Näkymätön endokriininen kuorma: Kotitalouksien Xenoestrogens seuraavan sukupolven lääkinnällisten elintarvikkeiden ja kohdennetun täydennyksen kohteena
'Cocktail-vaikutuksen' lieventäminen: Biokemiallinen perustelu ravitsemukselliselle interventiolle kotiympäristöjen Endocrine Disrupting Chemicals -yhdisteitä vastaan
Tiivistelmä
Tausta: Kotitalous- ja henkilökohtaisen hygienian tuotteiden ekosysteemeissä esiintyvät Endocrine-disrupting chemicals (EDCs) aiheuttavat jatkuvaa, monireittistä altistumista ilman, ravinnon, ihokosketuksen ja sisäpölykertymien kautta.[1, 2] Useat laajasti käytetyt yhdisteluokat — mukaan lukien Phthalates, Bisphenols, Parabens ja tietyt tuoksuihin liittyvät ainesosat — havaitaan toistuvasti ihmisen biomonitoroinnissa, ja ne kykenevät mekanistisesti häiritsemään endokriinistä signalointia reseptorivälitteisten ja reseptorista riippumattomien reittien kautta.[3–6]
Tavoite: Tämä narratiivinen mekanistinen katsaus syntetisoi näyttöä, joka yhdistää kotitalouksien Xenoestrogen-altistumisen uskottaviin endokriinisiin ja terveyteen liittyviin päätepisteisiin, ja arvioi translationaalista perustelua ”endokriinisen puolustuksen” strategioille, joissa altistumisen vähentäminen yhdistyy Xenobiotic metabolism -prosessien ja Estrogen-metabolite -profiilien kohdennettuun ravitsemukselliseen modulaatioon.[4, 7–9]
Menetelmät/Lähestymistapa: Näyttö integroitiin narratiivisesti (i) altistuslähde- ja biomonitorointitutkimuksista (esim. NHANES-tietoihin kytketyt henkilökohtaisen hygienian tuotteiden yhteydet ja interventioihin perustuvat tuotevaihdot), (ii) reseptoriaktiivisuuden, seosvaikutusten ja pieniannoksisten/epämonotonisten vasteiden mekanistisista tutkimuksista sekä (iii) kliinisistä ja translationaalisista ravitsemustutkimuksista, joissa arvioitiin Indole-derived compounds -yhdisteitä ja moniainesosaisia formulaatioita, jotka muuttavat virtsan Estrogen-metabolite -suhteita.[4, 7, 10, 11]
Keskeiset tulokset: Kotitalousaltistumista tukevat biomonitorointiyhteydet tuotteiden käyttöön (esim. suuvesi ja aurinkovoide) sekä lyhytaikaiset interventiot, jotka osoittavat mitattavia vähennyksiä virtsan Phthalate, Paraben, Triclosan ja Benzophenone-3 -biomarkkereissa sen jälkeen, kun on siirrytty vähemmän kemikaaleja sisältäviin tuotteisiin.[7, 10] Mekanistisesti EDCs voivat matkia hormoneja, antagonisoida reseptoreita, muuttaa steroidogeneesiä ja osoittaa additiivista tai seoksesta riippuvaista aktiivisuutta, mukaan lukien dokumentoidut additiiviset estrogeeniset vasteet Parabens-yhdisteille ja seoksesta riippuvainen endokriininen aktiivisuus kotitaloustuotteiden kemikaaliyhdistelmissä.[4–6] Ravitsemukselliset interventiot Indole-3-carbinol (I3C) ja diindolylmethane (DIM) -yhdisteillä, yksinään tai moniainesosaisissa yhteyksissä, voivat lisätä virtsan Estrogen-tyyppien suhteita joissakin kliinisissä olosuhteissa, vaikka vaikutusten suuruus ja kliininen merkittävyys vaihtelevat ja lääke–ravintolisä-interaktiot ovat mahdollisia.[11–13]
Johtopäätökset: Translationaalinen ”endokriininen puolustusjärjestelmä” -viitekehys on tieteellisesti uskottava, mutta näyttö on edelleen heterogeenistä, seokset huomioivat päätepisteet ovat puutteellisia, ja annos-, ajoitus- ja interaktioherkät riskit edellyttävät varovaista tulkintaa.[2, 4, 8]
Avainsanat
Kotitalouksien Endocrine Disruptors; Phthalates; Bisphenols; Parabens; sisäpöly; seostoksisuus; Estrogen metabolism; lääkinnälliset elintarvikkeet
1. Tiivistelmä
Kotitalous- ja henkilökohtaisen hygienian tuotteiden ympäristöt vaikuttavat toistuvaan EDC-altistumiseen useiden reittien kautta, mukaan lukien ilma, ravinto, iho ja vesi.[1] Sisäpöly toimii lisäksi varastona, joka sisältää huonekaluista, elektroniikasta, rakennusmateriaaleista ja tuotteiden lisäaineista vapautuvien yhdisteiden seoksia, ja altistuminen tapahtuu nielemisen, hengittämisen ja ihokosketuksen kautta.[2]
Ihmisen biomonitorointi- ja altistustekijätutkimukset tukevat kotitalouslähteitä merkittävinä sisäisen annoksen aiheuttajina.[7, 10] Esimerkiksi kansallisesti edustavat tiedot osoittavat, että aikuisilla, jotka ilmoittivat käyttävänsä ”Always” suuvettä, oli korkeammat virtsan pitoisuudet Monoethyl phthalate (MEP) ja Parabens (Methyl paraben, Propyl paraben) -yhdisteitä, ja ”Always” tapahtuva aurinkovoiteen käyttö yhdistettiin huomattavasti korkeampaan virtsan Benzophenone-3 (BP-3) -pitoisuuteen.[10] Murrosikäisillä tytöillä kolmen päivän vaihto korvaaviin henkilökohtaisen hygienian tuotteisiin, jotka oli merkitty Phthalates, Parabens, Triclosan ja BP-3 -vapaiksi, yhdistettiin näiden biomarkkereiden geometristen keskiarvojen pitoisuuksien pienenemiseen virtsassa, mukaan lukien Methyl/Propyl parabens ja BP-3 -pitoisuuksien lasku.[7]
Keskeinen haaste on se, että kotitalousaltistukset tapahtuvat harvoin yhdelle aineelle; sen sijaan seokset voivat sisältää kymmeniä endokriinisesti merkittäviä ainesosia ja samanaikaisesti esiintyviä tuoksukemikaaleja puhdistusaineissa, pesuaineissa, huuhteluaineissa, ilmanraikastimissa ja deodoranteissa.[6] Tämä seostodellisuus on linjassa mekanistisen näytön kanssa, jonka mukaan EDCs voivat toimia additiivisesti tai seoksesta riippuvaisten vaikutusten kautta.[2, 5, 6]
Tässä katsauksessa käsitelty terapeuttinen aukko on sellaisten translationaalisten ravitsemusstrategioiden rajallinen saatavuus, jotka on nimenomaisesti suunniteltu tukemaan endokriinistä resilienssiä realistisissa, kroonisissa, pieniannoksisissa seosaltistuksissa, pysyen samalla yhdenmukaisina lainsäädännöllisten määritelmien kanssa, jotka erottavat lääkinnälliset elintarvikkeet yleisistä ravitsemusneuvoista.[9, 14]
2. Kotitalouksien Xenoestrogens-yhdisteiden lähteet ja kemia
Kotitalouksien Xenoestrogen-altistuminen on parasta käsittää verkosto-ongelmana, jossa useat tuotematriisit luovuttavat kemikaaleja, jotka voivat siirtyä, haihtua tai jakautua pölyyn, lisäten altistusreittien määrää pelkän ravinnon ulkopuolelle.[2, 4] Näitä altistuksia ylläpitää tiheä tuotteiden käyttö ja pitkäaikainen kosketus muovien ja sisämateriaalien kanssa, jotka voivat vapauttaa lisäaineita kuumenemisen, vanhenemisen tai päivittäisen käytön aikana.[4]
2.1 Phthalates
Phthalates ovat laajasti käytettyjä pehmittimiä, ja niitä esiintyy monissa kulutustuoteryhmissä, mukaan lukien kosmetiikkaan liittyvät matriisit ja hajustetut henkilökohtaisen hygienian tuotteet.[10, 15] Koska Phthalates eivät ole kovalenttisesti sitoutuneet polymeerimatriiseihin, ne voivat liukua tuotteista koko niiden elinkaaren ajan, mikä tukee kroonisen tausta-altistuksen uskottavuutta.[15]
Ihmisen altistuminen tapahtuu nielemisen, hengittämisen ja ihon kautta.[3] Epidemiologiset altistustutkimukset korostavat virtsan Phthalate monoester -biomarkkereiden käyttöä altistumisen indikaattoreina.[3] Sukupuolittuneita malleja biomonitoroinnissa on tulkittu siten, että ne ovat joissakin yhteyksissä linjassa naisten korkeamman ihoaltistuksen ja miesten korkeamman hengitysaltistuksen kanssa.[3]
Altistumisen vähentäminen ja mekanistiset näkökohdat
Ensinnäkin altistumisen vähentämistä tukee näyttö siitä, että kuluttajien käyttäytyminen voi mitattavasti muuttaa biomarkkeritasoja, kuten virtsan Phthalate, Paraben, Triclosan ja BP-3 -pitoisuuksien pieneneminen sen jälkeen, kun on siirrytty vähemmän kemikaaleja sisältäviin henkilökohtaisen hygienian tuotteisiin [7].
Toiseksi metabolinen tuki perustuu CYP450-entsyymien kuvaukseen ensisijaisina biotransformaatiojärjestelminä ja Nrf2/ARE-sääntelylogiikkaan, joka ohjaa vaiheen II detoksifikaatiogeenien ilmentymistä [8].
Kolmanneksi oksidatiivista stressiä koskevat näkökohdat ovat merkityksellisiä, koska EDCs voivat häiritä endokriinistä toimintaa epäsuorasti oksidatiivisen stressin ja tulehdusreittien kautta [4].
Neljänneksi reseptoritason kontekstitietoisuus on perusteltua, koska sekä synteettiset EDCs että ravinnon Xenoestrogens voivat vaikuttaa ER-linked-tuloksiin ja olla vuorovaikutuksessa endokriinisten hoitojen kanssa solumalleissa [4, 26].
Lainsäädännölliset ja translationaaliset näkökohdat
Yhdysvalloissa lääkinnällinen elintarvike määritellään elintarvikkeeksi, joka on valmistettu enteraaliseen kulutukseen lääkärin valvonnassa ja joka on tarkoitettu sellaisen sairauden tai tilan erityiseen ruokavaliohoitoon, jolla on lääketieteellisessä arvioinnissa vahvistetut erityiset ravintovaatimukset [9].
FDA-ohjeistus täsmentää edelleen, että lääkinnälliset elintarvikkeet on erityisesti valmistettu ja käsitelty potilaille, joilla on rajoittunut tai heikentynyt kyky nauttia, sulattaa, imeä tai metabolisoida tavallista ruokaa tai ravintoaineita, eivätkä ne ole elintarvikkeita, joita lääkäri yksinkertaisesti suosittelee osana yleistä ruokavaliota [14].
Translationaalisen tutkimusasetelman ja tuoteluokituksen tulisi siksi erottaa toisistaan:
- Ravintolisän kaltaiset tuotteet, jotka on tarkoitettu yleisiin hyvinvointiväittämiin
- Lääkinnällisten elintarvikkeiden viitekehykset, jotka edellyttävät sairautta tai tilaa, johon liittyy erityisiä ravintovaatimuksia ja lääkärin valvonnassa tapahtuvaa käyttöä [9, 14]
Biomarkkeristrategiat
Biomarkkeristrategia on käytännön silta altistustieteen ja ravitsemuksellisen intervention välillä [3, 31]. Virtsan biomarkkerit voivat kvantifioida sisäisen annoksen monille ei-pysyville EDCs-yhdisteille, ja Phthalate-metaboliittien, Parabens, Triclosan ja BP-3 -yhdisteiden havaitsemisesta yli 90 %:lla osallistujista on raportoitu nuorisokohorteissa [32].
Interventiotutkimukset tukevat myös virtsan biomarkkereiden vastealttiutta lyhyillä aikaväleillä (päiviä), kun taas Estrogen-metabolite -suhteita on käytetty välivaiheen päätepisteinä nutraceutical-tutkimuksissa [7, 27].
Yksi esimerkki suhdepäätepisteestä on:
jonka raportoitiin lisääntyneen EstroSense®-valmisteen käytön jälkeen suhteessa lumeryhmään cross-over-tutkimuksessa [27].
Rajoitukset ja tutkimusaukot
Nykyinen näyttö korostaa, että altistuminen tapahtuu useiden reittien ja kemikaaliluokkien kautta, mikä vaikeuttaa syy-seuraussuhteiden osoittamista ja korostaa seokset huomioivaa riskinarviointia [2, 3]. Jotkut tutkimukset toteavat nimenomaisesti, että altistusten seoksia ei otettu huomioon, vaikka aiempi kirjallisuus yhdistää seokset haitallisiin tuloksiin, mikä havainnollistaa jatkuvaa analyyttistä aukkoa [16].
Mekanistista epävarmuutta lisäävät pieniannoksiset ja epämonotoniset vastenäkökohdat, jotka haastavat lineaarisen ekstrapoloinnin ja vaikeuttavat ”viiteannoksen alapuolella” olevien altistusten tulkintaa [2, 4]. Ravitsemuksellisia interventioita rajoittaa myös tunnistaminen siitä, että ravintoaineilla voi olla bifaasisia, annoksesta riippuvaisia vaikutuksia ja että geneettiset polymorfismit voivat muuttaa tuloksia [8]. Lopuksi, endokriinisesti aktiivisilla nutraceutical-valmisteilla voi itsessään olla hormonaalisia haittavaikutuksia, mikä korostaa huolellisen valinnan ja kontekstisidonnaisen arvioinnin tarvetta pelkän yhdenmukaisen hyödyn olettamisen sijaan [30].
Johtopäätökset
Kotiympäristöt luovat uskottavasti jatkuvan ”endokriinisen kuorman” toistuvan altistumisen kautta, joka aiheutuu muovien, henkilökohtaisen hygienian tuotteiden, puhdistusaineiden, sisäpölyn ja hajustettujen kotitalouskäytäntöjen endokriinisesti merkittävistä yhdisteistä [2, 4, 21, 31]. Mekanistinen näyttö tukee reseptorivälitteistä aktiivisuutta, pieniannoksisia ja epämonotonisia näkökohtia sekä additiivisia tai seoksesta riippuvaisia vaikutuksia useissa EDC-luokissa [4–6].
Tässä yhteydessä altistumisen vähentämisstrategiat ovat osoittaneet mitattavia lyhytaikaisia vähennyksiä virtsan EDC-biomarkkereissa, ja kohdennetut ravitsemukselliset interventiot — selkeimmin Indole-johdetut lähestymistavat ja tietyt moniainesosaiset formulaatiot — ovat osoittaneet kykynsä muuttaa virtsan Estrogen-metabolite -suhteita joissakin kliinisissä tutkimuksissa [7, 12, 27].
Kuitenkin heterogeeniset tulokset tutkimusten välillä, uskottavat lääke–ravintolisä-interaktiot ja joidenkin nutraceutical-valmisteiden endokriininen aktiivisuus oikeuttavat varovaisen, biomarkkeriohjatun translationaalisen tutkimusohjelman, joka on linjassa selkeiden lainsäädännöllisten kategorioiden, kuten lääkinnällisten elintarvikkeiden kanssa, kun erityiset ravintovaatimukset voidaan osoittaa todeksi [9, 11, 28, 30].
