Фармакогеномика давно признана основным детерминантом межиндивидуальной вариабельности реакции на лекарственные препараты, однако генетический полиморфизм объясняет лишь часть наблюдаемой гетерогенности терапевтических результатов. Параллельное и недостаточно изученное измерение — метаболическая активность микробиома кишечника человека — оказалось столь же значимым модулятором фармакокинетики и фармакодинамики. Область фармакомикробиомики изучает двунаправленные молекулярные взаимодействия между микробными сообществами кишечника и ксенобиотиками, включая одобренные лекарственные препараты, пролекарства и биоактивные нутрицевтики. В данном обзоре синтезированы современные данные по четырем основным механизмам: (1) прямая микробная инактивация лекарств, примером которой является опосредованное Eggerthella lenta восстановление дигоксина до дигидродигоксина через оперон кардиогликозидредуктазы (cgr); (2) микробное снижение биодоступности лекарства до системного всасывания, продемонстрированное на примере превращения леводопы в периферический дофамин под действием тирозиндекарбоксилазы Enterococcus faecalis; (3) микробиота-зависимое усиление терапевтической эффективности лекарств, иллюстрируемое частичной механистической зависимостью метформина от обогащения Akkermansia muciniphila и передачи сигналов короткоцепочечных жирных кислот; (4) микробная биотрансформация пищевых полифенолов в фармакологически активные циркулирующие метаболиты, включая незаменимое превращение эллаговой кислоты в уролитин А и даидзеина в эквол. Рассмотрены также вторичные темы, включая реактивацию токсичного метаболита иринотекана SN-38 кишечной бактериальной β-глюкуронидазой, трансформацию желчных кислот микробиотой и ее последующее влияние на передачу сигналов ядерных рецепторов (FXR, TGR5), а также возникающие трансляционные стратегии — профилирование микробиома, таргетное ингибирование ферментов, трансплантация фекальной микробиоты — которые обоснованы данными механизмами. Клиницисты и клинические исследователи не могут должным образом интерпретировать неудачи терапии, вариабельность дозирования или испытания нутрицевтиков без учета микробного фармакологического фактора, описанного в данной работе.
Ключевые слова: фармакомикробиомика, микробиота кишечника, метаболизм лекарств, леводопа, дигоксин, метформин, Akkermansia muciniphila, уролитин А, эллаговая кислота, эквол, иринотекан, β-глюкуронидаза, желчные кислоты, прецизионная медицина
1. Введение
Традиционная модель клинической фармакологии относит метаболизм лекарств к двум основным органам — печени и, в меньшей степени, кишечному эпителию, — которые управляются хорошо изученным набором ферментов цитохрома P450, глюкуронозилтрансфераз и эффлюксных транспортеров. Эта модель, будучи точной в своих рамках, систематически игнорирует метаболически мощную экосистему, расположенную в желудочно-кишечном тракте человека: микробиоту кишечника, состоящую, по оценкам, из 1013 микробных клеток, кодирующих более 5 миллионов различных генов. [^1] Суммарная ферментативная способность этого сообщества на несколько порядков превышает возможности печени человека с точки зрения химического разнообразия и воздействует на каждую молекулу ксенобиотика, проходящую через просвет кишечника.
Признание того, что кишечные бактерии могут трансформировать фармакологически активные соединения, не является новым — об инактивации дигоксина бактерией Eubacterium lentum сообщалось еще в 1982 году. [^2] Новым является молекулярное разрешение, с которым эти взаимодействия были охарактеризованы с появлением метагеномики, гнотобиотических моделей мышей и структурной биохимии. Теперь мы понимаем конкретный ген, фермент и даже однонуклеотидный полиморфизм, ответственный за декарбоксилирование леводопы в тощей кишке пациентов с болезнью Паркинсона. [^3] Мы знаем точный оперон, ответственный за восстановление дигоксина. [^4] Мы знаем, какие роды бактерий превращают эллаговую кислоту в уролитин А. И мы начинаем понимать, почему метформину может требоваться специфический мукозальный симбионт для полной реализации его гликемических эффектов. [^5]
Термин «фармакомикробиомика» был введен для описания этой области — систематического изучения того, как вариации микробиома способствуют межиндивидуальной вариабельности ответа на лекарства и нежелательных лекарственных реакций, что параллельно концептуальной структуре фармакогеномики. [^6] Сфера применения фармакомикробиомики шире, чем обычно принято в клинической практике, где микробиота в основном ассоциируется с назначением пробиотиков во время антибиотикотерапии. Данный обзор адресован специально клиницистам и клиническим исследователям с целью установления молекулярных основ взаимодействия микробиоты и лекарств и формулирования их прямого значения для ведения пациентов, стратегии дозирования и интерпретации действия нутрицевтиков.
Выбранный формат представляет собой статью клинического обзора, так как основная потребность в этой области заключается в структурированном синтезе, доступном для практикующих врачей, а не в мета-анализе конкретного интервенционного вопроса. Доказательная база охватывает механистическую биохимию, гнотобиотические модели животных, когортные обсервационные исследования на людях и ранние клинические испытания — такая гетерогенность дизайнов исследований лучше всего синтезируется в повествовательной форме.
2. Механистические основы: как микробиота взаимодействует с ксенобиотиками
2.1 Прямая ферментативная биотрансформация
Кишечные бактерии обладают богатым репертуаром ферментативных активностей, способных химически трансформировать молекулы лекарств. Основные реакции включают гидролиз (гликозид-гидролазы, β-глюкуронидазы, сульфатазы), восстановление (азоредуктазы, нитроредуктазы, карбонилредуктазы, диолдегидратазы), декарбоксилирование, дегидроксилирование и ацетилирование. [^7] Поскольку многие из этих реакций необратимы или производят метаболиты, неспособные проникать через гематоэнцефалический барьер, клинические последствия варьируются от простой потери эффективности до образования токсичных продуктов.
Важно отметить, что эти ферментативные способности распределены в бактериальном сообществе неравномерно. Оперон cgr, ответственный за восстановление дигоксина, присутствует только у подмножества штаммов Eggerthella lenta. [^4] Ген tyrDC, опосредующий декарбоксилирование леводопы, обнаруживается преимущественно у Enterococcus faecalis и некоторых видов Lactobacillus. [^3] Эта детализация на уровне генов означает, что фармакологическое воздействие микробиоты — это феномен не на уровне видов, а на уровне штаммов и даже аллелей, что имеет прямое значение для прецизионной медицины, ориентированной на микробиом.
2.2 Косвенная модуляция метаболизма хозяина
Помимо прямой трансформации лекарств, микробиота косвенно влияет на фармакокинетику посредством: изменения проницаемости кишечника и всасывания лекарств; модуляции экспрессии печеночных ферментов CYP через циркулирующие микробные метаболиты (включая желчные кислоты и короткоцепочечные жирные кислоты); регуляции экспрессии транспортеров лекарств; и системной иммуномодуляции, которая изменяет среду ответа на препарат. [^6][^8] Ось «кишечник-печень», опосредованная частично портальной циркуляцией вторичных желчных кислот, представляет собой особенно важный косвенный путь, который отдельно обсуждается в разделе 5.
2.3 Двунаправленность: лекарства как модуляторы микробиоты
Взаимодействие не является однонаправленным. Многие лекарства структурно изменяют микробное сообщество кишечника, тем самым вторично изменяя свою собственную фармакодинамическую среду. Антибиотики являются наиболее очевидным примером, но неантибиотические препараты — включая ингибиторы протонной помпы, метформин, аспирин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — заметно меняют состав микробиоты, что имеет последствия для метаболизма совместно или последовательно вводимых препаратов. [^1][^6]
3. Инактивация лекарств микробиотой кишечника
3.1 Дигоксин и Eggerthella lenta: парадигмальный случай
Дигоксин, кардиогликозид с узким терапевтическим индексом, используемый при сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий, был первым лекарственным препаратом, чья инактивация кишечными бактериями in vivo была задокументирована с клинической строгостью. Линденбаум и коллеги в начале 1980-х годов показали, что у подмножества пациентов на стабильных режимах приема дигоксина внутрь образуются значительные концентрации кардионеактивного метаболита дигидродигоксина в моче, и что это превращение предотвращалось антибиотикотерапией, направленной против Eubacterium lentum (впоследствии переименованной в Eggerthella lenta). [^2] Позже было продемонстрировано, что восстановление дигоксина до 20R-дигидродигоксина культурами E. lenta является стереоспецифичным и протекает с селективностью >99% для 20R-эпимера. [^9]
Молекулярная основа этой трансформации была выяснена Хайзером, Балскусом и Тернбо в знаковой статье в журнале Science в 2013 году. [^4] Используя транскрипционное профилирование и сравнительную геномику, они идентифицировали оперон кардиогликозидредуктазы (cgr) — кластер из двух генов, кодирующий цитохром-зависимую редуктазу, индуцируемую самим дигоксином в условиях низкого содержания аргинина. Не все штаммы E. lenta несут оперон cgr: его наличие является критическим фактором, определяющим, будет ли микробиота данного пациента инактивировать дигоксин in vivo. Последующая работа идентифицировала Cgr2 как единственный фермент, достаточный для инактивации дигоксина, и продемонстрировала, что этот ген широко распространен, но гетерогенно распределен в общей популяции. [^2]
Зависимость от аргинина сама по себе имеет прямое клиническое значение. Гнотобиотические мыши, колонизированные восстанавливающим дигоксин штаммом E. lenta и получавшие диету с высоким содержанием белка (высоким содержанием аргинина), сохраняли значительно более высокие концентрации дигоксина в сыворотке по сравнению с контрольной группой на низкобелковой диете. [^4] Это трансформируется в проверяемый, модифицируемый диетой параметр: потребление белка с пищей может частично определять биодоступность дигоксина у пациентов, колонизированных E. lenta, несущей ген cgr. Клинический вывод заключается в том, что вариабельность эффективности дигоксина у пациентов не может быть полностью объяснена фармакогеномными вариациями P-гликопротеина или локуса UGT1A без учета статуса оперона cgr.
Недавние обзоры расширили этот анализ, включив более широкие метаболические взаимодействия дигоксина с микробиотой, включая влияние на вторичные желчные кислоты, пути простагландинов и системный липидный гомеостаз, подчеркивая, что взаимодействие E. lenta и дигоксина не является фармакокинетически изолированным, а встроено в более широкую метаболическую сеть. [^10]
3.2 Леводопа и двухступенчатый путь Enterococcus faecalis / Eggerthella lenta
Леводопа (L-dopa) остается основным средством симптоматического лечения болезни Паркинсона, и гетерогенность клинического ответа на нее — требующая корректировки доз, различающихся у разных пациентов на порядок — приписывалась генетической вариабельности декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC) хозяина, полиморфизму CYP2D6 и периферической фармакокинетике. Критическим, но систематически недооцениваемым фактором является микробный метаболизм в проксимальном отделе тонкой кишки.
Ван Кессел, Фрай и Эль Айди в исследовании, опубликованном в Nature Communications, продемонстрировали, что бактериальная тирозиндекарбоксилаза (TyrDC), кодируемая преимущественно Enterococcus faecalis и обнаруженная более чем у 50 штаммов Enterococcus, а также у нескольких видов Lactobacillus, эффективно превращает L-dopa в периферический дофамин даже в присутствии тирозина в качестве конкурентного субстрата. [^11] Важно отметить, что ингибитор AADC хозяина карбидопа, вводимый совместно с L-dopa специально для предотвращения периферического превращения, не ингибирует бактериальную TyrDC — он селективен в отношении эукариотического фермента, но неактивен против прокариотического гомолога в клинически достижимых концентрациях. [^11][^12] В результате до 56% введенной L-dopa может не достичь мозга даже при совместном введении карбидопы.
Молекулярный путь является межвидовым и последовательным: TyrDC E. faecalis сначала декарбоксилирует L-dopa в дофамин; затем штамм A2 E. lenta дегидроксилирует дофамин в m-тирамин с помощью фермента (Dadh), зависящего от молибденового кофактора. Майни Рекдал и коллеги в статье в журнале Science за 2019 год нанесли на карту оба этапа, идентифицировали однонуклеотидный полиморфизм в гене dadh, предсказывающий дегидроксилирующую активность, и продемонстрировали, что обилие E. faecalis, количество копий гена tyrDC и SNP в гене dadh коррелируют с метаболизмом L-dopa ex vivo в образцах фекалий пациентов с болезнью Паркинсона. [^3] Они также показали, что (S)-α-фторметилтирозин (AFMT) селективно ингибирует бактериальную TyrDC и повышает пиковую концентрацию L-dopa в сыворотке крови у мышей, колонизированных E. faecalis, — это послужило подтверждением концепции создания третьего совместно вводимого агента, мишенью которого является микробная, а не человеческая декарбоксилазная активность.
Исследование 2025 года, опубликованное в International Journal of Molecular Sciences, расширило эти выводы на клинически стратифицированную когорту. Пациенты с плохим ответом на L-dopa демонстрировали значительно более выраженное превращение L-dopa в дофамин в фекалиях in vitro по сравнению с пациентами с хорошим ответом; эксперименты по трансплантации фекальной микробиоты мышам с паркинсонизмом, индуцированным MPTP, подтвердили, что состав микробиоты донора напрямую определял доступность дофамина в стриатуме и двигательный исход. Таргетное истощение микробиоты кишечника с помощью антибиотиков в этих моделях повышало биодоступность L-dopa и уровни дофамина в стриатуме, устанавливая причинно-следственную связь, а не просто корреляцию.
Эта совокупность доказательств заставляет пересмотреть текущую клиническую практику. Для неврологов, ведущих пациентов с болезнью Паркинсона с необъяснимыми колебаниями двигательной активности, субтерапевтическим ответом или необычно высокими потребностями в дозе, количественное определение tyrDC в фекальных или еюнальных образцах — хотя оно еще не стандартизировано для клинического использования — представляет собой обоснованную диагностическую цель. Изменение диеты для уменьшения конкурирующего субстрата тирозина или таргетная модуляция численности E. faecalis могут со временем стать вспомогательными терапевтическими стратегиями.
4. Микробиота-зависимая эффективность лекарств: парадигма метформин – Akkermansia muciniphila
Метформин является наиболее часто назначаемым пероральным антидиабетическим средством во всем мире, механизм действия которого долгое время приписывался ингибированию печеночного глюконеогенеза через ингибирование митохондриального комплекса I и активацию AMPK. Накапливающиеся данные последнего десятилетия бросают вызов этому исключительно гепатоцентрическому взгляду, позиционируя микробиом кишечника как значимый медиатор терапевтических эффектов метформина.
Шин и соавт. в исследовании 2013 года в журнале Gut впервые продемонстрировали, что лечение метформином мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, значительно увеличило относительную численность Akkermansia — муцин-деградирующего анаэроба, связанного с целостностью кишечного барьера, — и что пероральное введение A. muciniphila без метформина воспроизвело улучшение толерантности к глюкозе и уменьшение воспаления жировой ткани. [^5] Эти наблюдения были подтверждены на людях де ла Куэста-Сулуагой и соавт. (Diabetes Care, 2016), которые обнаружили, что у пациентов с диабетом, принимающих метформин, относительная численность A. muciniphila и нескольких организмов, продуцирующих КЦЖК (включая Butyrivibrio, Bifidobacterium bifidum и Megasphaera), была значительно выше по сравнению с пациентами с диабетом, не принимающими метформин. [^13]
Наиболее убедительные доказательства на людях получены в ходе двойного слепого рандомизированного исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечения (Wu et al., Nature Medicine, 2017), резюмированного в Gut: четыре месяца лечения метформином увеличили численность A. muciniphila и плотность сетей положительного микробного сосуществования; безмикробные мыши, которым трансплантировали фекалии после лечения, показали лучшую толерантность к глюкозе по сравнению с мышами, получавшими фекалии до лечения; кроме того, метформин напрямую стимулировал рост A. muciniphila в чистых культурах. [^14] Эти эксперименты с трансплантацией безмикробным животным доказывают, что изменений микробиома достаточно — а не просто они сопутствуют — для получения гликемического преимущества, что удовлетворяет ключевому критерию причинности.
Предлагаемые молекулярные механизмы многочисленны и частично взаимозависимы. Метформин ингибирует комплекс I в бактериальных цепях переноса электронов, избирательно подавляя чувствительные к метформину виды и создавая экологическое пространство для A. muciniphila. A. muciniphila, в свою очередь, способствует увеличению толщины слоя муцина и пролиферации бокаловидных клеток, улучшая целостность эпителиального барьера и уменьшая метаболическую эндотоксемию. Она также стимулирует L-клетко-зависимую секрецию GLP-1 через передачу сигналов короткоцепочечных жирных кислот и вторичных желчных кислот, тем самым усиливая гликемический эффект метформина через механизм стимуляции секреции инсулина, полностью независимый от традиционного печеночного пути. [^15]
Важный нюанс касается дозы и продолжительности. Раджпурохит (2025) отмечает, что в то время как умеренное обогащение A. muciniphila улучшает кишечный барьер, чрезмерная численность при длительном использовании метформина может парадоксальным образом истончать слой слизи из-за избыточной деградации муцина, потенциально повышая проницаемость кишечника и воспалительный тонус. Этот двоякий фенотип предполагает, что оптимальный ответ микробиома на метформин зависит от амплитуды — соображение, имеющее потенциальное значение для стратегии долгосрочного дозирования метформина у сложных пациентов.
Более широкий вывод значителен: межиндивидуальные различия в исходной численности A. muciniphila могут частично объяснить хорошо документированную вариабельность гликемического ответа на метформин. Пациенты с недостаточной колонизацией A. muciniphila могут получать меньше пользы, в то время как пробиотики или диетические вмешательства, обогащающие этот организм, могут служить адъювантами фармакотерапии — гипотеза, которую начинают проверять в нескольких текущих испытаниях.
5. Микробная биотрансформация нутрицевтиков: превращение пищевых предшественников в активные метаболиты
5.1 Ось «эллаговая кислота – уролитин А»
Эллаговая кислота — это полифенол, присутствующий в гранатах, грецких орехах, ягодах и некоторых видах чая, выдержанных в дубовых бочках, обычно в форме гидролизуемых танинов (эллагитаннинов). После приема внутрь эллагитаннины гидролизуются в желудке и тонкой кишке с высвобождением эллаговой кислоты. Сама эллаговая кислота плохо всасывается из-за низкой растворимости в воде и быстрого метаболизма в кишечнике; ее системная биодоступность в виде интактной молекулы ничтожна. То, что циркулирует в биологически значимых концентрациях — и что, по-видимому, отвечает за пользу для здоровья, приписываемую продуктам, богатым эллаговой кислотой, — это уролитины: метаболиты дибензофуранона, производимые исключительно микробиотой кишечника.
Путь биотрансформации проходит через последовательные микробные ферментативные восстановления и лактонизации. Роды Gordonibacter и Ellagibacter были идентифицированы как ключевые медиаторы ранних стадий превращения, при этом виды Bifidobacterium (особенно B. longum, B. adolescentis и B. bifidum) также вносят вклад в образование уролитина А, что было продемонстрировано в исследовании ферментации in vitro с использованием антибиотиков. [^16] Уролитин А — преобладающий и наиболее изученный конечный продукт — демонстрирует активность, стимулирующую митофагию через активацию пути PINK1/Parkin, противовоспалительные свойства через ингибирование NF-κB и активацию Nrf2, антипролиферативную активность против гормонозависимых опухолей через модуляцию PI3K/AKT/mTOR и улучшение функции митохондрий, имеющее значение для старения мышц и саркопении. [^17][^18]
Важно отметить, что способность вырабатывать уролитин А из пищевой эллаговой кислоты не является универсальной. Популяционные исследования выделяют три различных метаболических фенотипа: метаботип А (продуценты уролитина А, ассоциированные с более разнообразным микробиомом); метаботип B (продуценты смеси, включающей уролитин B, изоуролитин А и уролитин А); и метаботип 0 (непродуценты, у которых отсутствует необходимый консорциум бактерий). По оценкам, метаботип 0 встречается у 30–40% западного населения, что означает, что значительная часть людей, потребляющих продукты или добавки, богатые эллаговой кислотой, не получает измеримого системного воздействия биоактивных веществ. [^17]
Эта популяционная гетерогенность имеет прямое значение для дизайна клинических исследований. Исследования, оценивающие экстракт граната, потребление грецких орехов или добавки с эллаговой кислотой, в которых участники не стратифицированы по метаботипу, будут систематически недооценивать истинные размеры эффекта, размывая фармакологический сигнал нулевыми ответами участников с метаботипом 0. Реанализ опубликованных испытаний со стратификацией по метаботипу последовательно дает более высокие оценки эффекта. Наличие простых тестов на уролитин А в моче как инструмента классификации метаботипов, таким образом, не является чисто академическим интересом — это необходимое условие для валидного дизайна исследований нутрицевтиков.
5.2 Изофлавоны, даидзеин и эквол: микробиом-опосредованная эстрогенная активность
Изофлавоны сои — в основном даидзин, генистин и глицитин — потребляются в виде конъюгатов гликозидов, которые гидролизуются до их агликоновых форм кишечной лактазой-флоризингидролазой и микробными β-глюкозидазами. Агликон даидзеин является предшественником (S)-эквола, нестероидного соединения, которое связывается с эстрогеновым рецептором-β с аффинностью примерно в 20 раз большей, чем у самого даидзеина, а также связывается с 5α-дигидротестостероном (DHT), тем самым препятствуя передаче сигналов андрогеновых рецепторов. Эстрогенные и антиандрогенные свойства эквола лежат в основе большого клинического интереса к сое как терапевтическому диетическому средству при симптомах менопаузы, остеопорозе, сердечно-сосудистых заболеваниях и гормоночувствительных формах рака.
Ферментативный каскад, превращающий даидзеин в эквол, — включающий даидзеинредуктазу, дигидродаидзеинрацемазу, тетрагидродаидзеинредуктазу и дигидродаидзеинредуктазу, — требует специфического консорциума строго анаэробных бактерий, преимущественно представителей семейства Eggerthellaceae (в частности, Adlercreutzia equolifaciens, Slackia equolifaciens и Slackia isoflavoniconvertens). [^19] Эти организмы присутствуют не у всех: примерно 30–50% лиц в западных популяциях являются продуцентами эквола, в то время как в азиатских популяциях, потребляющих традиционные диеты, богатые соей, эта доля возрастает до 50–60%. [^20]
Следствием этого является глубокая фармакодинамическая бифуркация: продуценты эквола, потребляющие пищевую сою или добавки с изофлавонами, испытывают системное эстрогенное и антиандрогенное воздействие; непродуценты — нет. Мета-анализы, объединяющие обе группы без стратификации, показывают ослабленные и противоречивые эффекты сои на вазомоторные симптомы менопаузы и минеральную плотность костей — результат, полностью предсказуемый на основе этого механистического фундамента. [^21] Исследования изофлавонов сои, в которых не проверяется статус продуцента эквола, по сути, тестируют две разные биологические ситуации так, как если бы они были одной. Клинические диетологи и врачи, консультирующие пациентов по вопросам приема соевых добавок, должны знать, что рекомендация с разной вероятностью будет эффективной в зависимости от микробиома пациента.
6. Токсичность лекарств, опосредованная микробиотой: модель иринотекан – β-глюкуронидаза
Иринотекан (CPT-11) — это пролекарство, широко используемое при раке толстой кишки, легких и яичников. Его фармакологическая активация включает опосредованный карбоксилэстеразой гидролиз до SN-38, мощного ингибитора топоизомеразы I, который впоследствии глюкуронируется UGT1A до неактивного конъюгата SN-38G для экскреции с желчью. В просвете толстой кишки бактериальные ферменты β-глюкуронидазы (GUS) снова расщепляют SN-38G до SN-38, повторно подвергая эпителий толстой кишки воздействию активного цитотоксина — этот механизм ответственен за тяжелую отсроченную диарею (3/4 степени у 20–40% пациентов), которая является основным фактором, ограничивающим дозу иринотекана. [^22][^23]
Причинная роль микробной GUS была установлена механистически: у крыс, получавших антибиотики, наблюдалось снижение AUC SN-38 в тканях толстой кишки примерно на 85% без изменений системной фармакокинетики SN-38, что доказывает, что токсикологическое событие является локальным феноменом в толстой кишке, управляемым микробиотой, а не системным фармакокинетическим сбоем. [^24] Таргетные нелетальные ингибиторы GUS — структурно отличные от GUS хозяина и способные защищать эпителий толстой кишки без уничтожения микробного сообщества или нарушения системной эффективности иринотекана — с тех пор продемонстрировали на моделях мышей, что ингибирование GUS как снижает токсичность для ЖКТ, так и, позволяя интенсифицировать дозу, может существенно повысить противоопухолевую эффективность.
Более поздние работы показывают, что активность β-глюкуронидазы — не единственный микробный механизм, имеющий отношение к токсичности иринотекана. Публикация в Gut за 2025 год идентифицировала Bacteroides intestinalis как бактерию, численность которой увеличивается у пациентов, у которых развивается диарея, связанная с иринотеканом; этот организм вырабатывает индол-3-ацетат (IAA), катаболит триптофана, который подавляет передачу сигналов PI3K-Akt в стволовых клетках кишечника, нарушая регенерацию эпителия при химическом повреждении, вызванном иринотеканом. [^25] Концентрации IAA в фекалиях клинических пациентов коррелировали с тяжестью диареи, что позволило идентифицировать потенциальный прогностический биомаркер, независимый от пути GUS.
Параллельное направление исследований выявило Lactobacillus reuteri как экспрессирующую GUS бактерию, которая усугубляет энтеротоксичность иринотекана, истощая регенеративный пул стволовых клеток кишечника — этот вывод имеет прямое отношение к распространенной клинической практике назначения пробиотиков Lactobacillus для купирования побочных эффектов химиотерапии со стороны ЖКТ. [^26] Предположение о том, что все пробиотики Lactobacillus защищают во время химиотерапии, механистически необоснованно и потенциально контрпродуктивно для пациентов, получающих иринотекан.
7. Биотрансформация желчных кислот: ось микробных метаболитов в лекарственной и метаболической фармакологии
Трансформация микробиотой кишечника первичных желчных кислот (холевой и хенодезоксихолевой) во вторичные желчные кислоты (дезоксихолевую, литохолевую, урсодезоксихолевую и многочисленные производные) посредством 7α-дегидроксилирования, эпимеризации, окисления и деконъюгации представляет собой старейшую установленную ось метаболического взаимодействия микробиоты и хозяина. Недавно было выяснено, в какой степени этот путь биотрансформации пересекается с фармакологией ксенобиотиков.
Первичные желчные кислоты являются предпочтительными лигандами для фарнезоидного X-рецептора (FXR), в то время как вторичные желчные кислоты, вырабатываемые микробами, являются лигандами для TGR5 (GPBAR1). [^27] Активация TGR5 в L-клетках кишечника стимулирует секрецию GLP-1, тем самым напрямую способствуя повышению чувствительности к инсулину. Передача сигналов FXR регулирует синтез желчных кислот, метаболизм липопротеинов и воспалительные реакции, а изменения в активации FXR вследствие дисбиоза микробиома были связаны с неалкогольной жировой болезнью печени, воспалительными заболеваниями кишечника и колоректальным раком. [^28] Важно отметить, что поскольку многие одобренные в настоящее время препараты — включая обетихолевую кислоту (селективный агонист FXR, одобренный для лечения первичного билиарного холангита), секвестранты желчных кислот и кишечные секретогоги — функционируют именно путем манипулирования активностью FXR и TGR5, микробное определение состава пула желчных кислот представляет собой прямую фармакологическую переменную. [^29]
Изменения в микробиоте (вследствие болезней, приема антибиотиков или других лекарств) сдвигают соотношение первичных и вторичных желчных кислот, тем самым изменяя базовую активацию FXR и TGR5 и потенциально модифицируя фармакодинамический ответ на препараты, нацеленные на эти рецепторы. Пациент с истощенной антибиотиками микробиотой будет иметь принципиально иной пул желчных кислот и профиль активации рецепторов, чем нелеченый пациент — соображение, которое редко учитывается в клинических испытаниях лекарств.
8. Трансляционные последствия и новые клинические стратегии
8.1 Профилирование микробиома как биомаркер перед лечением
Доказательства, рассмотренные выше, подтверждают концепцию того, что исходное профилирование микробиома — в частности, количественная оценка соответствующих функциональных генов (например, cgr2, tyrDC, GUS-кодирующих локусов, генов биосинтеза эквола, метаботипирование уролитина) — может предсказать ответ на лекарство и риск нежелательных явлений в конкретных клинических сценариях. Тесты на основе количественной ПЦР для tyrDC и cgr2 технически осуществимы; их клиническая валидация продолжается. Метагеномное секвенирование методом «дробовика» (shotgun) обеспечивает более широкую функциональную аннотацию, но требует больших затрат и аналитической сложности. Измерение уролитина А в моче как фармакодинамического биомаркера нутрицевтиков уже внедряется в клинические исследования.
8.2 Таргетное ингибирование микробных ферментов
Парадигма ингибиторов GUS для иринотекана иллюстрирует таргетную терапевтическую стратегию, которая манипулирует фармакологической активностью микробиома без широкого изменения состава сообщества. Аналогичные подходы концептуально доступны для пути TyrDC E. faecalis: соединение AFMT продемонстрировало селективное ингибирование бактериальной декарбоксилазы в образцах микробиоты человека ex vivo, повышая пиковую концентрацию L-dopa в моделях на животных. [^3] Внедрение такого соединения в клиническую вспомогательную терапию потребует решения вопросов селективности, биосовместимости и путей регулирования, но механистическая основа уже заложена.
8.3 Диетическая модуляция
Потребление белка с пищей модулирует метаболизм дигоксина посредством аргининового подавления транскрипции cgr E. lenta. Потребление тирозина конкурирует с L-dopa за бактериальную TyrDC. Состав диеты формирует численность продуцентов эквола на протяжении месяцев. Это модифицируемые переменные, доступные для клинического вмешательства без применения фармацевтических препаратов, и они должны быть включены в рекомендации для пациентов, принимающих дигоксин и L-dopa в частности.
8.4 Трансплантация фекальной микробиоты
Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) изучалась и как стратегия оптимизации ответа на лекарства, и как самостоятельное терапевтическое вмешательство. В иммунотерапии рака состав микробиома реципиента в настоящее время является подтвержденным детерминантом ответа на блокаду иммунных контрольных точек, и FMT от респондеров к нереспондерам активно исследуется в клинических испытаниях. [^1] В контексте L-dopa FMT от соответствующих доноров в моделях болезни Паркинсона продемонстрировала причинно-следственную передачу фармакологического фенотипа. Клиническое применение FMT для оптимизации эффективности лекарств остается экспериментальным, но механистическое обоснование хорошо подкреплено.
9. Заключение
Фармакогеномика научила врачей спрашивать: что предсказывает геном пациента в отношении ответа на лекарство? Фармакомикробиомика теперь добавляет не менее фундаментальный вопрос: что предсказывает микробиом пациента? Эти два вопроса дополняют друг друга и не являются избыточными, так как микробная фармакологическая способность независима от геномики хозяина и подвержена влиянию различных факторов, включая историю приема антибиотиков, диету, географические вариации микробиома и сопутствующие заболевания.
Молекулярная специфичность, достигнутая в этой области — от детерминизма инактивации дигоксина одной парой оснований в опероне cgr до количества копий гена tyrDC, объясняющего гетерогенность дозировки леводопы, и трихотомии метаботипов, определяющей, попадает ли пищевая эллаговая кислота в системный кровоток в виде биоактивного уролитина А — означает, что фармакомикробиомика больше не является теоретической проблемой, а представляет собой практически применимый набор биомаркеров и мишеней для вмешательства.
Для практикующего врача минимальные практически значимые выводы из этого обзора таковы: необъяснимая вариабельность эффективности дигоксина у пациентов с известными особенностями питания требует рассмотрения статуса E. lenta cgr; пациенты с болезнью Паркинсона с колебаниями двигательной активности, не объяснимыми дозой или формой выпуска, должны быть обследованы на предмет микробного метаболизма L-dopa; у пациентов, не отвечающих на метформин, могут быть субоптимальные популяции A. muciniphila, которые можно скорректировать диетой или пробиотиками; рекомендации по нутрицевтикам на основе источников эллаговой кислоты или изофлавонов должны учитывать метаботип и статус продуцента эквола у пациента; а автоматическое назначение пробиотиков Lactobacillus во время химиотерапии иринотеканом требует пересмотра в свете данных о Lactobacillus reuteri, экспрессирующей GUS.
Переход от гепатоцентрической модели метаболизма лекарств к модели всего кишечника — включающей микробный фармакологический слой как первостепенный детерминант клинического исхода — не является делом будущего. Это реальность современной прецизионной фармакологии, и ее клиническая интеграция давно назрела.
Благодарности
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Внешнее финансирование для подготовки данной рукописи не привлекалось.
1. Ebadpour N, Abavisani M, Sahebkar A. Microbiome-driven precision medicine: advancing drug development with pharmacomicrobiomics. J Drug Target. 2025. doi:10.1080/1061186X.2025.2509283 [^1]
2. Dobkin JF, Saha JR, Butler VP Jr, et al. Inactivation of digoxin by Eubacterium lentum, an anaerobe of the human gut flora. Trans Assoc Am Physicians. 1982. [^2]
3. Maini Rekdal V, Bess EN, Bisanz JE, et al. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for levodopa metabolism. Science. 2019;364(6445):eaau6323. [^3]
4. Haiser HJ, Gootenberg DB, Chatman K, et al. Predicting and manipulating cardiac drug inactivation by the human gut bacterium Eggerthella lenta. Science. 2013;341:295–298. [^4]
5. He F, Bian Y, Zhao Y, et al. In vitro conversion of ellagic acid to urolithin A by different gut microbiota of urolithin metabotype A. Appl Microbiol Biotechnol. 2024.
6. Shin NR, Lee JC, Lee HY, et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut. 2014;63:727–735. [^5]
7. Zhao Q, Chen Y, Huang W, et al. Drug-microbiota interactions: an emerging priority for precision medicine. Signal Transduct Target Ther. 2023;8:386. [^6]
8. Dikeocha IJ, Al-Kabsi AM, Miftahussurur M, Alshawsh MA. Pharmacomicrobiomics: influence of gut microbiota on drug and xenobiotic metabolism. FASEB J. 2022. [^7]
9. Enright EF, Gahan CG, Joyce SA, Griffin BT. The impact of the gut microbiota on drug metabolism and clinical outcome. Yale J Biol Med. 2016;89:375–382. [^8]
10. van Kessel SP, Frye AK, El-Gendy AO, et al. Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Nat Commun. 2019;10:310. [^11]
11. Robertson L, Chandrasekaran A, Reuning RH, et al. Reduction of digoxin to 20R-dihydrodigoxin by cultures of Eubacterium lentum. Appl Environ Microbiol. 1986;51:1300–1303. [^9]
12. Koppel N, Bisanz JE, Pandelia ME, et al. Discovery and characterization of a prevalent human gut bacterial enzyme sufficient for the inactivation of a family of plant toxins. eLife. 2018;7:e33953. [^2]
13. Ganamurali N, Sabarathinam S. Microbial modulation of digoxin bioavailability: a pharmacomicrobiome perspective on Eggerthella lenta's role. J Steroid Biochem Mol Biol. 2025. [^10]
14. Ash C. The dope on L-dopa metabolism. Science. 2019;364:1043. [^30]
15. Ai P, Xu SQ, Yuan Y, et al. Targeted gut microbiota modulation enhances levodopa bioavailability and motor recovery in MPTP Parkinson's disease models. Int J Mol Sci. 2025;26:5282.
16. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Mechanistic insight into digoxin inactivation by Eggerthella lenta augments our understanding of its pharmacokinetics. Gut Microbes. 2014;5:233–238.
17. de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading Akkermansia muciniphila and several SCFA-producing microbiota in the gut. Diabetes Care. 2017;40:54–62. [^13]
18. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017;23:850–858. [Цитируется по: McLean MH. GI highlights. Gut. 2017.] [^14]
19. Rodriguez J, Hiel S, Delzenne NM. Metformin: old friend, new ways of action – implication of the gut microbiome? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21:294–301. [^15]
20. Rajpurohit YS. Dual-edged health benefit of Akkermansia muciniphila: impact on metformin and insulin resistance in type 2 diabetes. Curr Top Diabetes. 2025.
21. Zhang M, Cui S, Mao B, et al. Ellagic acid and intestinal microflora metabolite urolithin A: a review on sources, metabolic distribution, health benefits, and biotransformation. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;63:6900–6922. [^17]
22. Leng P, Wang Y, Xie M. Ellagic acid and gut microbiota: interactions and implications for health. Food Sci Nutr. 2025. [^18]
23. Ortiz C, Manta B. Advances in equol production: sustainable strategies for unlocking soy isoflavone benefits. Results Chem. 2024. [^19]
24. Mayo B, Vázquez L, Flórez AB. Equol: a bacterial metabolite from the daidzein isoflavone and its presumed beneficial health effects. Nutrients. 2019;11:2231. [^20]
25. Lampe JW. Is equol the key to the efficacy of soy foods? Am J Clin Nutr. 2009;89(suppl):1664S–1667S. [^31]
26. Yue B, Gao R, Wang Z, Dou W. Microbiota-host-irinotecan axis: a new insight toward irinotecan chemotherapy. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:710945. [^23]
27. Takasuna K, Hagiwara T, Hirohashi M, et al. Inhibition of intestinal microflora β-glucuronidase modifies the distribution of the active metabolite of irinotecan (CPT-11) in rats. Cancer Chemother Pharmacol. 1998;42:280–286. [^24]
28. Bhatt AP, Pellock SJ, Biernat KA, et al. Targeted inhibition of gut bacterial β-glucuronidase activity enhances anticancer drug efficacy. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:7374–7381.
29. Hou Y, Wu H, Zhang Z, et al. Bacteroides intestinalis mediates the sensitivity to irinotecan toxicity via tryptophan catabolites. Gut. 2025. [^25]
30. Yue B, Gao R, Zhao L, et al. β-Glucuronidase-expressing Lactobacillus reuteri triggers irinotecan enterotoxicity through depleting the regenerative epithelial stem/progenitor pool. Adv Sci. 2025. [^26]
31. Klaassen CD, Cui JY. Review: mechanisms of how the intestinal microbiota alters the effects of drugs and bile acids. Drug Metab Dispos. 2015;43:1505–1521. [^27]
32. Fiorucci S, Distrutti E. Bile acid-activated receptors, intestinal microbiota, and the treatment of metabolic disorders. Trends Mol Med. 2015;21:702–714.
33. Joyce SA, Gahan CG. Bile acid modifications at the microbe-host interface: potential for nutraceutical and pharmaceutical interventions in host health. Annu Rev Food Sci Technol. 2016;7:313–333. [^28]
34. Malhi H, Camilleri M. Modulating bile acid pathways and TGR5 receptors for treating liver and GI diseases. Curr Opin Pharmacol. 2017;37:11–15. [^29]
35. Bolte L, Björk J, Gacesa R, Weersma R. Pharmacomicrobiomics: the role of the gut microbiome in immunomodulation and cancer therapy. Gastroenterology. 2025. [^1]
[^1]: Ebadpour et al., 2025. Microbiome-driven precision medicine: advancing drug development with pharmacomicrobiomics. Journal of drug targeting (Print).
[^2]: Jf et al., 1982. Inactivation of digoxin by Eubacterium lentum, an anaerobe of the human gut flora. Transactions of the Association of American Physicians.
[^3]: Ash, 2019. The dope on L-dopa metabolism. Science.
[^4]: Haiser et al., 2013. Predicting and Manipulating Cardiac Drug Inactivation by the Human Gut Bacterium Eggerthella lenta. Science.
[^5]: Shin et al., 2013. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut.
[^6]: Zhao et al., 2023. Drug-microbiota interactions: an emerging priority for precision medicine. Signal Transduction and Targeted Therapy.
[^7]: Dikeocha et al., 2022. Pharmacomicrobiomics: Influence of gut microbiota on drug and xenobiotic metabolism. The FASEB Journal.
[^8]: Enright et al., 2016. The Impact of the Gut Microbiota on Drug Metabolism and Clinical Outcome. The Yale Journal of Biology and Medicine.
[^9]: Koppel, 2018. Characterization of a widely distributed cardiac drug-inactivating enzyme from the human gut bacterium Eggerthella lenta.
[^10]: Ganamurali & Sabarathinam, 2025. Digoxin-Induced Gut Dysbiosis: Mechanistic Links to Prostaglandin Dysregulation and Lipid Metabolic Imbalance. Prostaglandins & other lipid mediators.
[^11]: Kessel et al., 2019. Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. Nature Communications.
[^12]: Ai et al., 2025. Targeted Gut Microbiota Modulation Enhances Levodopa Bioavailability and Motor Recovery in MPTP Parkinson’s Disease Models. International Journal of Molecular Sciences.
[^13]: McLean, 2017. GI highlights from the literature. Gut.
[^14]: Rodriguez et al., 2018. Metformin: old friend, new ways of action–implication of the gut microbiome?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[^15]: Rajpurohit, 2025. Dual-edged health benefit of Akkermansia muciniphila: impact on metformin and insulin resistance in type 2 diabetes – a perspective. Current Topics in Diabetes.
[^16]: Zhang et al., 2022. Ellagic acid and intestinal microflora metabolite urolithin A: A review on its sources, metabolic distribution, health benefits, and biotransformation. Critical reviews in food science and nutrition.
[^17]: Leng et al., 2025. Ellagic Acid and Gut Microbiota: Interactions, and Implications for Health. Food Science & Nutrition.
[^18]: Ortíz & Manta, 2024. Advances in Equol Production: Sustainable Strategies for Unlocking Soy Isoflavone Benefits. Results in Chemistry.
[^19]: Mayo et al., 2019. Equol: A Bacterial Metabolite from The Daidzein Isoflavone and Its Presumed Beneficial Health Effects. Nutrients.
[^20]: Sánchez-Calvo et al., 2013. Soy isoflavones and their relationship with microflora: beneficial effects on human health in equol producers. Phytochemistry Reviews.
[^21]: Mahdy et al., 2023. Irinotecan-gut microbiota interactions and the capability of probiotics to mitigate Irinotecan-associated toxicity. BMC Microbiology.
[^22]: Yue et al., 2021. Microbiota-Host-Irinotecan Axis: A New Insight Toward Irinotecan Chemotherapy. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology.
[^23]: Takasuna et al., 1998. Inhibition of intestinal microflora β-glucuronidase modifies the distribution of the active metabolite of the antitumor agent, irinotecan hydrochloride (CPT-11) in rats. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[^24]: Bhatt et al., 2020. Targeted inhibition of gut bacterial β-glucuronidase activity enhances anticancer drug efficacy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
[^25]: Yue et al., 2025. β‐Glucuronidase‐Expressing Lactobacillus reuteri Triggers Irinotecan Enterotoxicity Through Depleting the Regenerative Epithelial Stem/Progenitor Pool. Advancement of science.
[^26]: Klaassen & Cui, 2015. Review: Mechanisms of How the Intestinal Microbiota Alters the Effects of Drugs and Bile Acids. Drug Metabolism And Disposition.
[^27]: Joyce & Gahan, 2016. Bile Acid Modifications at the Microbe-Host Interface: Potential for Nutraceutical and Pharmaceutical Interventions in Host Health. Annual Review of Food Science and Technology.
[^28]: Malhi & Camilleri, 2017. Modulating bile acid pathways and TGR5 receptors for treating liver and GI diseases. Current opinion in pharmacology (Print).
[^29]: Bolte et al., 2025. Pharmacomicrobiomics: The role of the gut microbiome in immunomodulation and cancer therapy. Gastroenterology.
[^30]: Rekdal et al., 2019. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science.
[^31]: Lampe, 2009. Is equol the key to the efficacy of soy foods?. American Journal of Clinical Nutrition.
