Tiivistelmä
Vakiosuhteiset kiinteät oraalivalmisteet ovat luonnostaan alttiita annosyksiköiden väliselle vaihtelevuudelle, koska komponenttien mahdollinen erottuminen sekoituksen jälkeen johtaa suoraan suhdevirheeseen annosyksikkötasolla.[1, 2] Esitetty näyttöpohja korostaa, että puutteellinen pitoisuuden tasaisuus (CU) voi johtua sekä riittämättömästä sekoituksesta että alun perin hyväksyttävän seoksen segregoitumisesta myöhemmässä käsittelyssä tai puristuksessa, mikä tarkoittaa, että hyvä sekoittimessa todettu tasaisuus ei riitä takaamaan annettujen annosten suhteita.[1, 2] Binäärisissä seoksissa vaikuttaa useita eri segregaatiomekanismeja, kuten seuloutuminen, ilmavirran aiheuttama fluidisaatio/kulkeutuminen, vierintäsegregaatio ja syöttösuppilon tyhjenemisen ohjaama suppilovirtaus. Jokainen näistä voi käynnistyä, kun hiukkaset eroavat toisistaan kooltaan tai muilta fysikaalisilta ominaisuuksiltaan ja pääsevät liikkumaan suhteessa toisiinsa.[1, 2] Näyttö osoittaa edelleen, että hiukkasten välisen koheesion lisääminen ohuen nestekerroksen avulla on tyypillinen segregaatiota ehkäisevä strategia, ja se voi pienentää segregaatioindeksiä merkittävästi (esim. variaatiokertoimen pieneneminen arvosta 0.46 arvoon 0.29 eräässä tutkimuksessa) heikentämättä oleellisesti valuvuutta.[3]
Tässä viitekehyksessä leijupeti-märkägranulointia esitellään mekanistisesti perusteltuna menetelmänä muuttaa mahdollisesti segregaatiolle altis jauheseos segregaatiota kestäviksi rakeiksi, koska sidosaineliuos suihkutetaan jauheen päälle ja rakeet muodostuvat pisaroiden tarttuessa hiukkasiin samalla kun kuivuminen tapahtuu samanaikaisesti samassa yksikköprosessissa.[4] Lisäksi näyttöpohja käsittelee kosteutta kriittisenä tilamuuttujana: kosteuden sitoutuminen muuttaa jauheen fysikaalisia ominaisuuksia ja prosessoitavuutta (mukaan lukien sekoitusta ja kuivausta), kohonnut RH voi lisätä koheesio-ominaisuuksia ja edistää agglomeraatiota, ja kastuminen voi heikentää annostelutarkkuutta ja aiheuttaa haasteita jatkokäsittelyssä.[5, 6] Tämän mukaisesti kosteusherkkien, vakiosuhteisten järjestelmien luotettavaa valmistusta tukevat kvantitatiivinen kosteusprofilointi (eräänlaisena ”sormenjälkenä”), eksplisiittinen kosteustaseajattelu (poistettu vs. kertynyt kosteus) sekä takaisinkytketyt ohjausstrategiat, kuten dynaaminen kosteuden säätö käyttämällä in-line near-infrared -mittauksia, jotka voivat vähentää erien välistä vaihtelevuutta.[7, 8]
Johdanto
Tässä artikkelissa käsitelty valmistuksellinen ongelma on kiinteän komponenttisuhteen säilyttäminen binäärisessä (tai vähäkomponenttisessa) kiinteässä formulaatiossa läpi koko jauheen käsittelyn, siirron ja annosyksiköiksi muuntamisen ketjun olosuhteissa, joissa kosteus voi muuttaa materiaalin ominaisuuksia.[1, 5] Viitatussa CU-kirjallisuudessa määritellään kaksi laajaa prosessointiin liittyvää syytä CU-epäonnistumisille: (i) epäoptimaalinen sekoitus ja kyvyttömyys saavuttaa seoksen tasaisuutta (blend uniformity) välituotevaiheessa, ja (ii) alun perin hyvin sekoitetun materiaalin segregaatio myöhemmän käsittelyn tai puristuksen aikana, mikä puoltaa suoraan kokonaisvaltaisia (end-to-end) ohjausstrategioita pelkkien yksikköprosessikohtaisten strategioiden sijaan.[1] Toisaalta viitattu kosteustieteellinen kirjallisuus osoittaa, että materiaalit, jotka absorboivat/adsorboivat kosteutta, voivat kokea muutoksia fysikaalisissa ja tuoteominaisuuksissaan (esim. juoksevuus, puristuvuus, tarttuminen [sticking/picking]), ja että nämä kosteuden aiheuttamat muutokset vaikuttavat prosessoitavuuteen yleisissä valmistusvaiheissa, kuten sekoituksessa, pinnoituksessa ja kuivauksessa.[5] Koska kosteuden imeytyminen voi lisätä kohesiivisuutta korkeassa RH-arvossa ja edistää agglomeraattien muodostumista, kosteuden hallinta ei ole vain mukavuustekijä vaan ratkaiseva tekijä sen suhteen, pysyvätkö jauheet vapaasti virtaavina vai muuttuuko niiden taipumus agglomeroitua tai tarttua vaihtelevaksi.[5]
Tässä kehitetty tekninen teesi on siten valmistuksen ohjauksen teesi: kiinteän suhteen formulaatiot edellyttävät sekä (a) segregaatiota vastustavia materiaalitiloja että (b) kosteustilan hallintaa prosessoinnin aikana, sillä sekä segregaatio että kosteuden aiheuttamat ominaisuusmuutokset ovat dokumentoituja reittejä annosteluebatarkkuuteen ja jatkovaiheen (downstream) epäonnistumisiin.[1, 6] Tässä työnkulussa käytetty näyttöpohja keskittyy kolmeen osa-alueeseen – segregaatio- ja CU-virhemekanismeihin, leijukerrosgranulointiin tasaisuutta parantavana muunnosprosessina sekä kosteuden mittaus- ja hallintakonsepteihin – joten raportti keskittyy vastaavasti näiden lähteiden tukemaan insinööritieteelliseen ja laatujärjestelmäkeskeiseen argumentointiin.[1, 4, 7]
Osa 1
Vakiosuhteen toimittaminen jokaisessa annosyksikössä on käytännössä CU-ongelma, koska mikä tahansa poikkeama yhden komponentin pitoisuudessa suhteessa toiseen muuttuu suhdepoikkeamaksi yksikkötasolla.[1, 9] CU-katsauksessa käsitellään nimenomaisesti sekoituksen jälkeistä segregaatiota ensisijaisena syynä epäonnistuneeseen CU:hun käsittelyn tai puristuksen aikana, mikä tarkoittaa, että ”tarkan suhteen” vaatimusta ei voida täyttää pelkästään sekoittimen suorituskyvyn kvalifioinnilla.[1] Samaa logiikkaa vahvistaa sovellettu segregaatio-ohjeistus, jossa todetaan, että seoksen yhdenmukaisuus voi olla täydellinen sekoittimessa ja silti voidaan toimittaa spesifikaation ulkopuolista tuotetta, jos segregaatiota jatkovaiheissa ei oteta huomioon. Tämä yhdistää suhteen varmistamisen koko käsittelyreittiin eikä vain yksittäiseen sekoitusvaiheeseen.[2]
Vakiosuhdejärjestelmissä riski korostuu, kun yksi komponentti on läsnä alhaisessa laimennussuhteessa tai toimii ”vähemmistökomponenttina”, koska pieni absoluuttinen massaryömintä vastaa suurta suhteellista muutosta kyseisen komponentin annostellussa määrässä ja siten komponenttien suhteessa.[1] Empiirisesti tässä viitatussa sekoitusmenetelmätutkimuksessa raportoidaan, että manuaalinen järjestetty sekoitus ei saavuttanut farmakopean mukaista CU:ta huolimatta 32 minuutin sekoituksesta, kun taas geometrisella sekoituksella voitiin tuottaa homogeenisia seoksia alhaisessa laimennussuhteessa, kun prosessointia jatkettiin pidempään. Tämä osoittaa, että sekoitusstrategia ja laimennusaste ovat vahvassa vuorovaikutuksessa CU-tulosten kanssa.[9] Sama tutkimus yhdistää ei-homogeeniset seokset poikkeamiin API-pitoisuudessa ja tuotteen hylkäämiseen, mikä yleistyy suhdevirheeksi missä tahansa monikomponenttisessa tuotteessa, jossa jokainen komponentti on annosteltava hallitussa suhteessa.[9]
Edellä esitetystä näytöstä seuraa tuotannollinen johtopäätös: koska CU-epäonnistumiset voivat johtua sekä riittämättömästä sekoituksesta että sekoituksen jälkeisestä segregaatiosta, suhteen suojausstrategian on yhdistettävä (i) alhaiseen laimennussuhteeseen soveltuva alustava sekoitusmenetelmä ja (ii) loppupään segregaation estostrategia ryöminnän ehkäisemiseksi siirron, varastoinnin, syötön ja puristuksen aikana.[1, 9]
Osa 2
Kuivasekoitus epäonnistuu ennalta-arvattavasti, kun materiaalin ja laitteiston vuorovaikutukset mahdollistavat komponenttien keskinäisen liikkeen sekoittamisen jälkeen, koska segregaatiota tapahtuu, kun hiukkaset eroavat kooltaan, tiheydeltään, muodoltaan tai pintaominaisuuksiltaan ja niiden annetaan liikkua suhteessa toisiinsa sekoittamisen jälkeen.[2] CU-katsaus korostaa, että vaikka tekniikan alalla on monia segregaatiomekanismeja, vain osa niistä on yleensä merkityksellisiä farmaseuttisten kiinteiden aineiden käsittelyssä – erityisesti seuloutuminen, fluidisaatio/tempautuminen ja vierintäsegregaatio – mikä tarjoaa kohdennetun joukon vikaantumismuotoja arvioitavaksi suhdekriittisten seosten prosessisuunnittelussa.[1] Sama katsaus määritteelee myös kvantitatiivisen ehdon seuloutumiselle binäärisessä seoksessa – hiukkaskokosuhde vähintään 1.3:1 – sekä vaatimuksia, kuten riittävän suuri keskimääräinen hiukkaskoko ja vapaasti virtaava luonne, mikä tarkoittaa, että hiukkaskokojakauman (PSD) epäsuhta voi luoda mekanistisen reitin erottumiselle, vaikka alkuperäinen sekoitus olisi riittävä.[1]
Jatkokäsittelylaitteet voivat voimistaa segregaatiota silloinkin, kun sekoitin tuottaa hyväksyttävän välivaiheen tasaisuuden, koska suppilon tyhjennys ja virtausprofiili määrittävät, miten jauheet kerrostuvat ja erottuvat syötön aikana.[1] Erityisesti suppilovirtausta kuvataan epätoivottavana ilmiönä, joka johtaa hiukkasten segregaatioon suppiloissa, joiden seinämät ovat liian loivat tai karkeat hiukkasten helpon liukumisen kannalta. Tämä sitoo suhderiskin syöttölaitteen/suppilon suunnitteluun ja käyttöolosuhteisiin pelkän sekoituksen sijaan.[1] Näytöt osoittavat myös, että tärinä voi aiheuttaa kerroksittaista epähomogeenisuutta, mikä osoitettiin ottamalla näytteitä tärisytetystä seoksesta ylä-, keski- ja alaosista, ja että tarttuminen metallipintoihin voi olla epähomogeenisuuden aiheuttaja tällaisissa järjestelmissä.[10]
Alla oleva taulukko kokoaa yhteen näytöissä eksplisiittisesti mainitut segregaatiomekanismit ja yhdistää kunkin käytännön hallintakeinoon, joka voidaan testata ja kelpuuttaa.
| Segregaation aiheuttaja | Mekanistinen kuvaus aineistossa | Käytännön tuotannollinen vaikutus kiinteäsuhteisille seoksille |
|---|---|---|
| Seuloutuminen (perkolaatio) | Seuloutuminen on yksi merkityksellisistä segregaatiomekanismeista farmaseuttisten kiinteiden aineiden käsittelyssä.[1] Hiukkaskokosuhteen binäärisessä seoksessa on oltava vähintään 1.3:1, jotta seuloutumista voi tapahtua (muiden olosuhteiden ohella).[1] | PSD-arvojen sovittamisesta (tai tarkoituksellisesta granulaatiosta) tulee suhdetta suojaava strategia, koska PSD-eroavuus voi täyttää seuloutumiskriteerit ja aiheuttaa erottumista siirron tai tärinän aikana.[1, 10] |
| Fluidisaatio / tempautuminen | Fluidisaatio (ilmantempautuminen) ja hiukkasten tempautuminen ilmavirtaan on lueteltu merkityksellisten segregaatiomekanismien joukossa farmaseuttisten kiinteiden aineiden käsittelyssä.[1] | Pneumaattiset siirrot ja paineilmakäyttöiset tyhjennysolosuhteet tulisi arvioida suhderiskivaiheina, koska tempautuminen voi valikoivasti siirtää hienoainesta tai alhaisen tiheyden jakeita.[1] |
| Vierintäsegregaatio | Vierintäsegregaatio on tunnistettu yhdeksi merkityksellisistä mekanismeista farmaseuttisten kiinteiden aineiden käsittelyssä.[1] | Siirtokourut, kasan muodostuminen ja vapaan pinnan virtaus voivat aiheuttaa liikeratoihin perustuvaa erottumista, mikä puolustaa hallittuja täyttö- ja tyhjennysmalleja.[1] |
| Suppilovirtaus siiloissa | Suppilovirtausta kuvataan epätoivottavana ja segregaatiota edistävänä suppiloissa, joiden seinämät eivät ole riittävän jyrkkiä tai sileitä.[1] | Suppilon geometria, seinämän viimeistely ja virtausprofiilin kelpuutus muodostuvat CU-kriittisiksi kiinteäsuhteisille seoksille, koska tyhjennys voi luoda ”ensimmäisenä sisään / viimeisenä ulos” -koostumusgradientteja.[1] |
| Tärinä ja adheesio | Näytteenotto tärinän jälkeen useista pystysuorista kohdista osoittaa kerrostumisriskin, ja metallipintoihin tarttuminen on yhdistetty epähomogeenisuuteen eräässä tutkimuksessa.[10] | Tärysyöttimet, kuljettimet ja metalliset kosketuspinnat voivat aiheuttaa sijainnista riippuvia muutoksia suhteissa, mikä viittaa tarpeeseen tehdä haastetestausta tärinässä sekä käyttää pinta- ja maadoitusstrategioita.[10] |
Toinen aineistossa osoitettu lievennyskeinojen luokka on hiukkasten välisten vuorovaikutusten muokkaaminen käsittelyn aikaisen erottumisalttiuden vähentämiseksi.[3] Erityisesti hiukkasten kohesiivisuuden lisäämistä pinnoittamalla ne ohuella nestekerroksella kuvataan tyypilliseksi segregaatiota vähentäväksi menetelmäksi. Sama tutkimus raportoi variaatiokertoimen pienenemisen arvosta 0.46 arvoon 0.29 (lähes 37% vähennys segregaatioindeksissä) pinnoituksen jälkeen, kun taas lepokulmavertailut osoittavat virtaavuuden heikkenemisen olevan merkityksetöntä.[3] Tämä näyttö tukee yleistä suunnitteluperiaatetta, jonka mukaan ”mikrokostutusta” ja hallittua adheesiota voidaan käyttää stabiilimpien kokonaisuuksien luomiseen vaarantamatta välttämättä valmistettavuutta, mikä on käsitteellisesti linjassa granulaatioon perustuvien, suhdetta suojaavien stabilointistrategioiden kanssa.[3]
Section 3
Leijupetimärkägranulointi esitetään lähdeaineistossa ensisijaisena strategiana silloin, kun tavoitteena on ratkaista CU-ongelmat ja valmistaa homogeenisia, segregaatiota vastustavia seoksia, sillä agglomeroituminen muodostaa vahvoja API–apuainesidoksia.[4] Lähteissä kuvataan leijupetimenetelmän ydinmekanismi: sidosaineliuos sumutetaan jauhepedin päälle (vastavirtaan ilmanvirtaukseen nähden), rakeet muodostuvat nestepisaroiden tarttuessa kiinteisiin hiukkasiin ja kuivuminen tapahtuu samanaikaisesti granulointiprosessin aikana, mikä luo kytkeytyneen kastumis–agglomerointi–kuivumisprofiilin samassa laitteessa.[4] Lähdeaineistossa viitatussa vertailevassa arvioinnissa sekä leijupetigranulointi että vaihtoehtoinen tekniikka tuottivat hyväksyttäviä tuloksia, mutta parempia tuloksia saatiin leijupetigranuloinnilla, ja rakeiden ominaisuuksien erojen ehdotettiin olevan syynä tekniikoiden välisiin CU-tulosten eroihin.[4]
Sama lähdeaineisto tukee kosteuskeskeistä näkökulmaa leijupetigranuloinnin hallintaan, koska kosteus on sekä syöte (sumutettu sidosaine) että tuotos (haihtuminen tuloilman kautta) ja koska kosteuspitoisuus vaikuttaa rakeiden kasvukinetiikkaan ja laatuominaisuuksiin.[7, 11] Leijupetimärkägranulointiprosessin kuvataan nimenomaisesti koostuvan kuivasekoitus-, märkägranulointi- ja kuivausvaiheista, mikä vahvistaa sen, että pitoisuussuhteen suojaamista on arvioitava monivaiheisessa prosessissa pelkän sekoitusvaiheen sijaan.[7] Tässä monivaiheisessa prosessissa kosteusprofiilin seurantaa läpi prosessin kuvataan ”sormenjäljeksi”, joka on hyödyllinen prosessikehityksessä ja vianetsinnässä, ja kosteustasapainon ennustamista kuvataan kahden parametrin avulla: poistunut kosteus ja märkiin rakeisiin kertynyt kosteus.[7]
Kosteuden hallintaa perustellaan myös lähdeaineistossa dokumentoiduilla kosteuden ja materiaaliominaisuuksien välisillä suhteilla.[5, 6] Materiaalit, jotka absorboivat/adsorboivat kosteutta, voivat kokea muutoksia fysikaalisissa ominaisuuksissaan ja tuotteen piirteissään (mukaan lukien juoksevuus ja tarttuminen/lohkoutuminen) sekä muutoksia prosessoitavuudessaan eri työvaiheissa, kuten sekoituksessa, päällystyksessä ja kuivauksessa. Tämä tarkoittaa, että kosteustason poikkeamat voivat johtaa sekä segregaatiotaipumukseen että prosessihäiriöihin runsaskosteisissa tai kosteudeltaan vaihtelevissa ympäristöissä.[5] Korkeassa RH:ssa lisääntyneen kohesiivisuuden raportoidaan johtavan agglomeraattien muodostumiseen, ja kosteuden sitoutumisen raportoidaan kostuttavan kiinteitä aineita ja vaikuttavan jauheiden juoksevuuteen, puristuvuuteen, annostelutarkkuuteen ja kovuuteen, mikä yhdessä motivoi tiukkaa RH-valvontaa ja kosteustilan seurantaa CU:ta suojaavina toimenpiteinä.[5, 6] Näiden riskien mukaisesti viitatussa katsauksessa todetaan, että toimenpiteitä, kuten RH:n valvontaa sekä adsorbenttien, lubrikanttien ja liukuaineiden käyttöä, voidaan toteuttaa prosessien sujuvuuden varmistamiseksi, mikä tukee käytännöllistä työkalupakkia pelkän yksittäisen säätötekijän varaan laskemisen sijaan.[6]
Itse granuloinnin osalta lähteet osoittavat, että kosteuspitoisuudella on ”merkittävä vaikutus” granulointidynamiikkaan: korkea kosteus johtaa nopeaan hiukkasten kasvuun, kun taas alhainen kosteus johtaa hitaaseen kasvuun tai lähes olemattomaan kasvuun alhaisen koalesenssinopeuden vuoksi. Tämä edellyttää prosessointi-ikkunan aktiivista ylläpitoa tavoitellun raekoon ja sisäisen homogeenisuuden saavuttamiseksi.[11] Lopputuotteen jäännöskosteuspitoisuuden kuvataan myös vaikuttavan suoraan rakeiden ominaisuuksiin, sitä seuraaviin granuloinnin jälkeisiin vaiheisiin (esim. tabletointiin) ja tuotteen stabiiliuteen varastoinnin aikana, mikä yhdistää prosessinaikaisen kosteuden hallinnan sekä valmistettavuuteen että säilyvyysajan riskienhallintaan.[12] Prosessimuunnoksen, eli sykäyksittäisellä sumutuksella toimivan leijupetigranuloinnin, kuvataan käyttävän jaksottaista nesteen syöttöä, mikä mahdollistaa ajoittaisen kuivauksen ja uudelleenkostutuksen. Tämä parantaa rakeiden kosteuspitoisuuden hallintaa ja vähentää pedin luhistumisen riskiä, mikä on linjassa sen laajemman teeman kanssa, että kosteusprofiilien hallinta voi stabiloida prosessin tuloksia.[11]
Toinen lähteissä osoitettu hallintakeino on kosteuden mittaus ja automaattinen säätö prosessianalyyttistä teknologiaa (PAT) hyödyntäen.[8] Eräässä tutkimuksessa kehitettiin dynaamisen kosteudenhallinnan (DMC) ja staattisen kosteudenhallinnan (SMC) strategiat, jotka perustuivat in-line-lähi-infrapunakosteusarvoihin ja säätöalgoritmiin. Raportoitu vakaa kosteudenhallinnan suorituskyky ja vähäinen erien välinen vaihtelu osoittivat DMC:n olevan merkittävästi parempi kuin muut arvioidut granulointimenetelmät.[8] Yhdessä prosessin sormenjälkenä toimivan kosteusprofiloinnin käsitteen kanssa tämä tukee leijupedin suunnittelua valvotuksi ”mikroympäristöksi”, jossa veden jakautumista ja poistumista mitataan ja ohjataan kohti toistettavaa päätepistettä, joka on yhteensopiva pitoisuussuhteen kannalta kriittisten pitoisuuden tasaisuuden tavoitteiden kanssa.[7, 8]
Alla olevassa taulukossa esitetään yhteenveto lähdeaineiston kosteudenhallinnan käsitteistä ja kunkin käsitteen palvelemasta erityisestä valmistustoiminnosta pitoisuussuhteen suojaamiseksi.
| Kosteudenhallinnan käsite | Lähdeaineiston lausuma | Valmistustoiminto pitoisuussuhteen suojaamiseksi |
|---|---|---|
| Kosteuden sormenjälkiarviointi | Kosteusprofiilin seurantaa läpi prosessin voidaan käyttää formulaation/prosessin sormenjälkenä ja vianetsinnässä.[7] | Havaitsee kosteusprofiilin poikkeamat, jotka voisivat muuttaa kohesiivisuutta, rakeiden kasvua ja myöhempien vaiheiden CU-stabiiliutta.[5, 7] |
| Eksplisiittinen kosteustasapaino | Kosteustasapainon ennustaminen edellyttää poistuneen kosteuden ja märkiin rakeisiin kertyneen kosteuden huomioimista.[7] | Mahdollistaa tuloilman sekä sumutus-/sidosaineparametrien rationaalisen asettamisen, jotta saavutetaan rakeiden tavoiteltu kosteuden päätepiste, joka on yhteydessä stabiileihin ominaisuuksiin.[7, 12] |
| In-line-NIR ja säätöalgoritmit | DMC- ja SMC-strategiat luotiin käyttämällä in-line-NIR-kosteusarvoja ja säätöalgoritmeja.[8] | Muuttaa kosteuden hallitsemattomasta häiriötekijästä säädettäväksi muuttujaksi, mikä tukee toistettavuutta erien välillä.[8] |
| Dynaaminen kosteudenhallinta | Vakaa kosteudenhallinnan suorituskyky ja vähäinen erien välinen vaihtelu osoittivat DMC:n olevan merkittävästi parempi kuin muut menetelmät.[8] | Vähentää erien välistä vaihtelua kosteustilassa, mikä voi aiheuttaa eroja rakeiden kasvussa ja vaihtelua myöhempien vaiheiden CU-tuloksissa.[8, 11] |
| Sykäyksittäinen sumutuksen ohjaus | Jaksottainen nesteen syöttö mahdollistaa ajoittaisen kuivauksen/uudelleenkostutuksen, mikä parantaa kosteuden hallintaa ja vähentää pedin luhistumisen riskiä.[11] | Ylläpitää fluidisaatiota ja rakeiden vakaata kasvua vaihtelevissa olosuhteissa, mikä tukee rakeiden tasaista muodostumista ja käsittelyä.[11] |
Osio 4
Kiinteän suhteen valmisteiden erätason varmentamista tuetaan näyttöpohjassa ensisijaisesti kahden analyyttisen valvonnan teeman kautta: (i) varmistetaan CU:n kestävyys segregaatiota vastaan käsittelyn aikana ja (ii) varmistetaan kosteustila ja kosteuskäyttäytyminen valmistettavuuden ja stabiiliuden määrittävinä tekijöinä.[1, 12] CU-arvioinnin hahmottelu CU-epäonnistumisten syistä viittaa siihen, että varmentamisessa on otettava huomioon sekä sekoituksen riittävyys että segregaatioalttius käsittelyn tai puristuksen aikana, joten vapautus- ja prosessivalidointistrategioihin on sisällytettävä näytteenotto/seuranta, joka havaitsee herkästi segregaation aiheuttamat gradientit, sen sijaan että tukeuduttaisiin ainoastaan yhteen "sekoituksen loppuvaiheen" näytesarjaan.[1] Tämän mukaisesti tärinätutkimuksen näytteenotto ylä-, keski- ja ala-asemista tärinän jälkeen tarjoaa esimerkin haastetestikonseptista, jossa sijaintikohtaista näytteenottoa käytetään havaitsemaan kerrostumista, ja jota voidaan soveltaa stressitestinä suhdetason kestävyydelle kuivaseoksessa tai välituotteessa ennen rakeistusta.[10]
Kosteuden varmentaminen on perusteltua, sillä kosteuden vaikutukset jauheen ominaisuuksiin ja jatkoprosessointiin on dokumentoitu.[5, 6] Koska lopputuotteen jäännöskosteuspitoisuus vaikuttaa suoraan rakeen ominaisuuksiin, rakeistuksen jälkeisiin prosesseihin ja varastointistabiiliuteen, kosteuspitoisuudesta tulee vapauttamisen kannalta merkityksellinen laatuominaisuus eikä pelkkä prosessinaikainen käytännöllisyysmittari.[12] Erityisesti leijukerrosprosessoinnissa kosteusprofilointia kuvataan hyödylliseksi sormenjäljeksi kehitystyössä ja vianmäärityksessä, mikä tukee konseptia, jonka mukaan yhtenäisen kosteusprofiilin ylläpitäminen voi olla osa valvontastrategiaa erien välillä yhtenäisten raeominaisuuksien saavuttamiseksi.[7]
Näyttöpohja korostaa myös sitä, että itse mittausmenetelmät on suunniteltava siten, että alkukosteutta hallitaan muuttujana arvioitaessa hygroskooppisuutta tai kosteuden sitoutumiskäyttäytymistä.[13] Eräässä lähteessä huomautetaan, että Ph. Eur. -menetelmässä ei määrätä näytteen esikäsittelyä ja että tutkimukset voivat alkaa tilanteessa, jossa kosteutta on jo valmiiksi läsnä, koska alkupunnitus tapahtuu laboratorioympäristössä (usein noin 60% RH), kun taas ehdotettu menetelmä sisältää esikäsittelyvaiheen sen varmistamiseksi, että tulokset ovat riippumattomia materiaalin alkukosteudesta.[13] Erittäin herkkien formulaatioiden kohdalla tämä tukee laadunvalvontafilosofiaa, jossa "alkukosteustilaa" käsitellään hallittuna lähtötilanteena sekä tuleville materiaaleille että prosessinaikaisille välituotteille, sillä hallitsematon alkukosteus voi vaikeuttaa sekä prosessoinnin tuloksia että RH- ja kuivaussäätöjen asettamiseen käytettävien kosteussorptiotietojen tulkintaa.[13]
Viitteiden tukema tiivis kokonaisvaltainen varmentamislogiikka on seuraava.
- Varmista segregaatioriski edustavissa käsittelyrasituksissa (esim. tyhjennys, tärinä, siirto), koska CU:n epäonnistuminen voi johtua segregaatiosta alun perin hyvin sekoitetun tilan jälkeen ja koska sijaintikohtaista kerrostumista on osoitettu tärinän jälkeen useasta kohdasta otetulla näytteenotolla.[1, 10]
- Varmista kosteuskulku ja loppupisteen kosteus, koska kosteuden sitoutuminen vaikuttaa valuvuuteen, puristuvuuteen, annostelutarkkuuteen ja agglomeroitumistaipumukseen, ja koska jäännöskosteus vaikuttaa jatkoprosessointiin ja stabiiliuteen.[5, 6, 12]
- Kun kosteuskäyttäytymistä karakterisoidaan valvonta-asetusten määrittämistä varten, käytä määriteltyä esikäsittelyä, jotta tulokset ovat riippumattomia alkukosteudesta, yhdenmukaisesti sen näyttöpohjan kritiikin kanssa, joka kohdistuu menetelmiin, joissa ei määrätä esikäsittelyä.[13]
Pohdinta
Segregaatiota, granulointia ja kosteudenhallintaa koskevan näytön integroiminen viittaa yhtenäiseen laatujärjestelmään kiinteän seossuhteen formulaatioille, ja se perustuu kahden toisiinsa kytkeytyvän riskin hallintaan: (i) hiukkasten liikkeestä ja laitteiston aiheuttamasta segregaatiosta johtuvan komponenttien erottumisen hallintaan ja (ii) kosteuden aiheuttamien muutosten hallintaan jauheen koheesiossa, juoksevuudessa ja rakeiden muodostumisdynamiikassa.[2, 5] CU-katsauksen toteamus siitä, että CU-virheet voivat johtua sekä epäoptimaalisesta sekoittamisesta että käsittelyn/tabletoinnin aikaisesta segregaatiosta, tarkoittaa, että prosessi on suunniteltava ”segregaatiota sietäväksi” tai muuten materiaali on muutettava stabiilimmaksi materiaalitilaksi (esim. rakeiksi) ennen kaikkein segregaatioalttiimpia siirtoja.[1, 4] Tässä yhteydessä leijukerrosgranulointia tuetaan valmistusmenetelmän muutoksena, joka on valittu ratkaisemaan CU-ongelmat ja tuottamaan segregaatiota vastustavia seoksia agglomeroinnin avulla samalla, kuivaen materiaalia prosessin aikana, mikä tarjoaa uskottavan tavan stabiloida koostumus raekoossa tavalla, jota pelkkä kuivasekoitus ei välttämättä säilytä käsittelyn aikana.[4]
Kosteus on monialainen kriittinen muuttuja, koska se vaikuttaa sekä segregaatioalttiuteen (koheesion ja agglomeroinnin kautta) että granulointikinetiikkaan ja loppupisteisiin (koalesenssin ja jäännöskosteuden kautta).[5, 11] Näyttö siitä, että korkea RH lisää kohesiivisuutta ja voi aiheuttaa agglomeraattien muodostumista, antaa perustelun laitteiston ”koneparkin” tiukoille ympäristöolosuhteiden säädöille, kun taas näyttö siitä, että kosteuden sitoutuminen vaikuttaa annostelutarkkuuteen ja jatkokäsittelyn haasteisiin, antaa perusteen käsitellä RH-hallintaa osana CU-strategiaa eikä pelkästään tilavaatimuksena.[5, 6] Samat lähteet tukevat pragmaattisten formulointi-/prosessointiapuaineiden – RH-hallinnan sekä adsorbenttien, voiteluaineiden ja liukuaineiden – käyttöä prosessin vankkuuden parantamiseksi silloin, kun hygroskooppisuus ja kostuminen aiheuttavat huolta.[6]
Leijukerrosmärkägranuloinnille esitetty kosteustasapainonäkökulma (kertynyt versus poistunut kosteus) ja näkemys kosteusprofiloinnista prosessin sormenjälkenä tukevat yhdessä sellaisen prosessin karakterisointipaketin rakentamista, jossa kosteusreitti on ”prosessitilan” ensisijainen kuvaaja.[7] Yhdessä linjalla toimivien (in-line) NIR-pohjaisten DMC-strategioiden kanssa, jotka osoittavat vakaata kosteuden hallintaa ja vähäistä erien välistä vaihtelua, nämä elementit muodostavat suljetun kierron viitekehyksen kosteudesta riippuvan rakeiden kasvun ja jäännöskosteuden loppupisteiden vaihtelun vähentämiseksi, joista molemmat on näytössä linkitetty rakeiden ominaisuuksiin ja jatkoprosessien stabiiliuteen.[8, 11, 12] Syklinen sumutusmenetelmä (pulsed spray) tarjoaa mekaanisesti tulkittavan lisätyökalun jaksottamalla kostutus-/kuivatusjaksot rakeiden kosteuden hallitsemiseksi paremmin ja pedin luhistumisriskin vähentämiseksi, mikä auttaa pitämään prosessin sen kosteuden toimintaikkunassa.[11]
Lopuksi, segregaation lieventämistä koskeva näyttö ohuella nestepäällystyksellä muodostaa sillan ”kuivaseos-” ja ”granulointi-”paradigmojen välille: kohesiivisuuden lisäämistä hallitulla nestekerrostuksella kuvaillaan tyypilliseksi menetelmäksi vähentää segregaatiota, ja sen on osoitettu pienentävän segregaatioindeksiä vaikuttaen samalla vain vähäpätöisesti juoksevuuteen yhdessä aineistossa, mikä linjaa sen laajemman teeman kanssa, että hallittu mikrokostutus voi luoda stabiilimpia monihiukkasrakenteita.[3] Kokonaisuutena tarkasteltuna nämä havainnot tukevat seossuhteen suojausstrategiaa, joka (a) vähentää hiukkasten keskinäisen liikkeen mahdollisuuksia rakeiden muodostamisen avulla ja (b) ylläpitää hallittua kosteustilaa, jotta tuotetut rakeet ovat yhdenmukaisia ja stabiileja erästä toiseen.[4, 8]
Johtopäätökset
Esitetty näyttöaineisto tukee teknistä perustelua siitä, että kiinteäsuhteiset jauhetuotteet ovat alttiita yksikkökohtaisille suhdevirheille, sillä CU-poikkeamat johtuvat sekä riittämättömästä sekoittumisesta että alun perin homogeenisten seosten segregoitumisesta käsittelyn tai puristuksen aikana.[1, 2] Sama näyttöaineisto tunnistaa rajallisen joukon käytännön kannalta merkittäviä segregaatiomekanismeja (seuloutuminen, fluidisoituminen/mukanakulkeutuminen, vierintäsegregaatio) ja korostaa erityisiä laitteistosta johtuvia riskejä, kuten suppilovirtausta syöttösuppiloissa sekä kerrostumista tärinän ja adheesion vaikutuksesta, joita kaikkia voidaan käyttää kohdennettujen riskinarviointien ja haastetestien laatimiseen seossuhteeltaan kriittisille seoksille.[1, 10] Leijukerrosmärkägranulointia puolletaan stabilointimenetelmänä, koska sidosaineen suihkutus saa aikaan pisaroiden adheesion ja agglomeroitumisen samanaikaisen kuivumisen ohella, ja vertaileva näyttö viittaa siihen, että leijukerrosgranulointi voi johtaa parempiin CU-tuloksiin kuin vaihtoehtoiset menetelmät ainakin yhdessä arvioidussa tapauksessa.[4] Koska kosteuden sitoutuminen muuttaa jauheen ominaisuuksia, voi lisätä kohesiivisuutta korkeassa RH:ssa ja voi heikentää annostelutarkkuutta, kosteuskeskeinen hallintastrategia — joka yhdistää RH-hallinnan, kosteusprofiloinnin, eksplisiittisen kosteustasapainoajattelun ja in-line NIR-ohjatun dynaamisen kosteudenhallinnan — osoittautuu johdonmukaiseksi lähestymistavaksi vaihtelun vähentämiseksi ja yhdenmukaisuuden turvaamiseksi kosteusherkissä valmistusprosesseissa.[5–8]
Rajoitukset ja tuleva työ
Tässä työnkulussa käytettävissä olevan näytön kattavuus on vahvin segregaatiomekanismien, leijupetirakeistuksen mekaniikan sekä kosteuden mittauksen/säädön osalta, joten suositukset keskittyvät vastaavasti CU-riskienhallintaan ja kosteustilan hallintaan yksittäisen tuotteen kliinisten perusteiden tai tietyn kromatografisen määrityksen suunnittelun sijasta.[1, 4, 8] Viitattujen lähteiden suoraan tukema tuleva tekninen työ sisältää PAT-pohjaisen kosteuden säädön (esim. DMC-säätö käyttäen in-line-NIR-mittausta ja säätöalgoritmeja) laajentamisen muihin formulaatioihin ja toimintaolosuhteisiin kosteuden säädön suorituskyvyn ja erien välisen toistettavuuden parantamiseksi edelleen.[8] Näytön tukemaan muuhun tulevaan työhön kuuluu kosteuskäyrien ”sormenjälkien” määrittely kehitystyötä ja vianmääritystä varten sekä eksplisiittisten poistetun/kertyneen kosteuden mallien käyttö ohjaamaan mittakaavan suurentamista ja kestävyystutkimuksia leijupetimärkärakeistuksessa.[7] Lopuksi, koska jäännöskosteus vaikuttaa jatkoprosessointiin ja varastointistabiiliuteen, jäännöskosteuden päätepisteiden järjestelmällinen yhdistäminen jatkovaiheen tabletointikäyttäytymiseen ja stabiiliustuloksiin on perusteltu laajennus tässä kuvatulle kosteuskeskeiselle ohjausstrategialle.[12]
