportoi "korkean riskin" (määriteltynä mahan jäännössisällöksi >1.5 mL/kg tai Perlas-luokaksi 2) maailmanlaajuiseksi prevalenssiksi 4 % (95% CI 1% to 6%) jopa tavanomaisilla käytännöillä, mikä osoittaa vähemmistöön kuuluvan alaryhmän, jolla mikä tahansa suun kautta otettava formulaatio voi olla vaarallisempi tai vaatia lisätoimenpiteitä riskien lieventämiseksi (esim. stratifiointi tai kuvantaminen).[1]
Mekanistiset tiedot myös varoittavat, että liian hidas ruoansulatus/vapautuminen voi lisätä retention riskiä mahassa: rotilla asteittain hitaasti vapauttavat alginate-pohjaiset tärkkelysmikropallot lisäsivät tärkkelyksen retentiota mahassa 2 tunnin kohdalla 5.1 %:sta 17.4 %:iin eri formulaatioissa.[13] Toisaalta hiilihydraatin tyyppi voi muuttaa varhaista tyhjenemistä: terveillä vapaaehtoisilla, jotka nauttivat 12.5 % liuoksia, phytoglycogen tyhjeni nopeammin kuin maltodextrin 45 ja 90 minuutin kohdalla (molemmat p = 0.01), joskaan ero ei ollut enää merkitsevä 120 minuutin kohdalla.[14]
Kliininen näyttö suun kautta tapahtuvasta nauttimisesta synnytyksen aikana
Satunnaistettujen ja havainnoivien tutkimusten näytön synteeseissä suun kautta tapahtuvan nauttimisen salliminen synnytyksen aikana vaikuttaa laajalti non-inferioriselta tärkeimpien synnytystulosten osalta, mikä tukee turvallisen ja siedettävän hiilihydraattien toimitusjärjestelmän kliinistä uskottavuutta.[3, 10] Erityisesti kootussa näytössä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja keisarileikkauksessa, operatiivisessa alatiesynnytyksessä tai alhaisissa 5 minuutin Apgar-pisteissä suun kautta tapahtuvan nauttimisen strategioiden välillä (kuten toimitetussa meta-analyyttisessä katkelmassa esitetään).[3] Eräässä lisätutkimuksessa dystosian ilmaantuvuus oli 36 % vs 44 % (OR 0.71, 95% CI 0.46 to 1.11), eikä muissa toissijaisissa päätetapahtumissa tai äidin/vastasyntyneen haitallisissa komplikaatioissa ollut merkitseviä eroja.[15]
Metaboliset kompromissit vaikuttavat kuitenkin todellisilta ja formulaatiosta riippuvaisilta: runsaasti hiilihydraattia sisältävät juomat vähensivät näläntunnetta ja vastasyntyneen hypoglykemiaa, mutta lisäsivät äidin ja vastasyntyneen hyperglykemiaa laajassa epiduraalisynnytystutkimuksessa. Tämä korostaa sitä, että synnytyksenaikainen hiilihydraattialtistus tulisi suunnitella hallitsemaan glucoseen ilmaantumista sen sijaan, että vain maksimoitaisiin sen toimitus.[4] Toinen mekanistinen "ravinnon rakenteistamista" koskeva signaali on se, että ionisesti geelytyvä alginate-esilataus vähensi glykemian AUC-arvoa 52 % vertailuvalmisteeseen verrattuna, mikä tukee ajatusta siitä, että intragastrinen rakenteistaminen voi tasoittaa glykeemistä altistusta, vaikka se ei poimituissa tiedoissa olekaan synnytyskohtaista.[16] Lopuksi, potilaskeskeiset tulokset voivat olla merkityksellisiä käyttöönoton kannalta: "erittäin tyytyväinen" -tila suun kautta tapahtuvaan nauttimiseen liittyi nopeampaan kohdunkaulan avautumisnopeuteen (esim. aktiivinen 2.4 cm/h vs 1.25 cm/h) ensisynnyttäjillä verrattuna tyytymättömiin ryhmiin, mikä asettaa maistuvuuden ja siedettävyyden käytännön suunnittelurajoitteiksi mille tahansa hydrogeelimatriisille.[17]
Turvallisuutta koskeva päättely pysyy rajoitettuna tapahtumien harvinaisuuden vuoksi: kootut tiedot olivat riittämättömiä Mendelsonin oireyhtymän arvioimiseksi, mikä tekee välttämättömäksi käyttää aspiraation sijaismuuttujina toimivia päätetapahtumia (esim. ultraäänellä mitattu mahan tilavuus) translationaalisissa tutkimuksissa sen sijaan, että tukeuduttaisiin erittäin harvinaisiin kliinisiin tapahtumiin.[2, 8]
Reologia ja mahan tyhjeneminen
Ihmisillä tehdyt mahan tyhjenemistutkimukset osoittavat, että osmolaliteetti ja hiilihydraatin muoto (monomeeri vs polymeeri; geeli-/kapselointitila) voivat hallita tyhjenemisen kinetiikkaa, joskus epäintuitiivisilla tavoilla, jotka ovat suoraan merkityksellisiä hydrogeelin suunnittelulle.[5, 18, 19] Esimerkiksi viskoosi, selvästi hypotoninen geeliä muodostava hiilihydraattijuoma (62 mosmol/kg) tyhjeni nopeammin kuin kohtalaisen hypertoninen, matalaviskoosinen glucose-polymeerijuoma (336 mosmol/kg), mediaanin ollessa 17.0 vs 32.6 minuuttia, ja se toimitti enemmän hiilihydraatteja ohutsuoleen ensimmäisen 10 minuutin aikana (31.8 g vs 14.3 g).[18] Erillisessä vertailussa korkealla hiilihydraattipitoisuudella glucose-polymeeriliuos (188 g/L; 237 mosmol/kg) tyhjeni nopeammin (t1/2 64 ± 8 min) kuin isoenergetinen monomeerinen glucose-liuos (188 g/L; 1300 mosmol/kg; t1/2 130 ± 18 min), mikä tukee ajatusta siitä, että vapaan monomeerisen glucosen vähentäminen (ja/tai tehollisen osmolaliteetin alentaminen) voi nopeuttaa mahan tyhjenemistä tietyissä olosuhteissa.[19]
Hiilihydraattipitoisuuden vaikutukset voivat olla ajasta riippuvia ja vaiheittaisia: 20 g/L glucose-liuos tyhjeni samalla nopeudella kuin vesi, kun taas ensimmäisen 10 minuutin nopean tyhjenemisen jälkeen korkeamman glucose-pitoisuuden olosuhteet (40–60 g/L) tyhjenivät hitaammin kuin vesi.[20] Sakeuttamisaineen valinta ja mikrorakenne voivat myös muuttaa tyhjenemistä pelkän bulkkiviskositeetin lisäksi: eräässä tutkimuksessa raportoitiin, että agar nopeutti proteiinien tyhjenemistä mahasta ja että tyhjenemisnopeus saattoi vaihdella sakeuttamisainetyypin mukaan, vaikka useiden sakeutettujen formulaatioiden raportoidut viskositeetit olivat noin 1800 ± 1000 mPa·s.[21]
Tätä taustaa vasten Maurten-tyyppiset alginate–pectin-järjestelmät tarjoavat konkreettisen kapselointiparadigman: terveillä miehillä, jotka saivat 500 mL boluksia, kapseloitu maltodextrin–fructose, jossa on sodium alginate ja pectin (ENCAP; 732 mOsmol/kg; 180 g/L hiilihydraattia; suhde 1:0.7), tyhjeni nopeammin (21 ± 9 min) kuin kapseloimattomat polymeeriset (37 ± 8 min) ja monomeeriset (51 ± 15 min) kontrollit, ja jäännöstilavuudet olivat pienemmät 30 ja 60 minuutin kohdalla (esim. 193 ± 62 mL vs 323 ± 54 mL 30 minuutin kohdalla ENCAP vs MON).[5, 22] Ehdotettu mekanismi on pH-herkkä hydrogeelin muodostuminen joutuessaan kosketukseen mahahapon kanssa, mikä on yhdenmukaista tutkimustekstissä esitettyjen suorien väitteiden ja pian nauttimisen jälkeistä geelin muodostumista osoittavan in vivo -kuvantamisnäytön kanssa.[6, 22]
Suorituskyky- ja hyödyntämistulokset ovat kuitenkin kiistanalaisia: kohtuullisilla nauttimisnopeuksilla (70 g/h) sodium alginate ja pectin lisääminen ei vaikuttanut eksogeenisen glucose-oksidaation tasoon verrattuna isokaloriseen juomaan, ja meta-analyysissä ei havaittu eroa suorituskyvyssä, hiilihydraattien oksidaatiossa tai veren glucose-pitoisuudessa verrattuna isokaloriseen kontrolliin sodium-alginate-juomia käsittelevässä kirjallisuudessa.[23, 24] Tämä ristiriitainen näyttö on tärkeää synnytyksenaikaisen soveltamisen kannalta, koska se puoltaa näkemystä, että hydrogeelien ensisijaisen oikeutuksen synnytyksessä tulisi olla ennustettava käyttäytyminen mahassa ja turvallisuus eikä oletettu parempi "toimitus lihaksiin" tai parantuneet oksidaation päätetapahtumat.[9, 23, 24]
Reologiset suunnittelutavoitteet synnytyksenaikaiselle hydrogeelille
Perustellun synnytyksenaikaisen hydrogeelin tavoiteprofiilin on vastattava samanaikaisesti (i) maha-ultraäänellä mitattavissa olevia aspiraatioriskin rajoitteita, (ii) näyttöä siitä, että pH-herkkä kapselointi voi nopeuttaa mahan varhaista tyhjenemistä, ja (iii) kliinistä näyttöä siitä, että hiilihydraattialtistus voi muuttaa äidin/vastasyntyneen glykemiaa.[2, 4, 5] Alla oleva taulukko muuntaa määrällisen näytön alustaviksi teknisiksi tavoitteiksi ja kriittisiksi rajoiksi ("do-not-cross"), joita voidaan testata empiirisesti synnytyskohtaisissa tutkimuksissa.
| Suunnittelun ulottuvuus | Näyttöön ankkuroidut arvot | Alustava synnytyksenaikainen tavoitelogiikka | Näytön keskeiset rajoitukset |
|---|---|---|---|
| Aspiraation sijaismuuttujapäätetapahtuma | Selinmakuulla mitatun GAA:n raja-arvo 608 mm² mahan nestetilavuuden >1.5 mL/kg havaitsemiseksi (spesifisyys 94 %).[2] | Käytä GAA-/tilavuuskynnysarvoja ensisijaisina turvallisuuden PD-päätetapahtumina toteutettavuustutkimuksissa; tavoittele annostelua/reologiaa, joka ei siirrä useampia potilaita riskisijaismuuttujan >1.5 mL/kg yläpuolelle.[2] | Raja-arvot kvantifioivat nestetilavuuden sijaismuuttujia, eivät suoraan hydrogeelipartikkelien käyttäytymistä aspiraatiotilanteissa.[2] |
| Mahan varhainen tyhjenemiskyky | ENCAP 21 ± 9 min vs POLY 37 ± 8 vs MON 51 ± 15; ENCAP-jäännös 193 ± 62 mL vs MON 323 ± 54 mL 30 min kohdalla.[5, 22] | Suosi pH-aktivoituvia kapselointistrategioita, joissa mahan varhainen tyhjeneminen on tehostunut, pitkäkestoisen sakeuttamisen sijaan; käytä ~20–30 min viitearvona ei-raskaana olevien ja raskaudenaikaisissa malleissa ja validoi sen jälkeen synnytyksessä.[5] | Tiedot perustuvat terveisiin miehiin levossa, eivät raskaana oleviin / synnytykseen.[5] |
| Geeliytymisaktivaattori | Geeli (G′>G″) muodostuu pH-arvossa 3.4 alginate/pectin-heikkogeelijärjestelmässä; mekanismia kuvataan pH-herkäksi hydrogeelin muodostumiseksi mahahapossa.[6, 22] | Suunnittele maha-aktivoituvaksi rakenteistumiseksi (happoriippuvainen) siten, että nautittu tuote pysyy matalaviskoosisena ennen mahaa ja muuttuu heikoksi geeliksi intragastrisesti.[6] | Mahan pH-arvoa synnytyksen aikana ei ole luonnehdittu toimitetuissa katkelmissa; todentaminen on tarpeen antasidi- ja opioidiyhteyksissä.[9] |
| Viskositeetti ennen nauttimista | Esimerkkitestijuoma newtonilainen, leikkausviskositeetti 6.5 ± 0.9 mPa·s.[6] | Suosi kaadettavia/ruiskutettavia viskositeetteja yksinumeroisella mPa·s-alueella helpon annostelun varmistamiseksi ja mahan "puolikiinteän" käsittelyn välttämiseksi, ellei tyhjenemisdata sitä oikeuta.[6] | Viskositeetti yksinään ei ennusta tyhjenemistä; sakeuttamisainetyyppi voi muuttaa tyhjenemissuuntaa.[21] |
| Osmolaliteetti ja hiilihydraatin muoto | Nopeampi tyhjeneminen 62 mosmol/kg geeliä muodostavalla juomalla vs 336 mosmol/kg matalaviskoosisella juomalla; polymeeri 237 mosmol/kg tyhjenee nopeammin kuin monomeeri 1300 mosmol/kg pitoisuudella 188 g/L; ENCAP 732 vs MON 1392 mOsmol/kg, jolloin ENCAP tyhjenee nopeammin huolimatta korkeammasta osmolaliteetista kuin POLY.[5, 18, 19] | Vältä tukeutumista erittäin hyperosmolaarisiin vapaan glucosen liuoksiin (esim. ~1300–1392 mOsmol/kg) ensisijaisena toimitusmuotona; suosi polymeerisiä ja/tai kapseloituja muotoja, joissa varhainen tyhjeneminen on ollut empiirisesti nopeampaa suurista hiilihydraattikuormista huolimatta.[5, 19] | Jotkut kapseloidut testijuomat ovat edelleen hyperosmolaarisia (esim. 732 mOsmol/kg) ja tyhjenevät silti nopeammin, mikä viittaa mikrorakennevaikutuksiin; merkitys synnytykselle on testattava.[5] |
| Hiilihydraatin vapautumisdynamiikka | CHO-diffuusio heikosta geelistä: ulkopuolinen pitoisuus saavuttaa 70 % tason 10 min kuluessa.[6] | Suosi heikon geelin diffuusiota (nopea tasapainottuminen) hitaasti vapauttavien mikropallojen sijaan, jotka lisäävät retentiota (esim. retentio nousee 17.4 %:iin 2 h kohdalla hitaimmilla tärkkelysmikropalloilla).[6, 13] | Diffuusiokinetiikka mitattiin tietyssä heikossa geelijärjestelmässä; yleistettävyys vaatii formulaatiokohtaista testausta.[6] |
| Hiilihydraattisuhteen toteutettavuusankkuri | Heikossa geelissä / MRI-tutkimuksissa ja ENCAP-mahan tyhjenemisprotokollissa käytetty maltodextrin:fructose-suhde 1:0.7.[5, 6] | Käytä suhdetta 1:0.7 lähtökohtana formulaatioiden vertailukelpoisuudelle olemassa olevien mahan tyhjenemistietojen kanssa ja säädä sitä sen jälkeen synnytyksen glykeemisten turvallisuustulosten mukaan.[4, 6] | Toimitetuissa katkelmissa ei esitetä synnytyskohtaista annos-vastetta tai glykeemistä optimointia.[4] |
Mitään sellaista "tavoitetta", joka määrittää tietyn synnytyksen kannalta turvallisen hiilihydraatin toimitusnopeuden tunnissa, ei voida perustella toimitetuista katkelmista, koska synnytyskohtaista oksidaatiota tai annos-vastetta koskevaa näyttöä ei ole sisällytetty tähän; tätä on siksi käsiteltävä avoimena parametrina, joka on määritettävä empiirisesti glykeemisessä seurannassa (äidin ja vastasyntyneen).[4, 23]
Ehdolla olevat formulaatioarkkitehtuurit
Kaksi ehdolla olevaa arkkitehtuuria ovat parhaiten linjassa mainittujen mekanististen rajoitteiden kanssa: (i) matalaviskoosinen juoma, joka muodostaa heikon, ohimenevän hydrogeelin mahahapossa alginate–pectin-protonaation kautta, ja (ii) pH-herkkä kapselointijuoma, joka on mallinnettu ENCAP-tyyppisten järjestelmien mukaan ja joka on jo osoittanut nopeampaa varhaista tyhjenemistä kontrolloiduissa bolustutkimuksissa.[5, 6, 22]
Heikko, ohimenevä mahan geeli
Heikon geelin konsepti voidaan ankkuroida MRI-tutkimuksissa luonnehdittuun järjestelmään, jossa polysakkaridien kokonaismäärä on 0.2 % alginate:pectin-suhteella 60:40 ja sulavan hiilihydraatin määrä 14 % maltodextrin:fructose-suhteella 1:0.7, joka oli newtonilainen nautittaessa (6.5 ± 0.9 mPa·s) ja muodosti geelin pH-arvossa 3.4, josta oli MRI-näyttöä geelin muodostumisesta 15 minuutin kohdalla eikä geeliä ollut enää jäljellä 60 minuutin kohdalla.[6] Tämä arkkitehtuuri on yhteensopiva hiilihydraattien nopean diffuusion kanssa geelin läpi (70 % ulkopuolisesta pitoisuudesta 10 minuutin kuluessa), mikä on toivottu ominaisuus, jos synnytysfysiologia hidastaa mahan tyhjenemistä ajoittain, sillä se vähentää riippuvuutta erittäin aikariippuvaisista hajoamisvaiheista ravintoaineiden saatavuuden varmistamiseksi.[6]
Varhaista tyhjenemistä varten optimoitu kapselointijuoma
ENCAP-mallinnettu arkkitehtuuri käyttää sodium alginatea ja pectinia hiilihydraatin kapseloimiseksi pH-herkän hydrogeelin sisään happamassa mahassa, ja ihmisillä tehdyssä bolustutkimuksessa tämä strategia lyhensi ajan 21 ± 9 minuuttiin verrattuna polymeerisiin ja monomeerisiin vertailuvalmisteisiin samalla kun se alensi jäännöstilavuuksia 30–60 minuutin kohdalla.[5, 22] Tämä konsepti on houkutteleva synnytyksenaikaiseen käyttöön erityisesti siksi, että sen tavoitteena on välttää pitkittynyttä viipymistä mahassa sen sijaan, että se loisi hitaasti vapauttavan depot-rakenteen, mikä on linjassa synnytysanestesian aspiraatioriskin kehystyksen ja ultraäänellä määritettyjen riskikynnysten kanssa.[2, 5]
Kalsium-ristisilloitettu variantti (esim. ionisesti ristisilloitettu alginate) on mekanistisesti uskottava, mutta se tuo mukanaan stabiiliushaasteen: ristisilloittava kalsium voi vapautua nopeasti hapossa ja korvautua osittain natriumioneilla tai sitoutua fosfaatin toimesta suolistoa muistuttavassa väliaineessa, mikä voi heikentää matriisia ja vaarantaa hallitun käyttäytymisen siirryttäessä mahasta suolistoon.[25] Tämä riski on yhdenmukainen simuloitujen ruoansulatushavaintojen kanssa, joiden mukaan Ca2+-leikatut geelirakenteiset emulsiot voivat kokea noin 10-kertaisen G′-arvon pienenemisen korkean yksiarvoisten kationien pitoisuuden ympäristöissä, mikä viittaa herkkään vasteeseen in vivo odotettavissa olevalle ionisille ympäristölle.[26]
Turvallisuus, aspiraatioriski ja siedettävyys
Turvallisuuden arvioinnissa tulisi keskittyä mitattaviin sijaismuuttujiin ja yleisiin haitallisiin mekanismeihin harvinaisten klienisten tulosten sijaan, koska kootut tiedot olivat riittämättömiä Mendelsonin oireyhtymän ilmaantuvuuden arvioimiseksi useista tutkimuksista huolimatta ja koska "korkean riskin" mahan sisältö voi säilyä vähemmistöllä raskaana olevista potilaista.[1, 8] Maha-ultraääni voi operationalisoida aspiraatioriskin lieventämisen käyttämällä GAA-kynnysarvoja, jotka liittyvät tilavuuksiin >0.4 mL/kg ja >1.5 mL/kg, mikä mahdollistaa annostelua edeltävän stratifioinnin ja annostelun jälkeisen farmakodynaamisen seurannan siitä, lisääkö hydrogeeli jäännöstilavuutta näiden kynnysarvojen yli.[2] Tämä on erityisen merkityksellistä, jos jokin formulaatio lisää viskositeettia tai puolikiinteää käyttäytymistä, sillä viskositeetti ja matriisirakenne voivat pidentää mahan tyhjenemistä joissakin elintarvikematriiseissa, vaikka toiset rakenteistetut järjestelmät voivat nopeuttaa tyhjenemistä osmolaliteetista ja mikrorakenteesta riippuen.[18, 27]
Maha-suolikanavan siedettävyyden näkökulmasta systemaattinen näyttö viittaa siihen, että suun kautta tapahtuva nauttiminen synnytyksen aikana ei merkittävästi muuttanut mahan tyhjenemisaikaa tai oksentelun ilmaantuvuutta useimmissa mukana olleissa tutkimuksissa, mikä tukee huolellisesti suunniteltujen nauttimisprotokollien toteuttamiskelpoisuutta mutta ei takaa minkään tietyn hydrogeelireologian tai boluskoon siedettävyyttä.[10] Koska runsaasti hiilihydraattia sisältävät juomat lisäsivät äidin hyperglykemiaa ja vastasyntyneen hyperglykemiaa laajassa tutkimuksessa, turvallisuuden seurannan on sisällettävä äidin glucose- ja vastasyntyneen glucose-päätetapahtumat, ja formulaation tavoitteisiin tulisi kuulua nopean glucoseen ilmaantumisen välttäminen, joka voisi pahentaa hyperglykemiaa, samalla säilyttäen hyödyt näläntunteen ja vastasyntyneen hypoglykemian osalta.[4]
Lopuksi, kaikkia prokinetiittien yhteiskäyttöstrategioita tulisi käsitellä vertailukohtana/viitearvona eikä oletettuna vaatimuksena: metoclopramide nopeutti tyhjenemistä merkittävästi käynnistyneessä synnytyksessä (puoliintumisaika 141 minuutista 51 minuuttiin), tarjoten viite-efektikoon sille, miltä "kliinisesti merkityksellinen nopeutuminen" voisi näyttää, mutta hydrogeelispesifisiä yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu toimitetuissa katkelmissa.[11]
Translationalaalinen tiekartta ja keskeiset epävarmuustekijät
Vaiheittainen kehitysohjelma on perusteltu, koska geeliytymisen ylittävät väitteet hydrogeeleistä ovat "suurelta osin testaamattomia" asiaankuuluvissa kirjallisuuskatkelmissa ja koska suora synnytyskohtainen näyttö hydrogeelin käyttäytymisestä mahassa, aspiraation sijaismuuttujista ja äidin sekä vastasyntyneen metabolisista tuloksista puuttuu tässä esitetystä hydrogeelialan näytöstä.[9] Lisäksi katsauskatkelmassa todetaan, että näyttö kaupallisesti saatavilla olevan MD+F-hydrogeelin kyvystä nopeuttaa mahan tyhjenemistä levossa rajoittuu yhteen raporttiin, mikä korostaa tarvetta toistaa ja laajentaa mahan tyhjenemismittauksia eri konteksteissa.[28]
Toteuttamiskelpoinen translationaalinen sekvenssi, joka perustuu viitattujen lähteiden mitattaviin päätetapahtumiin, on:
In vitro- ja ex vivo -luonnehdinta
Ehdolla olevien formulaatioiden luonnehdinta keskittyen pH-aktivoituihin geeliytymiskynnyksiin (esim. geelin muodostuminen pH-arvossa 3.4), viskositeettiin ennen nauttimista (esim. newtonilainen ~6.5 ± 0.9 mPa·s) ja hiilihydraattien diffuusiokinetiikkaan (esim. 70 % ulkopuolisesta pitoisuudesta 10 minuutin kuluessa).[6]
Mahan tyhjenemistutkimukset ei-raskaana olevilla ihmisillä
Alustava turvallisuuden/suorituskyvyn seulonta vakiintuneilla vertailuvalmisteilla ja päätetapahtumilla (esim. ja jäännöstilavuudet), käyttäen ENCAP-tyyppisiä tavoitteita (21 ± 9 min) ja jäännöstilavuuden pienenemistä viitearvoina.[5, 22]
Tutkimukset loppuraskauden aikana
Maha-ultraäänen lisääminen aspiraation sijaismuuttujapäätetapahtumien (GAA-kynnysarvot pitoisuuksille >0.4 ja >1.5 mL/kg) arvioimiseksi sekä osallistujien stratifiointi, koska osalla voi esiintyä korkean riskin mahan sisältöä paastoamisesta huolimatta.[1, 2]
Toteutettavuustutkimukset aktiivisen synnytyksen aikana
Yhdistämällä (i) mahan ultraäänipäätetapahtumat, (ii) oksentelun/regurgitaation seuranta ja (iii) runsashiilihydraattisesta juomatutkimuksesta saadut äidin ja vastasyntyneen glykeemiset päätetapahtumat (hyperglykemia-/hypoglykemiakompromissit).[2, 4]
Keskeisiä ratkaistavia epävarmuustekijöitä ovat muun muassa se, säilyttääkö pH-herkkä kapselointi nopean varhaisen tyhjenemisen etunsa synnytyksen kannalta merkityksellisissä olosuhteissa (kipu, opioidit, antasidit, mahan vaihteleva pH/tilavuus), ja parantaako mikään intragastrinen rakenteistaminen merkityksellisesti kliinisesti tärkeitä synnytyskokemuksen tuloksia lisäämättä hyperglykemian riskiä.[4, 5, 9]
Johtopäätökset ja arvio
Synnytyksenaikaisen hiilihydraattihydrogeelin toteutettavuutta puoltavat perustelut ovat vahvimmillaan silloin, kun se kehystetään mahan käsittelyä ja turvallisuustekniikkaa koskevaksi ongelmaksi suorituskyvyn parantamista koskevan väitteen sijaan, koska vertaileva näyttö ei useinkaan osoita eroa oksidaatiossa, suorituskyvyssä tai veren glucose-pitoisuudessa verrattuna isokalorisiin kontrolleihin urheiluravitsemuksen yhteyksissä varmistetusta geeliytymisestä huolimatta.[9, 23, 24] Fysiologiset ja synnytysanestesian tiedot osoittavat, että mahan tyhjenemistä voidaan nopeuttaa merkittävästi synnytyksen aikana metoclopramidella ja sitä voidaan kvantifioida aspiraation kannalta merkityksellisiin tilavuuksiin sidotuilla ultraäänen GAA-kynnysarvoilla, kun taas epidemiologinen synteesi osoittaa vähemmistön raskaana olevista potilaista täyttävän korkean riskin mahan sisällön kriteerit paastoamisesta huolimatta.[1, 2, 11] Kliiniset synnytystutkimukset ja synteesit viittaavat siihen, että suun kautta tapahtuva nauttiminen ei huononna tärkeimpiä synnytystuloksia, mutta runsaasti hiilihydraattia sisältävät juomat luovat kliinisesti merkityksellisen glykeemisen kompromissin (vähemmän näläntunnetta ja vastasyntyneen hypoglykemiaa mutta enemmän äidin ja vastasyntyneen hyperglykemiaa).[3, 4]
Kokonaisarvio: hiilihydraattipohjaisen, pH-aktivoidun alginate–pectin-hydrogeelin suunnittelu tukemaan synnytyksenaikaista hiilihydraattien toimitusta pyrkien samalla välttämään mahan hidastunutta tyhjenemistä on uskottavaa ja testattavaa, ja ihmisillä saadut tiedot osoittavat nopeamman mahan varhaisen tyhjenemisen kapseloiduilla juomilla sekä ohimenevän geelin läsnäolon; synnytyskohtainen turvallisuuden varmistaminen ultraäänellä määritettyjen jäännöstilavuuden päätetapahtumien ja ennalta määriteltyjen glykeemisten turvallisuuskriteerien avulla on kuitenkin välttämätöntä ennen kliinistä käyttöönottoa, koska suoraa synnytyskohtaista näyttöä hydrogeeliformulaatioista ei ole osoitettu toimitetuissa katkelmissa ja harvinaisia aspiraatiotuloksia ei voida sulkea pois olemassa olevista kootuista tiedoista.[2, 4–6, 8, 9]
