Vezetői összefoglaló
A rendelkezésre álló szakirodalomban a fisetin és a kvercetin reaktivitásukban és biológiai hasznosulásukban korlátozott bioaktív flavonoidokként szerepelnek, amelyek valós idejű teljesítményét a formuláció által korlátozott expozíció gátolja; több forrás kifejezetten rossz vizes oldhatóságot és alacsony mérhető biohasznosulást ír le a hagyományos készítmények, illetve oldatok/szuszpenziók esetében.[1–4] Számos nano- és alapú lipidmegközelítés (liposzómák, nanoliposzómák, polimer micellák, nanoszuszpenziók, nanoemulziók, nanokochleátok, SNEDDS) jelenik meg gyakorlati stratégiaként a szisztémás expozíció és/vagy a felszívódási kinetika javítására, gyakran jelentős kvantitatív növekedéssel az AUC-ben vagy a relatív biohasznosulásban.[3–9] Az adatsorban a leghatározottabb humán farmakokinetikai jel egy hibrid micella-a-hidrogélben fisetin rendszer (FF-20), amely a nem formulázott összehasonlító készítményhez képest 26,9-szeresére növelte a fisetin AUC0–12h értékét, és 9,97 ng/ml-ről 238,2 ng/ml-re a Cmax értéket, miközben meghosszabbította azt az időablakot is, amely alatt a fisetin kimutatható volt a plazmában.[4]
Szenolitikus háttér
Ebben az adatsorban a fisetin több forrásban kifejezetten szenoterapeutikus vagy szenolitikus flavonoidként szerepel, beleértve azt a tanulményt is, amely a fisetint kifejezetten „jóan tanulmányozott szenoterapeutikus gyógyszerként” választotta ki liposzómákban való tesztelésre, valamint egy áttekintő közlemény azon állítását, hogy a fisetinnek „szenolitikus hatásai vannak.”[10, 11] A megadott kivonatokban hivatkozott preklinikai in vivo bizonyítékok szerint a tíz in vivo tesztelt természetes flavonoid közül a fisetint jelentették be „a leghatásosabb szenolitikus vegyületként”, amely csökkenti az öregedési markereket progeroid és idős egerekben.[12] Az adatsorban szereplő egyetlen közvetlen öregedési modell kísérlet (doxorubicin-indukált öregedés A549- és WI38-sejtekben) azonban nem talált szelektív szenolízist a szabad fisetin vagy a fisetint tartalmazó liposzómák esetében a életképességi vizsgálatokban, miközben az ELISA által továbbra is megfigyelte a SASP citokinek (IL-6 és IL-8) szenomorf modulációját.[10]
Liposzómás beágyazási stratégiák
A liposzómás fisetint több előállítási és jellemzési megközelítés képviseli, ideértve a meghatározott foszfolipideket és koleszterint alkalmazó vékonyréteg-/vékonyfilm-módszert, valamint egy vékonyfilm-párologtatásos nanoliposzóma-platformot, amely választható hialuronsavas bevonattal rendelkezik a stabilitás és az emésztési fázisbeli micellizációs eredmények érdekében.[10, 13] Egy in vitro öregedési vizsgálatban a liposzómákat DOPC, DSPE és koleszterin szerves oldószerben való összekeverésével, lipidfilm képzésével, HEPES-pufferben való újrahidratálásával és polikarbonát membránokon 100 nm-re történő extruziójával állították elő az egységes liposzómák elérése érdekében.[10] Ezen üres liposzómák Z-átlaga 115,9 ± 0,9 nm (PDI 0,155 ± 0,004), ζ-potenciálja pedig −20,3 ± 0,6 mV volt, míg a fisetin beágyazása a méretet 95,1 ± 1,0 nm-re (PDI 0,178 ± 0,008) csökkentette, és a ζ-potenciált −11,6 ± 1,2 mV-ra tolta el, 13,68%-os beágyazási hatékonyság mellett.[10]
Egy különálló nanoliposzóma-rendszer 25:1 tömegarányú lecitint és fisetint alkalmazott 0,8 mg/ml fisetinkoncentrációval, amelyet vékonyfilm-párologtatással és ultrahangosítással (2 perc 40 W/cm²-en) állítottak elő, így ~80 nm-es téglalap alakú nanoliposzómákat kaptak, amelyek PDI-értéke 0,3 körüli volt.[13] A hialuronsavas (HA) bevonatot úgy készítették el, hogy a HA-t foszfátpufferben oldották, és 1:10 térfogatarányban, éjszakai keverés mellett összekeverték a nanoliposzómákkal; a HA molekulatömege befolyásolta a beágyazási hatékonyságot (90–95% 3/35/90–100 kDa esetén, amely 79%-ra csökkent 150–250 kDa és 74%-ra 1000–1500 kDa esetén).[13]
Polimer és önmaguktól összeszerelődéssel képződő micellák
A polimer micellák az adatsorban kifejezetten amfifil blokkkopolimerek által képzett, nanoméretű mag/héj szerelékekként vannak leírva, és több kvercetin-micella rendszer is kvantitatív orális PK-javulást biztosít.[2, 5, 7] Patkányokban egy MPEG-b-PLLA kvercetin micella (amelyet vékonyfilm-hidratációval állítottak elő) részecskemérete 88,5 ± 2,6 nm, PDI-je 0,13 ± 0,04, beágyazási hatékonysága 82,5 ± 2,1%, míg zeta-potenciálja −8,72 ± 1,03 mV volt.[7] Ez a micella az AUC0–∞ értéket 4633,71 ± 557.67 h·ng/ml-ről (vizes szuszpenzió) 41677,10 ± 4573,95 h·ng/ml-re növelte, és a relatív orális biohasznosulás 9-szeres növekedéseként számoltak be róla, magasabb Cmax-mal (1920,83 ± 250,14 ng/ml vs 628,67 ± 64,66 ng/ml) és késleltetett Tmax-szal (7,3 ± 1,6 h vs 3,0 ± 1,1 h) együtt.[7]
Egy második kvercetin-micella megközelítés a módosított filmdiszperzióval előállított Soluplus micellákat (soluplus plusz F127) alkalmazta, amelyekben a 7%-os elméleti hatóanyag-terhelés 79,00 ± 2,24 nm részecskeméretet, 0,154 ± 0,044 PDI-t, 95,91% ± 4,05% beágyazási hatékonyságot és −17,10 ± 2,30 mV zeta-potenciált eredményezett.[2] Beagle kutyákban ezek a micellák a kvercetin kimutathatóságát 24 óráról (szabad hatóanyag) 48 órára (micella) hosszabbították meg, és a Cmax értéket 5,24 μg·mL−1-ről 7,56 μg·mL−1-re növelték, miközben a tiszta kvercetinhez képest 2,19-szer hosszabb felezési időt mértek.[2]
Szilárd lipid- és nanopartikuláris platformok
A micellákon és liposzómákon túl az adatsor számos nanopartikuláris platformot tartalmaz, amelyek magukban foglalják a polimer nanorészecskéket (PLGA), a fehérje nanorészecskéket (BSA-alapú), a kitozán ionos gélesedéses nanorészecskéket és a nanoszuszpenziókat/nanokristályokat, amelyek mindegyike részletes méret- és beágyazási mutatókkal rendelkezik.[1, 14–16] A fisetinhoz készült PLGA nanorészecskéket intravénás irányultságú értékelésre fejlesztették ki, ahol egy példaként említett készítmény (NP4) ~330 nm-es átlagos részecskemérettel, −7,2 mV ζ-potenciállal, 0,25 PDI-vel, 83,58%-os beágyazási hatékonysággal és 13,93%-os hatóanyag-terheléssel rendelkezett.[17] Egy második, fisetinhoz készült PLGA nanorészecske-rendszer (FST-NP) 187,9 nm-es átlagos méretről, 0,121-es PDI-ről, −29,2 mV-os ζ-potenciálról és 79,3%-os beágyazási hatékonyságról számolt be, és egy kifordult bélzsák modellben 4,9×, 3,2×, illetve 2,3× magasabb permeációt eredményezett a duodenum/jejunum/ileum szakaszon a szuszpenzióhoz képest.[15]
A folsavval célzott fisetin nanorészecskékről (FFANP) beszámoló szerint 150 nm-es, 0,117-es PDI-vel rendelkező monodiszperz szférikus részecskék voltak, amelyek magas beágyazási hatékonysággal (92,36% ± 3,84) és 8,39% ± 3,04 terhelési kapacitással rendelkeztek, támogatva a receptor-célzási paradigmát a megadott kivonatban szereplő orális expozíciós paradigmával szemben.[14] A kitozán/TPP ionos gélesedéses fisetin nanorészecskék (FNP) átlagos mérete 363,1 ± 17,2 nm, ζ-potenciálja +17,7 ± 0,1 mV, beágyazási hatékonysága 78,79 ± 7,7%, terhelési kapacitása pedig 37,46 ± 6,6% volt.[1]
Önemulgeáló és nanoemulziós rendszerek
Az adatsor definíciós szinten ismerteti a SNEDDS-koncepciókat, valamint a fisetinre vonatkozó in vivo PK-eredményekkel rendelkező konkrét nanoemulziós rendszereket, kiemelve a formuláció által vezérelt felszívódási kinetikát és dózishatékonyságot a betegségmodellekben.[5, 6] A fisetin esetében egy optimalizált nanoemulziós készítmény (nanoemulzió 9) Miglyol 812 N-ből (10%), Labrasolból (10%), Tween 80-ból (2,5%), Lipoid E80-ból (1,2%), glicerinből (2,25%), NaOH-ból (0,1N) pH 7-re beállítva, valamint vízből 100%-ig állt, és a Miglyol-tartalmú készítménynél 146 ± 3 nm-es nanorészecske-átmérőt, valamint igen alacsony, 0,015-ös PDI-t dokumentáltak.[6] Ugyanezt a nanoemulzió-családot úgy is jellemezték, mint amelynek cseppátmérője 153 ± 2 nm, negatív ζ-potenciálja −28,4 ± 0,6 mV, PDI-je pedig 0,129, és a nanoemulzió a jelentések szerint 4 °C-on 30 napig stabil maradt, míg 20 °C-on fázisszétválás következett be.[6]
Farmakokinetikai szempontból a fisetin nanoemulzió 13 mg/kg dózisú intravénás adagolásakor a szisztematikus expozícióban nem mutattak ki szignifikáns különbséget a szabad fisetinez képest, míg az intraperitoneális adagolás a szabad fisetinez képest a relatív biohasznosulás 24-szeres növekedését eredményezte, amit a gyorsabb felszívódásnak tulajdonítottak, amit a rövidebb átlagos felszívódási idő (MAT 1,97 h vs 5,98 h) tükrözött.[6]
A kvercetin esetében az egyik SNEDDS-vizsgálat egy olyan optimalizált nanoemulgeáló készítményt írt le, amely olajfázisként triacetint, felületaktív anyagként Tween 20-at, segéd-felületaktív anyagként pedig etanolt alkalmazott, NE4 részecskemérete 11,96 nm volt, és magas hatóanyag-tartalomról (~97,98% és 100,88% között) számoltak be.[18]
Kvantitatív biohasznosulási nyereségek
Az itt kivonatolt szakirodalom egy következetes mintát támaszt alá: a nano-/lipid-alapú adagolórendszerek többszörösére növelhetik az expozíciót a hagyományos oldatokhoz, szuszpenziókhoz vagy nem formulázott összehasonlító anyagokhoz képest, a többszörös növekedést pedig több független tanulmány és áttekintés is közvetlenül közli.[3–5, 7–9] Az alábbi táblázat konszolidálja a jelentett többszörös növekedéseket és a kulcsfontosságú PK-végpontokat pontosan úgy, ahogyan azok a forrásokban szerepelnek, ahol elérhető, AUC-alapú relatív biohasznosulást használva.
| Flavonoid | Rendszer | Modell | Kulcsfontosságú kvantitatív nyereség | Jelentett PK részletek |
|---|---|---|---|---|
| Fisetin | Hibrid FENUMAT micella-a-hidrogélben (FF-20) | Egészséges önkéntesek (egyszeri dózis) | AUC0–12h 26,9-szer magasabb az UF-hez képest[4] | Cmax 238,2 ng/ml (FF-20) vs 9,97 ng/ml (UF); Tmax 1,24 h vs 0,88 h; t1/2 1,51 h vs 1,14 h; a fisetin akár 8 óráig kimutatható vs 2 óra[4] |
| Fisetin | Nanoemulzió | Egerek (intraperitoneális) | 24-szer magasabb relatív biohasznosulás a szabad fisetinhez képest[6] | Gyorsabb felszívódás (MAT 1,97 h vs 5,98 h); hasonló expozíció vs szabad intravénás adagolás esetén (egymásra boruló görbék; hasonló Cmax/AUC/t1/2)[6] |
| Fisetin | Nanokochleátok (áttekintő összefoglaló) | In vivo (az adagolási út fenntartott kioldódási kontextusként megadva) | A biohasznosulás akár 141-szeresére javult[5] | Az előállított komplexből fenntartott kioldódásként jelentve[5] |
| Fisetin | Liposzómás rendszer (áttekintő összefoglaló) | In vivo (intraperitoneális) | A biohasznosulás 47-szeresére javult[5] | Beadási útként intraperitoneális injekció megadva[5] |
| Kvercetin | MPEG-b-PLLA micella | SD patkányok (orális) | Relatív orális biohasznosulás 9-szeres a vizes szuszpenzióhoz képest (AUC-alapú)[7] | AUC0–∞ 41677,10 ± 4573,95 vs 4633,71 ± 557,67 h·ng/ml; Cmax 1920,83 ± 250,14 vs 628,67 ± 64,66 ng/ml; Tmax 7,3 ± 1,6 vs 3,0 ± 1,1 h[7] |
| Kvercetin | LipoMicel folyékony micella mátrix | Egészséges önkéntesek (keresztezett) | 8-szoros AUC- és 9-szeres Cmax-növekedés a szabad kvercetinhez képest[8] | Cmax 182,85 ng/ml Tmax 0,5 h-nál; a fitoszóma AUC értéke valamivel magasabb, mint a LipoMicel-é ugyanebben a vizsgálati jelentésben[8] |
| Kvercetin | Kazein nanorészecskék HP-β-CD-vel | Wistar patkányok (orális) | A relatív orális biohasznosulás közel 37% (kilencszer magasabb, mint a kontrolloldaté); a kontroll orális oldat kb. 4%-os biohasznosulású[3] | A Q-HPCD-NP esetében a plazmaszinteket akár 72 óráig megfigyelték; az AUC 61 μg·h/ml ~10-szer magasabb, mint az orális oldaté[3] |
| Kvercetin | Nanoszuszpenziók stabilizátorokkal és metabolikus gátlókkal | SD patkányok (orális) | Az abszolút biohasznosulás akár 23,58%-ra nőtt a vizes szuszpenzió 3,61%-ához képest (legmagasabb csoport: SPC-Pip-Que-NSps)[9] | Az AUC0–∞ növekedését 6,5×-esnek (SPC-Pip) és 4,3×-esnek (TPGS) jelentették a szövegben szereplő szuszpenzióhoz képest, a megadott AUC értékekkel[9] |
| Kvercetin | Nanokristály önstabilizáló Pickering-emulzió | SD patkányok (orális) | Az AUC0–t 2,76×-esére nőtt a durva porhoz és 1,38×-esére a nanokristályokhoz képest[19] | A Tmax 1,75 ± 1,26 h-ra rövidült a durva por 3,33 ± 1,63 h-s és a nanokristályok 2,96 ± 0,17 h-s értékéhez képest; Cmax 6,06 μg·mL−1 (NSSPE) vs durva por (2,41-szeres összefüggés megállapítva)[19] |
Első áthaladás és felszívódási korlátok
Bár az adatsor nem számszerűsíti közvetlenül a máj metabolikus útvonalait, számos vizsgálat operatív módon bemutatja, hogy a formuláció képes szabályozni a felszívódási folyamatot és az időbeli lefolyást, beleértve az intraperitoneálisan beadott fisetin nanoemulzió gyorsabb felszívódását (rövidebb MAT) és a humán FF-20 meghosszabbított kimutathatóságát egy nem formulázott összehasonlító készítményhez képest.[4, 6] A kvercetin esetében több orális nanohordozó is meghosszabbítja a szisztémás tartózkodási időt, beleértve a kazein nanorészecskéket, amelyek akár 72 óráig is fenntartották a mérhető plazmaszinteket (vs 24 óra a nem ciklodextrin nanorészecske-körülmény esetén), valamint a Soluplus micellákat, amelyek kutyákban a szabad hatóanyag 24 órájához képest 48 órára terjesztették ki a kimutathatóságot.[2, 3] Az adatok azt is mutatják, hogy a nanohordozók a rendszer felépítésétől függően bármelyik irányba eltolhatják a Tmax értéket, mint például a késleltetett Tmax az MPEG-b-PLLA kvercetin micellákban (7,3 h vs 3,0 h) és a lerövidült Tmax a kvercetin Pickering-emulzióban (1,75 h vs 3,33 h).[7, 19]
Analitikai validálás
Az adatkészlet széles körű bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a flavonoid nanoformulációk kvantitatív értékelése nagymértékben támaszkodik a folyadékkromatográfiára (HPLC/UPLC) és az LC-MS/MS-re, kiegészítve a formulációk jellemzésére és a tartalommeghatározásra szolgáló UV-Vis abszorpciós és fluoreszcenciás módszerekkel.[1, 4, 7, 9, 10, 13] Az FF-20 készítményt kapott humán fiszetin farmakokinetikában a fiszetint és metabolitját, a geraldolt UPLC-ESI-MS/MS (QTRAP) módszerrel, negatív ionos MRM módban kvantifikálták acetonitrines extrakciót és szűrést követően, emellett a fiszetintartalmat validált HPLC-elemzéssel is mérték.[4] Patkány kvercetin micella farmakokinetikájában egy hármas kvadrupól LC-MS/MS módszer kvantifikálta a kvercetint a m/z 301.1 → 151.0 MRM-átmenettel, kromatográfiás elválasztással egy Agilent Eclipse-C18 oszlopon, izokratikus víz/metanol mozgófázis alkalmazásával.[7]
Számos formulációs tanulmány alkalmazott HPLC-UV vagy HPLC-DAD módszert a tartalom-, valamint a felszabadulási/permeációs vizsgálatokhoz, ideértve a fiszetin nanoemulzió fordított fázisú HPLC-vel, 360 nm-es UV-detektálással történő kvantifikálását, valamint a kvercetin-tartalmú kazein nanorészecskék HPLC-UV (DAD, 370 nm) módszerrel végzett meghatározását.[3, 6] Egyes rendszerek UV-Vis spektrofotometriát használtak a fiszetin- vagy kvercetin-koncentráció becslésére (pl. fiszetin esetében 364 nm-en kitozán nanorészecskék, kvercetin esetében 374 nm-en SNEDDS oldódás/hatóanyagtartalom esetén), míg egy liposzomális fiszetin-vizsgálat a fiszetinkoncentrációt spektofluorometriával, 418/486 nm-es exzitációs/emissziós hullámhosszon kvantifikálta.[1, 10, 18]
Szenesszcencia és hatásossági eredmények
Az adatkészletben szereplő, közvetlen szenesszcencia-modellen alapuló eredményeket jelenleg egy olyan in vitro vizsgálat dominálja, amely a fiszetint és a fiszetintartalmú liposzómákat doxorubicinnel indukált szenesszcencia-modellekben tesztelte; ebben a életképességi vizsgálatok során sem a szabad fiszetin, sem a fiszetintartalmú liposzómák nem idéztek elő szelektív apoptózist a szenesszcens sejtekben a nem szenesszcens sejtekhez képest.[10] Ugyanez a tanulmány ugyanakkor szenomorf aktivitásról számolt be, amelyet a szenesszcens sejtek csökkent IL-6- és IL-8-elválasztása bizonyított, és mind a szabad, mind a liposzomális fiszetint úgy mutatta be, mint ami ELISA-elemzéssel modulálja a SASP-t.[10] Ezen eredményeket kiegészítve, a kivonatokban szereplő egyik külső in vivo szenolitikus állítás szerint a fiszetin bizonyult a leghatékonyabb szenolitikumnak az in vivo tesztelt tíz flavonoid közül, csökkentve a szenesszcencia-markereket progeroid és idős egerekben, azonban a megadott idézetkészlet nem tartalmaz formulációs részleteket.[12]
A szenesszcencia végpontjain kívül több nanoformuláció is igazol betegségmodellen mérhető hatásosságot, amely összhangban van a biohasznosulás javulásával; ide tartozik a fiszetin nanoemulzió, amely Lewis-tüdőkarcinómát hordozó egerekben 36,6 mg/kg dózisban 53%-os daganattérfogat-csökkenést ért el a hasonló daganatnövekedés-gátláshoz szükséges, ~6-szor magasabb szabadfiszetin-dózishoz (223 mg/kg) képest.[6] Egyéb, nem szenesszcenciához kapcsolódó hatásossági példák közé tartozik a fiszetin nanoszuszpenzió, amely javítja a memóriát és a tanulást, valamint csökkenti az MAO-A szinteket Aβ(25–35)-indukált demenciás egerekben, továbbá a fiszetinit tartalmazó kitozán nanorészecskék, amelyek csökkentik a gyulladásos citokinek mRNS-szintjét (TNF-α és IL-6), növelik az IL-10 szintjét IL-1β-val előkezelt chondrocitákban, miközben megakadályozzák a porchoz kapcsolódó transzkriptumok (Sox-9 és COL2) szintjének csökkenését.[1, 16]
Transzlációs státusz
Az adatkészlet több humán önkénteseken végzett biohasznosulási vizsgálatot is tartalmaz fiszetin- és kvercetin-készítményekre vonatkozóan, közvetlen transzlációs relevanciát biztosítva a biohasznosulás növelésére vonatkozó állításokhoz.[4, 8] A fiszetin esetében egy 15 egészséges önkéntesen végzett, randomizált, kettős vak, keresztezett elrendezésű vizsgálat összehasonlított 1000 mg UF-dózist 1000 mg FF-20-szal (amely 192 mg fiszetint juttatott be) 10 napos „washout” (kimosódási) időszakkal, lehetővé téve a közvetlen alanyon belüli PK-összehasonlítást, amely az FF-20 esetében kifejezetten magasabb AUC- és Cmax-értékeket, valamint a plazmában hosszabb ideig mérhető fiszetin-koncentrációt mutatott.[4] A kvercetin esetében egy 12 egészséges felnőtt önkéntesen végzett, nem vak, keresztezett vizsgálat három kvercetin-készítményt értékelt, és arról számolt be, hogy a LipoMicel folyékony micella mátrix a szabad kvercetinhez képest 8-szoros AUC- és 9-szeres Cmax-növekedést ért el, 182,85 ng/mL Cmax érték mellett, 0,5 órás Tmax időben.[8]
Hiányosságok és jövőbeli irányok
A rendelkezésre álló bizonyítékok keretei között kulcsfontosságú hiányosság, hogy az orális biohasznosulás javulása korlátozottan kapcsolódik össze a közvetlen szenesszcencia-eliminációs végpontokkal (pl. a szenesszcens sejtek szelektív eliminációjával), mivel az itt szereplő egyetlen explicit szenesszcencia-modell kísérlet a szenomorf SASP-csökkenést mutatta ki a szenolitikus szelektivitás hiányában mind a szabad fiszetin, mind a fiszetintartalmú liposzómák esetében.[10] További hiányosság, hogy egyes platformok jelentős javulást mutatnak ki a biohozzáférhetőségben vagy a permeációban (pl. a fiszetin nanoliposzómák 88,9–92,5%-ra növelik a biohozzáférhetőséget a nyers olajban mért 7,2%-hoz képest, és a PLGA fiszetin nanorészecskék akár 4,9-szeresére növelik a bélpermeációt egy evertált bélsák-modellben), anélkül, hogy az itt bemutatott kivonatokban párhuzamos in vivo szisztémás PK-megerősítés szerepelne.[13, 15]
A bizonyítékok által sugallt gyakorlati jövőbeli irány a formuláció jellemzésének szorosabb integrálása a validált bioanalitikai mérésekkel, mivel az adatkészlet széles módszertani spektrumot mutat – a klinikai PK-ban alkalmazott LC-MS/MS-től és UHPLC-HRMS-től kezdve a formulációs szűrés során az enkapszulációra vagy oldódásra irányuló UV-Vis vizsgálatokig –, ami azt sugallja, hogy a harmonizált kvantifikációs stratégiák javíthatják a vizsgálatok közötti összehasonlíthatóságot.[1, 4, 8, 18] A második jövőbeli irány a kívánt abszorpciós profilokhoz igazított formulációválasztás, mivel a vizsgálatok a hordozótípustól függően késleltetett és felgyorsult Tmax-ot egyaránt mutatnak (pl. az MPEG-b-PLLA micellák késleltetik, míg a Pickering-emulziók rövidebbé teszik a Tmax-ot), ami arra utal, hogy a „legjobb” formuláció a terápiás céltól és a adagolási ablaktól függően eltérő lehet.[7, 19]
