Yönetici özeti
Sağlanan literatür genelinde fisetin ve kuersetin, gerçek dünya performansları formülasyona bağlı maruziyet ile kısıtlanan biyoaktif flavonoidler olarak tekrar tekrar karşımıza çıkmaktadır; birden fazla kaynak geleneksel preparatlar veya solüsyonlar/süspansiyonlar için zayıf sulu çözünürlüğü ve düşük ölçülebilir biyoyararlanımı açıkça tanımlamaktadır.[1–4] Sistemik maruziyeti ve/veya emilim kinetiğini iyileştirmek için pratik stratejiler olarak çok sayıda nano- ve lipit tabanlı yaklaşım (lipozomlar, nanolipozomlar, polimerik mieller, nanosüspansiyonlar, nanoemülsiyonlar, nanokoklear, SNEDDS) sunulmaktadır ve bunlar genellikle EAA (AUC) veya göreceli biyoyararlanımda büyük nicel artışlar sağlamaktadır.[3–9] Veri setindeki en güçlü insan farmakokinetik sinyali, formüle edilmemiş bir karşılaştırıcıya kıyasla fisetin EAA0–12h değerini 26,9 kat ve Cmax değerini 9,97 ng/mL'den 238,2 ng/mL'ye artıran, aynı zamanda fisetinin plazmada ölçülebilir olduğu zaman penceresini uzatan hibrit hidrojellerde mieller fisetin sistemidir (FF-20).[4]
Senolitik gerekçe
Bu veri seti içerisinde fisetin, lipozomlarda test edilmek üzere özellikle "iyi çalışılmış bir senoterapötik ilaç" olarak fisetini seçen bir çalışma ve fisetinin "senolitik etkilere" sahip olduğunu belirten bir derleme ifadesi dahil olmak üzere birden fazla kaynakta senoterapötik veya senolitik bir flavonoid olarak açıkça çerçevelenmektedir.[10, 11] Sağlanan alıntılarda atıfta bulunulan klinik öncesi in vivo kanıtlar, in vivo olarak test edilen on doğal flavonoid arasında fisetinin "en güçlü senolitik bileşik" olarak bildirildiğini ve progeroid ile yaşlı farelerde yaşlılık belirteçlerini azalttığını belirtmektedir.[12] Bununla birlikte, veri setine dahil edilen tek doğrudan yaşlılık modeli deneyi (A549 ve WI38 hücrelerinde dokorubisin ile indüklenen yaşlılık), canlılık tahlillerinde serbest fisetin veya fisetin yüklü lipozomlar için seçici senoliz bulamamış, ancak ELISA ile SASP sitokinleri IL-6 ve IL-8'in senomorfik modülasyonunu gözlemlemeye devam etmiştir.[10]
Lipozomal kapsülleme stratejileri
Lipozomal fisetin, tanımlanmış fosfolipitler ve kolesterol kullanan ince tabaka / ince film yönteminin yanı sıra kararlılık ve sindirim fazı miselleşme sonuçları için isteğe bağlı hiyalüronik asit kaplamalı ince film buharlaştırma nanolipozom platformu dahil olmak üzere birden fazla hazırlama ve karakterizasyon yaklaşımıyla temsil edilmektedir.[10, 13] Bir in vitro yaşlılık çalışmasında, lipozomlar organik çözücü içinde DOPC, DSPE ve kolesterol karıştırılarak, bir lipit film oluşturularak, HEPES tamponunda yeniden sulandırılarak ve tekdüze lipozomlar elde etmek için 100 nm'ye kadar polikarbonat membranlardan ekstrüde edilerek hazırlanmıştır.[10] Bu lipozomlar boşken 115,9 ± 0,9 nm Z-ortalama (PDI 0,155 ± 0,004) ve ζ-potansiyeli −20,3 ± 0,6 mV sergilerken, fisetin kapsüllemesi boyutu 95,1 ± 1,0 nm'ye (PDI 0,178 ± 0,008) düşürmüş ve %13,68 kapsülleme verimliliği ile ζ-potansiyelini −11,6 ± 1,2 mV'ye kaydırmıştır.[10]
Ayrı bir nanolipozom sistemi, fisetin konsantrasyonu 0,8 mg/mL olan 25:1 kütle oranında lesitin ve fisetin kullanmış, ince film buharlaştırma ve ultrasonikasyon (40 W/cm²'de 2 dk) ile üretilmiş olup, PDI değeri 0,3 civarında olan ~80 nm'lik dikdörtgen nanolipozomlar vermiştir.[13] Hiyalüronik asit (HA) kaplama, HA'nın fosfat tamponunda çözülmesi ve gece boyunca karıştırılarak 1:10 hacim oranında nanolipozomlarla karıştırılmasıyla hazırlanmıştır ve HA moleküler ağırlığı kapsülleme verimliliğini etkilemiştir (3/35/90–100 kDa'da %90–95, 150–250 kDa'da %79'a ve 1000–1500 kDa'da %74'e düşmektedir).[13]
Polimerik ve kendi kendine toplanan mieller
Polimerik mieller veri setinde amfifilik blok kopolimerler tarafından oluşturulan nan ölçekli çekirdek/kabuk yapıları olarak açıkça tanımlanmaktadır ve birden fazla kuersetin mieller sistemi kantitatif oral PK iyileştirmeleri sağlamaktadır.[2, 5, 7] Sıçanlarda, bir MPEG-b-PLLA kuersetin mielleri (ince film hidrasyonu ile hazırlanmıştır) 88,5 ± 2,6 nm parçacık boyutuna, PDI 0,13 ± 0,04, kapsülleme verimliliği %82,5 ± 2,1 ve zeta potansiyeli −8,72 ± 1,03 mV değerlerine sahipti.[7] Bu mieller EAA0–∞ değerini sulu süspansiyon için 4633,71 ± 557,67 h·ng/mL değerinden 41677,10 ± 4573,95 h·ng/mL değerine yükseltmiş ve daha yüksek Cmax (1920,83 ± 250,14 ng/mL'ye karşılık 628,67 ± 64,66 ng/mL) ve gecikmiş Tmax (7,3 ± 1,6 saate karşılık 3,0 ± 1,1 saat) ile bağıl oral biyoyararlanımda 9 kat artış olarak açıkça bildirilmiştir.[7]
İkinci bir kuersetin mieller yaklaşımı, değiştirilmiş film dispersiyonu (soluplus artı F127) ile hazırlanan ve %7 teorik ilaç yüklemesinin 79,00 ± 2,24 nm parçacık boyutu, PDI 0,154 ± 0,044, kapsülleme verimliliği %95,91 ± 4,05 ve zeta potansiyeli −17,10 ± 2,30 mV ürettiği Soluplus miellerini kullanmıştır.[2] Beagle köpeklerde, bu mieller kuersetinin tespit edilebilirliğini 24 saatten (serbest ilaç) 48 saate (mieller) uzatmış ve Cmax değerini 5,24 μg·mL−1'den 7,56 μg·mL−1'e çıkarırken, saf kuersetinden 2,19 kat daha uzun bir yarı ömür bildirmiştir.[2]
Katı lipit ve nanopartikül platformları
Mieller ve lipozomların ötesinde, veri seti polimerik nanopartikülleri (PLGA), protein nanopartiküllerini (BSA bazlı), kitosan iyonik jelleşme nanopartiküllerini ve nanosüspansiyonları/nanokristalleri kapsayan, her biri ayrıntılı boyut ve kapsülleme metriklerine sahip birden fazla nanopartikül platformu içermektedir.[1, 14–16] Fisetin için PLGA nanopartikülleri, intravenöz odaklı değerlendirme için geliştirilmiş olup, ~330 nm ortalama parçacık boyutu, ζ-potansiyeli −7,2 mV, PDI 0,25, kapsülleme verimliliği %83,58 ve ilaç yüklemesi %13,93 olarak bildirilen örnek bir formülasyona (NP4) sahiptir.[17] Fisetin için ikinci bir PLGA nanopartikül sistemi (FST-NP), ortalama 187,9 nm boyut, PDI 0,121, ζ-potansiyeli −29,2 mV ve kapsülleme verimliliği %79,3 bildirmiş olup duodenum/jejenum/ileum boyunca everted bağırsak kesesi modelinde süspansiyondan 4,9×, 3,2× ve 2,3× daha yüksek permeasyon üretmiştir.[15]
Folat hedefli fisetin nanopartikülleri (FFANP'ler), sağlanan alıntı içindeki bir oral maruziyet paradigmasından ziyade bir reseptör hedefleme paradigmasını destekleyecek şekilde, PDI 0,117 ve yüksek kapsülleme verimliliği (%92,36 ± 3,84) ile %8,39 ± 3,04 yükleme kapasitesine sahip 150 nm'lik monodispers küresel parçacıklar olarak bildirilmiştir.[14] Kitosan/TPP iyonik jelleşme fisetin nanopartiküllerinin (FNP'ler) ortalama boyutu 363,1 ± 17,2 nm ve ζ-potansiyeli +17,7 ± 0,1 mV olup, kapsülleme verimliliği %78,79 ± 7,7 ve yükleme kapasitesi %37,46 ± 6,6 idi.[1]
Kendi kendine emülsifiye olan ve nanoemülsiyon sistemleri
Veri seti, hastalık modellerinde formülasyon odaklı emilim kinetiğini ve doz verimliliğini vurgulayarak, hem tanım düzeyinde SNEDDS kavramlarını hem de fisetin için in vivo PK sonuçlarına sahip somut nanoemülsiyon sistemlerini tanımlamaktadır.[5, 6] Fisetin için optimize edilmiş bir nanoemülsiyon formülasyonu (nanoemülsiyon 9), Miglyol 812 N (%10), Labrasol (%10), Tween 80 (%2,5), Lipoid E80 (%1,2), gliserol (%2,25), pH 7'ye ayarlamak için NaOH (0,1N) ve %100'e tamamlayacak şekilde sudan oluşuyordu; Miglyol içeren preparat için nanopartikül çapı 146 ± 3 nm ve çok düşük PDI 0,015 olarak bildirildi.[6] Aynı nanoemülsiyon ailesi ayrıca 153 ± 2 nm damlacık çapına, negatif ζ-potansiyeli −28,4 ± 0,6 mV ve PDI 0,129 değerlerine sahip olarak karakterize edilmiş ve nanoemülsiyonun 4 °C'de 30 gün boyunca kararlı olduğu, 20 °C'de ise faz ayrılması gösterdiği bildirilmiştir.[6]
Farmakokinetik olarak, bu fisetin nanoemülsiyonunun 13 mg/kg dozunda intravenöz uygulamasının, serbest fisetine kıyasla sistemik maruziyette önemli bir fark göstermediği bildirilirken, intraperitoneal uygulamanın serbest fisetine kıyasla göreceli biyoyararlanımda 24 kat artış sağladığı ve bunun daha kısa bir ortalama emilim süresi (MAT 1,97 saate karşılık 5,98 saat) ile yansıtıldığı gibi daha hızlı emilime atfedildiği belirtilmiştir.[6]
Kuersetin için bir SNEDDS çalışması, yağ fazı olarak triasetin, yüzey aktif madde olarak Tween 20 ve ko-surfaktan olarak etanol kullanan optimize edilmiş bir nanoemülsifiye edici formülasyonu tanımlamış olup, NE4 parçacık boyutu 11,96 nm ve yüksek ilaç içeriği (~%97,98 ila %100,88) bildirilmiştir.[18]
Kantitatif biyoyararlanım kazançları
Buradan alıntılanan literatür tutarlı bir modeli desteklemektedir: nano/lipit dağıtım sistemleri, birden fazla bağımsız çalışmada ve derlemede doğrudan bildirilen kat artışlarıyla, maruziyeti geleneksel solüsyonlara, süspansiyonlara veya formüle edilmemiş karşılaştırıcılara kıyasla katlarca değiştirebilir.[3–5, 7–9] Aşağıdaki tablo, mevcut olduğunda EAA (AUC) tabanlı göreceli biyoyararlanımı kullanarak, kaynaklarda belirtildiği gibi bildirilen kat artışlarını ve çekirdek PK uç noktalarını birleştirmektedir.
| Flavonoid | Sistem | Model | Önemli nicel kazanç | Bildirilen PK detayları |
|---|---|---|---|---|
| Fisetin | Hibrit FENUMAT hidrojelde mieller (FF-20) | Sağlıklı gönüllüler (tek doz) | UF'ye karşı 26,9 kat daha yüksek EAA0–12h[4] | Cmax 238,2 ng/mL (FF-20) e karşılık 9,97 ng/mL (UF); Tmax 1,24 saate karşılık 0,88 saat; t1/2 1,51 saate karşılık 1,14 saat; fisetin 8 saate kadar ölçülebilir (2 saate karşılık)[4] |
| Fisetin | Nanoemülsiyon | Fareler (intraperitoneal) | Serbest fisetine kıyasla 24 kat daha yüksek göreceli biyoyararlanım[6] | Daha hızlı emilim (MAT 1,97 saate karşılık 5,98 saat); i.v. dozlama için serbest olana kıyasla benzer maruziyet (üst üste bindirilebilir eğriler; benzer Cmax/EAA/t1/2)[6] |
| Fisetin | Nanokoklear (derleme özeti) | In vivo (uzatılmış salım bağlamı olarak belirtilen yol) | Biyoyararlanım 141 kata kadar iyileşti[5] | Hazırlanan kompleksden uzatılmış salım olarak bildirildi[5] |
| Fisetin | Lipozomal sistem (derleme özeti) | In vivo (intraperitoneal) | Biyoyararlanım 47 kat iyileşti[5] | Uygulama yolu intraperitoneal enjeksiyon olarak belirtildi[5] |
| Kuersetin | MPEG-b-PLLA mielleri | SD sıçanları (oral) | Sulu süspansiyona kıyasla 9 kat göreceli oral biyoyararlanım (EAA tabanlı)[7] | EAA0–∞ 41677,10 ± 4573,95'e karşılık 4633,71 ± 557,67 h·ng/mL; Cmax 1920,83 ± 250,14'e karşılık 628,67 ± 64,66 ng/mL; Tmax 7,3 ± 1,6'ya karşılık 3,0 ± 1,1 saat[7] |
| Kuersetin | LipoMicel sıvı miseller matrisi | Sağlıklı gönüllüler (çapraz geçişli) | Serbest kuersetine kıyasla 8 kat EAA ve 9 kat Cmax artışı[8] | Tmax 0,5 saatte Cmax 182,85 ng/mL; aynı çalışma raporunda fitozom için EAA, LipoMicel'e göre biraz daha yüksek[8] |
| Kuersetin | HP-β-CD'li kazein nanopartikülleri | Wistar sıçanları (oral) | Göreceli oral biyoyararlanım %37'ye yakın (kontrol solüsyonundan dokuz kat daha yüksek); kontrol oral solüsyonunun biyoyararlanımı yaklaşık %4[3] | Q-HPCD-NP için 72 saate kadar gözlenen plazma seviyeleri; EAA 61 μg·h/mL, oral solüsyondan ~10 kat daha yüksek[3] |
| Kuersetin | Stabilizatörlü ve metabolik inhibitörlü nanosüspansiyonlar | SD sıçanları (oral) | Su süspansiyonu için %3,61'e karşılık mutlak biyoyararlanım %23,58'e kadar arttı (en yüksek grup SPC-Pip-Que-NSps)[9] | EAA0–∞ artışları metin içinde EAA değerleriyle birlikte süspansiyona kıyasla 6,5× (SPC-Pip) ve 4,3× (TPGS) olarak bildirildi[9] |
| Kuersetin | Nanokristal kendi kendine stabilize Pickering emülsiyonu | SD sıçanları (oral) | EAA0–t kaba toza kıyasla 2,76× ve nanokristallere kıyasla 1,38× arttı[19] | Tmax kaba toz (3,33 ± 1,63 saat) ve NC'ye (2,96 ± 0,17 saat) kıyasla 1,75 ± 1,26 saate kısaldı; Cmax 6,06 μg·mL−1 (NSSPE) kaba toza kıyasla (2,41× ilişki belirtilmiştir)[19] |
İlk geçiş ve emilim kısıtlamaları
Veri seti hepatik metabolizma yollarını doğrudan kantifleştirmese de, çeşitli çalışmalar, intraperitoneal olarak uygulanan fisetin nanoemülsiyonu için daha hızlı emilim (daha kısa MAT) ve insan FF-20'si için formüle edilmemiş bir karşılaştırıcıya kıyasla uzatılmış tespit edilebilirlik dahil olmak üzere, formülasyonun emilim sürecini ve zaman seyrini kontrol edebileceğini işlemsel olarak göstermektedir.[4, 6] Kuersetin için birden fazla oral nanopartikül taşıyıcı sistemik kalış süresini uzatır; bunlar arasında ölçülebilir plazma seviyelerini 72 saate kadar koruyan kaset nanopartikülleri (siklodekstrin dışı nanopartikül koşulu için 24 saate karşılık) ve köpeklerde serbest ilaç için 24 saate kıyasla tespiti 48 saate uzatan Soluplus mielleri yer almaktadır.[2, 3] Veriler ayrıca, nanopartiküllerin, MPEG-b-PLLA kuersetin miellerinde gecikmiş Tmax (7,3 saate karşılık 3,0 saat) ve kuersetin Pickering emülsiyonunda kısaltılmış Tmax (1,75 saate karşılık 3,33 saat) gibi sistem mimarisine bağlı olarak Tmax'ı her iki yönde de kaydırabileceğini göstermektedir.[7, 19]
Analitik validasyon
Veri seti, flavonoid nanoformülasyonlarının kantitatif değerlendirmesinin büyük ölçüde sıvı kromatografisine (HPLC/UPLC) ve LC-MS/MS'e dayandığına, formülasyon karakterizasyonu ve içerik tayinleri için UV-Vis absorbans ve floresan yöntemlerinin ek olarak kullanıldığına dair kapsamlı kanıtlar sunmaktadır.[1, 4, 7, 9, 10, 13] FF-20 için insan fisetin farmakokinetiğinde, fisetin ve metaboliti geraldol, asetonitril ekstraksiyonu ve filtrasyonunun ardından negatif iyon MRM modunda UPLC-ESI-MS/MS (QTRAP) kullanılarak kantifiye edilmiş ve fisetin içeriği ayrıca valide edilmiş HPLC analizi ile ölçülmüştür.[4] Sıçan kuersetin misel farmakokinetiğinde, üçlü kuadrupol LC-MS/MS yöntemi, izokratik su/metanol hareketli fazı altında Agilent Eclipse-C18 kolon üzerinde kromatografik ayrım ile m/z 301.1 → 151.0 MRM geçişi yoluyla kuersetini kantifiye etmiştir.[7]
Çeşitli formülasyon makaleleri, 360 nm'de UV dedeksiyonlu ters faz HPLC ile fisetin nanoemülsiyonu kantifikasyonu ve 370 nm'de DAD'li HPLC-UV ile kuersetin yüklü kazein nanopartikül kantifikasyonu dahil olmak üzere içerik ve salım/geçirgenlik tayinleri için HPLC-UV veya HPLC-DAD kullanmıştır.[3, 6] Bazı sistemler, fisetin veya kuersetin konsantrasyon tahmini için UV-Vis spektrofotometrisi kullanmış (örneğin, kitozan nanopartiküller için 364 nm'de fisetin; SNEDDS çözünmesi/ilaç içeriği için 374 nm'de kuersetin) ve bir lipozomal fisetin çalışması, 418/486 nm'de eksitasyon/emisyon ile spektroflorometri kullanarak fisetin konsantrasyonunu kantifiye etmiştir.[1, 10, 18]
Yaşlanma (senesans) ve etkinlik sonuçları
Veri setindeki doğrudan senesans-model sonuçları şu anda, doxorubicin ile indüklenen senesans modellerinde fisetin ve fisetin yüklü lipozomları test eden ve canlılık tayinlerinde ne serbest fisetin ne de fisetin yüklü lipozomların senesans olan hücrelerin senesans olmayanlara kıyasla seçici apoptozunu üretmediği bir in vitro çalışma tarafından domine edilmektedir.[10] Buna rağmen aynı çalışma, senesans hücrelerde azalmış IL-6 ve IL-8 sekresyonu ile kanıtlanan senomorfik aktivite bildirilmiş ve hem serbest hem de lipozomal fisetin'i ELISA analizi ile SASP'yi modüle eden olarak çerçevelemiştir.[10] Bu bulguları tamamlayarak, alıntılarda yer alan harici bir in vivo senolitik iddia, fisetin'in in vivo test edilen on flavonoid arasında en güçlü senolit olarak bildirildiğini, progeroid ve yaşlı farelerde senesans belirteçlerini azalttığını, ancak sağlanan alıntı setinde formülasyon detaylarının bulunmadığını belirtmektedir.[12]
Senesans uç noktalarının dışında, birden fazla nanoformülasyon, Lewis akciğer karsinomu taşıyan farelerde benzer tümör büyüme inhibisyonu için ~6 kat daha yüksek serbest fisetin dozuna (223 mg/kg) kıyasla 36.6 mg/kg'da %53 tümör hacmi azaltımı elde eden fisetin nanoemülsiyonu dahil olmak üzere, maruziyet iyileştirmeleriyle tutarlı hastalık modeli etkinliği göstermektedir.[6] Diğer senesans dışı etkinlik örnekleri arasında, fisetin nanosüspansiyonunun hafıza ve öğrenmeyi geliştirmesi ve Aβ(25–35) ile indüklenen demans farelerinde MAO-A düzeylerini düşürmesi ve fisetin kitozan nanopartiküllerinin IL-1β ile ön işleme tabi tutulmuş kondrositlerde enflamatuar sitokin mRNA'larını (TNF-α ve IL-6) azaltması ve IL-10'u artırması yer alırken kartilaj ile ilgili transkriptlerin (Sox-9 ve COL2) azalmasını önlemesi yer almaktadır.[1, 16]
Translasyonel durum
Veri seti, hem fisetin hem de kuersetin formülasyonları için birden fazla insan gönüllü biyoyararlanım çalışması içermekte olup, maruziyet artışı iddiaları için doğrudan translasyonel ilgililik sağlamaktadır.[4, 8] Fisetin için, 15 sağlıklı gönüllüde randomize, çift kör, çapraz tasarım, 10 günlük bir arınma süresi ile 1000 mg UF dozunu 1000 mg FF-20 (192 mg fisetin sağlayan) ile karşılaştırmış, FF-20 için belirgin şekilde daha yüksek AUC ve Cmax ve plazmada fisetin için daha uzun kantifiye edilebilir süre gösteren doğrudan denek içi PK karşılaştırmasını mümkün kılmiştır.[4] Kuersetin için, 12 sağlıklı yetişkin gönüllüde kör olmayan bir çapraz çalışma, üç kuersetin ürününü değerlendirmiş ve LipoMicel sıvı misel matrisinin, serbest kuersetine kıyasla 8 kat AUC ve 9 kat Cmax artışı elde ettiğini, Tmax 0.5 saatte 182.85 ng/mL Cmax ile bildirdiğini rapor etmiştir.[8]
Boşluklar ve gelecekteki yönler
Sağlanan kanıtların sınırları dahilinde, kilit bir boşluk, oral biyoyararlanım iyileştirmelerinin doğrudan senesans klerens uç noktalarına (örneğin, senesans hücrelerin seçici eliminasyonu) sınırlı düzeyde bağlanmasıdır, çünkü buradaki tek açık senesans-modeli deneyi, hem serbest fisetin hem de fisetin yüklü lipozomlar için senolitik seçicilik olmaksızın senomorfik SASP azaltımı göstermiştir.[10] Başka bir boşluk, bazı platformların, burada sağlanan alıntılarda in vivo sistemik PK doğrulaması olmaksızın biyoyararlanım veya geçirgenlikte önemli iyileştirmeler bildirmesidir (örneğin, fisetin nanolipozomlarının dökme yağda %7.2'ye kıyasla biyoyararlanımı %88.9–92.5'e çıkarması ve PLGA fisetin nanopartiküllerinin everted bağırsak kesesi modelinde bağırsak geçirgenliğini 4.9 kata kadar artırması).[13, 15]
Kanıtların ima ettiği pratik bir gelecekteki yön, formülasyon karakterizasyonunun valide edilmiş biyooanalitik ölçümle daha sıkı entegrasyonudur, çünkü veri seti, klinik PK'deki LC-MS/MS ve UHPLC-HRMS'den formülasyon taramasında kapsülleme veya çözünme için UV-Vis tayinlerine kadar geniş bir metodolojik spektrum göstermektedir ve bu da uyumlaştırılmış kantitasyon stratejilerinin çalışmalar arası karşılaştırılabilirliği iyileştirebileceğini düşündürmektedir.[1, 4, 8, 18] İkinci bir gelecekteki yön, istenen absorpsiyon profillerine göre uyarlanmış formülasyon seçimidir, çünkü çalışmalar taşıyıcı tipine bağlı olarak hem gecikmiş hem de hızlandırılmış Tmax göstermekte (örneğin, MPEG-b-PLLA miselleri Tmax'i geciktirirken Pickering emülsiyonları kısaltması), bu da "en iyi" formülasyonun terapötik hedefe ve dozaj penceresine göre değişebileceğini ima etmektedir.[7, 19]
