Absztrakt
A fix arányú szilárd orális készítmények eleve érzékenyek a darabtól darabig tartó variábilitásra, mivel a komponensek keverés utáni bármilyen szétválása közvetlenül arányhibához vezet a adagolási egység szintjén.[1, 2] A rendelkezésre álló bizonyítékok rávilágítanak arra, hogy a nem megfelelő tartalom-egységesség (CU) fakadhat egyrészt a nem megfelelő keverésből, másrészt a kezdetben elfogadható keverék szegregációjából a továbbfeldolgozás vagy a tömörítés során; ez azt jelenti, hogy a „keverőgépnél mért jó” egységesség nem elegendő a leadott dózisarányok biztosításához.[1, 2] A bináris keverékek esetében több szegregációs mechanizmus is releváns, ideértve a szitálást, a levegő által vezérelt fluidizációt/magával ragadást, a gördülési szegregációt és a garatleürítésen alapuló tölcséráramlást; ezek mindegyike kiváltódhat, ha a részecskék méretükben vagy egyéb fizikai tulajdonságaikban eltérnek, és elmozdulhatnak egymáshoz képest.[1, 2] A bizonyítékok továbbá azt mutatják, hogy a részecskék közötti kohézió növelése egy vékony folyadégrétegen keresztül tipikus szegregációgátló stratégia, amely jelentősen csökkentheti a szegregációs indexet (pl. a variációs együttható 0,46-ról 0,29-re történő csökkenését egy vizsgálatban), miközben a folyhatóság jelentősebben nem romlik.[3]
E keretrendszeren belül a folyóágyas nedves granulálás mechanisztikusan megalapozott módszerként mutatkozik be arra, hogy a potenciálisan szegregációra hajlamos porvegyületet szegregációálló granulátummá alakítsák, mivel a kötőanyag-oldatot a porra permetezik, és a szemcsék a cseppek részecskékhez való adhéziója révén alakulnak ki, miközben a szárítás egyidejűleg végbemegy ugyanabban a műveleti egységben.[4] Emellett a szakirodalom a nedvességet kritikus állapottalvóként kezeli: a nedvességfelvétel megváltoztatja a por fizikai tulajdonságait és feldolgozhatóságát (beleértve a keverést és a szárítást is), a megnövekedett relatív páratartalom (RH) fokozhatja a kohéziót és elősegítheti az agglomerációt, a nedvesedés pedig ronthatja az adagolási pontosságot és nehézségeket okozhat a továbbfeldolgozás során.[5, 6] Ennek megfelelően a nedvességérzékeny, fix arányú rendszerek robusztus gyártását támogatja a kvantitatív nedvességprofilozás (mint „ujjlenyomat”), az explicit nedvességmérleg-szemlélet (eltávolított versus felhalmozódott nedvesség), valamint a visszacsatolásos szabályozási stratégiák – például a dinamikus nedvességszabályozás beépített közeli infravörös mérések alkalmazásával –, amelyek csökkenthetik a tételek közötti variábilitást.[7, 8]
Bevezetés
A jelen tanulmányban tárgyalt gyártási probléma a fix komponensarány védelme egy bináris (vagy kevés komponenst tartalmazó) szilárd készítményben a porkezelés, átfejtés és adagolási egységekké történő átalakítás teljes folyamata során, olyan körülmények között, amikor a nedvesség megváltoztathatja az anyag tulajdonságait.[1, 5] A hivatkozott CU-szakirodalom a CU-hiba két fő feldolgozási okát határozza meg: (i) nem optimális keverés és a keverékegységesség köztermékként való elérésének képtelensége, valamint (ii) a kezdetben jól kevert anyag szegregációja a későbbi kezelés vagy tömörítés során, ami közvetlenül indokolja a kizárólag egyetlen műveleti egységre kiterjedő helyett a végpontig tartó (end-to-end) ellenőrzési stratégiákat.[1] Külön, a hivatkozott nedvességtudományi szakirodalom jelzi, hogy a nedvességet felszívó/megkötő anyagok fizikai tulajdonságai és termékjellemzői (pl. folyhatóság, tömöríthetőség, tapadás/beragadás) megváltozhatnak, és ezek a nedvesség hatására bekövetkező változások befolyásolják a feldolgozhatóságot a gyakori gyártási lépések során, ideértve a keverést, bevonatolást és szárítást.[5] Mivel a nedvességfelvétel magas relatív páratartalom (RH) mellett növelheti a kohéziót és elősegítheti az agglomerátumok képződését, a páratartalom-kezelés nem csupán kényelmi paraméter, hanem annak meghatározó tényezője, hogy a porok szabadon folyóak maradnak-e, vagy változóvá válnak-e az agglomerálódási vagy tapadási hajlamuk tekintetében.[5]
Az itt kidolgozott műszaki tézis ennélfogva egy gyártásellenőrzési tézis: a fix arányú készítmények megkövetelik mind (a) a szegregációálló anyagi állapotokat, mind pedig (b) a feldolgozás közbeni nedvességállapot-szabályozást, mivel mind a szegregáció, mind a nedvesség által kiváltott tulajdonságváltozások bizonyított utat jelentenek az adagolási pontatlansághoz és a későbbi hibákhoz.[1, 6] Az ebben a munkafolyamatban felhasznált bizonyítékbázis három területre összpontosul – a szegregációs/CU-hibamechanizmusokra, a folyóágyas granulálásra mint egységességet fokozó átalakításra, valamint a nedvességmérésre/szabályozásra vonatkozó koncepciókra –, így a jelentés ennek megfelelően ezen források által alátámasztott mérnöki és minőségrendszeri érvelésre fókuszál.[1, 4, 7]
1. szakasz
A fix arány biztosítása minden egyes adagolási egységben a gyakorlatban CU-probléma, mivel az egyik komponens tartalmának bármilyen eltérése a másikhoz képest arányeltéréssé válik az egység szintjén.[1, 9] A CU-áttekintés kifejezetten a keverés utáni szegregációt tekinti a sikertelen CU fő okának a kezelés vagy a tömörítés során, ami azt jelenti, hogy a „pontos arány” követelményét nem lehet kizárólag a keverőgép teljesítményének minősítésével teljesíteni.[1] Ugyanezt a logikát erősíti az alkalmazott szegregációs útmutató is, amely kimondja, hogy a keverőben tökéletes keverékegységesség érhető el, mégis kiszállítható a specifikáción kívüli termék, ha a későbbi lépésekben bekövetkező szegregációt figyelmen kívül hagyják; ez az aránybiztosítást a teljes kezelési folyamathoz kapcsolja, nem csupán egyetlen keverési lépéshez.[2]
A fix arányú rendszerekben a kockázat felerősödik, ha az egyik komponens alacsony hígításban van jelen, vagy „kisebbségi komponensként” viselkedik, mivel egy kis abszolút tömegeltolódás nagy relatív változásnak felel meg az adott komponens leadott mennyiségében, és így a komponensarányban is.[1] Empirikus módon az itt hivatkozott keverési módszerrel kapcsolatos tanulmány arról számol be, hogy a kézi rendezett keverés 32 perc keverés ellenére sem érte el a gyógyszerkönyvi CU-t, míg a geometriai keverés hosszabb ideig történő feldolgozás esetén képes volt homogén keverékeket előállítani alacsony hígítás mellett, ami jelzi, hogy a keverési stratégia és a hígítási szint szorosan kölcsönhatásban áll a CU-eredményekkel.[9] Ugyanez a tanulmány a nem homogén keverékeket az API-tartalom eltéréséhez és a termék meghibásodásához köti, ami általánosítható az arányhibára bármely olyan többkomponensű termék esetében, ahol minden komponenst ellenőrzött arányban kell beadagolni.[9]
A fenti bizonyítékokból gyártási következtetés következik: mivel a CU-hibák adódhatnak a nem elegendő keverésből és a keverés utáni szegregációból is, az arányvédelmi stratégiának magában kell foglalnia (i) az alacsony hígításhoz alkalmas kezdeti keverési megközelítést, valamint (ii) a továbbfeldolgozási szegregáció elnyomására szolgáló stratégiát az átfejtés, tárolás, adagolás és tömörítés közbeni eltolódás megakadályozására.[1, 9]
2. szakasz
A száraz keverés kiszámítható módon kudarcot vall, ha az anyag- és berendezés-kölcsönhatások lehetővé teszik a komponensek keverés utáni relatív elmozdulását, mivel a szegregáció akkor lép fel, amikor a részecskék méretükben, sűrűségükben, alakjukban vagy felületi tulajdonságaikban eltérnek, és a keverést követően megengedett számukra az egymáshoz képesti elmozdulás.[2] A CU-áttekintés kiemeli, hogy noha a mérnöki gyakorlatban számos szegregációs mechanizmus létezik, a gyógyszerészeti szilárd anyagok kezelése során jellemzően csak egy részhalmazuk releváns, nevezetesen a szitálás, a fluidizáció/magával ragadás és a gördülési szegregáció, ami az aránykritikus keverékek folyamattervezése során értékelendő, fókuszált hibamód-készletet biztosít.[1] Ugyanez az áttekintés egy kvantitatív feltételt is megad a szitálásra egy bináris keverékben – a részecskeméret-arány legalább 1,3:1 –, az olyan követelmények mellett, mint a kellően nagy átlagos részecskeméret és a szabadon folyó jelleg; ez azt jelenti, hogy a részecskeméret-eloszlási (PSD) eltérés a keverés kezdeti megfelelősége ellenére is mechanisztikus utat teremthet a szétváláshoz.[1]
A továbbfeldolgozó berendezések felerősíthetik a szegregációt még akkor is, ha a keverő elfogadható köztermék-egységességet hoz létre, mivel a garat kiürülése és az áramlási rend meghatározza, hogy a porok hogyan rétegződnek és válnak szét az adagolás során.[1] Különösen a tölcséráramlás van leírva nemkívánatos jelenségként, amely részecskeszegregációhoz vezet olyan garatokban, amelyek falai túl laposak vagy érdasak a részecskék könnyű csúszásához; ez az aránykockázatot az adagoló/garat kialakításához és üzemi feltételeihez köti, nem csupán a keveréshez.[1] A bizonyítékok azt is mutatják, hogy a rezgés réteges nem-homogenitást idézhet elő, amint azt a vibrált keverék felső, középső és alsó helyekről történő mintavételezése is bizonyítja, és a fémfelületekhez való tapadás is előidézheti a nem-homogenitást az ilyen rendszerekben.[10]
Az alábbi táblázat összefoglalja a bizonyítékbázisban kifejezetten említett szegregációs mechanizmusokat, és mindegyiket egy olyan gyakorlati szabályozási karhoz köti, amely tesztelhető és minősíthető.
| Szegregációs hajtóerő | Mechanisztikus leírás a bizonyítékok alapján | Gakorlati gyártási implikáció a fix arányú keverékekre |
|---|---|---|
| Szitálás (perkoláció) | A szitálás a gyógyszerészeti szilárd anyagok kezelése során releváns szegregációs mechanizmusok egyike.[1] A részecskeméret-aránynak egy bináris keverékben legalább 1,3:1-nek kell lennie ahhoz, hogy a szitálás bekövetkezzen (más feltételek mellett).[1] | A PSD-illesztés (vagy szándékos granulálás) arányvédelmi stratégiává válik, mivel a PSD-eltérés teljesítheti a szitálási feltételeket, és szétválást okozhat átfejtés vagy rezgés során.[1, 10] |
| Fluidizáció / magával ragadás | A fluidizáció (levegő magával ragadása) és a részecskék levegőáramba történő magával ragadása szerepel a gyógyszerészeti szilárd anyagok kezelésének releváns szegregációs mechanizmusai között.[1] | A pneumatikus átfejtéseket és a levegő által vezérelt kiürítési feltételeket aránykockázati lépésekként kell értékelni, mivel a magával ragadás szelektíven elmozdíthatja a finom szemcséket vagy az alacsony sűrűségű frakciókat.[1] |
| Gördülési szegregáció | A gördülési szegregáció a gyógyszerészeti szilárd anyagok kezelésének egyik releváns mechanizmusaként van azonosítva.[1] | Az átfejtőcsúszdák, a halomképződés és a szabad felületi áramlás pályaalapú szétválást hozhat létre, ami ellenőrzött feltöltési/ürítési kialakításokat tesz szükségessé.[1] |
| Tölcséráramlás a garatokban | A tölcséráramlás nemkívánatosként és szegregációt elősegítőként van leírva a nem elég meredek vagy sima falú garatokban.[1] | A garat geometriája, a falfelület minősége és az áramlási rend minősítése CU-kritikussá válik a fix arányú keverékek esetében, mivel a kiürülés „elsőnek be / utolsónak ki” összetételi gradienseket hozhat létre.[1] |
| Rezgés és adhézió | A több függőleges helyről végzett, rezgés utáni mintavételezés bemutatja a rétegződés kockázatát, és egy vizsgálat összefüggésbe hozza a fémfelületekre való tapadást a nem-homogenitással.[10] | A vibrációs adagolók, szállítószalagok és fém érintkezési felületek helyfüggő arányeltolódásokat hozhatnak létre, ami utal a rezgés alatti kihívásos tesztelés és a felületi/földelési stratégiák szükségességére.[10] |
Az adatkészletben kimutatott mérséklés második típusa a részecskemozgások kölcsönhatásainak módosítása a kezelés közbeni szétválási hajlam csökkentése érdekében.[3] Konkrétan a részecskék kohéziójának növelése egy vékony folyadégréteggel történő bevonással tipikus szegregációcsökkentő módszerként van leírva, és ugyanez a tanulmány a variációs együttható 0,46-ról 0,29-re történő csökkenéséről számol be (közel 37%-os szegregációsindex-csökkenés) a bevonatolás után, miközben a pihenési szög összehasonlításai elhanyagolható romlást mutatnak a folyhatóságban.[3] Ez a bizonyíték alátámasztja azt az általános tervezési elvet, hogy a „mikronedvesítés” és az ellenőrzött adhézió felhasználható stabilabb együttesek létrehozására anélkül, hogy az a gyárthatóság rovására menne, ami elvileg igazodik az arányvédelmet szolgáló, granuláláson alapuló stabilizációs stratégiákhoz.[3]
3. szakasz
A folyadékágyas nedves granulálás a rendelkezésre álló forrásokban előnyös stratégiaként szerepel, amikor a cél a tartalomegységesség (CU) problémáinak leküzdése, valamint homogén, szegregációval szemben ellenálló keverékek előállítása, mivel az agglomeráció révén erős API-segédanyag kötések alakulnak ki.[4] A források leírják a magfolyadékágyas mechanizmust: a kötőanyag-oldatot a porágyra permetezik (a légárammal ellentétes irányban), a granulátumok a folyadékcseppek szilárd részecskékhez való tapadásával képződnek, a szárítás pedig a granulálási folyamat során egyidejűleg megy végbe, így egyetlen berendezésben egy összekapcsolt nedvesítési–agglomerálási–szárítási pálya jön létre.[4] A bizonyítékok bázisában említett összehasonlító értékelésben mind a fluidágyas granulálás, mind egy alternatív technika elfogadható eredményeket mutatott, mégis jobb eredmények születtek a fluidágyas granulálással, és a granulátumok tulajdonságai közötti különbségeket jelölték meg a technológiák közötti eltérő CU-eredmények okaként.[4]
Ugyanez a bizonyítéki bázis támogatja a fluidágyas granulálás szabályozásának nedvességközpontú megközelítését, mivel a nedvesség egyszerre bemeneti (permetezett kötőanyag) és kimeneti (beszívott levegő általi párolgás) tényező, valamint mivel a nedvességtartalom befolyásolja a granulátumnövekedési kinetikát és a minőségi jellemzőket.[7, 11] A fluidágyas nedves granulálási folyamat kifejezetten száraz keverési, nedves granulálási és szárítási lépésekből álló folyamatként van leírva, ami megerősíti, hogy az arányok védelmét egy többlépcsős folyamat keretében kell értékelni, nem pedig kizárólag a keverés során.[7] Ezen a többlépcsős folyamaton belül a folyamat során végzett nedvességprofil-alkotás a folyamatfejlesztéshez és a hibaelhárításhoz hasznos „ujjlenyomatként” van leírva, a nedvességegyensúly-előrejelzést pedig két paraméter – az eltávolított nedvesség és a nedves granulátumokban felhalmozódott nedvesség – alapján határozzák meg.[7]
A nedvességszabályozást a bizonyítékokban dokumentált nedvesség–anyag-tulajdonság kapcsolatok is indokolják.[5, 6] A nedvességet felszívó/megkötő anyagok fizikai tulajdonságai és termékjellemzői (ideértve a folyóképességet és a feltapadást/beragadást) megváltozhatnak, és a feldolgozhatóság is módosulhat olyan műveletek során, mint a keverés, a bevonatolás és a szárítás, ami azt jelenti, hogy a nedvesség eltolódása a magas nedvességtartalmú vagy változó páratartalmú környezetekben mind a szegregációs hajlamot, mind a folyamatzavarokat növelheti.[5] Magas relatív páratartalom (RH) esetén a fokozott kohézió agglomerátumok képződéséhez vezet, és a nedvességfelvétel nedvesíti a szilárd anyagokat, befolyásolva a porok folyási tulajdonságait, tömöríthetőségét, adagolási pontosságát és keménységét, ami együttesen indokolja a szigorú RH-szabályozást és a nedvességállapot monitoringját mint a CU-t védő intézkedéseket.[5, 6] Ezen kockázatokkal összhangban a hivatkozott áttekintés megjegyzi, hogy olyan intézkedések hozhatók a zökkenőmentesebb folyamatok biztosítása érdekében, mint az RH szabályozása, valamint adszorbensek, kenőanyagok és csúszásgátlók alkalmazása, ami az egyetlen vezérlőgombra való hagyatkozás helyett egy gyakorlatias eszköztár-megközelítést támogat.[6]
Magán a granuláláson belül a források megállapítják, hogy a nedvességtartalom „alapvető hatással” van a granulálási dinamikára: a magas nedvességtartalom gyors részecskenövekedést eredményez, míg az alacsony nedvességtartalom az alacsony koaleszcenciai sebesség miatt lassú növekedést vagy szinte semmilyen növekedést nem okoz, ami olyan működési ablakot feltételez, amelyet aktívan fenn kell tartani a cél-granulátumméret és a belső homogenitás elérése érdekében.[11] A végtermék maradék nedvességtartalma szintén közvetlenül befolyásolja a granulátum tulajdonságait, a későbbi granulálás utáni lépéseket (pl. tablettázást) és a tárolási stabilitást, ami összekapcsolja a folyamaton belüli nedvességszabályozást a gyárthatósággal és az eltarthatósági kockázatkezeléssel.[12] Egy eljárási változat, a pulzáló permetezéses fluidágyas granulálás megszakított folyadékadagolást alkalmaz a szakaszos szárítás és újranedvesítés lehetővé tétele érdekében, ami jobb irányítást biztosít a granulátum nedvességtartalmára vonatkozóan, és csökkenti az ágy összeomlásának kockázatát, ami összhangban áll azzal a szélesebb körű témával, hogy a nedvességpályák szabályozása stabilizálhatja a folyamat eredményeit.[11]
A forrásokban igazolt további vezérlési elem a nedvességmérés és a folyamat-analitikai technológia (PAT) alkalmazásával történő automatizált szabályozás.[8] Az egyik tanulmány dinamikus nedvességszabályozási (DMC) és statikus nedvességszabályozási (SMC) stratégiákat hozott létre soron belüli (in-line) közeli infravörös (NIR) nedvességértékek és egy vezérlési algoritmus alapján, és a jelentett stabil nedvességszabályozási teljesítmény, valamint az alacsony tételek közötti variabilitás azt mutatta, hogy a DMC lényegesen jobb volt, mint a többi értékelt granulálási módszer.[8] A folyamat ujjlenyomataként szolgáló nedvességprofil-alkotás koncepciójával együtt ez támogatja a fluidágy felszerelését egy ellenőrzött „mikrokörnyezetként”, ahol a vízeloszlást és -eltávolítást mérik, és olyan reprodukálható végpont felé irányítják, amely összeegyeztethető az aránykritikus tartalomegységességi célokkal.[7, 8]
Az alábbi táblázat összefoglalja a bizonyítéki bázisban szereplő nedvességszabályozási koncepciókat és az egyes koncepciók által betöltött specifikus gyártási funkciót.
| Nedvességszabályozási koncepció | Bizonyítéki nyilatkozat | Gyártási funkció az arányvédelemhez |
|---|---|---|
| Nedvesség-ujjlenyomat-készítés | A folyamat során végzett nedvességprofil-alkotás ujjlenyomatként használható a készítményhez/folyamathoz és a hibaelhárításhoz.[7] | Érzékeli a nedvességpálya olyan eltolódását, amely megváltoztathatja a kohéziót, a granulátumnövekedést és a lefelé irányuló CU-stabilitást.[5, 7] |
| Kifejezett nedvességegyensúly | A nedvességegyensúly előrejelzése magában foglalja az eltávolított nedvesség és a nedves granulátumokban felhalmozódott nedvesség figyelembevételét.[7] | Lehetővé teszi a beszívott levegő és a permetezési/kötőanyag-paraméterek racionális beállítását a stabil tulajdonságokhoz kapcsolódó cél-granulátumnedvesség végpont elérése érdekében.[7, 12] |
| Soron belüli NIR és vezérlési algoritmusok | A DMC és SMC stratégiákat soron belüli NIR nedvességértékek és vezérlési algoritmusok felhasználásával hozták létre.[8] | A nedvességet ellenőrizetlen zavarból ellenőrzött változóvá alakítja, támogatva a tételek közötti reprodukálhatóságot.[8] |
| Dinamikus nedvességszabályozás | A stabil nedvességszabályozási teljesítmény és az alacsony tételek közötti variabilitás azt mutatta, hogy a DMC lényegesen jobb, mint a többi módszer.[8] | Csökkenti a nedvességállapot tételenkénti variabilitását, amely előidézheti a granulátumnövekedési különbségeket és a downstream CU-variabilitást.[8, 11] |
| Pulzáló permetezésszabályozás | A megszakított folyadékadagolás lehetővé teszi a szakaszos szárítást/újranedvesítést, javítva a nedvességszabályozást és csökkentve az ágy összeomlásának kockázatát.[11] | Fenntartja a fluidizációt és a stabil granulátumnövekedést változó körülmények között, támogatva az egyenletes granulátumképződést és -kezelést.[11] |
4. szakasz
A fix arányú termékek tétel szintű ellenőrzését a bizonyítéki bázis elsősorban két analitikai-vezérlési témán keresztül támogatja: (i) a kezelés közbeni szegregációval szembeni CU-robosztusosság ellenőrzése, valamint (ii) a nedvességállapot és a nedvességviselkedés ellenőrzése, mint a gyárthatóság és a stabilitás meghatározó tényezője.[1, 12] A CU-áttekintésnek a CU-hibák okairól szóló megfogalmazása azt jelenti, hogy az ellenőrzés során figyelembe kell venni mind a keverési elegendőséget, mind a szegregációs hajlamot a kezelés vagy a tömörítés során, így a forgalomba hozatali és a folyamat-validálási stratégiáknak olyan mintavételt/monitoringot kell tartalmazniuk, amely érzékeny a szegregáció által vezérelt gradiensekre, ahelyett, hogy kizárólag egyetlen „keverék végi” mintakészletre támaszkodnának.[1] Ezzel összhangban a vibrációs vizsgálat mintavétele a felső, középső és alsó helyekről a vibráció után példát szolgáltat egy kihívás-teszt koncepcióra, ahol a helyfüggő mintavételt a rétegződés kimutatására használják, ami az arányok robosztusosságának stressztesztjeként adaptálható száraz keverékben vagy a granulálás előtti köztermékben.[10]
A nedvességellenőrzést a nedvesség por-tulajdonságokra és a downstream teljesítményre gyakorolt dokumentált hatásai indokolják.[5, 6] Mivel a végtermék maradék nedvességtartalma közvetlenül befolyásolja a granulátum tulajdonságait, a granulálás utáni folyamatokat és a tárolási stabilitást, a nedvességtartalom a tételkiadás szempontjából releváns tulajdonsággá válik, nem pedig tisztán folyamaton belüli kényelmi metrikává.[12] Kifejezetten a fluidágyas feldolgozásban a nedvességprofil-alkotás hasznos ujjlenyomatként szerepel a fejlesztéshez és a hibaelhárításhoz, támogatva azt a koncepciót, hogy az állandó nedvességpálya fenntartása a tételek közötti egyenletes granulátumtulajdonságok vezérlési stratégiájának része lehet.[7]
A bizonyítéki bázis azt is kiemeli, hogy maguknak a mérési módszereknek úgy kell kialakítva lenniük, hogy a higroszkóposság vagy a nedvességfelvételi viselkedés értékelésekor változóként kezeljék a kezdeti nedvességet.[13] Az egyik forrás megjegyzi, hogy a Ph. Eur. módszer nem ír elő mintaelőkészítést, és a vizsgálatok kezdetén már jelen lehet némi nedvesség, mivel a kezdeti mérés laboratóriumi környezetben történik (gyakran 60% körüli RH-nál), míg a javasolt módszer tartalmaz egy előkezelési lépést annak biztosítására, hogy az eredmények függetlenek legyenek az anyag kezdeti nedvességétől.[13] A nagy érzékenységű készítmények esetében ez egy olyan minőségellenőrzési filozófiát támogat, amelyben a „kezdeti nedvességállapotot” ellenőrzött kiindulási feltételként kezelik mind a beérkező anyagok, mind a folyamat közbeni köztermékek esetében, mivel az ellenőrizetlen kezdeti nedvesség megzavarhatja a feldolgozási eredményeket és az RH- és szárítási szabályozások beállításához használt nedvesség-szorpciós adatok értelmezését is.[13]
A hivatkozások által alátámasztott tömör, végponttól végpontig terjedő ellenőrzési logika a következő.
- Ellenőrizze a szegregációs kockázatot a reprezentatív kezelési igénybevételek mellett (pl. kiürítés, vibráció, átvitel), mivel a CU-hiba az eredetileg jól kevert állapot utáni szegregációból is adódhat, és mivel töbthelyszínes mintavétellel kimutatták a vibráció utáni helyfüggő rétegződést.[1, 10]
- Ellenőrizze a nedvességpályát és a végponti nedvességet, mivel a nedvességfelvétel befolyásolja a folyást, a tömöríthetőséget, az adagolási pontosságot és az agglomerálódási hajlamot, valamint mivel a maradék nedvesség befolyásolja a downstream feldolgozást és a stabilitást.[5, 6, 12]
- Ahol a nedvességviselkedést a vezérlési beállításokhoz jellemzik, használjon meghatározott előkezelést annak érdekében, hogy az eredmények függetlenek legyenek a kezdeti nedvességtől, összhangban a bizonyítéki bázis kritikájával az előkezelést nem előíró módszerekkel szemben.[13]
Megbeszélés
A szegregációra, a granulálásra és a nedvességszabályozásra vonatkozó bizonyítékok integrálása a fix arányú készítmények koherens minőségbiztosítási rendszerét sugallja, amely két kapcsolódó kockázat kezelésére épül: (i) a részecskemozgás és a berendezés által okozott szegregáció miatti komponensszétválásra, valamint (ii) a por kohéziójának, folyásának és a granulátumképződési dinamikának a nedvesség általi megváltozására.[2, 5] A CU-áttekintés azon állítása, hogy a CU-hibákat okozhatja a nem optimális keverés és a kezelés/tömörítés közbeni szegregáció is, azt jelenti, hogy a folyamatot „szegregációtűrőként” kell megtervezni, vagy stabilabb anyagi állapotba (pl. granulátumokká) kell alakítani, mielőtt a leginkább szegregációra hajlamos átvitelek megtörténnének.[1, 4] Ebben az összefüggésben a fluidágyas granulálás olyan gyártási transzformációként támogatott, amelyet azért választanak, hogy leküzdjék a CU-problémákat és agglomeráció révén szegregációálló keverékeket hozzanak létre, miközben ezzel egyidejűleg a folyamat belsejében szárítanak is, ami kézenfekvő utat biztosít a készítmény granulátum-léptékű stabilizálásához olyan módon, amelyet a száraz keverés önmagában talán nem tudna fenntartani a kezelés során.[4]
A nedvesség átívelő kritikus változó, mivel befolyásolja mind a szegregációs hajlamot (a kohézión és az agglomeráción keresztül), mind a granulálási kinetikát és végpontokat (a koaleszcencián és a maradék nedvességen keresztül).[5, 11] Az a bizonyíték, hogy a magas RH növeli a kohéziót és agglomerátumok képződését okozhatja, indokolja a szigorú környezeti ellenőrzést a berendezések „gépparkjában”, míg az a bizonyíték, hogy a nedvességfelvétel befolyásolja az adagolási pontosságot és a downstream kezelési kihívásokat, indokolja az RH-szabályozás kezelését a CU-stratégia részeként, és nem csupán létesítményi követelményként.[5, 6] Ugyanezek a források támogatják a pragmatikus formulálási/folyamat-segédanyagok – az RH-szabályozás, valamint adszorbensek, kenőanyagok és csúszásgátlók – használatát a folyamat robusztusosságának javítására, amikor a higroszkóposság és a nedvesedés aggodalomra ad okot.[6]
A fluidágyas nedves granuláláshoz biztosított nedvesség-egyensúlyi szemlélet (felhalmozott versus eltávolított nedvesség) és a nedvesség-profilozás mint folyamat-ujjlenyomat együttesen támogatják egy olyan folyamat-karakterizációs csomag felépítését, amelyben a nedvességtrajektória a „folyamatállapot” elsődleges leírója.[7] Ha ezt kombinálják a soron belüli (in-line) NIR-alapú DMC stratégiákkal, amelyek stabil nedvességszabályozást és alacsony sarzsok közötti variabilitást mutatnak, ezek az elemek egy zárt láncú keretrendszert alkotnak a nedvességfüggő granulátumnövekedés és a maradék nedvességtartalom végpontjai variabilitásának csökkentésére; mindkettő bizonyítottan összefügg a granulátum tulajdonságaival és a downstream stabilitással.[8, 11, 12] A pulzáló permetezési megközelítés további, mechanisztikusan értelmezhető eszközt biztosít a nedvesítési/szárítási ciklusok strukturálásával a granulátum nedvességének jobb szabályozása és az ágyas összeomlás kockázatának csökkentése érdekében, ezáltal segítve a folyamatot a nedvességtartományán belül tartani.[11]
Végül a vékony folyadékbevonattal kapcsolatos szegregáció-mérséklési bizonyítékok hidat képeznek a „száraz keverék” és a „granulált” paradigmák között: a kohézió növelése a szabályozott folyadékrétegződés révén a szegregáció csökkentésének tipikus módszereként van leírva, és egy adathalmazban kimutathatóan csökkenti a szegregációs indexet, miközben a folyóképességet csak elhanyagolható mértékben befolyásolja, ami illeszkedik ahhoz a szélesebb körű témához, hogy a szabályozott mikronedvesítés stabilabb többrészecskés egységeket hozhat létre.[3] Rendszerként szemlélve ezek az eredmények egy olyan arányvédelmi stratégiát támogatnak, amely (a) a granulátumképzés révén csökkenti a részecskék relatív mozgásának lehetőségeit, és (b) szabályozott nedvességállapotot tart fenn, így az előállított granulátum sarzsokon átívelően konzisztens és stabil marad.[4, 8]
Következtetés
A rendelkezésre álló bizonyítékbázis azt a mérnöki érvelést támasztja alá, hogy a fix arányú portermékek ki vannak téve az egységenkénti arányhiba kockázatának, mivel a tartalomegységességi (CU) hibák mind a nem megfelelő keverésből, mind a kezdetben egységes keverékek kezelés vagy tömörítés során bekövetkező szegregációjából fakadnak.[1, 2] Ugyanez a bizonyíték azonosítja a gyakorlatilag releváns szegregációs mechanizmusok korlátozott halmazát (szitálás, fluidizáció/magával ragadás, gördülési szegregáció), és kiemeli a specifikus berendezés-vezérelt kockázatokat, mint például a tölcséráramlást a garatban, valamint a vibráció és tapadás alatti rétegződést, amelyek mind felhasználhatók célzott kockázatértékelések és kihívásvizsgálatok felépítésére az aránykritikus keverékekhez.[1, 10] A fluidágyas nedves granulálás stabilizációs útvonalként támogatott, mivel a kötőanyag permetezése csepp-adheziót és agglomerációt idéz elő, miközben a szárítás egyidejűleg megy végbe, és a összehasonlító bizonyítékok azt sugallják, hogy a fluidágyas granulálás legalább az egyik értékelt esetben jobb CU-eredményeket eredményezhet az alternatív megközelítésekhez képest.[4] Mivel a nedvességfelvétel megváltoztatja a por tulajdonságait, magas relatív páratartalom (RH) mellett növelheti a kohéziót, és ronthatja az adagolási pontosságot, egy nedvességközpontú ellenőrzési stratégia – amely egyesíti az RH-szabályozást, a nedvesség-profilozást, az explicit nedvesség-egyensúlyi szemléletet és a soron belüli NIR-vezérelt dinamikus nedvességszabályozást – koherens megközelítésként rajzolódik ki a variabilitás csökkentésére és az egységesség védelmére a nedvességérzékeny gyártási útvonalakon.[5–8]
Korlátok és jövőbeli munkák
A jelen munkafolyamatban elérhető bizonyítékok köre a szegregációs mechanizmusok, a fluidágyas granulálási mechanika, valamint a nedvességmérés és -szabályozás terén a legerősebb, így a javaslatok ennek megfelelően a CU kockázatkezelésre és a nedvességállapot-szabályozásra összpontosítanak, nem pedig bármely egyedi termék klinikai indoklására vagy bármilyen specifikus kromatográfiás vizsgálat tervezésére.[1, 4, 8] A hivatkozott források által közvetlenül támogatott jövőbeli műszaki munka magában foglalja a PAT-alapú nedvességszabályozás (pl. DMC soron belüli NIR és vezérlő algoritmusok használatával) kiterjesztését további készítményekre és üzemeltetési rendszerekre a nedvességszabályozási teljesítmény és a sarzsok közötti reprodukálhatóság továbbjavítása érdekében.[8] A bizonyítékok által támogatott további jövőbeli munka magában foglalja a nedvességtrajektória „ujjlenyomatok” formalizálását a fejlesztéshez és hibaelhárításhoz, valamint az explicit eltávolított/felhalmozott nedvesség modellek használatát a méretnövelési és robusztussági vizsgálatok irányítására a fluidágyas nedves granulálásban.[7] Végül, tekintettel arra, hogy a maradék nedvesség befolyásolja a downstream feldolgozást és a tárolási stabilitást, a maradék nedvesség végpontjainak szisztematikus összekapcsolása a downstream tablettázási viselkedéssel és a stabilitási eredményekkel az itt leírt nedvességközpontú ellenőrzési stratégia indokolt kiterjesztése.[12]
