บทคัดย่อ
ยาเตรียมชนิดแข็งสำหรับรับประทานแบบอัตราส่วนคงที่ (fixed-ratio solid oral formulations) มีความอ่อนไหวโดยธรรมชาติในเรื่องความผันแปรระหว่างหน่วยยา (unit-to-unit variability) เนื่องจากหากมีการแยกตัวของส่วนประกอบใดๆ ภายหลังการผสม จะส่งผลโดยตรงให้เกิดความคลาดเคลื่อนของอัตราส่วนในระดับหน่วยยา [1, 2] หลักฐานเชิงประจักษ์ที่มีอยู่เน้นย้ำว่า ความล้มเหลวของความสม่ำเสมอของปริมาณตัวยา (CU) สามารถเกิดขึ้นได้ทั้งจากการผสมที่ไม่เพียงพอ และจากการแยกตัว (segregation) ของส่วนผสมที่เคยยอมรับได้ในตอนแรกในระหว่างกระบวนการจัดการขั้นปลายหรือการตอกยา ซึ่งหมายความว่า ความสม่ำเสมอที่ "ดี ณ เครื่องผสม" (good at-blender) นั้นไม่เพียงพอที่จะรับประกันอัตราส่วนของขนาดยาที่ได้รับ [1, 2] กลไกการแยกตัวที่หลากหลายมีความเกี่ยวข้องกับส่วนผสมแบบสองส่วนประกอบ (binary mixtures) ซึ่งรวมถึงการร่อน (sifting), การทำให้เป็นของไหล/การพัดพาด้วยแรงลม (air-driven fluidization/entrainment), การแยกตัวจากการกลิ้ง (rolling segregation) และการไหลแบบกรวยจากการปล่อยผ่านถังป้อน (hopper-discharge-driven funnel flow) ซึ่งแต่ละกลไกสามารถถูกกระตุ้นได้เมื่ออนุภาคมีขนาดหรือคุณสมบัติทางกายภาพอื่นๆ ที่แตกต่างกัน และได้รับอนุญาตให้เคลื่อนที่สัมพันธ์กัน [1, 2] นอกจากนี้ หลักฐานยังระบุเพิ่มเติมว่า การเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวระหว่างอนุภาค (interparticle cohesivity) ผ่านชั้นของเหลวบางๆ ถือเป็นกลยุทธ์ต้านการแยกตัวทั่วไป และสามารถลดดัชนีการแยกตัวได้อย่างมีนัยสำคัญ (เช่น การลดค่าสัมประสิทธิ์ความแปรผันจาก 0.46 เหลือ 0.29 ในการศึกษาหนึ่ง) โดยไม่มีข้อเสียเปรียบหลักในด้านความสามารถในการไหล (flowability) [3]
ภายใต้กรอบแนวคิดนี้ การทำแกรนูลแบบเปียกด้วยเครื่องทำแห้งแบบฟลูอิดเบด (fluid-bed wet granulation) ถูกนำเสนอเป็นแนวทางที่มีพื้นฐานทางกลไกในการเปลี่ยนส่วนผสมผงยาที่อาจแยกตัวได้ง่ายให้กลายเป็นแกรนูลที่ต้านทานการแยกตัว เนื่องจากสารละลายตัวประสานจะถูกพ่นลงบนผงยา และแกรนูลจะก่อตัวขึ้นจากการยึดเกาะของละอองของเหลวกับอนุภาค ในขณะที่การทำแห้งเกิดขึ้นพร้อมกันในหน่วยปฏิบัติการเดียวกัน [4] นอกจากนี้ ข้อมูลหลักฐานยังถือว่าความชื้นเป็นตัวแปรสถานะที่วิกฤต (critical state variable) โดยการดูดซับความชื้นจะเปลี่ยนคุณสมบัติทางกายภาพและความสามารถในการแปรรูปของผงยา (รวมถึงการผสมและการทำแห้ง) ค่า RH ที่เพิ่มขึ้นสามารถเพิ่มแรงยึดเหนี่ยวและกระตุ้นการรวมตัวเป็นก้อน (agglomeration) และการเปียกอาจลดความแม่นยำของการกำหนดขนาดยา ตลอดจนก่อให้เกิดความท้าทายในขั้นตอนการจัดการขั้นปลาย [5, 6] ด้วยเหตุนี้ การผลิตที่ทนทานของระบบอัตราส่วนคงที่ที่ไวต่อความชื้น จึงได้รับการสนับสนุนโดยการวิเคราะห์โปรไฟล์ความชื้นเชิงปริมาณ (เปรียบเสมือน "ลายนิ้วมือ") แนวคิดสมดุลความชื้นที่ชัดเจน (ปริมาณความชื้นที่ถูกกำจัดออกเปรียบเทียบกับความชื้นสะสม) และกลยุทธ์การควบคุมแบบป้อนกลับ (feedback control) เช่น การควบคุมความชื้นแบบไดนามิกโดยใช้การวัดแบบ in-line ด้วยเทคนิค near-infrared ที่สามารถลดความผันแปรระหว่างรุ่นการผลิต (batch-to-batch variability) ได้ [7, 8]
บทนำ
ปัญหาด้านการผลิตที่กล่าวถึงในบทความนี้คือ การปกป้องรักษาสัดส่วนส่วนประกอบที่คงที่ในสูตรตำรับของแข็งแบบสองส่วนประกอบ (หรือส่วนประกอบน้อยชนิด) ตลอดทั้งขั้นตอนการจัดการผงยา การเคลื่อนย้าย และการแปรรูปเป็นหน่วยยา ภายใต้สภาวะที่ความชื้นสามารถเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของวัสดุได้ [1, 5] วรรณกรรมด้าน CU ที่อ้างถึงได้กำหนดกรอบสาเหตุหลักสองประการจากกระบวนการแปรรูปที่ทำให้เกิดความล้มเหลวของ CU ไว้คือ (i) การผสมที่ต่ำกว่าระดับที่เหมาะสมที่สุดและความไม่สามารถบรรลุความสม่ำเสมอของการผสมในฐานะสารตัวกลาง และ (ii) การแยกตัว (segregation) ของวัสดุที่ผสมเข้ากันดีแล้วในตอนแรกในระหว่างกระบวนการจัดการหรือการตอกอัดในภายหลัง ซึ่งเป็นปัจจัยผลักดันโดยตรงให้ต้องใช้กลยุทธ์การควบคุมแบบครอบคลุมตั้งแต่ต้นจนจบกระบวนการ (end-to-end) แทนที่จะเป็นเพียงการควบคุมเฉพาะหน่วยปฏิบัติการเดี่ยว (unit-operation-only) [1] ในอีกด้านหนึ่ง วรรณกรรมด้านวิทยาศาสตร์ความชื้นที่อ้างถึงระบุว่า วัสดุที่ดูดซับ/ดูดซึมความชื้นสามารถเกิดการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางกายภาพและลักษณะเฉพาะของผลิตภัณฑ์ได้ (เช่น ความสามารถในการไหล ความสามารถในการตอกอัด การติดแม่พิมพ์/การดึงผิวหน้ายา หรือ sticking/picking) และการเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนด้วยความชื้นเหล่านี้ส่งผลกระทบต่อความสามารถในการแปรรูปตลอดขั้นตอนการผลิตทั่วไป รวมถึงการผสม การเคลือบ และการอบแห้ง [5] เนื่องจากกระบวนการรับความชื้นสามารถเพิ่มความเหนียวเกาะกัน (cohesiveness) ได้ที่สภาวะ RH สูง และส่งเสริมการก่อตัวเป็นก้อนจับกัน (agglomerates) การจัดการความชื้นจึงไม่ใช่เพียงแค่พารามิเตอร์ด้านความเหมาะสมของสภาพแวดล้อมการทำงานเท่านั้น แต่ยังเป็นปัจจัยกำหนดว่าผงยาจะยังคงไหลได้อย่างอิสระ (free-flowing) หรือจะมีความแปรปรวนในแนวโน้มที่จะจับตัวเป็นก้อนหรือติดแม่พิมพ์ [5]
ดังนั้น สมมติฐานทางเทคนิคที่พัฒนาขึ้นในที่นี้จึงเป็นสมมติฐานด้านการควบคุมการผลิต นั่นคือ สูตรตำรับที่มีอัตราส่วนคงที่จำเป็นต้องอาศัยทั้ง (a) สภาวะของวัสดุที่มีความต้านทานการแยกตัว และ (b) การควบคุมสถานะความชื้นในระหว่างกระบวนการแปรรูป เนื่องจากทั้งการแยกตัวและการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติที่ขับเคลื่อนด้วยความชื้นต่างเป็นเส้นทางที่ได้รับการบันทึกไว้ว่านำไปสู่ความไม่แม่นยำในการกำหนดขนาดความแรงของยา (dosing inaccuracy) และความล้มเหลวในกระบวนการขั้นปลาย [1, 6] ฐานข้อมูลหลักฐานที่ใช้ในกระบวนการทำงานนี้มุ่งเน้นไปที่สามโดเมนหลัก ได้แก่ กลไกการแยกตัว/ความล้มเหลวของ CU, กระบวนการทำแกรนูลแบบฟลูอิดเบด (fluid-bed granulation) ในฐานะกระบวนการแปรสภาพเพื่อเพิ่มความสม่ำเสมอ และแนวคิดการวัด/การควบคุมความชื้น ดังนั้นรายงานนี้จึงมุ่งเน้นไปที่การอภิปรายในเชิงวิศวกรรมและระบบคุณภาพที่ได้รับการสนับสนุนจากแหล่งข้อมูลเหล่านี้ตามลำดับ [1, 4, 7]
ส่วนที่ 1
ในทางปฏิบัติ การควบคุมอัตราส่วนที่คงที่ในแต่ละหน่วยยาถือเป็นปัญหาด้าน CU เนื่องจากความเบี่ยงเบนของปริมาณสารในส่วนประกอบหนึ่งเมื่อเทียบกับอีกส่วนประกอบหนึ่ง จะกลายเป็นความเบี่ยงเบนของอัตราส่วนในระดับหน่วยยา[1, 9] การประเมิน CU ระบุอย่างชัดเจนว่าการแยกตัวหลังการผสมเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้ไม่ผ่านเกณฑ์ CU ระหว่างการลำเลียงหรือการตอกยา ซึ่งหมายความว่าข้อกำหนดด้าน "อัตราส่วนที่แม่นยำ" ไม่สามารถบรรลุผลได้ด้วยการทดสอบคุณสมบัติการทำงานของเครื่องผสมเพียงอย่างเดียว[1] ตรรกะเดียวกันนี้ได้รับการสนับสนุนโดยแนวทางการป้องกันการแยกตัวเชิงปฏิบัติ ซึ่งระบุว่ากระบวนการอาจมีความสม่ำเสมอในการผสม (blend uniformity) ที่สมบูรณ์แบบ ณ เครื่องผสม แต่ก็ยังสามารถส่งมอบผลิตภัณฑ์ที่ต่ำกว่ามาตรฐาน (out-of-spec) ได้ หากเพิกเฉยต่อการแยกตัวในขั้นตอนปลายน้ำ ซึ่งเชื่อมโยงการรับประกันอัตราส่วนเข้ากับเส้นทางการลำเลียงทั้งหมด แทนที่จะพิจารณาเพียงขั้นตอนการผสมขั้นตอนเดียว[2]
ในระบบอัตราส่วนคงที่ ความเสี่ยงจะเพิ่มสูงขึ้นเมื่อส่วนประกอบหนึ่งมีความเจือจางต่ำหรือทำหน้าที่เป็น "ส่วนประกอบย่อย" เนื่องจากความคลาดเคลื่อนเพียงเล็กน้อยของมวลสัมบูรณ์จะส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเชิงเปรียบเทียบอย่างมากในปริมาณของส่วนประกอบนั้นที่ได้รับ และส่งผลกระทบต่ออัตราส่วนของส่วนประกอบในที่สุด[1] จากข้อมูลเชิงประจักษ์ การศึกษาเกี่ยวกับวิธีการผสมที่อ้างถึงในที่นี้รายงานว่า การผสมแบบจัดลำดับด้วยมือไม่สามารถบรรลุเกณฑ์ CU ตามตำรายาได้ แม้จะใช้เวลาผสมนานถึง 32 นาทีก็ตาม ในขณะที่การผสมแบบทวีคูณ (geometric blending) สามารถทำให้สารผสมเป็นเนื้อเดียวกันได้ที่ระดับความเจือจางต่ำเมื่อดำเนินการเป็นระยะเวลานานขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นว่ากลยุทธ์การผสมและระดับความเจือจางมีปฏิสัมพันธ์อย่างมากต่อผลลัพธ์ของ CU[9] นอกจากนี้ การศึกษาเดียวกันยังเชื่อมโยงสารผสมที่ไม่เป็นเนื้อเดียวกันกับความคลาดเคลื่อนของปริมาณ API และความล้มเหลวของผลิตภัณฑ์ ซึ่งสามารถอนุมานไปถึงความล้มเหลวของอัตราส่วนในผลิตภัณฑ์ที่มีหลายส่วนประกอบใดๆ ที่แต่ละส่วนประกอบจะต้องได้รับการส่งมอบในสัดส่วนที่ควบคุมอย่างเข้มงวด[9]
ข้อพิจารณาด้านการผลิตที่สืบเนื่องมาจากหลักฐานข้างต้นคือ เนื่องจากความล้มเหลวของ CU สามารถเกิดขึ้นได้จากทั้งการผสมที่ไม่เพียงพอและการแยกตัวหลังการผสม กลยุทธ์การควบคุมอัตราส่วนจึงต้องผสานรวมระหว่าง (i) แนวทางการผสมเบื้องต้นที่เหมาะสมสำหรับระดับความเจือจางต่ำ และ (ii) กลยุทธ์การยับยั้งการแยกตัวในขั้นตอนปลายน้ำ เพื่อป้องกันความคลาดเคลื่อนระหว่างการเคลื่อนย้าย การจัดเก็บ การป้อน และการตอกยา[1, 9]
ส่วนที่ 2
การผสมแบบแห้ง (Dry blending) มีแนวโน้มที่จะล้มเหลวอย่างที่คาดการณ์ได้เมื่ออันตรกิริยาระหว่างวัสดุและอุปกรณ์เอื้อให้เกิดการเคลื่อนที่สัมพัทธ์ของส่วนประกอบต่าง ๆ หลังการผสม เนื่องจากเกิดการแยกตัว (segregation) ขึ้นเมื่ออนุภาคมีความแตกต่างกันในด้านขนาด ความหนาแน่น รูปร่าง หรือคุณสมบัติพื้นผิว และได้รับอนุญาตให้เคลื่อนที่สัมพัทธ์กันหลังการผสม [2] การทบทวน CU เน้นย้ำว่า แม้ว่าจะมีกลไกการแยกตัวหลายประการในทางวิศวกรรม แต่มีเพียงบางส่วนเท่านั้นที่มักจะเกี่ยวข้องกับการจัดการของแข็งทางเภสัชกรรม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการร่อน (sifting) การทำให้เป็นของไหล/การพัดพา (fluidization/entrainment) และการแยกตัวแบบกลิ้ง (rolling segregation) ซึ่งช่วยให้ได้ชุดรูปแบบความล้มเหลว (failure modes) ที่จำเพาะเจาะจงเพื่อประเมินในการออกแบบกระบวนการสำหรับการผสมที่มีความวิกฤตด้านอัตราส่วน [1] การทบทวนฉบับเดียวกันนี้ยังระบุเงื่อนไขเชิงปริมาณสำหรับการร่อนในส่วนผสมแบบไบนารี (binary mixture) ซึ่งก็คืออัตราส่วนขนาดอนุภาคอย่างน้อย 1.3:1 ควบคู่ไปกับข้อกำหนดต่าง ๆ เช่น ขนาดอนุภาคเฉลี่ยที่ใหญ่เพียงพอ และลักษณะที่ไหลได้อิสระ (free-flowing) ซึ่งหมายความว่าความไม่สอดคล้องกันของการกระจายขนาดอนุภาค (PSD) สามารถสร้างเส้นทางเชิงกลไกที่นำไปสู่การแยกตัวออกจากกัน (demixing) ได้ แม้ว่าการผสมในตอนแรกจะดีเพียงพอแล้วก็ตาม [1]
อุปกรณ์ปลายน้ำ (Downstream equipment) สามารถขยายการแยกตัวให้รุนแรงขึ้นได้ แม้ว่าเครื่องผสมจะผลิตความสม่ำเสมอขั้นกลาง (intermediate uniformity) ที่ยอมรับได้ก็ตาม เนื่องจากลักษณะการปล่อยออกจากถังกรวย (hopper discharge) และรูปแบบการไหล (flow regime) เป็นตัวกำหนดว่าผงยาจะเกิดการแบ่งชั้น (stratify) และแยกตัวออกจากกันอย่างไรในระหว่างการป้อน [1] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การไหลแบบกรวย (funnel flow) ถูกระบุว่าเป็นปรากฏการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ซึ่งนำไปสู่การแยกตัวของอนุภาคในถังกรวยที่มีผนังตื้นหรือขรุขระเกินไปจนทำให้อนุภาคลื่นไถลได้ยาก ซึ่งเป็นการเชื่อมโยงความเสี่ยงด้านอัตราส่วน เข้ากับการออกแบบอุปกรณ์ป้อน/ถังกรวย และสภาวะการปฏิบัติงาน มากกว่าที่จะขึ้นอยู่กับการผสมเพียงอย่างเดียว [1] หลักฐานยังระบุด้วยว่าการสั่นสะเทือนสามารถกระตุ้นให้เกิดความไม่สม่ำเสมอแบบแบ่งชั้น (layer-wise inhomogeneity) ดังที่แสดงให้เห็นจากการเก็บตัวอย่างส่วนผสมที่ถูกสั่นสะเทือนจากตำแหน่งบน กลาง และล่าง และการเกาะติดกับพื้นผิวโลหะอาจเป็นปัจจัยขับเคลื่อนให้เกิดความไม่สม่ำเสมอในระบบดังกล่าวได้ [10]
ตารางด้านล่างนี้ได้รวบรวมกลไกการแยกตัวที่ระบุไว้อย่างชัดเจนในฐานหลักฐาน และเชื่อมโยงแต่ละกลไกเข้ากับมาตรการควบคุมเชิงปฏิบัติที่สามารถทดสอบและผ่านการรับรองคุณภาพ (qualified) ได้
| Segregation driver | Mechanistic description in the evidence | Practical manufacturing implication for fixed-ratio blends |
|---|---|---|
| Sifting (percolation) | การร่อนเป็นหนึ่งในกลไกการแยกตัวที่เกี่ยวข้องในการจัดการของแข็งทางเภสัชกรรม [1] อัตราส่วนขนาดอนุภาคในส่วนผสมแบบไบนารีต้องมีอย่างน้อย 1.3:1 จึงจะเกิดการร่อนขึ้นได้ (ร่วมกับเงื่อนไขอื่น ๆ) [1] | การจับคู่ PSD (หรือการทำแกรนูลอย่างตั้งใจ) กลายเป็นกลยุทธ์ในการป้องกันอัตราส่วน เนื่องจากความไม่สอดคล้องกันของ PSD อาจเข้าเกณฑ์ของการร่อน และทำให้เกิดการแยกตัวออกจากกัน (demixing) ในระหว่างการเคลื่อนย้ายหรือการสั่นสะเทือน [1, 10] |
| Fluidization / entrainment | การทำให้เป็นของไหล (การพัดพาของอากาศ) และการพัดพาของอนุภาคในกระแสลม ถูกจัดอยู่ในกลุ่มกลไกการแยกตัวที่เกี่ยวข้องสำหรับการจัดการของแข็งทางเภสัชกรรม [1] | การเคลื่อนย้ายด้วยระบบลม (Pneumatic transfers) และสภาวะการปล่อยออกด้วยแรงลม ควรได้รับการประเมินว่าเป็นขั้นตอนที่มีความเสี่ยงต่ออัตราส่วน เนื่องจากความสามารถในการพัดพาอาจส่งผลให้เกิดการเคลื่อนย้ายอนุภาคขนาดเล็ก (fines) หรือส่วนที่มีความหนาแน่นต่ำอย่างเฉพาะเจาะจง [1] |
| Rolling segregation | การแยกตัวแบบกลิ้งได้รับการระบุว่าเป็นหนึ่งในกลไกที่เกี่ยวข้องในการจัดการของแข็งทางเภสัชกรรม [1] | รางส่งผ่าน (Transfer chutes) การก่อตัวของกองวัสดุ และการไหลแบบผิวอิสระ (free-surface flow) สามารถทำให้เกิดการแยกตัวตามแนววิถีการเคลื่อนที่ ซึ่งกระตุ้นให้เกิดความจำเป็นในการออกแบบการบรรจุ/การปล่อยถ่ายแบบควบคุม [1] |
| Funnel flow in hoppers | การไหลแบบกรวยถูกอธิบายว่าเป็นสิ่งที่ไม่พึงประสงค์และส่งเสริมการแยกตัวในถังกรวยที่มีผนังชันหรือเรียบไม่เพียงพอ [1] | เรขาคณิตของถังกรวย ผิวผนัง และการทดสอบคุณสมบัติรูปแบบการไหล (flow regime qualification) กลายเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งต่อระดับความสม่ำเสมอของเนื้อยา (CU-critical) สำหรับการผสมแบบกำหนดอัตราส่วนคงที่ เนื่องจากขั้นตอนการปล่อยยาออกอาจสร้างการไล่ระดับองค์ประกอบแบบ "เข้าก่อน/ออกหลัง" (first-in/last-out) ได้ [1] |
| Vibration and adhesion | การเก็บตัวอย่างหลังจากการสั่นสะเทือนจากตำแหน่งแนวตั้งหลายจุดแสดงให้เห็นถึงความเสี่ยงของการแบ่งชั้น และการยึดเกาะกับพื้นผิวโลหะมีส่วนเกี่ยวข้องกับความไม่สม่ำเสมอในผลการศึกษาหนึ่ง [10] | เครื่องป้อนแบบสั่นสะเทือน (Vibratory feeders) สายพานลำเลียง และพื้นผิวสัมผัสที่เป็นโลหะสามารถสร้างการเปลี่ยนแปลงอัตราส่วนที่ขึ้นอยู่กับตำแหน่ง ส่งผลให้มีความจำเป็นต้องทำการทดสอบท้าทาย (challenge testing) ภายใต้สภาวะการสั่นสะเทือน รวมถึงการใช้กลยุทธ์การปรับปรุงพื้นผิวและการต่อสายดิน [10] |
แนวทางการบรรเทาประเภทที่สองที่มีหลักฐานปรากฏในชุดข้อมูลคือ การปรับเปลี่ยนอันตรกิริยาระหว่างอนุภาค (interparticle interactions) เพื่อลดแนวโน้มในการแยกตัวออกจากกัน (demixing) ในระหว่างการจัดการ [3] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเพิ่มความเหนียวแน่น (cohesivity) ของอนุภาคโดยการเคลือบด้วยชั้นของเหลวบาง ๆ ถูกอธิบายว่าเป็นวิธีการลดการแยกตัวตามปกติ และการศึกษาเดียวกันนี้รายงานว่าสัมประสิทธิ์ความแปรปรวน (coefficient of variation) ลดลงจาก 0.46 เหลือ 0.29 (ดัชนีการแยกตัวลดลงเกือบ 37%) ภายหลังการเคลือบ ในขณะที่การเปรียบเทียบมุมหยุดนิ่ง (repose angle) แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการไหล (flowability) ที่ลดลงเพียงเล็กน้อยจนไม่มีนัยสำคัญ [3] หลักฐานนี้สนับสนุนหลักการออกแบบทั่วไปที่ว่า สามารถใช้ "กระบวนการเพิ่มความชื้นระดับไมโคร" (micro-wetting) และการยึดเกาะที่ควบคุมได้เพื่อสร้างกลุ่มอนุภาคที่มีความเสถียรยิ่งขึ้น โดยไม่จำเป็นต้องแลกมาด้วยความสามารถในการผลิต ซึ่งในทางทฤษฎีแล้วสอดคล้องกับกลยุทธ์การสร้างเสถียรภาพโดยใช้กระบวนการทำแกรนูล (granulation-based stabilization) เพื่อการปกป้องอัตราส่วน [3]
Section 3
การทำแกรนูลแบบเปียกด้วยเครื่องอบแห้งแบบฟลูอิดเบด (Fluid-bed wet granulation) ถูกจัดวางในแหล่งข้อมูลที่จัดเตรียมไว้ให้เป็นกลยุทธ์ที่เป็นที่ต้องการเมื่อวัตถุประสงค์คือการเอาชนะปัญหา CU และผลิตของผสมที่เป็นเนื้อเดียวกันซึ่งทนทานต่อการแยกตัว (segregation-resistant blends) เนื่องจากมีการสร้างพันธะที่แข็งแกร่งระหว่าง API และสารช่วยแต่งตำรับ (excipient) ผ่านการเกาะกลุ่มกัน (agglomeration)[4] แหล่งข้อมูลอธิบายถึงกลไกหลักของฟลูอิดเบดว่า สารละลายตัวยึดเกาะ (binder solution) จะถูกพ่นลงบนเตียงผงยา (สวนทางกับทิศทางการไหลของอากาศ) แกรนูลจะก่อตัวขึ้นโดยการยึดเกาะของหยดของเหลวกับอนุภาคของแข็ง และการทำแห้งจะเกิดขึ้นพร้อมกันในระหว่างกระบวนการทำแกรนูล ซึ่งสร้างวิถีควบคู่กันของการทำให้เปียก การเกาะกลุ่ม และการทำแห้ง (wetting–agglomeration–drying trajectory) ภายในเครื่องมือเดียว[4] ในการประเมินเปรียบเทียบที่อ้างอิงในฐานหลักฐาน ทั้งการทำแกรนูลแบบฟลูอิดเบดและเทคนิคทางเลือกอื่นต่างให้ผลลัพธ์ที่ยอมรับได้ ทว่าผลลัพธ์ที่ดีกว่านั้นได้มาจากการทำแกรนูลแบบฟลูอิดเบด และความแตกต่างในคุณลักษณะของแกรนูลได้รับการเสนอแนะว่าเป็นสาเหตุของผลลัพธ์ CU ที่แตกต่างกันในแต่ละเทคนิค[4]
ฐานหลักฐานเดียวกันนี้สนับสนุนมุมมองที่เน้นความชื้นเป็นศูนย์กลางในการควบคุมการทำแกรนูลแบบฟลูอิดเบด เนื่องจากความชื้นเป็นทั้งปัจจัยนำเข้า (สารตัวยึดเกาะที่พ่นฝอย) และผลผลิต (การระเหยผ่านอากาศขาเข้า) และเนื่องจากปริมาณความชื้นส่งผลกระทบต่อจลนศาสตร์การเติบโตของแกรนูลและคุณลักษณะด้านคุณภาพ[7, 11] กระบวนการทำแกรนูลแบบเปียกด้วยฟลูอิดเบดได้รับการอธิบายอย่างชัดเจนว่าประกอบด้วยขั้นตอนการผสมแห้ง การทำแกรนูลแบบเปียก และการทำแห้ง ซึ่งตอกย้ำว่าการปกป้องอัตราส่วนผสม (ratio protection) จะต้องได้รับการประเมินตลอดกระบวนการแบบหลายขั้นตอน แทนที่จะพิจารณาเฉพาะในขั้นตอนการผสมเท่านั้น[7] ภายในกระบวนการหลายขั้นตอนนี้ การสร้างโปรไฟล์ความชื้น (moisture profiling) ตลอดทั้งกระบวนการได้รับการอธิบายว่าเป็น "ลายนิ้วมือ" (fingerprint) ที่มีประโยชน์สำหรับการพัฒนากระบวนการและการแก้ไขปัญหา และการทำนายสมดุลความชื้นได้รับการอธิบายในแง่ของสองพารามิเตอร์ ได้แก่ ความชื้นที่ถูกกำจัดออกและความชื้นที่สะสมในแกรนูลเปียก[7]
การควบคุมความชื้นยังมีความสมเหตุสมผลโดยอาศัยความสัมพันธ์ระหว่างความชื้นและคุณสมบัติของวัสดุที่ได้รับการบันทึกไว้ในฐานหลักฐาน[5, 6] วัสดุที่ดูดซับ/ดูดซับบนพื้นผิวความชื้นสามารถเกิดการเปลี่ยนแปลงในคุณสมบัติทางกายภาพและคุณลักษณะของผลิตภัณฑ์ (รวมถึงความสามารถในการไหล และการติดสาก/การหลุดติดสลัก [sticking/picking]) รวมถึงการเปลี่ยนแปลงในความสามารถในการแปรรูปในระหว่างการดำเนินการต่างๆ เช่น การผสม การเคลือบ และการทำแห้ง ซึ่งบ่งชี้ว่าการเลื่อนลอยของระดับความชื้น (moisture drift) สามารถส่งผลให้เกิดทั้งแนวโน้มการแยกตัวและความปั่นป่วนของกระบวนการในสภาพแวดล้อมที่มีความชื้นสูงหรือความชื้นแปรปรวน[5] ที่ระดับ RH สูง มีรายงานว่าความเหนียวเกาะกัน (cohesiveness) ที่เพิ่มขึ้นจะนำไปสู่การก่อตัวของกลุ่มก้อน (agglomerates) และการดูดซับความชื้นมีรายงานว่าทำให้ของแข็งเปียกและส่งผลกระทบต่อคุณสมบัติการไหล ความสามารถในการอัดแน่น ความแม่นยำในการแบ่งตวง และความแข็งของผงยา ซึ่งปัจจัยทั้งหมดนี้กระตุ้นให้เกิดความจำเป็นในการควบคุม RH อย่างเข้มงวดและการตรวจสอบสถานะความชื้น เพื่อเป็นมาตรการป้องกันปัญหา CU[5, 6] สอดคล้องกับความเสี่ยงเหล่านี้ บทวิจารณ์ที่อ้างอิงระบุว่าอาจมีการดำเนินมาตรการต่างๆ เช่น การควบคุม RH และการใช้สารดูดซับ สารหล่อลื่น และสารช่วยไหล เพื่อให้กระบวนการดำเนินไปอย่างราบรื่นยิ่งขึ้น ซึ่งสนับสนุนแนวทางเครื่องมือที่หลากหลายและนำไปใช้ได้จริง (practical toolbox approach) แทนที่จะพึ่งพาการควบคุมผ่านตัวแปรเดียว[6]
ในส่วนของการทำแกรนูลเอง แหล่งข้อมูลชี้ให้เห็นว่าปริมาณความชื้นมี "ผลกระทบอย่างลึกซึ้ง" ต่อพลศาสตร์การทำแกรนูล: ความชื้นสูงทำให้เกิดการเติบโตของอนุภาคอย่างรวดเร็ว ในขณะที่ความชื้นต่ำทำให้เติบโตช้าหรือแทบไม่เติบโตเลยเนื่องจากอัตราการรวมตัว (coalescence rate) ต่ำ ซึ่งบ่งชี้ถึงกรอบการทำงาน (operating window) ที่ต้องได้รับการดูแลอย่างกระตือรือร้นเพื่อให้ได้ขนาดของแกรนูลและความสม่ำเสมอภายในที่เป็นไปตามเป้าหมาย[11] ปริมาณความชื้นคงเหลือในผลิตภัณฑ์สุดท้ายยังได้รับการอธิบายว่าส่งผลกระทบโดยตรงต่อคุณสมบัติของแกรนูล ขั้นตอนหลังการทำแกรนูลในลำดับถัดไป (เช่น การตอกเม็ดยา) และความคงตัวของผลิตภัณฑ์ในระหว่างการเก็บรักษา ซึ่งเชื่อมโยงการควบคุมความชื้นในระหว่างกระบวนการผลิตเข้ากับทั้งความสามารถในการผลิตและการจัดการความเสี่ยงด้านอายุการเก็บรักษา[12] กระบวนการที่ดัดแปลงรูปแบบอย่าง การทำแกรนูลด้วยฟลูอิดเบดแบบพ่นฝอยเป็นจังหวะ (pulsed spray fluidized bed granulation) ได้รับการอธิบายว่าใช้การป้อนของเหลวแบบหยุดเป็นระยะเพื่อให้เกิดการทำแห้งและการทำให้เปียกซ้ำเป็นช่วงๆ ซึ่งช่วยให้สามารถควบคุมปริมาณความชื้นของแกรนูลได้ดีขึ้น และลดความเสี่ยงของการทรุดตัวของเตียงผงยา (bed collapse) ซึ่งสอดคล้องกับแนวคิดหลักที่กว้างขึ้นที่ว่าการควบคุมวิถีของความชื้นสามารถทำให้ผลลัพธ์ของกระบวนการมีความเสถียร[11]
กลไกการควบคุมเพิ่มเติมที่ปรากฏในแหล่งข้อมูลคือ การวัดความชื้นและการควบคุมอัตโนมัติโดยใช้เทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ (PAT)[8] การศึกษาหนึ่งได้กำหนดกลยุทธ์การควบคุมความชื้นแบบไดนามิก (DMC) และการควบคุมความชื้นแบบสแตติก (SMC) โดยอาศัยค่าความชื้นแบบ in-line จากย่านอินฟราเรดใกล้ (NIR) และอัลกอริทึมการควบคุม และประสิทธิภาพการควบคุมความชื้นที่เสถียรที่ได้รับรายงานรวมถึงความแปรปรวนระหว่างรุ่นการผลิต (batch-to-batch variability) ที่ต่ำ แสดงให้เห็นว่า DMC ดีกว่าวิธีการทำแกรนูลอื่นที่ได้รับการประเมินอย่างมีนัยสำคัญ[8] เมื่อรวมกับแนวคิดของการสร้างโปรไฟล์ความชื้นเพื่อเป็นลายนิ้วมือของกระบวนการ สิ่งนี้สนับสนุนการออกแบบฟลูอิดเบดให้เป็น "สิ่งแวดล้อมจุลภาค" (microenvironment) ที่ได้รับการควบคุม โดยที่มีการวัดการกระจายและการกำจัดน้ำ และการควบคุมทิศทางไปสู่จุดสิ้นสุดที่ทำซ้ำได้ ซึ่งสอดคล้องกับเป้าหมายด้านความสม่ำเสมอของเนื้อสารที่มีความสำคัญต่ออัตราส่วนส่วนผสม[7, 8]
ตารางด้านล่างนี้สรุปแนวคิดการควบคุมความชื้นในฐานหลักฐาน และบทบาทเฉพาะในกระบวนการผลิตที่แต่ละแนวคิดตอบสนอง
| Moisture-control concept | Evidence statement | Manufacturing function for ratio protection |
|---|---|---|
| Moisture fingerprinting | การสร้างโปรไฟล์ความชื้นตลอดกระบวนการสามารถใช้เป็นลายนิ้วมือสำหรับสูตรตำรับ/กระบวนการ และสำหรับการแก้ไขปัญหา[7] | ตรวจจับการเลื่อนลอยของวิถีความชื้นที่อาจเปลี่ยนแปลงความเหนียวเกาะกัน การเติบโตของแกรนูล และความคงตัวของ CU ในขั้นตอนปลายน้ำ[5, 7] |
| Explicit moisture balance | การทำนายสมดุลความชื้นจำเป็นต้องพิจารณาความชื้นที่ถูกกำจัดออกและความชื้นที่สะสมในแกรนูลเปียก[7] | ช่วยให้สามารถตั้งค่าพารามิเตอร์ลมเข้าและการพ่นฝอย/สารยึดเกาะได้อย่างสมเหตุสมผล เพื่อให้บรรลุจุดสิ้นสุดความชื้นของแกรนูลเป้าหมายที่เชื่อมโยงกับคุณสมบัติที่คงตัว[7, 12] |
| In-line NIR and control algorithms | กลยุทธ์ DMC และ SMC ถูกกำหนดขึ้นโดยใช้ค่าความชื้นจากเครื่อง NIR แบบ in-line และอัลกอริทึมการควบคุม[8] | เปลี่ยนความชื้นจากการรบกวนที่ควบคุมไม่ได้ให้เป็นตัวแปรที่ควบคุมได้ ซึ่งสนับสนุนความสามารถในการผลิตซ้ำในแต่ละรุ่นการผลิต[8] |
| Dynamic moisture control | ประสิทธิภาพการควบคุมความชื้นที่เสถียรและความแปรปรวนระหว่างรุ่นการผลิตที่ต่ำ แสดงให้เห็นว่า DMC ดีกว่าวิธีอื่นอย่างมีนัยสำคัญ[8] | ลดความแปรปรวนของรุ่นการผลิตในสถานะความชื้น ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดความแตกต่างในการเติบโตของแกรนูลและความแปรปรวนของ CU ในขั้นตอนปลายน้ำ[8, 11] |
| Pulsed spray control | การป้อนของเหลวแบบหยุดเป็นระยะช่วยให้เกิดการทำแห้ง/การทำให้เปียกซ้ำสลับกัน ซึ่งช่วยปรับปรุงการควบคุมความชื้นและลดความเสี่ยงของการทรุดตัวของเตียงผงยา[11] | รักษาการลอยตัวของของแข็ง (fluidization) และการเติบโตของแกรนูลที่เสถียรภายใต้สภาวะที่แปรปรวน ซึ่งสนับสนุนการก่อตัวและการจัดการแกรนูลที่สม่ำเสมอ[11] |
ส่วนที่ 4
การทวนสอบในระดับรุ่นการผลิตสำหรับผลิตภัณฑ์สูตรส่วนผสมคงที่ได้รับการสนับสนุนจากฐานข้อมูลเชิงประจักษ์ โดยเน้นไปที่หัวข้อการควบคุมเชิงวิเคราะห์สองประการหลัก ได้แก่ (i) การทวนสอบความทนทานของ CU ต่อการแยกตัวระหว่างการขนย้าย และ (ii) การทวนสอบสถานะความชื้นและพฤติกรรมความชื้นในฐานะปัจจัยกำหนดความสามารถในการผลิตและความคงตัว [1, 12] กรอบแนวคิดของรายงานทบทวน CU เกี่ยวกับสาเหตุของความล้มเหลวของ CU บ่งชี้ว่าการทวนสอบต้องคำนึงถึงทั้งความเพียงพอในการผสมและความไวต่อการแยกตัวในระหว่างการขนย้ายหรือการตอกยา ดังนั้น กลยุทธ์การปล่อยผ่านผลิตภัณฑ์และการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการจึงต้องรวมการเก็บตัวอย่าง/การตรวจติดตามที่มีความไวต่อระดับความแตกต่างที่ขับเคลื่อนโดยการแยกตัว แทนที่จะพึ่งพาเพียงชุดตัวอย่างเดียวจากการผสมขั้นสุดท้ายเท่านั้น [1] สอดคล้องกับแนวคิดนี้ การเก็บตัวอย่างจากการศึกษาการสั่นสะเทือนจากตำแหน่งบน กลาง และล่าง หลังจากการสั่นสะเทือน ถือเป็นตัวอย่างของแนวคิดการทดสอบแบบท้าทายที่ใช้การเก็บตัวอย่างตามตำแหน่งเพื่อตรวจหาการแบ่งชั้น ซึ่งสามารถนำมาปรับใช้เป็นกรรมวิธีการทดสอบสภาวะเค้นเพื่อประเมินความทนทานของอัตราส่วนผสมในของผสมแห้งหรือสารมัธยันตร์ก่อนขั้นตอนการทำแกรนูล [10]
การทวนสอบความชื้นมีความสมเหตุสมผลเนื่องจากผลกระทบของความชื้นที่มีการบันทึกไว้ต่อคุณสมบัติของผงยาและประสิทธิภาพในกระบวนการขั้นปลาย [5, 6] เนื่องจากปริมาณความชื้นคงเหลือในผลิตภัณฑ์สุดท้ายส่งผลโดยตรงต่อคุณสมบัติของแกรนูล กระบวนการหลังการทำแกรนูล และความคงตัวในการเก็บรักษา ปริมาณความชื้นจึงกลายเป็นคุณลักษณะที่เกี่ยวข้องกับการปล่อยผ่านผลิตภัณฑ์ มากกว่าที่จะเป็นเพียงเกณฑ์ชี้วัดเพื่อความสะดวกในระหว่างกระบวนการผลิตเท่านั้น [12] โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกระบวนการฟลูอิดเบด การวิเคราะห์โปรไฟล์ความชื้นถูกอธิบายว่าเป็นข้อมูลเอกลักษณ์ที่มีประโยชน์สำหรับการพัฒนาและการแก้ไขปัญหา ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่าการรักษาแนวโน้มความชื้นให้สม่ำเสมอสามารถเป็นส่วนหนึ่งของกลยุทธ์การควบคุมเพื่อให้ได้คุณลักษณะของแกรนูลที่สม่ำเสมอในทุกรุ่นการผลิต [7]
ฐานข้อมูลเชิงประจักษ์ยังชี้ให้เห็นอีกว่า วิธีการตรวจวัดเองก็ต้องได้รับการออกแบบเพื่อควบคุมความชื้นเริ่มต้นให้เป็นตัวแปรหนึ่งเมื่อทำการประเมินพฤติกรรมการดูดซับความชื้นหรือการรับความชื้น [13] แหล่งข้อมูลหนึ่งระบุว่า วิธีการตาม Ph. Eur. ไม่ได้กำหนดขั้นตอนการบำบัดตัวอย่างล่วงหน้า และการศึกษาอาจเริ่มต้นโดยมีความชื้นบางส่วนอยู่แล้วเนื่องจากการชั่งน้ำหนักเริ่มต้นเกิดขึ้นในสภาพแวดล้อมของห้องปฏิบัติการ (มักจะอยู่ที่ประมาณ 60% RH) ในขณะที่วิธีที่เสนอใหม่จะรวมขั้นตอนการบำบัดล่วงหน้าเพื่อรับประกันว่าผลลัพธ์ที่ได้จะไม่ขึ้นอยู่กับความชื้นเริ่มต้นของวัสดุ [13] สำหรับสูตรตำรับที่มีความไวสูง แนวคิดนี้จะสนับสนุนปรัชญาการควบคุมคุณภาพที่ถือว่า “สถานะความชื้นเริ่มต้น” เป็นสภาวะเริ่มต้นที่ต้องควบคุม ทั้งสำหรับวัตถุดิบที่รับเข้ามาและสำหรับสารมัธยันตร์ในระหว่างกระบวนการผลิต เนื่องจากความชื้นเริ่มต้นที่ไม่ได้รับการควบคุมสามารถทำให้เกิดความสับสนทั้งต่อผลลัพธ์ของกระบวนการผลิตและการตีความข้อมูลการดูดซับความชื้นที่ใช้สำหรับกำหนดการควบคุม RH และการทำแห้ง [13]
ตรรกะการทวนสอบแบบครบวงจรที่กระชับซึ่งได้รับการสนับสนุนจากเอกสารอ้างอิง มีดังนี้
- ทวนสอบความเสี่ยงของการแยกตัวภายใต้สภาวะเค้นจากการขนย้ายที่เป็นตัวแทนของกระบวนการจริง (เช่น การระบายออก, การสั่นสะเทือน, การถ่ายโอน) เนื่องจากความล้มเหลวของ CU อาจเกิดจากการแยกตัวหลังจากสถานะที่ผสมกันอย่างดีในตอนแรก และเนื่องจากการแบ่งชั้นตามตำแหน่งได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเกิดขึ้นหลังจากการสั่นสะเทือนด้วยการเก็บตัวอย่างจากหลายจุด [1, 10]
- ทวนสอบแนวโน้มความชื้นและจุดสิ้นสุดของความชื้น เนื่องจากปริมาณการรับความชื้นส่งผลต่อการไหล, ความสามารถในการตอกอัด, ความแม่นยำในการแบ่งบรรจุยา และแนวโน้มการจับตัวเป็นก้อน และเนื่องจากความชื้นคงเหลือส่งผลต่อกระบวนการขั้นปลายและความคงตัว [5, 6, 12]
- ในกรณีที่มีการประเมินพฤติกรรมความชื้นเพื่อกำหนดการควบคุม ให้ใช้ขั้นตอนการบำบัดล่วงหน้าที่กำหนดไว้ เพื่อให้ผลลัพธ์ไม่ขึ้นกับความชื้นเริ่มต้น ซึ่งสอดคล้องกับข้อวิจารณ์ในฐานข้อมูลเชิงประจักษ์ต่อวิธีการที่ไม่ได้กำหนดขั้นตอนการบำบัดล่วงหน้า [13]
การอภิปราย
การบูรณาการหลักฐานต่าง ๆ ทั้งในเรื่องการแยกตัว (segregation) การทำแกรนูล (granulation) และการควบคุมความชื้น บ่งชี้ถึงระบบคุณภาพที่สอดคล้องกันสำหรับตำรับยาที่มีอัตราส่วนคงที่ (fixed-ratio formulations) ซึ่งสร้างขึ้นจากการจัดการความเสี่ยงที่เชื่อมโยงกันสองประการ ได้แก่ (i) การแยกส่วนประกอบอันเนื่องมาจากการเคลื่อนที่ของอนุภาคและการแยกตัวที่เกิดจากอุปกรณ์ และ (ii) การเปลี่ยนแปลงของความเกาะติด การไหล ของผงยา และจลนศาสตร์การก่อตัวของแกรนูลอันมีสาเหตุจากความชื้น[2, 5] รายงานการทบทวน CU ระบุว่าความล้มเหลวของ CU อาจเกิดได้จากทั้งการผสมที่ไม่เหมาะสมและการแยกตัวในระหว่างการลำเลียง/การตอกเม็ด ซึ่งหมายความว่ากระบวนการจะต้องได้รับการออกแบบให้ "ทนต่อการแยกตัว" (segregation tolerant) หรือไม่เช่นนั้นก็ต้องเปลี่ยนสถานะของวัสดุให้อยู่ในรูปที่มีความเสถียรมากขึ้น (เช่น แกรนูล) ก่อนที่จะเกิดขั้นตอนการเคลื่อนย้ายที่มีแนวโน้มจะเกิดการแยกตัวได้ง่ายที่สุด[1, 4] ในบริบทนี้ fluid-bed granulation ได้รับการสนับสนุนให้เป็นกระบวนการแปรรูปในการผลิตที่เลือกใช้เพื่อแก้ปัญหา CU และสร้างส่วนผสมที่ต้านทานต่อการแยกตัวผ่านการรวมตัวเป็นก้อน (agglomeration) พร้อมไปกับการอบแห้งภายในกระบวนการ ซึ่งเป็นแนวทางที่มีความเป็นไปได้ในการรักษาความเสถียรขององค์ประกอบในระดับแกรนูลในแบบที่ dry blending เพียงอย่างเดียวไม่สามารถรักษาไว้ได้ตลอดการเคลื่อนย้าย[4]
ความชื้นเป็นตัวแปรวิกฤตที่คาบเกี่ยวในหลายส่วน เนื่องจากส่งผลกระทบต่อทั้งแนวโน้มการแยกตัว (ผ่านแรงเกาะติดและการรวมกลุ่มเป็นก้อน) ตลอดจนจลนศาสตร์และจุดสิ้นสุดของการทำแกรนูล (ผ่านการรวมตัวประสานและความชื้นคงเหลือ)[5, 11] หลักฐานที่ชี้ว่า RH ที่สูงจะเพิ่มความสามารถในการเกาะติดและอาจก่อให้เกิดการรวมตัวเป็นก้อนนั้น ให้เหตุผลสนับสนุนสำหรับการควบคุมสภาพแวดล้อมอย่างเข้มงวดในส่วน “machine park” ของอุปกรณ์ ในขณะที่หลักฐานที่ระบุว่าการดูดซับความชื้นส่งผลต่อความแม่นยำในการแบ่งขนาดบรรจุและความท้าทายในขั้นตอนปลายน้ำ (downstream handling) ให้เหตุผลสนับสนุนในการจัดการควบคุม RH ในฐานะส่วนหนึ่งของกลยุทธ์ CU มากกว่าที่จะเป็นเพียงข้อกำหนดทั่วไปของอาคารสถานที่เพียงอย่างเดียว[5, 6] แหล่งข้อมูลเดียวกันนี้ยังสนับสนุนการใช้สารช่วยในตำรับ/สารช่วยในกระบวนการผลิตที่นำมาปฏิบัติได้จริง ได้แก่ การควบคุม RH ร่วมกับการใช้สารดูดซับ (adsorbents) สารหล่อลื่น (lubricants) และสารช่วยไหล (glidants) เพื่อปรับปรุงความทนทานของกระบวนการเมื่อมีความกังวลในเรื่องการดูดความชื้นและการเปียกผิว[6]
มุมมองด้านสมดุลความชื้นสำหรับการทำ fluid-bed wet granulation (ปริมาณความชื้นที่สะสมเทียบกับปริมาณความชื้นที่ถูกกำจัดออก) และการมองโปรไฟล์ความชื้นเป็นเสมือนเอกลักษณ์เฉพาะของกระบวนการ (process fingerprint) ต่างร่วมกันสนับสนุนการจัดทำชุดข้อมูลการระบุคุณลักษณะเฉพาะของกระบวนการ (process characterization package) โดยกำหนดให้แนวโน้มการเปลี่ยนแปลงของความชื้น (moisture trajectory) เป็นตัวอธิบายหลักของ “process state”[7] เมื่อนำมารวมกับกลยุทธ์ DMC บนพื้นฐาน NIR แบบในสายการผลิต (in-line NIR-based DMC) ที่แสดงให้เห็นถึงการควบคุมความชื้นที่เสถียรและความแปรปรวนระหว่างรุ่นผลิต (batch-to-batch) ที่ต่ำ องค์ประกอบเหล่านี้จึงก่อตัวเป็นกรอบการทำงานแบบวงปิด (closed-loop framework) เพื่อลดความแปรปรวนในการเติบโตของแกรนูลที่ขึ้นอยู่กับความชื้นรวมถึงจุดสิ้นสุดของความชื้นคงเหลือ ซึ่งทั้งสองจุดนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความเชื่อมโยงกับคุณสมบัติของแกรนูลและความเสถียรในขั้นตอนปลายน้ำ[8, 11, 12] แนวทางการพ่นแบบเป็นจังหวะ (pulsed spray) ทำหน้าที่เป็นอีกหนึ่งกลไกสำคัญที่สามารถอธิบายได้ในทางทฤษฎี โดยการจัดรอบการเปียกและการแห้งให้เป็นระบบเพื่อควบคุมความชื้นของแกรนูลได้ดียิ่งขึ้น และลดความเสี่ยงของการเกิด bed collapse ซึ่งช่วยรักษาให้กระบวนการผลิตดำเนินอยู่ภายใต้ขอบเขตการทำงานด้านความชื้นที่กำหนดไว้[11]
ประการสุดท้าย หลักฐานด้านการลดการแยกตัวของการทำ thin liquid coating เป็นเสมือนสะพานเชื่อมระหว่างแนวคิด “dry blend” และ “granulated” โดยการเพิ่มแรงเกาะติดด้วยการเคลือบของเหลวเป็นชั้นแบบควบคุมถูกระบุว่าเป็นวิธีการทั่วไปในการลดการแยกตัว และแสดงให้เห็นว่าสามารถลดดัชนีการแยกตัว (segregation index) ลงได้ ขณะที่มีผลกระทบต่อความสามารถในการไหลเพียงเล็กน้อยเท่านั้นในชุดข้อมูลหนึ่ง ซึ่งสอดคล้องกับหัวข้อที่กว้างกว่าที่ว่า การสร้างความเปียกชื้นระดับไมโครแบบควบคุม (controlled micro-wetting) สามารถสร้างการรวมกลุ่มของหลายอนุภาคที่มีความเสถียรมากขึ้นได้[3] เมื่อมองเป็นระบบเดียวกัน ข้อค้นพบเหล่านี้สนับสนุนกลยุทธ์การปกป้องอัตราส่วน (ratio-protection strategy) ที่ (a) ลดโอกาสการเคลื่อนที่สัมพัทธ์ของอนุภาคผ่านการก่อตัวของแกรนูล และ (b) รักษาสถานะความชื้นที่มีการควบคุมเพื่อให้มั่นใจว่าแกรนูลที่ผลิตออกมามีความสม่ำเสมอและเสถียรในทุก ๆ รุ่นผลิต[4, 8]
บทสรุป
ชุดหลักฐานที่มีอยู่สนับสนุนข้อโต้แย้งทางวิศวกรรมที่ว่า ผลิตภัณฑ์ยาผงสูตรอัตราส่วนคงที่ มีความเสี่ยงที่จะเกิดความคลาดเคลื่อนของอัตราส่วนระหว่างหน่วยเนื่องจากความล้มเหลวของ CU เกิดขึ้นจากทั้งการผสมที่ไม่เพียงพอและการแยกตัว (segregation) ของส่วนผสมที่เคยสม่ำเสมอในตอนแรกในระหว่างขั้นตอนการลำเลียงหรือการตอกอัด [1, 2] หลักฐานเดียวกันนี้ระบุถึงกลไกการแยกตัว (segregation) ที่มีความเกี่ยวข้องในทางปฏิบัติในวงจำกัด (sifting, fluidization/entrainment, rolling segregation) และเน้นย้ำถึงความเสี่ยงเฉพาะที่เกิดจากตัวอุปกรณ์ เช่น funnel flow ใน hoppers และการแยกชั้นภายใต้แรงสั่นสะเทือนและการยึดเกาะ ซึ่งทั้งหมดนี้สามารถนำไปใช้เพื่อสร้างการประเมินความเสี่ยงและการทดสอบความท้าทาย (challenge tests) ที่ตรงจุดสำหรับส่วนผสมที่มีความสำคัญยิ่งยวดด้านอัตราส่วน [1, 10] การทำแกรนูลแบบเปียกด้วยเครื่องฟลูอิดเบดได้รับการสนับสนุนให้เป็นแนวทางการเพิ่มความเสถียร เนื่องจากกระบวนการพ่นละอองสารยึดเกาะจะเหนี่ยวนำให้เกิดการยึดเกาะและการจับตัวเป็นก้อนของหยดละออง ในขณะที่การอบแห้งเกิดขึ้นควบคู่กันไป และข้อมูลเชิงเปรียบเทียบชี้ให้เห็นว่าการทำแกรนูลด้วยเครื่องฟลูอิดเบดสามารถให้ผลลัพธ์ CU ที่ดีกว่าวิธีการทางเลือกอื่น ๆ ในกรณีที่มีการประเมินอย่างน้อยหนึ่งกรณี [4] เนื่องจากการดูดซับความชื้นส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของยาผง สามารถเพิ่มแรงยึดเกาะกันเอง (cohesiveness) ที่ระดับ RH สูง และอาจส่งผลเสียต่อความแม่นยำในการจ่ายยา ดังนั้น กลยุทธ์การควบคุมที่เน้นเรื่องความชื้นเป็นสำคัญ — ซึ่งผสมผสานระหว่างการควบคุม RH, การทำโปรไฟล์ความชื้น (moisture profiling), แนวคิดเชิงระบบเรื่องสมดุลความชื้นที่ชัดเจน และการควบคุมความชื้นแบบไดนามิกที่ขับเคลื่อนด้วย NIR ในสายการผลิต (in-line) — จึงเป็นแนวทางที่มีประสิทธิภาพและสอดประสานกันเพื่อลดความผันแปรและปกป้องความสม่ำเสมอในกระบวนการผลิตที่ไวต่อความชื้น [5–8]
ข้อจำกัดและแนวทางการพัฒนาในอนาคต
ขอบเขตของหลักฐานเชิงประจักษ์ที่มีในกระบวนการทำงานนี้มีความชัดเจนและน่าเชื่อถือที่สุดสำหรับกลไกการแยกตัว (segregation mechanisms) กลศาสตร์ของ fluid-bed granulation และการวัด/ควบคุมความชื้น ดังนั้น ข้อเสนอแนะที่ได้จึงมุ่งเน้นไปที่การบริหารจัดการความเสี่ยงด้าน CU และการควบคุมสถานะความชื้นเป็นหลัก แทนที่จะเป็นเหตุผลความเหมาะสมทางคลินิกของผลิตภัณฑ์ใดผลิตภัณฑ์หนึ่ง หรือการออกแบบการวิเคราะห์ด้วยโครมาโทกราฟีเฉพาะเจาะจง [1, 4, 8] งานทางด้านเทคนิคในอนาคตที่ได้รับการสนับสนุนโดยตรงจากแหล่งอ้างอิง ได้แก่ การขยายการใช้งานระบบควบคุมความชื้นด้วยเทคโนโลยี PAT (เช่น DMC โดยใช้ in-line NIR และอัลกอริทึมการควบคุม) ไปยังสูตรตำรับและสภาวะการทำงานอื่นๆ เพิ่มเติม เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการควบคุมความชื้นและความสามารถในการผลิตซ้ำระหว่างรุ่นการผลิต (batch-to-batch reproducibility) ให้ดียิ่งขึ้น [8] งานวิจัยเพิ่มเติมในอนาคตที่ได้รับการสนับสนุนจากหลักฐานเชิงประจักษ์ ได้แก่ การสร้างรูปแบบมาตรฐานของเส้นทางการเปลี่ยนแปลงความชื้น (moisture trajectory “fingerprints”) เพื่อใช้ในการพัฒนาและการแก้ไขปัญหา ตลอดจนการใช้แบบจำลองปริมาณความชื้นที่ถูกกำจัด/สะสมที่ชัดเจน เพื่อเป็นแนวทางในการศึกษาการขยายขนาดการผลิต (scale-up) และความทนทาน (robustness) ของกระบวนการ fluid-bed wet granulation [7] ท้ายที่สุด เนื่องจากความชื้นคงเหลือ (residual moisture) ส่งผลกระทบต่อกระบวนการแปรรูปขั้นปลาย (downstream processing) และความคงสภาพในการเก็บรักษา การเชื่อมโยงค่าจุดสิ้นสุดของความชื้นคงเหลือ (residual moisture endpoints) กับพฤติกรรมการตอกเม็ดยาขั้นปลาย (downstream tabletting behavior) และผลลัพธ์ความคงสภาพอย่างเป็นระบบ จึงเป็นการขยายขอบเขตที่สมเหตุสมผลของกลยุทธ์การควบคุมที่เน้นความชื้นเป็นศูนย์กลาง (moisture-centric control strategy) ตามที่ได้อธิบายไว้ในที่นี้ [12]
