Introduction
In vivo 유전자 교정은 체외에서 세포를 조작하여 재이식하는 방식이 아니라, 유전자 교정 기구를 환자에게 직접 전달하여 표적 조직 내부에서 교정이 이루어지게 하는 것을 의미합니다. 2025–2026년에 제시된 가장 명확한 임상적 개념 증명(proof-of-concept)은 지질 나노입자(LNPs)를 사용하여 adenine base editor를 전신에 단회 정맥 주입하는 프로그램에서 확인됩니다. 예를 들어, VERVE-101은 adenine base editor를 인코딩하는 messenger RNA와 PCSK9를 표적하는 guide RNA를 LNPs에 포장하여 단회 정맥 주입으로 투여하는 방식을 사용합니다[1]. 이와 유사하게, YOLT-101은 GalNAc으로 변형된 LNPs를 통해 전달되는 adenine base editing을 사용하여 단회 정맥 투여 후 PCSK9를 불활성화하는 연구용 in vivo 치료제입니다[2].
이러한 “one-and-done” 설계의 치료적 유망함은 심근경색이나 사망률의 즉각적인 감소를 입증한다는 점보다는, 대규모 및 장기 연구에서 내구성, 안전성 및 실질적인 실현 가능성이 유지된다면 영구적인 교정을 통해 매일 또는 주기적으로 시행해야 하는 지질 저하 요법에 대한 평생의 순응도를 원칙적으로 대체할 수 있다는 점에 있습니다. 이러한 내구성과 안전성에 관한 의문은 현재 초기 임상 시험에서 인간 및 중개 모델을 대상으로 LNPs, hepatocyte 타겟팅, 그리고 base editing이 작동하는 기전적 증거와 함께 정밀하게 테스트되고 있는 부분입니다[3].
The Mechanism
Base editing은 이중 가닥 절단(DSB)을 일으키지 않고 하나의 DNA 염기를 다른 염기로 직접 바꿀 수 있기 때문에 흔히 “정밀 교정”으로 묘사됩니다. 심혈관 질환 분야에서 이는 매우 중요한데, DSB 기반의 nuclease 교정은 다양한 복구 결과를 초래할 수 있는 반면, base editors와 prime editors는 “이중 가닥 절단을 유도하지 않고 DNA 서열을 직접 수정”할 수 있어 “통제되지 않는 indels나 대규모 결실”과 같은 의도하지 않은 결과의 위험을 줄이는 것으로 설명되기 때문입니다[4]. 이러한 맥락에서, 2025년 Nature Biomedical Engineering 사설에서 강조된 분석에 따르면 base editors와 prime editors는 Cas9 nucleases에 비해 대규모 결실 발생 빈도가 약 20배 낮은 것으로 보고되었습니다[4].
기전적으로 2025–2026년 임상 프로그램에서 강조된 base editing 접근 방식은 adenine base editing입니다. YOLT-101의 설명에 따르면, base-editing 복합체는 adenine (A)의 deamination을 촉매하여 이노신 (I)으로 전환하며, 세포는 이를 구아닌 (G)으로 인식합니다[2]. 이를 통해 정밀한 A-to-G 치환이 이루어지고, 이는 정상적인 PCSK9 mRNA splicing을 방해하며 PCSK9를 불활성화하는 frameshift mutation을 유도합니다[2]. VERVE-101의 경우, 의도된 A/T to G/C 교정이 PCSK9 splice donor site를 파괴하여 간 내의 PCSK9를 불활성화합니다[1].
전달(Delivery)은 기전의 나머지 절반을 차지합니다. LNPs는 “DNA, mRNA 및 단백질을 포함한 거대 분자를 세포 내로 전달하는 가장 확립된 플랫폼”으로 설명되며, 1990년대부터 사용되어 2018년 최초의 FDA 승인 RNAi 치료제의 매개체 역할을 했습니다[5]. 핵심적인 구현 개념은 화물과 복합체를 이룬 이온화 가능한 양이온성 지질이 endocytosis를 통해 세포로 들어가고, endosomal acidification 시 양전하를 띠게 되어 엔도솜 막을 붕괴시키고 화물을 세포질로 방출하는 것입니다[5]. 실질적으로 이는 mRNA(예: VERVE-101의 ABE mRNA 페이로드)로부터 base editor의 일시적인 세포 내 발현을 가능하게 하며[1], 이러한 일시적/제어된 노출은 LNPs 및 RNP 전달과 같은 비바이러스적 접근 방식이 안전성 및 off-target 제어를 위해 집중적으로 연구되는 이유 중 하나로 논의됩니다[4].
PCSK9 and the cardiovascular use case
간은 전신 전달에 비교적 용이하기 때문에 in vivo 교정의 첫 번째이자 여전히 지배적인 표적 장기가 되었습니다. Newby와 Liu의 2023년 리뷰에서 요약된 바와 같이, “다양한 효율적인 간 전달 방법의 가용성 덕분에, 최초이자 가장 효율적인 in vivo 교정 입증 사례들은 hepatocytes를 교정함으로써 치료할 수 있는 질환을 타겟으로 삼았습니다”[5]. PCSK9 타겟은 이 패러다임에 부합합니다. hepatocytes를 교정하면 혈중 PCSK9 단백질 수치가 변하고, 결과적으로 간의 LDL receptor (LDLR) 생물학적 기전을 조절하게 됩니다.
YOLT-101 및 관련 “단회 주입” 개념은 모두 asialoglycoprotein receptor (ASGPR)에 결합하는 GalNAc 리간드를 사용한 hepatocyte 타겟팅을 강조합니다. YOLT-101의 운반 시스템은 hepatocytes에 대한 전달력을 강화하도록 설계된 GalNAc-modified LNP로 명시적으로 설명되며[2], 해당 논문은 GalNAc이 ASGPR을 타겟팅함으로써 LNPs를 hepatocytes로 유도하고, LDLR-independent pathway를 통해 전달을 강화한다고 명시하고 있습니다[2]. 지질단백질 장애 유전자 요법 리뷰의 보완적인 기전 요약에서는 ASGPR 또는 LDLR-mediated endocytosis를 통한 hepatocyte 흡수를 활용하는 PCSK9 교정용 GalNAc-conjugated LNP 접근 방식을 설명합니다[6].
일단 PCSK9 발현이 감소하면, 기전적인 의도는 LDLR recycling을 강화하는 것입니다. YOLT-101 보고서는 감소된 PCSK9 발현을 “LDLR의 재활용 강화”와 명시적으로 연결합니다[2]. 임상적 가설은 이것이 단회 주입 후 지속적인 LDL-C 저하로 이어질 수 있다는 것이지만, 현재의 초기 단계 시험에서는 바이오마커 감소(PCSK9 및 LDL-C)와 아직 입증되지 않은 심혈관 결과 엔드포인트에 대한 효과를 구분하는 것이 필수적입니다[3].
Clinical evidence in 2025–2026
2026년 5월 현재, “one-and-done” 심혈관 base editing에 대한 의사 결정에 가장 관련성이 높은 증거는 두 가지 초기 임상 데이터 세트에서 나옵니다: (i) 진행 중인 Heart-1 phase 1b 시험의 VERVE-101과 (ii) Nature Medicine에 보고된 YOLT-101의 중간 phase 1 결과입니다.
VERVE-101 in Heart-1
Heart-1은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 “VERVE-101의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 설계된, 진행 중인 공개 라벨, 용량 증량, phase 1b 연구”로 설명됩니다[3]. 중간 보고서에 따르면, 확진된 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD) 환자 10명이 등록되었으며, 모두 심혈관 사건 발생 위험이 높은 군으로 분류되었습니다[3]. 경구용 지질 저하 요법에도 불구하고 평균 기저 LDL 콜레스테롤은 193 mg/dL로 보고되었으며, VERVE-101은 dexamethasone 및 antihistamines로 전처치한 후 4개의 단계적 용량 코호트(0.1, 0.3, 0.45, 0.6 mg/kg)에 걸쳐 단회 말초 정맥 주입으로 투여되었습니다[3].
효능 신호는 투여 후 28일째와 그 이후의 바이오마커 변화로 보고되었습니다. 28일째에 혈중 PCSK9은 0.45 mg/kg 용량을 투여받은 환자에서 59% 및 84% 감소했고, 0.6 mg/kg을 투여받은 환자에서는 47% 감소했습니다[3]. LDL-콜레스테롤은 0.45 mg/kg 용량에서 39% 및 48%, 0.6 mg/kg 용량에서 55% 감소했습니다[3]. 55%의 LDL 감소는 6개월 동안 지속된 것으로 보고되었습니다[3]. 이와 별도로, 동일한 출처는 전임상 원숭이 연구에서 단회 투여 후 LDL-콜레스테롤 감소가 2.5년 동안 지속되었다고 기술하고 있습니다[3].
이 중간 논의에서의 안전성 신호에는 짧은 유사 독감 증상(발열, 두통, 몸살 포함)[3]과 며칠 내에 정상으로 회복된 일시적인 간 효소 수치 상승이 포함되었습니다[3]. 연구 기간 중 두 건의 심혈관 사건이 보고되었는데, 치료 5주 후 발생한 치명적인 심정지 한 건과 투여 하루 후 발생한 급성 심근경색 한 건이었습니다[3]. 독립 안전 위원회는 해당 사건들이 환자의 기저 질환과 관련이 있을 가능성이 높으며 치료와 “반드시 관련이 있는 것은 아니”라고 결론지었고, 프로토콜 변경 없이 등록을 계속할 것을 권고했습니다[3].
YOLT-101 phase 1 interim in Nature Medicine
YOLT-101은 PCSK9를 불활성화하고 지속적인 LDL-C 감소를 달성하기 위해 GalNAc-modified LNPs를 통해 전달되는 adenine base editing을 사용하는 연구용 in vivo 유전자 치료제로 설명됩니다[2]. 중간 보고서는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 조절되지 않는 LDL-C를 가진 성인을 대상으로 단회 정맥 투여 후 1차 안전성/내약성 및 2차 결과(PCSK9 및 LDL-C 저하)를 평가하는 진행 중인 임상 시험을 기술합니다. 6명의 참가자(남성 3명, 여성 3명)가 0.2, 0.4 또는 0.6 mg/kg의 단계적 용량을 투여받았으며, grade ≥3의 이상반응은 발생하지 않았습니다[2].
가장 흔한 이상반응은 “일시적이고 자기 제한적인 주입 관련 반응 및 간 효소 상승”으로 보고되었습니다[2]. 0.6 mg/kg 코호트(n = 3)의 24주차 결과에서 감소 수치는 지속적인 것으로 나타났으며, 혈중 PCSK9은 74.4%, LDL-C는 52.3%의 지속적인 감소를 보였습니다[2].
해당 논문은 또한 primary human hepatocytes에서의 명시적인 off-target 평가 프레임을 제공하여, 3명의 공여자에 걸쳐 on-target 및 62개의 후보 off-target 사이트에서의 순수 A-to-G 교정을 설명하며[2], 명시된 next-generation sequencing (NGS) 검출 한계는 0.1%(이 임계값 미만의 값 표시됨)입니다[2]. RNA 수준의 off-target 우려와 관련하여, SNP 기반 분석 결과 EC90 용량에서 미처치 대조군과 비교했을 때 유의미한 추가적 A-to-I RNA 교정은 검출되지 않았다고 보고했습니다(P-value = 0.1385, 단측 Wilcoxon-Mann-Whitney test)[2].
A snapshot comparison
아래 표는 제공된 자료에서 확인 가능한 가장 구체적이고 인용된 임상 효능 및 안전성 세부 정보를 요약한 것입니다.
Beyond the liver
간이 전신 핵산 전달을 위한 가장 접근하기 쉬운 장기로 남아 있음에도 불구하고, 여러 연구 라인에서는 LNP 조성과 화물 형식을 통해 교정 효율을 다른 조직으로 확장할 수 있는지 테스트하고 있습니다. 조직 선택적 LNPs를 통해 안정적인 CRISPR–Cas9 ribonucleoprotein (RNP)을 전달한 2024년 연구에 따르면, iGeoCas9 RNP–LNPs를 단회 정맥 주입한 후 리포터 마우스의 간과 폐에서 16–37%의 게놈 교정 수준이 보고되었습니다[7]. 구체적인 수치로 보면, 이미징 및 유세포 분석 정량화 결과 한 가지 LNP 제형(FX12m)으로는 간에서 평균 37%, 다른 제형(FC8m)으로는 폐에서 평균 16%의 교정이 n = 5 마우스에서 확인되었습니다[7].
중요한 점은, 동일한 연구에서 이러한 장기 선택적 제형이 리포터 분석을 넘어 치료적으로 관련 있는 유전자로 확장될 수 있음을 보여준다는 것입니다. NGS를 사용하여 저자들은 간 및 폐 선호 제형을 각각 사용하여 마우스 간에서 평균 31%의 PCSK9 교정과 폐에서 평균 19%의 폐 질환 유전자 Cftr 교정에 성공했음을 보고했습니다[7]. 이러한 측정을 위한 조직 채취는 유사한 실험 절차 하에 wild-type 마우스에게 주사한 지 10일 후에 이루어진 것으로 설명됩니다[7].
이러한 데이터가 아직 폐 지향적 심혈관 예방에 대한 임상적 실현 가능성을 확립한 것은 아니지만, “간 이외의” 생체 내 분포(biodistribution)가 in vivo에서 설계 및 정량화될 수 있으며, RNP 페이로드와 LNP 화학이 공동 최적화될 때 폐 교정이 단순히 이론적인 것에 그치지 않음을 보여줍니다[7].
Open questions and limitations
2025–2026년의 임상 결과는 결과가 입증된 심혈관 예방책이 아니라 초기 바이오마커 증거로 읽혀야 합니다. Heart-1 중간 관점 보고서에서는 “장기 효능”에 대한 답변되지 않은 질문을 명시적으로 언급하며, 핵심적인 미지수는 콜레스테롤 수치뿐만 아니라 “hard clinical endpoints”라고 강조합니다[3]. Heart-1과 YOLT-101은 모두 규모가 작기 때문에(각각 10명의 환자와 6명의 참가자 보고됨), 드문 이상반응이나 실제 인구 집단 전반의 이질성에 대한 추론에는 한계가 있습니다[2, 3].
안전성 및 off-target 교정은 DSB-free 교정기에서도 여전히 핵심적인 불확실성으로 남아 있습니다. 전용 base/prime editing 리뷰에 따르면, off-target base editing은 guide-independent한 가짜 RNA 교정이나 게놈 DNA 교정으로 발생할 수 있으며, RNP에 의해 결합된 mismatch 사이트에서의 guide-dependent한 off-target 교정으로도 발생할 수 있습니다[5]. 또한 동일한 리뷰는 base editors의 실질적인 한계로, 원치 않는 bystander edits를 배제하면서 최적의 교정 윈도우 내에 타겟을 배치하기 위한 정밀한 포지셔닝이 필요하다는 점을 강조합니다[5]. 한 그룹은 ANGPTL3에 대한 전임상 LNP 매개 nuclease 교정에서 조사한 9개의 최상위 예측 off-target 사이트 중 어느 곳에서도 교정 증거가 없다고 보고한 반면[8], 별도의 dual-AAV cytosine base editing 시스템에서 저자들은 AncBE4max가 직교 분석(orthogonal assay) 중 유도된 R-loop을 따라 “낮지만 유의미한 gRNA-independent 교정”을 유도했다고 보고했습니다[9]. 이는 “off-target”이 적절한 분석법으로 평가되어야 하는 여러 기전적 형태를 가지고 있음을 보여줍니다.
전달 전략 또한 효능과 안전성 모두를 결정짓습니다. GalNAc 타겟팅은 LDLR-mediated uptake가 손상된 경우에도 hepatocyte 전달을 “구제”할 수 있습니다. LDLR knockout 비인간 영장류(중증 LDLR 결핍 모델)에서 2 mg/kg의 표준 LNPs는 최소한의 타겟 사이트 교정과 혈중 ANGPTL3 단백질 감소를 거의 보이지 않았으나[10], 동일한 2 mg/kg 용량의 GalNAc-LNPs는 간 전체에서 60%의 ANGPTL3 교정과 90% 이상의 혈중 ANGPTL3 단백질 감소, 그리고 약 35%의 혈중 LDL-C 감소 및 약 55%의 triglycerides 감소(triglycerides 데이터 미표시)를 달성했습니다[10]. 이는 전달의 견고성 측면에서 고무적이지만, 제형의 변화가 “최소한의” 교정과 상당한 교정 사이의 차이를 만들 수 있음을 강조하며, 제조 관리 및 재현성이 규모 확장과 광범위한 접근성을 위한 실질적인 장벽이 될 수 있음을 시사합니다[10].
마지막으로, 일시적인 LNP 전달이 제어된 발현 덕분에 안전성 측면에서 유리한 것으로 간주되더라도, 단 한 번 투여되지만 평생의 위험/이익 형평성을 정당화해야 하는 치료제에 있어 비용과 시행 방법은 여전히 과제로 남아 있습니다. 현재까지의 임상 데이터는 매우 고위험군인 인구 집단에서 주입 반응, 간 효소 상승, 그리고 Heart-1의 경우 심혈관 사건을 기록하고 있으며, 이는 프로그램이 개념 증명 바이오마커 엔드포인트를 넘어섬에 따라 신중한 시험 설계, 더 긴 추적 관찰 및 투명한 판정의 필요성을 강화합니다[2, 3].
Bottom line
2026년 5월 현재, “one-and-done” 심혈관 유전자 교정이 인간에게 기술적으로 실현 가능하다는 가장 강력한 증거는 PCSK9를 타겟으로 하는 in vivo adenine base editing의 소규모 초기 단계 시험에서 나옵니다. Heart-1 중간 데이터는 설명된 최고 용량 코호트에서 6개월 동안 지속되는 최대 55%의 LDL-C 감소를 보고하며, 원숭이에서의 전임상 내구성은 단회 투여 후 2.5년까지 보고되었습니다[3]. YOLT-101 중간 데이터는 0.6 mg/kg 코호트(n = 3)에서 24주차에 PCSK9 74.4%, LDL-C 52.3%의 지속적인 감소를 보고했으며, grade ≥3 이상반응은 보고되지 않았습니다[2]. 과학은 빠르게 발전하고 있지만, 희귀 독성, 장기적인 off-target 위험, 재투여 전략 및 심혈관 결과와 같이 임상적으로 결정적인 질문들은 여전히 열려 있으며 이 분야의 다음 과제로 명시적으로 인식되고 있습니다[3, 5].
