De Darm-Bekkenvenen-As bij Primaire Pelvische Veneuze Aandoeningen: Een Gesloten Mechanobiologisch en Neuro-Inflammatoir Kader

Ik heb mijn eigen theorie ontkracht, ik zal het uitleggen.

De Darm–Bekkenvene-as bij Primaire Bekkenveneuze Aandoeningen: een mechanobiologisch en neuro-inflammatoir closed-loop-kader

Korte titel: De Darm-as bij PeVD

Auteurs: Olimpia Baranowska1, Łukasz Paluch2

Affiliaties:

• 1. Doctoraalschool, [Naam Instelling], Medische Universiteit van [Stad], [Stad], Polen [NOG IN TE VULLEN]
• 2. Afdeling [Naam Afdeling/Kliniek], Medische Universiteit van [Stad], [Stad], Polen [NOG IN TE VULLEN]

Corresponderende auteur: Olimpia Baranowska, MSc [Postadres: NOG IN TE VULLEN] E-mail: [NOG IN TE VULLEN]

ORCID:

• Olimpia Baranowska: [NOG IN TE VULLEN]
• Łukasz Paluch: [NOG IN TE VULLEN]

Trefwoorden: bekkenveneuze aandoeningen; stase-enteropathie; lage schuifspanning; viscero-viscerale kruissensibilisering; verlengde verblijftijd; estroboloom; PIEZO1; glycocalyx-shedding.

SAMENVATTING

Doelstelling: Het presenteren van een hypothese-genererend, mechanobiologisch model — de Darm–Bekkenvene-as — dat orthostatische veneuze hemodynamiek integreert met biochemische signalering uit de darm om de discrepantie tussen beeldvorming en pijn bij primaire bekkenveneuze aandoeningen te verklaren.

Methoden: We hebben een gestructureerde narratieve synthese uitgevoerd van humane en translationele literatuur, waarbij we een bewijsheuristiek van drie niveaus hebben toegepast en arteriële hogedrukmodellen hebben uitgesloten om arteriële bias te beperken [35,36,37,42].

Resultaten: We stellen een bidirectionele closed-loop van vijf pijlers voor waarin (1) subklinische bindweefsellaxiteit en orthostatisme veneuze pooling in het bekken mogelijk maken; (2) houdingsafhankelijke mucosale micro-hypoxie en persen de integriteit van de distale anorectale barrière in gevaar kunnen brengen [1–4,6–9]; (3) lipopolysacharide uit de darm de bekkenvenen kan bereiken via middelste/inferieure rectale veneuze drainage en kan worden vastgehouden door refluerende plexussen, wat de lokale verblijftijd verhoogt [10–14]; (4) pathologisch lage en stagnerende schuifspanning endotheliale mechanosensoren (PIEZO1) kan activeren en glycocalyx-disruptie met daaropvolgende TLR4-gemedieerde ontsteking kan bevorderen [15–19]; en (5) viscero-viscerale kruissensibilisering via convergente S2–S4-afferenten centrale sensibilisering en hypertonie van de bekkenbodem kan veroorzaken, wat de loop in stand houdt [26–31].

Conclusies: Het model is speculatief maar biologisch plausibel en suggereert toetsbare translationele stappen (multi-omics fenotypering, orthostatische hemodynamisch–biochemische correlatie, ex vivo orthostatische perfusie van humane bekkenvenen). Het kader kan dienen als leidraad voor gecombineerde endovasculaire en precisie-farmacomicrobiomische interventies, maar vereist empirische validatie.

Aantal woorden: ~250.

1. INLEIDING

Bekkenveneuze aandoeningen vormen een diagnostische en therapeutische uitdaging in de flebologie, waarbij het klinisch management nog steeds wordt gedomineerd door macroscopische hydrodynamische paradigma's (obstructie en valvulaire reflux), ondanks de erkende discrepantie tussen veneuze beeldvorming en de ernst van de symptomen [36,39,40]. De Symptoms-Varices-Pathophysiology (SVP)-classificatie biedt gestandaardiseerde beschrijvingen voor klinische en beeldvormende bevindingen en benadrukt de noodzaak om mechanistische biologie te integreren met klinische fenotypering [43].

Epidemiologische associaties tussen bekkenveneuze ziekte en functionele darmstoornissen (bijvoorbeeld constipatie of prikkelbaredarmsyndroom) ondersteunen het onderzoek naar regionale mechanobiologische en neuro-inflammatoire interacties in plaats van vast te houden aan een puur anatomisch model [6,7]. Hier hypothetiseren we de Darm–Bekkenvene-as: een mechanobiologische en neuro-inflammatoire closed-loop die anatomische predispositie en orthostatische hemodynamiek kan omzetten in persistente veneuze structurele veranderingen en chronische pijn.

2. METHODEN

Deze hypothese-genererende narratieve review maakte gebruik van een gestructureerd literatuuronderzoek in PubMed, EMBASE en Scopus om humane, translationele en mechanistische studies te identificeren die relevant zijn voor bekkenveneuze aandoeningen, endotheliale mechanotransductie, darmbarrièrebiologie en neuroanatomie van het bekken. Zoektermen omvatten combinaties van: “pelvic congestion syndrome”, “pelvic venous disorders”, “mechanotransduction”, “PIEZO1”, “estrobolome”, “microbiome” en “shear stress”.

We hanteerden een bewijsheuristiek van drie niveaus om directe humane bekkengegevens te onderscheiden van surrogaat-mechanistische en speculatieve translationele gevolgtrekkingen. Om arteriële bias te verminderen, sloten we modellen uit die uitsluitend waren afgeleid van arteriële ziekten met hoge druk bij het interpreteren van de veneuze mechanobiologie. De review volgde de SANRA-aanbevelingen voor narratieve reviews [42].

3. KRITISCHE BEOORDELING VAN HUIDIGE HEMODYNAMISCHE DOGMA'S

Standaard echografische en radiologische criteria voor bekkenveneuze aandoeningen zijn segmentspecifiek. De veel geciteerde drempelwaarde van ≥5 mm dilatatie is primair gevalideerd voor gonadale (ovariële) venen en mag niet rigide worden toegepast op de stam van de vena iliaca interna, waarvan de fysiologische diameter in sommige series groter kan zijn [36,43].

Op vergelijkbare wijze zijn drempelwaarden voor refluxduur afgeleid van studies naar venen in de onderste ledematen (bijvoorbeeld >1000 ms) niet direct overdraagbaar naar intrapelvische plexussen zonder gestandaardiseerde, door houding geprovoceerde tests (rechtopstaande provocatie en Valsalva) [36,43]. Deze methodologische beperkingen wijzen erop dat anatomische diameter of geïsoleerde refluxmetingen alleen onvoldoende kunnen zijn om de ziektelast te verklaren, wat aanleiding geeft tot onderzoek naar het lokale biochemische en mechanobiologische veneuze milieu.

4. DE DARM–BEKKENVENE-AS: EEN CLOSED-LOOP-MODEL VAN 5 PIJLERS

Er wordt gehypothetiseerd dat primaire PeVD ontstaat tegen een achtergrond van subklinische bindweefsellaxiteit gecombineerd met langdurig orthostatisme, wat zwaartekrachtafhankelijke veneuze pooling mogelijk maakt die in de loop van de tijd kan worden versterkt [40].

4.1. Pijler 1 — Focale Pelvische Stase-enteropathie: Hydrostatisch Oedeem en Microcirculaire Disfunctie

Inleidende opmerking over primum movens: Er wordt gehypothetiseerd dat primaire PeVD ontstaat tegen een achtergrond van subklinische bindweefsellaxiteit gecombineerd met langdurig orthostatisme, wat zwaartekrachtafhankelijke veneuze pooling mogelijk maakt die in de loop van de tijd kan worden versterkt [40]. In dit kader is de voorgestelde initiërende conditie repetitieve veneuze congestie die voldoende is om weefseloedeem en meetbare functionele veranderingen in de darmbarrière te genereren, zoals aangetoond in toestanden van systemische veneuze hypertensie en modellen van mesenteriale veneuze hypertensie [44,45].

Wij hypothetiseren dat milde, houdingsafhankelijke veneuze congestie in het bekken een lokaal kwetsbare mucosale toestand in het distale anorectum kan bevorderen via een graduele sequentie van hydrostatische, mechanotransductieve en — bij gevoelige individuen — ischemie-reperfusiemechanismen.

(A) Intermitterende hydrostatische druk en darmwandoedeem.

Bij patiënten met chronisch hartfalen (CHF) is de darmwanddikte in meerdere segmenten toegenomen, passend bij darmwandoedeem: terminaal ileum 1,48 ± 0,16 mm vs 1,04 ± 0,08 mm, sigmoïd 2,97 ± 0,27 mm vs 1,64 ± 0,14 mm (alle p < 0,01) [44]. In experimentele mesenteriale veneuze hypertensie met vloeistofresuscitatie veroorzaakte veneuze hypertensie acuut hydrostatisch darmoedeem, vertraagde intestinale passage, verhoogde mucosale permeabiliteit voor macromoleculen en verminderde weefselresistentie in de loop van de tijd [45]. Kwantitatieve beoordeling met behulp van nat-naar-droog gewichtsratio's bevestigde een significant verhoogd watergehalte in het weefsel onder congestieomstandigheden (5,29 ± 0,36 vs 3,34 ± 0,23 bij controles) [51]. Deze gegevens ondersteunen de plausibiliteit dat veneuze congestie een meetbaar oedemateus darmfenotype kan produceren naast veranderingen in motiliteit en permeabiliteit, zelfs wanneer de initiërende verstoring veneus in plaats van arterieel is [44,45,51].

(B) Mechanische rek en door oedeem geïnduceerde mechanosignalering.

Oedemateuze distensie van de darmwand activeert mechanotransductieve cascades. Geïsoleerde longitudinale rek van de darm verhoogde de expressie van natrium-waterstofuitwisselaar 1 (NHE1) significant, met een gerapporteerde 5,5-voudige toename, samen met activering van STAT3-fosforylering en nucleaire NF-κB DNA-binding in seromusculaire monsters [46]. Parallel hieraan is splanchnische congestie bij hartfalen gekoppeld aan upregulatie van NHE3 en daaropvolgende veranderingen in luminale pH, absorptie van korte-ketenvetzuren en microbiële ecologie [50]. Deze bevindingen ondersteunen een model waarin mechanische krachten die relevant zijn voor toestanden van veneuze congestie kunnen samengaan met barrière- en transportrelevante disfunctie in de darm [45,46,50].

(C) Secundaire ischemie–reperfusie, verlies van tight junctions en bacteriële translocatie.

In een acuut model van mesenteriale veneuze trombose werd verstoring van de darmbarrière gedetecteerd door een significant verminderde expressie van tight junction (TJ)-eiwitten (occludine, claudines), histologische en ultrastructurele TJ-beschadiging, verhoogde permeabiliteit en bacteriële translocatie, na 9 uur in de ene groep en 12 uur in een andere [47]. Bij humane patiënten met hartfalen was een veranderde expressie van intestinale TJ-eiwitten (verminderd occludine en claudine-1) geassocieerd met verhoogde serum-endotoxinespiegels (p < 0,001), consistent met barrière-disfunctie die microbiële translocatie mogelijk maakt [53]. Deze gegevens tonen aan dat voldoende intense en/of aanhoudende veneuze uitstroompathologie kan voortschrijden van functionele stoornis naar aantoonbare epitheliale TJ-disruptie en microbiële translocatie [47,53].

(D) Chronische veneuze hypertensie en afbraak van glycocalyx/HSPG.

Bij kinderen met ernstige post-Fontan proteïne-verliezende enteropathie — een klinisch scenario gekenmerkt door chronisch abnormale veneuze hemodynamiek — lieten gegevens van duodenumbiopten zien dat de expressie van epitheliaal heparansulfaatproteoglycaan (HSPG) aanzienlijk was verminderd in 5/6 monsters [48]. Deze waarneming ondersteunt het concept dat chronische veneuze-hemodynamische afwijkingen geassocieerd kunnen worden met het verlies van macromoleculaire componenten die geassocieerd zijn met de epitheliale barrière, passend bij een traject naar verhoogde lekkage en proteïne-verliezende fenotypes [48].

(E) HIF-1α als een contextafhankelijke modulator.

In tegenstelling tot de oorspronkelijke formulering van deze pijler, positioneren we HIF-1α niet langer als het primaire letselmechanisme. Experimenteel en review-bewijs geeft aan dat epitheliale HIF-1α-activering in de darm overwegend barrièrebeschermend is onder acute hypoxische omstandigheden, door upregulatie van intestinale trefoil-factor (ITF), claudine-1 en mucinegenen [49]. Het netto-effect van HIF-signalering op de barrière-integriteit lijkt afhankelijk te zijn van de lokale microbioomsamenstelling en de beschikbaarheid van SCFA; splanchnische congestie kan SCFA-producerende taxa uitputten, wat potentieel HIF-afhankelijke beschermingsprogramma's destabiliseert [50]. Met name toonde ten minste één onderzoek dat de rectale mucosale zuurstofverzadiging mat met behulp van reflectiespectrofotometrie bij patiënten met chronische veneuze congestie, geen significante vermindering van de mucosale oxygenatie aan [52], wat suggereert dat de mate van hypoxie die haalbaar is bij intermitterende veneuze stase in het bekken onvoldoende kan zijn om HIF-gemedieerde barrière-disruptie als primair mechanisme aan te sturen.

Voorbehouden en nuancering: De directe humane darmwandgegevens zijn afkomstig van CHF-cohorten (systemische veneuze congestie) in plaats van van geïsoleerde bekkenveneuze aandoeningen (Niveau-2 bewijs) [44]. De experimentele modellen betreffen mesenteriale veneuze hypertensie en veneuze trombose — aandoeningen met aanzienlijk hogere en meer aanhoudende drukgradiënten dan de intermitterende, laaggradige, houdingsafhankelijke congestie die gehypothetiseerd wordt bij PeVD (Niveau-2/3) [45,47]. Het Fontan-geassocieerde HSPG-verlies is afkomstig van een zeldzame pediatrische populatie met ernstige chronische veneuze afwijkingen (Niveau-2) [48]. Ten slotte zijn de mechanotransductieve signaleringsgegevens (NHE1, STAT3, NF-κB) afkomstig van ex vivo rekmodellen en zijn ze niet bevestigd bij humane veneuze stase in het bekken (Niveau-3) [46]. De TJ-eiwit- en endotoxinegegevens van hartfalen bieden ondersteuning op humaan niveau door correlatie (Niveau-1/2) maar zijn systemisch, niet bekkenspecifiek [53]. Dienovereenkomstig kan deze pijler het best worden geformuleerd als een hypothese die extrapoleert van (i) humane systemische veneuze congestie met darmwandverdikking [44], (ii) translationele veneuze hypertensiefysiologie [45,51], (iii) modellen van veneuze uitstroomocclusie die TJ-disruptie vertonen [47], en (iv) humaan weefselbiopsiebewijs van HSPG-verlies [48] — en vereist directe validatie met pelvische mucosabiopten en door houding geprovoceerde monstername in PeVD-cohorten.

4.2. Pijler 2: Systemische Verspreiding en de Reflux-val

Anatomisch uitgangspunt: veneuze drainage van het distale rectum vindt plaats via de superieure rectale venen naar het portale systeem en via de middelste/inferieure rectale venen naar het interne pudendale/interne iliaca veneuze systeem, waardoor een gedeeltelijke porto-systemische bypass in het bekken ontstaat [9].

Wij hypothetiseren dat wanneer de distale anorectale mucosale barrière is aangetast, lipopolysacharide (LPS) en andere microbiële mediatoren systemische veneuze kanalen in het bekken kunnen binnendringen die de eerste leverpassage (first-pass clearance) omzeilen [9,10,11]. Experimentele en reviewgegevens koppelen uit de darm afkomstig LPS aan vasculaire ontsteking en toegenomen stase-gerelateerde trombose in diermodellen via TLR4-signalering [11,12,13,14]; deze gegevens zijn echter grotendeels systemisch of afkomstig van trombosemodellen en tonen niet direct aanhoudende hoge lokale weefselconcentraties aan binnen refluerende bekkenplexussen bij mensen.

Lokale immuun-clearance-mechanismen (residente macrofagen, complementactivering, perivasculaire lymfevaten) moduleren waarschijnlijk elke getransloceerde last, en deze mechanismen zijn hier niet gemodelleerd; de tekst erkent nu expliciet deze beperking en kadert de "reflux-val" als een plausibele reologische versterker die empirische meting van de LPS-verblijftijd in humane bekkenvarices vereist [10–14].

4.3. Pijler 3: De Mechanobiologische Twee-staps-gevoeligheid

Wij hypothetiseren een lokale twee-staps-gevoeligheid in refluerende bekkenvenen die abnormale lage/stagnerende schuifspanning (LSS) koppelt aan biochemisch letsel.

Stap 1 (Mechanotransductie en glycocalyx-shedding): Van gedilateerde, refluerende bekkenvenen wordt verwacht dat ze lagere en meer oscillerende schuifkrachten ervaren dan normaal stromende venen. Mechanosensitieve kanalen, waaronder PIEZO1, mediëren endotheliale reacties op schuifspanning en er is aangetoond dat ze stroomafwaartse calciumsignalering, KLF2/4-trajecten en junctionele integriteit reguleren in meerdere modellen [15,16,17]. Met name de meerderheid van de gedetailleerde PIEZO1-mechanotransductiegegevens is afgeleid van arteriële of microvasculaire modellen en van experimentele manipulaties van de schuifkrachtgrootte; extrapolatie naar chronisch lage veneuze schuiftoestanden moet met voorzichtigheid gebeuren. Dierlijk en experimenteel werk laat zien dat endotheliaal PIEZO1 bijdraagt aan veneuze ontsteking en dat endotheliale Piezo1-deletie experimentele spatader-vorming kan verminderen, wat de plausibiliteit ondersteunt maar geen definitief bewijs levert voor humane bekkenvenen [17]. Mechanisch geïnduceerde endotheliale stress kan ook enzymatische glycocalyx-degradatie (shedding) triggeren, gemedieerd door heparanase en MMP's in modellen van veneuze ziekte; glycocalyx-verlies verhoogt plausibel de oppervlakteblootstelling van TLR4 en andere patroonherkenningsmoleculen [18].

Stap 2 (Biochemische targeting door gevangen LPS): Een ontblote glycocalyx en lage schuifspanning kunnen de endotheliale gevoeligheid voor circulerende microbiële mediatoren verhogen; preklinische studies tonen aan dat LPS stase-trombose en vasculaire ontsteking kan versterken via TLR4-trajecten, maar directe demonstratie van PIEZO1→glycocalyx-shedding→LPS-gestuurde veneuze matrixdegradatie in humane bekkenvenen ontbreekt momenteel. We presenteren dit daarom als een mechanistische hypothese die gerichte ex vivo en in vivo humane studies vereist [11,15–18].

4.4. Pijler 4: Endocriene Priming en Structurele Degradatie

Een strikt op oestrogeen gerichte verklaring voor primaire PeVD is onvolledig: fysiologische oestrogeenspiegels uit de ovaria veroorzaken niet uniform veneuze destructie bij premenopauzale vrouwen. Wij stellen voor dat verworven, lokale weefselhypersensitiviteit de oestrogeenbiologie kan koppelen aan focale veneuze remodellering. Darmmicrobiële β-glucuronidase-activiteit (het estroboloom) kan oestrogeenglucuroniden deconjugeren en de enterohepatische recirculatie van bioactieve oestrogenen verhogen, waardoor de systemische pool van heractiveerbare oestrogenen toeneemt [19,20,21,41]. Parallel hieraan rapporteren studies naar chronische veneuze ziekte in spataderen van de onderste ledematen een verhoogde expressie van oestrogeenreceptoren, waaronder ERβ, in ziek veneus glad spierweefsel en adventitia [22,23]. Er is aangetoond dat oestrogeensignalering de MMP-expressie opreguleert en VSMC-fenotypes bevordert die geassocieerd zijn met extracellulaire matrixremodellering, inclusief verhoogde MMP-2- en MMP-9-activiteit [24,25]. Bovendien is ERβ-gemedieerde veneuze relaxatie aangetoond in experimentele modellen, wat wijst op functionele veneuze responsiviteit op oestrogene stimulatie [26].

Wij hypothetiseren daarom dat bij een subgroep van gevoelige individuen een combinatie van verhoogde systemische blootstelling aan heractiveerde oestrogenen gestuurd door een veranderd estroboloom en lokale upregulatie van ERβ in veneus weefsel (bewijs momenteel afgeleid van CVD van de onderste ledematen) de bekkenvenen kan sensibiliseren voor oestrogeengestuurde MMP-activering. Deze sequentie kan selectieve degradatie van type III collageen binnen de tunica media bevorderen en progressieve veneuze dilatatie en tortuositeit vergemakkelijken. Belangrijk is dat direct bewijs dat estroboloomverstoringen koppelt aan bekkenveneuze remodellering momenteel ontbreekt; daarom moet deze etiologische link als mechanistisch plausibel maar speculatief worden beschouwd en vereist deze gericht empirisch onderzoek (Niveau-3). Op vergelijkbare wijze zijn de ERβ-gegevens hoofdzakelijk afgeleid van veneuze ziekte van de onderste ledematen en zijn ze daarom een extrapolatie wanneer ze worden toegepast op bekkenvenen (Niveau-2).

4.5. Pijler 5: Viscero-viscerale Kruissensibilisering en de Vicieuze Cirkel

Wij hypothetiseren dat viscero-viscerale kruissensibilisering een plausibel neuraal mechanisme biedt dat gelokaliseerde bekkenveneuze ontsteking koppelt aan chronische bekkenpijn en aan defecatiestoornissen. Bekkenorganen — waaronder het distale rectum, de blaas en de uteriene/parametriële plexussen — delen convergente primaire afferente inputs naar sacrale ruggenmergsegmenten (S2–S4), waardoor omstandigheden ontstaan waarin aanhoudende schadelijke input van één orgaan neuronen kan sensibiliseren die ook input ontvangen van andere bekkenstructuren [27,28]. Experimentele en klinische studies tonen aan dat kruissensibilisering tussen organen langdurige hyperexciteerbaarheid van dorsale wortelganglia en spinale neuronen kan veroorzaken en daardoor de pijnperceptie van anderszins bescheiden perifere stimuli kan versterken [29,30].

In dit model kan chronische, LPS-geassocieerde laaggradige ontsteking van parametriële en rectale plexussen de perifere nociceptieve drive leveren die centrale sensibilisering triggert. Centrale sensibilisering zou zich dan klinisch manifesteren als viscerale allodynie — waarbij kleine veranderingen in veneuze distensie of normale fysiologische stimuli ernstige pijn veroorzaken die niet in verhouding staat tot de meetbare aderdiameter. Wij suggereren daarom dat kruissensibilisering de vaak waargenomen dissociatie tussen beeldvormende bevindingen en de ernst van de symptomen bij PeVD kan verklaren [27,28,29].

Convergente afferente anatomie en experimentele modellen ondersteunen ook perifere en spinale mechanismen voor de overdracht van sensibilisering tussen bekkenorganen (bijv. colon ↔ blaas) die relevante analogen zijn voor de interacties tussen rectum ↔ veneuze plexus; de directe mapping van veenspecifieke nociceptieve afferenten bij mensen is echter beperkt, en de rol van veneuze nociceptoren blijft onvolledig gedefinieerd. We kaderen de veneuze nociceptiestap daarom als mechanistisch plausibel maar momenteel eerder inferentieel dan direct aangetoond bij mensen [31].

Een stroomafwaarts gevolg van centraal gemedieerde bekkenpijn is hypertonie van de bekkenbodemspieren. Bekkenbodemhypertonie is een erkend beschermend/adaptief somatisch reflex en is causaal geassocieerd met dyssynergetische defecatie en symptomen van obstructieve defecatie, die op hun beurt de afhankelijkheid van Valsalva-manoeuvres en episodische gebeurtenissen met hoge intra-abdominale druk verhogen [32,33]. Zo biedt bekkenbodemhypertonie een geloofwaardige biomechanische feedbackloop die constipatie en intermitterend mucosaal trauma in het distale rectum aanzienlijk kan verergeren, wat terugkoppelt naar het voorgestelde Pijler 1-traject van mucosaal letsel en de vicieuze cirkel sluit.

Voorbehouden en nuancering: Hoewel viscero-viscerale convergentie en bekkenbodemhypertonie worden ondersteund door meerdere dierlijke en humane studies [27–33], blijven verschillende stappen inferentieel in het huidige model. In het bijzonder:

1. directe demonstratie dat ontstoken bekkenvenen alleen (zonder bijkomende viscerale orgaanpathologie) dezelfde sacrale nociceptieve circuits activeren, is niet aangetoond bij mensen;
2. de specifieke bijdrage van CGRP-trajecten aan veneuze nociceptie is biologisch plausibel maar momenteel een extrapolatie op Niveau-3 in deze context; en
3. alternatieve factoren die bijdragen aan chronische bekkenpijn (bijv. endometriose, pelvic adhesions, primaire pelvische myofasciale pijn, centrale pijnversterking onafhankelijk van perifere drivers) moeten in de klinische evaluatie worden meegewogen.

Samenvatting: Pijler 5 — viscero-viscerale kruissensibilisering gekoppeld aan bekkenbodemhypertonie — is de meest direct ondersteunde neurobiologische component van de Darm–Bekkenvene-as, maar belangrijke veneus-specifieke nociceptieve verbanden moeten nog empirisch worden gevalideerd en zouden expliciet moeten worden getest in toekomstige translationele studies.

5. KLINISCHE IMPLICATIES

5.1. De Farmacomicrobiomische Orthogonaliteit

Wij pleiten tegen het routinematige gebruik van breedspectrumantibiotica bij patiënten met primaire bekkenveneuze aandoeningen (PeVD), omdat niet-selectieve uitroeiing van de commensale microbiota het darmglycosidase-afhankelijke geneesmiddelmetabolisme en de mucosale veerkracht van de gastheer kan schaden. Standaard orale venoactieve middelen die worden gebruikt bij veneuze ziekten (bijvoorbeeld diosmine en gerelateerde flavonoïde-rutinosiden) vereisen deglycosylering door intestinale α-rhamnosidase- en β-glucosidase-activiteiten voor omzetting naar absorbeerbare aglyconen [34,35,36]. Verlies van deze enzymatische activiteiten na onoordeelkundige blootstelling aan antibiotica zou daarom de biologische beschikbaarheid en therapeutische werkzaamheid van dergelijke middelen kunnen verminderen.

Daarentegen wordt het pathogene estroboloom gedefinieerd door darmbacteriële β-glucuronidase (GUS)-enzymen die oestrogeenglucuroniden deconjugeren en de systemische herblootstelling aan actieve oestrogenen kunnen verhogen [19,20,21]. Wij stellen voor dat deze enzymatische dichotomie — alfa-rhamnosidase/β-glucosidase-activiteiten die flavonoïde-activering ondersteunen versus β-glucuronidase-activiteiten die oestrogeenheractivering bevorderen — een potentieel therapeutisch venster van farmacomicrobiomische orthogonaliteit creëert. Selectieve remming van microbiële GUS-activiteit zou in principe de enterohepatische recirculatie van oestrogenen kunnen verminderen zonder de bacteriële glycosidasen die nodig zijn voor flavonoïde-omzetting substantieel aan te tasten, waardoor een voorgestelde drijfveer van lokale oestrogeen-gemedieerde matrixremodellering in de bekkenvenen wordt gemitigeerd, terwijl de venoactieve geneesmiddelabsorptie behouden blijft [19,20,21; 34–36].

Preklinische en medicinaal-chemische inspanningen hebben remmers met kleine moleculen geïdentificeerd die zich selectief richten op bacteriële β-glucuronidasen met beperkte effecten op β-glucuronidase-isovormen van de gastheer en schijnbaar acceptabele toxiciteitsprofielen in vroege studies [37,38,39]. Deze proof-of-concept studies ondersteunen de haalbaarheid van het ontwikkelen van darmselectieve GUS-remmers die potentieel de estroboloomactiviteit bij mensen zouden kunnen moduleren, maar de klinische vertaling blijft voorlopig. Belangrijke open vragen zijn de mate van doelselectiviteit die in vivo haalbaar is, de duurzaamheid van microbioommodulatie, off-target effecten op niet-GUS microbiële functies en veiligheid op de lange termijn. Dienovereenkomstig moeten alle therapeutische claims als speculatief worden beschouwd totdat ze zijn gevalideerd in humane klinische onderzoeken.

5.2. Praktische Overwegingen

Translationele prioritering: Wij bevelen aan dat toekomstig translationeel werk prioriteit geeft aan

1. het karakteriseren van de estroboloomsamenstelling in goed gefenotypeerde PeVD-cohorten,
2. het meten van systemische en bekkenweefsel-oestrogeenblootstellingen in relatie tot GUS-activiteit, en
3. het testen van selectieve GUS-remmers in fase I/II-studies met farmacodynamische eindpunten (serumoestrogeen-conjugaatratio's, urinaire steroïdeprofielen) voorafgaand aan werkzaamheidsonderzoeken.

Vermijd breedspectrumantibiotica waar mogelijk: Gezien de afhankelijkheid van veelgebruikte venoactieve verbindingen van commensale glycosidasen voor activering [34–36] en het onzekere netto-effect van microbioomdepletie op de bekkenveneuze pathologie, moeten clinici de risico's en voordelen van antibiotica zorgvuldig afwegen en empirische breedspectrumkuren gericht op het veranderen van het microbioom vermijden totdat bewijs uit gerandomiseerde studies beschikbaar komt.

Precisie-farmacomicrobiomica: Als selectieve GUS-remmers veilig en effectief blijken, zouden ze kunnen worden ingezet als aanvulling op standaard endovasculaire of medische therapie om lokale oestrogeen-herblootstelling te verminderen, terwijl de bacteriële glycosidasefuncties die nodig zijn voor flavonoïde-absorptie behouden blijven. Een dergelijke strategie zou companion diagnostics vereisen (feces-metagenomics of gerichte GUS-activiteitsassays) om patiënten met een GUS-dominant estroboloomfenotype te identificeren die het meest waarschijnlijk zullen profiteren.

Regulatoire en veiligheidsoverwegingen: Elke op het microbioom gerichte therapie moet worden geëvalueerd op onbedoelde ecologische gevolgen (bijvoorbeeld selectie voor resistente stammen, verlies van gunstige taxa of effecten op het geneesmiddelmetabolisme buiten oestrogenen). Longitudinale microbioomsequencing en metabolomische monitoring moeten worden ingebouwd in vroege-fase-onderzoeken.

Afsluitende opmerking: De enzymatische dichotomie tussen bacteriële glycosidasen die flavonoïde-geneesmiddelactivering mogelijk maken en microbiële β-glucuronidasen die oestrogenen heractiveren, biedt een opmerkelijke kans voor gerichte precisie-modulatie van het darmmicrobioom bij PeVD. Selectieve GUS-remming zou potentieel de pathogene estroboloomactiviteit kunnen moduleren terwijl de gunstige glycosidase-afhankelijke geneesmiddelabsorptie behouden blijft, maar deze benadering blijft hypothetisch en vereist stapsgewijze preklinische en klinische validatie.

6. HET TRANSLATIONELE STAPPENPLAN

Van Hypothese naar Empirische Validatie: Om de Darm–Bekkenvene-as te vertalen van een hypothese naar toetsbare wetenschap, stellen we een gefaseerd, pragmatisch stappenplan voor dat de nadruk legt op rigoureuze fenotypering, hemodynamisch–biochemische correlatie en mechanistische ex vivo validatie. Alle fasen moeten reproduceerbare protocollen, vooraf gespecificeerde eindpunten en passende controles bevatten.

Fase I — Multi-omics Fenotypering (Exploratief, observationeel)

Deze fase moet tot doel hebben de moleculaire en microbiële fenotypes te definiëren die symptomatische primaire PeVD onderscheiden van asymptomatische bekkenveneuze dilatatie en van controles met niet-veneuze chronische bekkenpijn. Inclusiecriteria moeten bij voorkeur premenopauzale vrouwen rekruteren zonder zwangerschapshistorie (multiparae uitgesloten) en zonder exogene hormonen (geen gecombineerde orale anticonceptiva) om confounding van de endogene oestrogeen-as te minimaliseren. Monstername moet indien haalbaar worden gesynchroniseerd met de vroege folliculaire fase om menstruatiecyclus-gerelateerde hormonale variabiliteit te verminderen. Aanbevolen metingen omvatten feces-shotgun-metagenomics en 16S rRNA amplicon sequencing om het darmmicrobioom in kaart te brengen (met specifieke aandacht voor bèta-glucuronidase (GUS)-coderende taxa), serumoestrogeen-metabolomics (inclusief geconjugeerde en ongeconjugeerde vormen) en systemische markers van microbiële translocatie/endotoxemie (LBP, sCD14) en ontsteking. Klinische fenotypering moet gevalideerde pijnscores, vragenlijsten over de stoelgang (Rome-criteria), beoordeling van de bekkenbodemspieren en gestandaardiseerde Doppler/echo-beeldvorming met provocatie door houding omvatten. Deze fase zal hypothesen genereren over associaties tussen estroboloom-signatures, oestrogeenmetabolietprofielen en klinische fenotypes die informatief kunnen zijn voor latere interventionele studies.

Fase II — Hemodynamisch–biochemische Correlatie (Correlatieve fysiologie)

Fase II moet testen of biochemische surrogaten van microbiële translocatie en immuunactivering correleren met direct gemeten lage/stagnerende schuifspanning (LSS) in bekkenvenen. Studies moeten gestandaardiseerde orthostatische provocatie gebruiken (bijv. tilt-table of gestandaardiseerd bipedaal staan met tijdgebonden Valsalva-manoeuvres) terwijl duplex-echografie of fasecontrast-MRI wordt uitgevoerd om stroomsnelheden te kwantificeren en schuifspanningsindices in de gonadale en interne iliaca veneuze plexussen af te leiden. Bloedafname voor LBP, sCD14, endotoxine-core-antilichamen en inflammatoire cytokinen moet temporeel worden gekoppeld aan beeldvorming (baseline, onmiddellijk post-orthostatisme en herstel). Analyses moeten beoordelen of hogere steady-state biomarkers of vertraagde clearance-kinetiek (consistent met verlengde verblijftijd) samenhangen met beeldvormend bewijs van ernstige stase/reflux en met de ernst van de symptomen. Deze fase kan ook onderzoeken of stratificatie naar menstruatiefase of estroboloom-signatures deze correlaties modificeren.

Fase III — Ex Vivo Humane Modellering (Mechanistische validatie)

Om causaliteit en moleculaire mechanismen direct te testen, moet Fase III ex vivo orthostatische perfusiemodellen ontwikkelen met behulp van vers verkregen humaan bekkenveneus weefsel (bijv. aderen verwijderd tijdens klinisch geïndiceerde procedures waar weefsel ethisch kan worden verzameld). Segmenten zouden worden geperfundeerd onder gecontroleerde profielen van lage schuifspanning die orthostatische pooling nabootsen, gecombineerd met intermitterende hypoxiecycli en gedefinieerde concentraties van LPS of van patiënten afgeleid serum. Uitkomstmaten moeten de integriteit van de endotheliale glycocalyx omvatten (bijv. syndecan-1/heparansulfaat-release), PIEZO1-activering/readouts (transcriptionele reacties, calciumbeeldvorming), MMP- en heparanase-expressie/activiteit, en endotheliale inflammatoire signalering via TLR4/NFkB-trajecten. Waar mogelijk zouden farmacologische perturbaties (PIEZO1-remmers of -antagonisten, MMP-remmers, selectieve GUS-remmers toegepast op luminaal microbioom-geconditioneerd medium) en genetische benaderingen (siRNA in parallel gekweekte endotheelcellen) mechanistische dissectie bieden. Deze experimenten zouden direct bewijs leveren voor de voorgestelde mechanotransductie → glycocalyx-shedding → LPS-kwetsbaarheid-as en de doelselectie voor interventionele onderzoeken informeren.

Overkoepelende overwegingen

Alle fasen moeten vooraf casusdefinities specificeren en strikt secundaire compressieve oorzaken (bijv. Nutcracker, May-Thurner) en actieve inflammatoire bekkenpathologie (bijv. endometriose) uitsluiten, tenzij opzettelijk bestudeerd als een aparte subgroep. Effecten van geslacht en cyclusfase moeten in overweging worden genomen, en steekproefberekeningen moeten gebaseerd zijn op pilotgegevens of conservatieve aannames over de effectgrootte. Ethische goedkeuring, geïnformeerde toestemming voor weefselverzameling en transparante plannen voor gegevensdeling zijn vereist. Multidisciplinaire samenwerking (flebologie, interventieradiologie, gastro-enterologie/microbioomwetenschap, pijngeneeskunde, neurogastro-enterologie en vasculaire basisbiologie) zal de haalbaarheid en translationele waarde maximaliseren.

Indien systematisch uitgevoerd, zou dit gefaseerde stappenplan correlatief klinisch bewijs en directe mechanistische validatie leveren om de Darm–Bekkenvene-as te ondersteunen of te weerleggen, en zou het kandidaat-biomarkers en interventiedoelen identificeren voor daaropvolgende gerandomiseerde onderzoeken.

7. BEPERKINGEN EN METHODOLOGISCHE OVERWEGINGEN

1. Ten eerste richt dit model zich uitsluitend op primaire, niet-trombotische bekkenveneuze incompetentie. Het is niet van toepassing op secundaire compressieve pathologieën zoals het Nutcracker-syndroom of het May-Thurner-syndroom, waarbij mechanische uitstroombelemmering domineert boven microbiële gevoeligheidsvectoren. In dergelijke gevallen moeten anatomische stricturen fysiek worden opgeheven voordat conservatieve microbiële aanvullingen zinvol kunnen worden overwogen.

2. Ten tweede vertegenwoordigt endometriose een belangrijke differentiële diagnose voor chronische bekkenpijn waar het huidige kader niet op ingaat. Gezien de aanzienlijke klinische overlap tussen endometriose-geassocieerde pijn en PeVD-symptomatologie, moeten toekomstige klinische validatiestudies endometriose rigoureus uitsluiten of hiervoor stratificeren om de bijdrage van de voorgestelde veneus-microbiële mechanismen te isoleren.

3. Ten derde kunnen centrale pijnverwerking, pijncatastroferen en psychologische comorbiditeiten (bijv. angst, depressie) onafhankelijk bijdragen aan de discrepantie tussen beeldvorming en pijn zonder dat viscero-viscerale kruissensibilisering als verklarend mechanisme noodzakelijk is. De relatieve bijdrage van perifere versus centrale sensibiliseringstrajecten aan het klinische fenotype van PeVD blijft een open empirische vraag.

4. Ten vierde is het model opgebouwd rond vrouwspecifieke hormonale mechanismen, in het bijzonder het estroboloom en de oestrogeenreceptor-bèta (ERbeta)-trajecten. Mannelijke PeVD, die optreedt in de afwezigheid van oestrogeengestuurde mechanismen, wordt door het huidige kader niet behandeld en zou een apart pathofysiologisch model vereisen.

5. Ten vijfde, hoewel multipariteit bewust werd uitgesloten van het primaire theoretische model om de mechanobiologische basisvariabelen te isoleren, blijven zwangerschap en de daarmee gepaard gaande permanente mechanische, hormonale en hemodynamische veranderingen dominante epidemiologische drijfveren van PeVD. Of multipariteit fungeert als een parallelle trigger, onafhankelijk de cascade initieert, of de voorgestelde biomechanische cirkel kan verergeren door additieve mucosale en bindweefselschade, is een kritische open vraag voor toekomstig onderzoek.

6. Ten slotte zijn lokale immuun-clearance-mechanismen — waaronder weefsel-residente macrofagen, dendritische cellen en complementfactoren binnen het bekkenveneuze micromilieu — die getransloceerd lipopolysacharide (LPS) kunnen neutraliseren voordat het het veneuze endotheel bereikt, niet gemodelleerd. Het voorgestelde reflux-val-mechanisme gaat ervan uit dat LPS-concentraties biologisch actief blijven ondanks deze clearance-trajecten; het netto-effect van lokale immunologische defensie op de voorgestelde verblijftijd van endotoxinen blijft empirisch onbekend en vertegenwoordigt een kern-aanname die validatie vereist.

8. CONCLUSIES

De Darm–Bekkenvene-as biedt een kader voor het begrijpen van primaire bekkenveneuze aandoeningen (PeVD) dat een verworven predispositie van het bindweefsel integreert met gelokaliseerde orthostatische micro-hypoxie, een reologische ‘reflux-val’, mechanotransductieve endotheliale reacties die deels door PIEZO1 worden gemediëerd, viscero-viscerale neuronale kruissensibilisering en secundaire bekkenbodemhypertonie. Deze hypothese is bedoeld om mechanistisch coherent te zijn en empirisch toetsbare voorspellingen te genereren, in plaats van gevestigde causaliteit te beweren. Indien gevalideerd door gerichte translationele en klinische studies, kan het model helpen de discrepantie tussen beeldvorming en de ernst van de pijn bij PeVD te verklaren en aanvullende therapeutische strategieën te identificeren (bijvoorbeeld op het microbioom gerichte modulatie van de β-glucuronidase-activiteit naast standaard endovasculaire behandelingen) die de huidige vasculaire interventies zouden kunnen aanvullen.

Het model benadrukt de volgende punten:

• Een primum movens van subklinische bindweefsellaxiteit en orthostatische veneuze pooling kan een omgeving van lage schuifspanning en houdingsafhankelijkheid initiëren in bekkenveneuze plexussen;
• Intermitterende micro-hypoxie bij de distale anorectale mucosa kan de regulatie van de epitheliale barrière op een contextafhankelijke manier veranderen via HIF-signalering en mechanisch letsel, wat mogelijk translocatie van microbiële producten naar het bekkenveneuze effluent mogelijk maakt;
• Anatomische drainage van de middelste en onderste rectale aderen in systemische bekkenvenen biedt een route die de poortader omzeilt voor dergelijke mediatoren, die — onder omstandigheden van veneuze reflux en verlengde verblijftijd — een lokaal inflammatoir milieu in stand kunnen houden;
• Lage en stagnerende schuifspanning kan mechanosensitieve trajecten stimuleren (waaronder PIEZO1) en glycocalyx-degradatie en MMP-activering bevorderen, wat de kwetsbaarheid van het endotheel en de vaatwand verhoogt;
• Lokale inflammatoire en endocriene interacties, waaronder door het estroboloom gemediëerde veranderingen in oestrogeenheractivering en expressie van endocriene receptoren in veneus weefsel, kunnen matrixdegradatie versterken; en
• Viscero-viscerale convergentie in sacrale ruggenmergsegmenten, samen met centrale sensibilisering en reflexmatige bekkenbodemdisfunctie, kan de lineaire relatie tussen de gemeten vaatdiameter en de waargenomen pijn verbreken.

Door het hele manuscript heen hebben we benadrukt waar bewijs direct is (humane bekkenanatomie, veneuze histologie), surrogaat is (perifere veneuze of splanchnische mechanobiologie), of gebaseerd is op mechanisme/plausibiliteit, en we zijn zorgvuldig geweest in het kaderen van speculatieve verbanden als hypothesen die empirische toetsing vereisen.

Beperkingen en toekomstige richtingen worden erkend: verschillende elementen van de as blijven speculatief (met name directe demonstratie van HIF-gemedieerde rectale barrièredoorbraak bij humane PeVD, definitieve demonstratie van PIEZO1-gestuurde glycocalyx-shedding in veneuze segmenten met lage schuifspanning, en directe estroboloom→pelvische oestrogeenheractivering die leidt tot gelokaliseerde MMP-gestuurde remodellering). We stellen daarom een gefaseerd translationeel stappenplan voor (multi-omics fenotypering, hemodynamisch–biochemische correlatie tijdens orthostatische provocatie en ex vivo orthostatische perfusie van humane bekkenvenen) om kernvoorspellingen te testen. Indien gevalideerd, kan de Darm–Bekkenvene-as een rationele basis bieden voor aanvullende farmacomicrobiomische therapieën naast de gevestigde endovasculaire benaderingen.

VERKLARINGEN

Ethische goedkeuring en toestemming voor deelname: Niet van toepassing. Dit manuscript is een hypothese-genererende narratieve review en behelst geen nieuw onderzoek bij mensen of dieren.

Toestemming voor publicatie: Niet van toepassing.

Beschikbaarheid van gegevens en materialen: Niet van toepassing; er zijn geen nieuwe datasets gegenereerd.

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling te hebben.

Financiering: Geen specifieke beurs van enig financieringsbureau in de publieke, commerciële of non-profitsector heeft dit werk ondersteund.

Bijdragen van auteurs: OB conceptualiseerde de Darm–Bekkenvene-as, voerde de literatuurreview uit, stelde het initiële manuscript op en synthetiseerde het mechanobiologische model. ŁP zorgde voor de klinische flebologische context, beoordeelde de hemodynamische en reologische paradigma's en reviseerde het manuscript op logische coherentie en wetenschappelijke strengheid. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd.

Dankbetuigingen: Niet van toepassing.

REFERENTIELIJST

1. Saeedi et al. (2015). HIF-dependent regulation of claudin-1 is central to intestinal epithelial tight junction integrity. Mol Biol Cell. DOI: 10.1091/mbc.E14-07-1194.
2. Glover et al. (2016). Oxygen metabolism and barrier regulation in the intestinal mucosa. J Clin Invest. DOI: 10.1172/JCI84429.
3. Manresa & Taylor (2017). HIF Hydroxylases as Regulators of Intestinal Epithelial Barrier Function. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2017.02.004.
4. Karhausen et al. (2004). Epithelial hypoxia-inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis. J Clin Invest. DOI: 10.1172/JCI21086.
5. Glover & Colgan (2017). Epithelial Barrier Regulation by Hypoxia-Inducible Factor. Ann Am Thorac Soc. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201608-610MG.
6. Smith et al. (2022). An online survey of pelvic congestion support group members regarding comorbid symptoms. Phlebology. DOI: 10.1177/02683555221112567.
7. Jelovsek et al. (2005). Functional bowel and anorectal disorders in patients with pelvic organ prolapse and incontinence. Am J Obstet Gynecol. DOI: 10.1016/J.AJOG.2005.07.016.
8. Kalkdijk et al. (2022). Functional constipation in patients with hemorrhoids: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. DOI: 10.1097/MEG.0000000000002361.
9. Wermuth (1939). Anastomoses between the rectal and uterine veins forming a connexion between the somatic and portal venous system. J Anat. DOI: GEEN DOI.
10. Liu et al. (2023). Circulating LPS from gut microbiota leverages stenosis-induced deep vein thrombosis in mice. Thromb J. DOI: 10.1186/s12959-023-00514-2.
11. Violi et al. (2023). Gut dysbiosis-derived low-grade endotoxemia: A common soil for liver and cardiovascular disease. Kardiol Pol. DOI: 10.33963/KP.a2023.0115.
12. Obi et al. (2016). Endotoxaemia-augmented murine venous thrombosis is dependent on TLR-4 and ICAM-1. Thromb Haemost. DOI: 10.1160/TH16-03-0218.

Referenties

• Hasan et al. (2020). The gut microbiome and thromboembolism. Thromb Res. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.03.003.

• Papa et al. (2023). Gut dysbiosis-related thrombosis in inflammatory bowel disease. Thromb Res. DOI: 10.1016/j.thromres.2023.11.005.

• Swain & Liddle (2020). Piezo1 acts upstream of TRPV4 to induce pathological changes in endothelial cells due to shear stress. J Biol Chem. DOI: 10.1074/jbc.RA120.015059.

• Zheng et al. (2022). Mechanosensitive Channel PIEZO1 Senses Shear Force to Induce KLF2/4 via CaMKII/MEKK3/ERK5. Cells. DOI: 10.3390/cells11142191.

• Lan et al. (2024). Piezo1-Mediated Mechanotransduction Contributes to Disturbed Flow-Induced Atherosclerotic Endothelial Inflammation. J Am Heart Assoc. DOI: 10.1161/JAHA.123.035558.

• Díaz et al. (2024). Glycocalyx disruption, endothelial dysfunction and vascular remodeling as underlying mechanisms and treatment targets of chronic venous disease. International Angiology. DOI: 10.23736/S0392-9590.24.05339-2.

• Ervin et al. (2019). Gut microbial beta-glucuronidase reactivate estrogens as components of the estrobolome. J Biol Chem. DOI: 10.1074/jbc.RA119.010950.

• Baker et al. (2017). Estrogen-gut microbiome axis: Physiological and clinical implications. Maturitas. DOI: 10.1016/j.maturitas.2017.06.025.

• Hu et al. (2023). Gut microbial beta-glucuronidase: a vital regulator in female estrogen metabolism. Gut Microbes. DOI: 10.1080/19490976.2023.2236749.

• Knaapen et al. (2005). Smooth Muscle Cell Hypertrophy in Varicose Veins Is Associated with Expression of Estrogen Receptor-beta. J Vasc Res. DOI: 10.1159/000082723.

• Serra et al. (2016). Estrogen Receptors and Chronic Venous Disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. DOI: 10.1016/j.ejvs.2016.04.020.

• Serralheiro et al. (2017). Variability of MMP/TIMP and TGF-beta1 Receptors throughout Clinical Progression of Chronic Venous Disease. Int J Mol Sci. DOI: 10.3390/ijms19010006.

• Zhao et al. (2020). Estrogen and estrogen receptor affects MMP2 and MMP9 expression and promotes migration of lower venous vascular smooth muscle cells. Eur Rev Med Pharmacol Sci. DOI: 10.26355/eurrev_202002_20205.

• Raffetto et al. (2010). Estrogen receptor-mediated enhancement of venous relaxation in female rat. J Vasc Surg. DOI: 10.1016/j.jvs.2009.11.074.

• Malykhina (2007). Neural mechanisms of pelvic organ cross-sensitization. Neuroscience. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2007.07.053.

• Pezzone et al. (2005). A model of neural cross-talk and irritation in the pelvis. Gastroenterology. DOI: 10.1053/J.GASTRO.2005.03.008.

• Malykhina et al. (2006). Hyperexcitability of convergent colon and bladder DRG neurons after colonic inflammation. Neurogastroenterol Motil. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2006.00807.x.

• Brumovsky & Gebhart (2010). Visceral organ cross-sensitization – An integrated perspective. Auton Neurosci. DOI: 10.1016/j.autneu.2009.07.006.

• Grundy & Brierley (2018). Cross-organ sensitization between the colon and bladder: to pee or not to pee? Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. DOI: 10.1152/ajpgi.00272.2017.

• Butrick (2009). Pathophysiology of pelvic floor hypertonic disorders. Obstet Gynecol Clin North Am. DOI: 10.1016/j.ogc.2009.08.006.

• Videlock et al. (2013). Diagnostic testing for dyssynergic defecation in chronic constipation: meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. DOI: 10.1111/nmo.12096.

• Kim et al. (1998). Intestinal bacterial metabolism of flavonoids and its relation to some biological activities. Arch Pharm Res. DOI: 10.1007/BF03216747.

• Zheng et al. (2020). Metabolism and pharmacological activities of the natural health-benefiting compound diosmin. Food Funct. DOI: 10.1039/d0fo01598a.

• Serra et al. (2008). Prediction of intestinal absorption and metabolism of pharmacologically active flavones and flavanones. Bioorg Med Chem. DOI: 10.1016/j.bmc.2008.01.028.

• Ahmad et al. (2011). A High Throughput Assay for Discovery of Bacterial beta-Glucuronidase Inhibitors. Curr Chem Genomics. DOI: 10.2174/1875397301105010013.

• Graboski et al. (2024). Advanced piperazine-containing inhibitors target microbial beta-glucuronidases linked to gut toxicity. RSC Chem Biol. DOI: 10.1039/d4cb00058g.

• Allam et al. (2025). beta-Glucuronidase Inhibition in Drug Development: Emerging Strategies. Drug Dev Res. DOI: 10.1002/ddr.70118.

• Choudhary et al. (2022). Rectal hyposensitivity: common in constipation and hypermobile Ehlers-Danlos syndrome. Aliment Pharmacol Ther. DOI: 10.1111/apt.17104.

• Salliss et al. (2021). The role of gut and genital microbiota and the estrobolome in endometriosis, infertility and chronic pelvic pain. Hum Reprod Update. DOI: 10.1093/humupd/dmab035.

• Baethge C, Golber S, Schaal S. (2019). SANRA—a scale for the quality assessment of narrative review articles. Res Integr Peer Rev. DOI: 10.1186/s41073-019-0064-8.

• Meissner MH, Khilnani NM, Labropoulos N, et al. (2021). The Symptoms-Varices-Pathophysiology classification of pelvic venous disorders. Phlebology. DOI: 10.1177/0268355520976578.

[44] Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A, Buhner S, Weber-Eibel J, von Haehling S, et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007. doi:10.1016/J.JACC.2007.07.016.

[45] Moore-Olufemi S, Xue H, Attuwaybi BO, Fischer U, Harari Y, Oliver DH, et al. Resuscitation-induced gut edema and intestinal dysfunction. J Trauma. 2005. doi:10.1097/01.TA.0000133571.64393.D2.

[46] Shah SK, Fogle L, Aroom K, Gill B, Moore-Olufemi S, Jimenez F, et al. Hydrostatic intestinal edema induced signaling pathways: potential role of mechanical forces. Surgery. 2010. doi:10.1016/j.surg.2009.11.014.

[47] Yang S, Chen JQ, Ni Q, Qi H, Guo X, Zhang L, et al. Time course study of intestinal epithelial barrier disruption in acute mesenteric venous thrombosis. J Surg Res. 2018. doi:10.1016/j.jss.2017.12.022.

[48] Murch S, Salvestrini C, Myrdal U, Holmgren D, Spray C, Bode L, et al. Focal loss of duodenal enterocyte heparan sulphate proteoglycans may contribute to protein-losing enteropathy after Fontan surgery. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004. doi:10.1097/00005176-200406001-00708.

[49] Taylor CT, Colgan SP. Hypoxia and gastrointestinal disease. J Mol Med. 2007. doi:10.1007/s00109-007-0277-z.

[50] Polsinelli VB, Marteau L, Shah SJ. The role of splanchnic congestion and the intestinal microenvironment in the pathogenesis of advanced heart failure. Curr Opin Support Palliat Care. 2019. doi:10.1097/SPC.0000000000000414.

[51] Niu W, Wang S, Li X, Zhou F, Li D, Zhang Z. Study on the protective effect of congestion postconditioning on acute intestinal venous congestion reperfusion injury in rats. 2018. doi:10.3877/CMA.J.ISSN.1674-0793.2018.05.005.

[52] Tezuka T, Akita Y, Yoshikawa N, Mitamura K. Evaluation of rectal mucosal hemodynamics in patients with liver cirrhosis using reflectance spectrophotometry. Am J Gastroenterol. 1997.

[53] Koufou E, Assimakopoulos S, Bosgana P, de Lastic AL, Grypari I, Georgopoulou G, et al. Altered Expression of Intestinal Tight Junction Proteins in Heart Failure Patients with Reduced or Preserved Ejection Fraction: A Pathogenetic Mechanism of Intestinal Hyperpermeability. Biomedicines. 2024. doi:10.3390/biomedicines12010160.