Аннотация
Твердые пероральные лекарственные формы с фиксированным соотношением компонентов изначально подвержены вариабельности от единицы к единице дозирования, поскольку любое разделение компонентов после смешивания напрямую преобразуется в погрешность соотношения на уровне единицы дозирования.[1, 2] Представленная доказательная база подчеркивает, что неудовлетворительное однородность дозирования (CU) может возникать как вследствие ненадлежащего смешивания, так и в результате сегрегации изначально приемлемой смеси во время последующей обработки или уплотнения, что означает, что «хорошая однородность в смесители» недостаточна для обеспечения заданного соотношения доставляемых доз.[1, 2] Для бинарных смесей актуальны множественные механизмы сегрегации, включая просеивание, псевдоожижение/унос потоком воздуха, сегрегацию скатыванием и воронкообразное течение при разгрузке бункера, каждый из которых может запускаться, когда частицы различаются по размеру или другим физическим свойствам и способны перемещаться относительно друг друга.[1, 2] Данные также показывают, что увеличение межчастичной когезии посредством тонкого жидкого слоя является типичной стратегией противодействия сегрегации и может существенно снизить индекс сегрегации (например, снижение коэффициента вариации с 0,46 до 0,29 в одном исследовании) без существенного ухудшения текучести.[3]
В рамках данного подхода влажная грануляция в кипящем слое представлена как обоснованный с точки зрения механики путь преобразования потенциально склонной к сегрегации порошковой смеси в устойчивые к сегрегации гранулы, поскольку раствор связующего распыляется на порошок, а гранулы образуются за счет адгезии капель к частицам при одновременной сушке в той же технологической операции.[4] Кроме того, доказательная база рассматривает влажность как критическую переменную состояния: поглощение влаги изменяет физические свойства порошка и технологичность (включая смешивание и сушку), повышение относительной влажности может увеличивать когезивность и стимулировать агломерацию, а смачивание может ухудшать точность дозирования и вызывать технологические трудности на последующих этапах.[5, 6] Соответственно, надежное производство чувствительных к влаге систем с фиксированным соотношением поддерживается количественным профилированием влажности (в качестве «отпечатка пальца»), концепцией четкого баланса влажности (удаленная влага по сравнению с накопленной) и стратегиями обратной связи, такими как динамический контроль влажности с использованием измерений ближнего инфракрасного диапазона в потоке, что позволяет снизить вариабельность от партии к партии.[7, 8]
Введение
Производственная проблема, рассматриваемая в данной статье, заключается в защите фиксированного соотношения компонентов в бинарной (или малокомпонентной) твердой лекарственной форме на протяжении всей последовательности обработки, перегрузки порошка и его прессования в единицы дозирования в условиях, когда влага может изменять свойства материалов.[1, 5] Цитируемая литература по однородности дозирования (CU) выделяет две основные технологические причины сбоев CU: (i) неоптимальное смешивание и неспособность достичь однородности смеси как промежуточного продукта, и (ii) сегрегация изначально хорошо перемешанного материала во время последующей обработки или уплотнения, что прямо обусловливает необходимость стратегий сквозного контроля, а не контроля только отдельных технологических операций.[1] Отдельно цитируемая литература по науке о влаге указывает на то, что материалы, поглощающие/адсорбирующие влагу, могут претерпевать изменения физических свойств и характеристик продукта (например, текучести, сжимаемости, налипания/прилипания), и что эти обусловленные влагой изменения влияют на технологичность на распространенных этапах производства, включая смешивание, покрытие оболочкой и сушку.[5] Поскольку поглощение влаги может увеличивать когезивность при высокой относительной влажности и способствовать образованию агломераций, управление влажностью является не просто параметром комфорта, а фактором, определяющим, остаются ли порошки свободно текучими или приобретают переменную склонность к агломерации или налипанию.[5]
Разрабатываемый здесь технический тезис представляет собой тезис об управлении производством: составы с фиксированным соотношением требуют как (a) состояний материала, устойчивых к сегрегации, так и (b) контроля состояния влажности во время обработки, поскольку как сегрегация, так и изменения свойств под воздействием влаги являются документированными путями к неточности дозирования и сбоям на последующих этапах.[1, 6] Доказательная база, используемая в данном рабочем процессе, сосредоточена в трех областях — механизмах сегрегации/сбоев CU, грануляции в кипящем слое как трансформации, повышающей однородность, и концепциях измерения/контроля влажности, поэтому отчет соответственно сфокусирован на инженерных и качественных системных аргументах, подкрепленных этими источниками.[1, 4, 7]
Раздел 1
Обеспечение фиксированного соотношения в каждой единице дозирования на практике представляет собой проблему CU, поскольку любое отклонение в содержании одного компонента относительно другого превращается в отклонение соотношения на уровне единицы дозирования.[1, 9] Обзор CU явно рассматривает сегрегацию после смешивания как главную причину нарушения CU во время обработки или уплотнения, что подразумевает, что требование «точного соотношения» не может быть удовлетворено только за счет квалификации работы смесителя.[1] Эта же логика подкрепляется прикладными руководствами по сегрегации, утверждающими, что можно иметь идеальную однородность смеси в смесителе и все равно отгрузить несоответствующий спецификации продукт, если игнорировать сегрегацию на последующих этапах, что связывает обеспечение соотношения со всем путем обработки, а не с единственным этапом смешивания.[2]
В системах с фиксированным соотношением риск возрастает, когда один компонент присутствует при низкой степени разбавления или выступает в качестве «минорного компонента», поскольку небольшое абсолютное отклонение массы соответствует большому относительному изменению доставленного количества этого компонента и, следовательно, соотношения компонентов.[1] Эмпирически, цитируемое здесь исследование метода смешивания сообщает, что ручное упорядоченное смешивание не позволило достичь требований Фармакопеи к CU несмотря на 32 минуты смешивания, в то время как геометрическое смешивание могло производить однородные смеси при низкой степени разбавления при обработке в течение более длительного времени, что указывает на сильное взаимодействие стратегии смешивания и степени разбавления в результатах CU.[9] То же исследование связывает неоднородные смеси с расхождением в содержании АФИ и отказом продукта, что распространяется на нарушение соотношения в любом многокомпонентном продукте, где каждый компонент должен доставляться в контролируемой пропорции.[9]
Из вышеприведенных данных следует технологический вывод: поскольку сбои CU могут возникать как из-за недостаточного смешивания, так и из-за послесмесительной сегрегации, стратегия защиты соотношения должна объединять (i) первоначальный подход к смешиванию, подходящий для низкой степени разбавления, и (ii) стратегию подавления сегрегации на последующих этапах для предотвращения отклонения во время перегрузки, хранения, дозирования и уплотнения.[1, 9]
Раздел 2
Сухое смешивание предсказуемо терпит неудачу, когда взаимодействия материала и оборудования допускают относительное движение компонентов после смешивания, поскольку сегрегация происходит, когда частицы различаются по размеру, плотности, форме или поверхностным свойствам и могут перемещаться относительно друг друга после смешивания.[2] Обзор CU подчеркивает, что, хотя в машиностроении существует множество механизмов сегрегации, лишь подмножество из них обычно актуально при обращении с фармацевтическими твердыми веществами, а именно просеивание, псевдоожижение/унос и сегрегация скатыванием, что обеспечивает ограниченный набор видов отказов для оценки при проектировании процессов для критичных по соотношению смесей.[1] Тот же обзор также определяет количественное условие для просеивания в бинарной смеси — соотношение размеров частиц по меньшей мере 1,3:1 — наряду с такими требованиями, как достаточно большой средний размер частиц и свободнотекучий характер, что означает, что несоответствие распределения частиц по размерам (PSD) может создать механистический путь к деструкции смеси, даже если начальное смешивание является адекватным.[1]
Последующее оборудование может усиливать сегрегацию даже тогда, когда смеситель производит приемлемую промежуточную однородность, поскольку разгрузка бункера и режим течения определяют, как порошки стратифицируются и разделяются во время дозирования.[1] В частности, воронкообразное течение описывается как нежелательное явление, приводящее к сегрегации частиц в бункерах со стенками, которые являются слишком пологими или шероховатыми для легкого скольжения частиц, что связывает риск соотношения с конструкцией питателя/бункера и условиями эксплуатации, а не только со смешиванием.[1] Данные также показывают, что вибрация может вызывать неоднородность по слоям, как продемонстрировано путем отбора проб вибрирующей смеси из верхней, средней и нижней точек, и что адгезия к металлическим поверхностям может быть драйвером неоднородности в таких системах.[10]
В приведенной ниже таблице обобщены механизмы сегрегации, явно указанные в доказательной базе, и каждый из них соотнесен с практическим рычагом управления, который может быть протестирован и квалифицирован.
| Драйвер сегрегации | Механистическое описание в доказательной базе | Практическое производственное значение для смесей с фиксированным соотношением |
|---|---|---|
| Просеивание (перколяция) | Просеивание является одним из релевантных механизмов сегрегации при обращении с фармацевтическими твердыми веществами.[1] Соотношение размеров частиц в бинарной смеси должно составлять не менее 1,3:1 для возникновения просеивания (при прочих условиях).[1] | Соответствие PSD (или преднамеренная грануляция) становится стратегией защиты соотношения, поскольку несоответствие PSD может удовлетворять критериям просеивания и создавать деструкцию смеси во время перегрузки или вибрации.[1, 10] |
| Псевдоожижение / унос потоком | Псевдоожижение (захват воздуха) и унос частиц в потоке воздуха перечислены среди релевантных механизмов сегрегации для обращения с фармацевтическими твердыми веществами.[1] | Пневматические перегрузки и условия разгрузки воздушным потоком должны оцениваться как этапы риска соотношения, поскольку унос может избирательно перемещать мелкие или низкоплотные фракции.[1] |
| Сегрегация скатыванием | Сегрегация скатыванием определена как один из релевантных механизмов при обращении с фармацевтическими твердыми веществами.[1] | Перегрузочные желобы, формирование насыпи и течение со свободной поверхностью могут создавать разделение на основе траектории, что стимулирует разработку конструкций с контролируемым заполнением/опорожнением.[1] |
| Воронкообразное течение в бункерах | Воронкообразное течение описывается как нежелательное и способствующее сегрегации в бункерах с недостаточно крутыми или гладкими стенками.[1] | Геометрия бункера, чистота обработки стен и квалификация режима течения становятся критичными для CU смесей с фиксированным соотношением, поскольку разгрузка может создавать градиенты состава «первым пришел / последним ушел».[1] |
| Вибрация и адгезия | Отбор проб после вибрации из нескольких точек по вертикали демонстрирует риск стратифицикации, а налипание на металлические поверхности в одном исследовании связывают с неоднородностью.[10] | Вибрационные питатели, конвейеры и контактные металлические поверхности могут создавать сдвиги соотношения, зависящие от местоположения, что подразумевает необходимость проверочных испытаний в условиях вибрации и стратегий обработки поверхностей/заземления.[10] |
Вторым классом мер по смягчению последствий, подтвержденным в наборе данных, является модификация межчастичных взаимодействий с целью снижения склонности к деструкции смеси во время обработки.[3] В частности, увеличение когезивности частиц путем покрытия тонким жидким слоем описывается как типичный метод снижения сегрегации, и то же исследование сообщает о снижении коэффициента вариации с 0,46 до 0,29 (почти 37% снижения индекса сегрегации) после покрытия, в то время как сравнение углов естественного откоса показывает незначительное снижение текучести.[3] Эти данные подтверждают общий принцип проектирования, согласно которому «микросмачивание» и контролируемая адгезия могут использоваться для создания более стабильных ансамблей без обязательного ухудшения технологичности, что концептуально согласуется со стратегиями стабилизации на основе грануляции для защиты соотношения.[3]
Раздел 3
Грануляция в кипящем слое во влажном состоянии рассматривается в представленных источниках как предпочтительная стратегия в тех случаях, когда целью является преодоление проблем с однородностью дозирования (CU) и получение гомогенных, устойчивых к сегрегации смесей, поскольку в результате агломерации образуются прочные связи между активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ) и вспомогательными веществами.[4] В источниках описывается основной механизм работы кипящего слоя: раствор связующего вещества распыляется над слоем порошка (противотоком к воздушному потоку), гранулы формируются за счет адгезии жидких капель к твердым частицам, а сушка происходит одновременно с процессом грануляции, создавая сопряженную траекторию смачивания, агломерации и сушки в едином аппарате.[4] В сравнительной оценке, приведенной в доказательной базе, как грануляция в кипящем слое, так и альтернативный метод дали приемлемые результаты, однако лучшие результаты были получены с помощью грануляции в кипящем слое, а различия в характеристиках гранул были предложены в качестве причины различий в результатах CU между различными методами.[4]
Та же доказательная база поддерживает концепцию управления процессом грануляции в кипящем слое, основанную на влажности, поскольку влага выступает одновременно как входящий параметр (распыляемое связующее вещество), так и исходящий параметр (испарение за счет приточного воздуха), а содержание влаги влияет на кинетику роста гранул и показатели качества.[7, 11] Процесс влажной грануляции в кипящем слое явно описывается как состоящий из стадий сухого смешивания, влажной грануляции и сушки, что подтверждает необходимость оценки защиты соотношений в рамках многостадийного процесса, а не только на этапе смешивания.[7] В рамках этого многостадийного процесса профилирование влажности на всех этапах описывается как «отпечаток пальца», полезный для разработки процесса и устранения неисправностей, а прогнозирование баланса влаги описывается через два параметра: удаленная влага и влага, аккумулированная во влажных гранулах.[7]
Контроль влажности также обосновывается зависимостями между влажностью и свойствами материалов, задокументированными в доказательной базе.[5, 6] Материалы, которые абсорбируют/адсорбируют влагу, могут претерпевать изменения физических свойств и характеристик продукта (включая сыпучесть, налипание и прилипание), а также изменения технологичности в таких процессах, как смешивание, покрытие оболочкой и сушка, что означает, что колебания влажности могут привести как к склонности к сегрегации, так и к технологическим сбоям в условиях высокой или изменяющейся влажности.[5] При высокой относительной влажности воздуха (RH) сообщается об увеличении когезии, что приводит к образованию агломераций, а поглощение влаги смачивает твердые частицы и влияет на сыпучесть порошков, прессуемость, точность дозирования и твердость, что в совокупности обосновывает строгий контроль RH и мониторинг состояния влажности как меры защиты CU.[5, 6] В соответствии с этими рисками в цитируемом обзоре отмечается, что для обеспечения более плавного протекания процессов могут приниматься такие меры, как контроль RH и использование адсорбентов, смазывающих веществ и скользящих агентов, что поддерживает подход практического набора инструментов, а не опору на единственный регулятор.[6]
В рамках самой грануляции источники устанавливают, что содержание влаги оказывает «глубокое влияние» на динамику грануляции: высокая влажность приводит к быстрому росту частиц, в то время как низкая влажность приводит к медленному росту или практически к его отсутствию из-за низкой скорости коалесценции, что подразумевает рабочее окно, которое необходимо активно поддерживать для достижения целевого размера гранул и внутренней гомогенности.[11] Содержание остаточной влаги в конечной продукции также описывается как фактор, непосредственно влияющий на свойства гранул, последующие этапы после грануляции (например, таблетирование) и стабильность продукта при хранении, что связывает контроль влажности в ходе процесса как с технологичностью, так и с управлением рисками срока годности.[12] Вариант процесса — грануляция в кипящем слое с импульсным распылением — описывается как использующий прерываемую подачу жидкости для обеспечения прерывистой сушки и повторного смачивания, что обеспечивает лучший контроль содержания влаги в гранулах и снижает риск разрушения слоя, что согласуется с более широкой темой о том, что контроль траекторий влажности может стабилизировать результаты процесса.[11]
Дальнейшим рычагом управления, подтвержденным в источниках, является измерение влажности и автоматизированное управление с использованием технологии аналитики процессов (PAT).[8] В одном исследовании были установлены стратегии динамического контроля влажности (DMC) и статического контроля влажности (SMC) на основе значений влажности ближнего инфракрасного диапазона (NIR) в потоке и алгоритма управления, а зарегистрированная стабильная производительность контроля влажности и низкая вариабельность от партии к партии показали, что DMC значительно лучше других оцениваемых методов грануляции.[8] Наряду с концепцией профилирования влажности в качестве технологического отпечатка пальца, это подтверждает проектирование кипящего слоя как контролируемой «микросреды», в которой распределение и удаление воды измеряются и направляются к воспроизводимой конечной точке, совместимой с критичными для соотношения целями однородности дозирования.[7, 8]
В таблице ниже обобщены концепции контроля влажности, представленные в доказательной базе, и конкретные производственные функции, которые выполняет каждая концепция.
| Концепция контроля влажности | Заявление в доказательной базе | Производственная функция для защиты соотношения |
|---|---|---|
| Создание отпечатка влажности (fingerprinting) | Профилирование влажности в ходе процесса может использоваться в качестве отпечатка для рецептуры/процесса и для устранения неисправностей.[7] | Обнаруживает отклонение в траектории влажности, которое может изменить когезию, рост гранул и стабильность CU на последующих этапах.[5, 7] |
| Явный баланс влаги | Прогнозирование баланса влаги требует учета удаленной влаги и влаги, аккумулированной во влажных гранулах.[7] | Обеспечивает рациональную настройку параметров приточного воздуха и распыления/связующего вещества для достижения целевого показателя влажности гранул, связанного со стабильными свойствами.[7, 12] |
| NIR в потоке и алгоритмы управления | Стратегии DMC и SMC были установлены с использованием значений влажности NIR в потоке и алгоритмов управления.[8] | Превращает влагу из неконтролируемого возмущения в контролируемую переменную, поддерживая воспроизводимость от партии к партии.[8] |
| Динамический контроль влажности | Стабильная производительность контроля влажности и низкая вариабельность от партии к партии показали, что DMC значительно лучше других методов.[8] | Снижает вариабельность состояния влажности от партии к партии, которая может вызывать различия в росте гранул и вариабельность CU на последующих этапах.[8, 11] |
| Контроль импульсного распыления | Прерываемая подача жидкости обеспечивает прерывистую сушку/повторное смачивание, улучшая контроль влажности и снижая риск разрушения слоя.[11] | Поддерживает кипение слоя и стабильный рост гранул в изменяющихся условиях, обеспечивая стабильное формирование и обращение с гранулами.[11] |
Раздел 4
Верификация на уровне партий для продуктов с фиксированным соотношением поддерживается в доказательной базе главным образом посредством двух тем аналитического контроля: (i) верификация надежности CU в отношении сегрегации при обращении и (ii) верификация состояния влажности и поведения влаги как определяющего фактора технологичности и стабильности.[1, 12] Формулировка причин сбоев CU в обзоре CU подразумевает, что верификация должна учитывать как достаточность смешивания, так и склонность к сегрегации при обращении или компрессии, поэтому стратегии выпуска и валидации процессов должны включать отбор проб/мониторинг, чувствительные к градиентам, вызванным сегрегацией, а не полагаться исключительно на один набор образцов «в конце смеси».[1] В соответствии с этим отбор проб в исследовании вибрации из верхнего, среднего и нижнего положений после вибрации служит примером концепции испытания на прочность, при котором отбор проб в зависимости от положения используется для обнаружения стратификации, что может быть адаптировано в качестве стресс-теста для надежности соотношения в сухой смеси или промежуточном продукте перед грануляцией.[10]
Верификация влажности обосновывается задокументированным влиянием влаги на свойства порошка и характеристики на последующих этапах.[5, 6] Поскольку содержание остаточной влаги в готовой продукции напрямую влияет на свойства гранул, процессы после грануляции и стабильность при хранении, содержание влаги становится атрибутом, имеющим значение для выпуска партии, а не чисто технологическим метрическим показателем удобства.[12] В частности, при обработке в кипящем слое профилирование влажности описывается как полезный отпечаток для разработки и устранения неисправностей, что подтверждает концепцию о том, что поддержание стабильной траектории влажности может быть частью стратегии управления для получения стабильных характеристик гранул от партии к партии.[7]
Доказательная база также подчеркивает, что сами методы измерения должны быть разработаны таким образом, чтобы контролировать начальную влажность в качестве переменной при оценке гигроскопичности или поведения при поглощении влаги.[13] В одном источнике отмечается, что метод Европейской фармакопеи не предписывает предварительную обработку образцов и что исследования могут начинаться с уже присутствующей влаги, поскольку первичное взвешивание происходит в лабораторных условиях (часто при относительной влажности около 60%), в то время как предлагаемый метод включает этап предварительной обработки, чтобы гарантировать независимость результатов от начальной влажности материала.[13] Для высокочувствительных рецептур это подтверждает философию контроля качества, в которой «состояние начальной влажности» рассматривается как контролируемое исходное условие как для поступающих материалов, так и для промежуточных продуктов процесса, поскольку неконтролируемая начальная влажность может исказить как результаты обработки, так и интерпретацию данных сорбции влаги, используемых для настройки контроля относительной влажности и сушки.[13]
Краткая сквозная логика верификации, поддерживаемая цитируемыми источниками, выглядит следующим образом.
- Проверить риск сегрегации в репрезентативных условиях нагрузки при обращении (например, выгрузка, вибрация, перенос), поскольку сбой CU может произойти в результате сегрегации после изначально хорошо смешанного состояния, и поскольку стратификация в зависимости от положения была продемонстрирована после вибрации при многоточечном отборе проб.[1, 10]
- Проверить траекторию влажности и конечную влажность, поскольку поглощение влаги влияет на сыпучесть, прессуемость, точность дозирования и склонность к агломерации, а остаточная влага влияет на последующую обработку и стабильность.[5, 6, 12]
- В случаях, когда поведение влаги характеризуется для настройки управления, использовать определенную предварительную обработку, чтобы сделать результаты независимыми от начальной влажности, что согласуется с критикой в доказательной базе методов, не предписывающих предварительную обработку.[13]
Обсуждение
Интеграция данных по сегрегации, грануляции и контролю влажности позволяет сформировать согласованную систему качества для рецептур с фиксированным соотношением, построенную вокруг управления двумя сопряженными рисками: (i) разделением компонентов из-за движения частиц и сегрегации, вызванной оборудованием, и (ii) вызванными влажностью изменениями когезии порошка, текучести и динамики формирования гранул.[2, 5] Заявление в обзоре CU о том, как сбои CU могут быть вызваны как неоптимальным смешиванием, так и сегрегацией при обращении/компрессии, означает, что процесс должен быть спроектирован так, чтобы быть «устойчивым к сегрегации», либо преобразован в более стабильное состояние материала (например, в гранулы) до того, как произойдут наиболее подверженные сегрегации перемещения.[1, 4] В этом контексте грануляция в кипящем слое поддерживается как технологическое преобразование, выбранное для преодоления проблем с CU и создания устойчивых к сегрегации смесей посредством агломерации с одновременной сушкой в ходе процесса, что обеспечивает правдоспособный путь стабилизации состава на уровне гранул таким образом, который одно сухое смешивание не сможет поддерживать при обращении.[4]
Влага является сквозной критической переменной, поскольку она влияет как на склонность к сегрегации (через когезию и агломерацию), так и на кинетику и конечные точки грануляции (через коалесценцию и остаточную влагу).[5, 11] Данные о том, что высокая относительная влажность увеличивает когезию и может вызвать образование агломератов, служат обоснованием для жесткого экологического контроля в «машинном парке» оборудования, в то время как данные о том, что поглощение влаги влияет на точность дозирования и проблемы при последующей обработке, служат обоснованием для рассмотрения контроля относительной влажности как части стратегии CU, а не только как требования к помещению.[5, 6] Те же источники поддерживают использование прагматичных вспомогательных средств для рецептур/процессов — контроль относительной влажности плюс адсорбенты, смазывающие вещества и скользящие агенты — для повышения надежности процесса, когда гигроскопичность и смачивание вызывают опасения.[6]
Перспектива баланса влаги, предлагаемая для влажной грануляции в кипящем слое (накопление влаги по сравнению с ее удалением), и представление профилирования влаги в качестве технологического отпечатка в совокупности поддерживают создание пакета характеризации процесса, в котором траектория влаги является основным дескриптором «состояния процесса».[7] В сочетании со стратегиями динамического контроля влажности (DMC) на основе потоковой БИК-спектроскопии, которые демонстрируют стабильный контроль влажности и низкую вариабельность от партии к партии, эти элементы формируют замкнутую структуру для снижения вариабельности роста гранул, зависящего от влаги, и конечных точек остаточной влаги, причем оба фактора связаны в доказательной базе со свойствами гранул и стабильностью на последующих этапах.[8, 11, 12] Подход с импульсным распылением обеспечивает дополнительный, поддающийся механистической интерпретации рычаг за счет структурирования циклов увлажнения/сушки для лучшего контроля влажности гранул и снижения риска коллапса слоя, тем самым помогая удерживать процесс в пределах его рабочего окна по влажности.[11]
Наконец, данные о минимизации сегрегации при тонкослойном покрытии служат мостом между парадигмами «сухой смеси» и «гранулирования»: повышение когезионности посредством контролируемого нанесения жидких слоев описывается как типичный метод снижения сегрегации и демонстрирует уменьшение индекса сегрегации при лишь незначительном влиянии на текучесть в одном из наборов данных, что согласуется с более общей тенденцией того, что контролируемое микроувлажнение может создавать более стабильные многочастичные ассоциаты.[3] Рассматриваемые как система, эти выводы поддерживают стратегию защиты соотношений, которая (a) снижает возможности для относительного движения частиц за счет формирования гранул и (b) поддерживает контролируемое состояние влажности, благодаря чему получаемые гранулы являются однородными и стабильными от партии к партии.[4, 8]
Заключение
Представленная доказательная база подтверждает инженерный аргумент о том, что порошковые продукты с фиксированным соотношением подвержены риску погрешности соотношения между дозами, поскольку сбои однородности дозирования (CU) возникают как из-за неадекватного смешивания, так и из-за сегрегации изначально однородных смесей во время обработки или прессования.[1, 2] Те же данные определяют ограниченный набор практически релевантных механизмов сегрегации (просеивание, флюидизация/унос, валковая сегрегация) и подчеркивают специфические риски, обусловленные оборудованием, такие как воронкообразное течение в бункерах и стратификация под воздействием вибрации и адгезии, которые могут быть использованы для построения целевых оценок рисков и контрольных испытаний для критичных по соотношению смесей.[1, 10] Влажная грануляция в кипящем слое поддерживается в качестве метода стабилизации, поскольку распыление связующего вещества вызывает адгезию и агломерацию капель при одновременной сушке, а сравнительные данные свидетельствуют о том, что грануляция в кипящем слое может обеспечивать лучшие результаты CU по сравнению с альтернативными подходами по крайней мере в одном оцениваемом случае.[4] Поскольку поглощение влаги изменяет свойства порошка, может увеличивать когезионность при высокой относительной влажности и ухудшать точность дозирования, стратегия контроля, ориентированная на влагу (сочетающая контроль относительной влажности, профилирование влаги, осмысление баланса влаги и динамический контроль влажности на основе потоковой БИК-спектроскопии), представляет собой комплексный подход для снижения вариабельности и защиты однородности в чувствительных к влаге производственных процессах.[5–8]
Ограничения и направления дальнейших исследований
Доказательная база, доступная в данном рабочем процессе, является наиболее надежной в отношении механизмов сегрегации, механики грануляции в кипящем слое и измерения/контроля влажности, поэтому рекомендации соответственно сосредоточены на управлении рисками CU и контроле состояния влажности, а не на клиническом обосновании какого-либо конкретного продукта или разработке определенного хроматографического анализа.[1, 4, 8] Будущие технические работы, непосредственно поддерживаемые цитируемыми источниками, включают расширение контроля влажности с поддержкой технологии PAT (например, DMC с использованием потоковой БИК-спектроскопии и алгоритмов управления) на дополнительные рецептуры и режимы работы для дальнейшего повышения эффективности контроля влажности и воспроизводимости от партии к партии.[8] Дополнительные будущие работы, поддерживаемые данными, включают формализацию «отпечатков пальцев» траектории влаги для разработки и поиска неисправностей, а также использование явных моделей удаленной/накопленной влаги для руководства исследованиями масштабируемости и робастности при влажной грануляции в кипящем слое.[7] Наконец, учитывая, что остаточная влага влияет на последующую обработку и стабильность при хранении, систематическая увязка конечных точек остаточной влаги с поведением при таблетировании на последующих этапах и результатами стабильности является оправданным продолжением описанной здесь стратегии контроля, ориентированной на влагу.[12]
