Yönetici özeti
Sunulan literatür genelinde, fisetin ve quercetin, gerçek dünyadaki performansları formülasyon sınırlı maruziyet ile kısıtlanan biyoaktif flavonoidler olarak mükerrer şekilde karşımıza çıkmaktadır; birçok kaynak, konvansiyonel preparatlar veya çözeltiler/süspansiyonlar için zayıf sulu çözünürlüğü ve düşük ölçülebilir biyoyararlanımı açıkça tanımlamaktadır.[1–4] Çoklu nano ve lipid bazlı yaklaşımlar (lipozomlar, nanolipozomlar, polimerik miseller, nanosüspansiyonlar, nanoemülsiyonlar, nanokokleatlar, SNEDDS), sistemik maruziyeti ve/veya absorbsiyon kinetiğini iyileştirmek için pratik stratejiler olarak sunulmakta ve sıklıkla AUC veya rölatif biyoyararlanımda büyük kantitatif kazanımlar sağlamaktadır.[3–9] Veri setindeki en güçlü insan farmakokinetik sinyali, formüle edilmemiş bir karşılaştırıcıya kıyasla fisetin AUC0–12h değerini 26.9 kat ve Cmax değerini 9.97 ng/mL'den 238.2 ng/mL'ye çıkaran ve aynı zamanda fisetinin plazmada kantifiye edilebildiği zaman aralığını uzatan hibrit bir micelle-in-hydrogel fisetin sistemidir (FF-20).[4]
Senolitik rasyonel
Bu veri seti dahilinde fisetin, lipozomlarda test edilmek üzere spesifik olarak "iyi çalışılmış bir senoterapötik ilaç" olarak seçen bir çalışma ve fisetinin "senolitik etkilere" sahip olduğunu belirten bir derleme ifadesi de dahil olmak üzere, birden fazla kaynakta açıkça bir senoterapötik veya senolitik flavonoid olarak konumlandırılmaktadır.[10, 11] Sunulan alıntılarda atıfta bulunulan preklinik in vivo kanıtlar, in vivo test edilen on doğal flavonoid arasında fisetinin "en güçlü senolitik bileşik" olarak rapor edildiğini ve progeroid ile yaşlı farelerde senesans belirteçlerini azalttığını belirtmektedir.[12] Bununla birlikte, veri setinde yer alan tek doğrudan senesans modeli deneyi (A549 ve WI38 hücrelerinde doxorubicin kaynaklı senesans), canlılık analizlerinde serbest fisetin veya fisetin yüklü lipozomlar için seçici bir senoliz bulamamış, ancak ELISA ile SASP sitokinleri IL-6 ve IL-8'in senomorfik modülasyonunu gözlemlemeye devam etmiştir.[10]
Lipozomal enkapsülasyon stratejileri
Lipozomal fisetin, tanımlanmış fosfolipidler ve kolesterol kullanan bir ince tabaka / ince film yönteminin yanı sıra, stabilite ve sindirim aşaması miselleşme sonuçları için isteğe bağlı hyalüronik asit kaplamalı bir ince film evaporasyon nanolipozom platformu da dahil olmak üzere çoklu hazırlama ve karakterizasyon yaklaşımları ile temsil edilmektedir.[10, 13] Bir in vitro senesans çalışmasında lipozomlar; DOPC, DSPE ve kolesterolün organik çözücü içinde karıştırılması, bir lipid filmi oluşturulması, HEPES tamponunda yeniden hidrate edilmesi ve üniform lipozomlar elde etmek için polikarbonat membranlardan 100 nm'ye kadar ekstrüde edilmesiyle hazırlanmıştır.[10] Bu lipozomlar boşken 115.9 ± 0.9 nm Z-ortalama (PDI 0.155 ± 0.004) ve −20.3 ± 0.6 mV ζ-potansiyeli sergilerken, fisetin enkapsülasyonu boyutu 95.1 ± 1.0 nm'ye (PDI 0.178 ± 0.008) düşürmüş ve ζ-potansiyelini −11.6 ± 1.2 mV'ye kaydırmış, %13.68'lik bir enkapsülasyon etkinliği göstermiştir.[10]
Ayrı bir nanolipozom sistemi, ince film evaporasyonu ve ultrasonikasyon (40 W/cm²'de 2 dakika) ile üretilen, 25:1 kütle oranında lesitin ve fisetin ile 0.8 mg/mL fisetin konsantrasyonu kullanmış ve ~0.3 civarında PDI ile ~80 nm dikdörtgen nanolipozomlar sağlamıştır.[13] Hyalüronik asit (HA) kaplaması, HA'nın fosfat tamponunda çözülmesi ve gece boyunca karıştırılarak 1:10 hacim oranında nanolipozomlarla karıştırılmasıyla hazırlanmıştır; HA moleküler ağırlığı enkapsülasyon etkinliğini etkilemiştir (3/35/90–100 kDa'da %90–95, 150–250 kDa'da %79'a ve 1000–1500 kDa'da %74'e düşmüştür).[13]
Polimerik ve kendiliğinden birleşen miseller
Polimerik miseller, veri setinde amfifilik blok kopolimerler tarafından oluşturulan nano ölçekli çekirdek/kabuk (core/shell) yapıları olarak açıkça tanımlanmaktadır ve çoklu quercetin misel sistemleri kantitatif oral PK iyileşmeleri sağlamaktadır.[2, 5, 7] Sıçanlarda, bir MPEG-b-PLLA quercetin miseli (ince film hidrasyonu ile hazırlanan), 88.5 ± 2.6 nm partikül boyutuna, 0.13 ± 0.04 PDI'ya, %82.5 ± 2.1 enkapsülasyon etkinliğine ve −8.72 ± 1.03 mV zeta potansiyeline sahipti.[7] Bu misel, AUC0–∞ değerini 4633.71 ± 557.67 h·ng/mL'den (sulu süspansiyon) 41677.10 ± 4573.95 h·ng/mL'ye çıkarmış ve daha yüksek Cmax (628.67 ± 64.66 ng/mL'ye kıyasla 1920.83 ± 250.14 ng/mL) ve gecikmiş Tmax (3.0 ± 1.1 h'ye kıyasla 7.3 ± 1.6 h) ile rölatif oral biyoyararlanımda 9 katlık bir artış olarak açıkça rapor edilmiştir.[7]
İkinci bir quercetin misel yaklaşımında, modifiye film dispersiyonu ile hazırlanan Soluplus miselleri (soluplus artı F127) kullanılmıştır; burada %7'lik teorik ilaç yüklemesi 79.00 ± 2.24 nm partikül boyutu, 0.154 ± 0.044 PDI, %95.91 ± %4.05 enkapsülasyon etkinliği ve −17.10 ± 2.30 mV zeta potansiyeli üretmiştir.[2] Beagle köpeklerinde bu miseller, quercetin'in saptanabilirliğini 24 h'den (serbest ilaç) 48 h'ye (misel) uzatmış ve Cmax değerini 5.24 μg·mL−1'den 7.56 μg·mL−1'e çıkarırken, saf quercetin'den 2.19 kat daha uzun bir yarı ömür rapor etmiştir.[2]
Katı lipid ve nanopartikül platformları
Miseller ve lipozomların ötesinde veri seti; polimerik nanopartiküller (PLGA), protein nanopartikülleri (BSA bazlı), kitosan iyonik jelleşme nanopartikülleri ve her biri detaylı boyut ve enkapsülasyon metriklerine sahip nanosüspansiyonlar/nanokristalleri kapsayan çoklu nanopartikül platformlarını içermektedir.[1, 14–16] Fisetin için PLGA nanopartikülleri, intravenöz odaklı değerlendirme için geliştirilmiştir; örnek bir formülasyon (NP4) ~330 nm ortalama partikül boyutu, ζ-potansiyeli −7.2 mV, PDI 0.25, %83.58 enkapsülasyon etkinliği ve %13.93 ilaç yüklemesi ile rapor edilmiştir.[17] Fisetin için ikinci bir PLGA nanopartikül sistemi (FST-NP), 187.9 nm ortalama boyut, 0.121 PDI, −29.2 mV ζ-potansiyeli ve %79.3 enkapsülasyon etkinliği rapor etmiş ve bir everted gut sac modelinde duodenum/jejunum/ileum genelinde süspansiyona kıyasla 4.9 kat, 3.2 kat ve 2.3 kat daha yüksek permeasyon üretmiştir.[15]
Folat hedefli fisetin nanopartikülleri (FFANPs), sunulan alıntı dahilinde bir oral maruziyet paradigmasından ziyade reseptör hedefleme paradigmasını destekleyen, 0.117 PDI ve %8.39 ± %3.04 yükleme kapasitesi ile yüksek enkapsülasyon etkinliğine (%92.36 ± 3.84) sahip, 150 nm'lik monodispers küresel partiküller olarak rapor edilmiştir.[14] Kitosan/TPP iyonik jelleşme fisetin nanopartikülleri (FNPs), %78.79 ± %7.7 enkapsülasyon etkinliği ve %37.46 ± %6.6 yükleme kapasitesi ile ortalama 363.1 ± 17.2 nm boyuta ve +17.7 ± 0.1 mV ζ-potansiyeline sahipti.[1]
Kendiliğinden emülsifiye olan ve nanoemülsiyon sistemleri
Veri seti, hastalık modellerinde formülasyon odaklı absorbsiyon kinetiğini ve doz etkinliğini vurgulayarak, hem tanım düzeyinde SNEDDS konseptlerini hem de fisetin için in vivo PK sonuçlarına sahip somut nanoemülsiyon sistemlerini tanımlamaktadır.[5, 6] Fisetin için, optimize edilmiş bir nanoemülsiyon formülasyonu (nanoemülsiyon 9); Miglyol 812 N (%10), Labrasol (%10), Tween 80 (%2.5), Lipoid E80 (%1.2), gliserol (%2.25), pH 7'ye kadar NaOH (0.1N) ve %100'e tamamlayacak şekilde sudan oluşmaktaydı; Miglyol içeren preparat için 146 ± 3 nm nanopartikül çapı ve 0.015 gibi çok düşük bir PDI rapor edilmiştir.[6] Aynı nanoemülsiyon ailesi ayrıca 153 ± 2 nm damlacık çapına, −28.4 ± 0.6 mV negatif ζ-potansiyeline ve 0.129 PDI'ya sahip olarak karakterize edilmiş ve nanoemülsiyonun 4 °C'de 30 gün boyunca stabil olduğu, 20 °C'de ise faz ayrılması gösterdiği rapor edilmiştir.[6]
Farmakokinetik olarak, bu fisetin nanoemülsiyonunun 13 mg/kg dozda intravenöz uygulanmasının, serbest fisetine kıyasla sistemik maruziyette anlamlı bir fark göstermediği rapor edilirken; intraperitoneal uygulama, daha kısa bir ortalama absorbsiyon süresinin (MAT 5.98 h'ye kıyasla 1.97 h) yansıttığı üzere daha hızlı absorbsiyona atfedilen, serbest fisetine kıyasla rölatif biyoyararlanımda 24 katlık bir artış üretmiştir.[6]
Quercetin için bir SNEDDS çalışması, yağ fazı olarak triasetin, sürfaktan olarak Tween 20 ve ko-sürfaktan olarak etanol kullanan optimize edilmiş bir nanoemülsifiye edici formülasyonu tanımlamış; 11.96 nm'lik bir NE4 partikül boyutu ve yüksek ilaç içeriği (~%97.98 ila %100.88) rapor etmiştir.[18]
Kantitatif biyoyararlanım kazanımları
Burada alıntılanan literatür tutarlı bir paterni desteklemektedir: nano/lipid taşıyıcı sistemler, konvansiyonel çözeltilere, süspansiyonlara veya formüle edilmemiş karşılaştırıcılara kıyasla maruziyeti katlarca değiştirebilir; kat artışları birden fazla bağımsız çalışma ve derlemede doğrudan rapor edilmiştir.[3–5, 7–9] Aşağıdaki tablo, mevcut olan yerlerde AUC bazlı rölatif biyoyararlanımı kullanarak, rapor edilen kat artışlarını ve temel PK sonlanım noktalarını tam olarak kaynaklarda belirtildiği şekilde konsolide etmektedir.
| Flavonoid | Sistem | Model | Temel kantitatif kazanım | Rapor edilen PK detayları |
|---|---|---|---|---|
| Fisetin | Hibrit-FENUMAT micelle-in-hydrogel (FF-20) | Sağlıklı gönüllüler (tek doz) | UF'ye kıyasla 26.9 kat daha yüksek AUC0–12h[4] | Cmax 238.2 ng/mL (FF-20) vs 9.97 ng/mL (UF); Tmax 1.24 h vs 0.88 h; t1/2 1.51 h vs 1.14 h; fisetin 8 h'ye kıyasla 2 h'ye kadar kantifiye edilebilir[4] |
| Fisetin | Nanoemülsiyon | Fare (intraperitoneal) | Serbest fisetine kıyasla 24 kat daha yüksek rölatif biyoyararlanım[6] | Daha hızlı absorbsiyon (MAT 5.98 h'ye kıyasla 1.97 h); i.v. dozlama için serbest olana benzer maruziyet (üst üste binen eğriler; benzer Cmax/AUC/t1/2)[6] |
| Fisetin | Nanokokleatlar (derleme özeti) | In vivo (uygulama yolu kontrollü salım bağlamı olarak belirtilmiştir) | Biyoyararlanım 141 kata kadar iyileştirilmiştir[5] | Hazırlanan kompleksten kontrollü salım olarak rapor edilmiştir[5] |
| Fisetin | Lipozomal sistem (derleme özeti) | In vivo (intraperitoneal) | Biyoyararlanım 47 kat iyileştirilmiştir[5] | Uygulama yolu intraperitoneal enjeksiyon olarak belirtilmiştir[5] |
| Quercetin | MPEG-b-PLLA miseli | SD sıçanlar (oral) | Sulu süspansiyona kıyasla 9 kat rölatif oral biyoyararlanım (AUC bazlı)[7] | AUC0–∞ 41677.10 ± 4573.95 vs 4633.71 ± 557.67 h·ng/mL; Cmax 1920.83 ± 250.14 vs 628.67 ± 64.66 ng/mL; Tmax 7.3 ± 1.6 vs 3.0 ± 1.1 h[7] |
| Quercetin | LipoMicel sıvı misel matrisi | Sağlıklı gönüllüler (çapraz geçişli) | Serbest quercetin'e kıyasla 8 kat AUC ve 9 kat Cmax artışı[8] | Tmax 0.5 h'de Cmax 182.85 ng/mL; aynı çalışma raporunda fitozom için AUC, LipoMicel'den biraz daha yüksek[8] |
| Quercetin | HP-β-CD içeren kazein nanopartikülleri | Wistar sıçanlar (oral) | %37'ye yakın rölatif oral biyoyararlanım (kontrol çözeltisinden dokuz kat daha yüksek); kontrol oral çözeltisi yaklaşık %4 biyoyararlanım[3] | Q-HPCD-NP için 72 h'ye kadar gözlemlenen plazma seviyeleri; AUC 61 μg·h/mL, oral çözeltiden ~10 kat daha yüksek[3] |
| Quercetin | Stabilizatörler ve metabolik inhibitörler içeren nanosüspansiyonlar | SD sıçanlar (oral) | Su süspansiyonu için %3.61'e kıyasla %23.58'e kadar artan mutlak biyoyararlanım (en yüksek grup SPC-Pip-Que-NSps)[9] | Metin içinde sağlanan AUC değerleriyle birlikte süspansiyona kıyasla AUC0–∞ artışları 6.5 kat (SPC-Pip) ve 4.3 kat (TPGS) olarak rapor edilmiştir[9] |
| Quercetin | Nanokristal kendiliğinden stabilize Pickering emülsiyonu | SD sıçanlar (oral) | Kaba toza kıyasla AUC0–t 2.76 kat ve nanokristallere kıyasla 1.38 kat artmıştır[19] | Tmax; 3.33 ± 1.63 h (kaba toz) ve 2.96 ± 0.17 h (NC) değerlerine kıyasla 1.75 ± 1.26 h'ye kısalmıştır; Cmax, kaba toza kıyasla 6.06 μg·mL−1 (NSSPE) (2.41 kat ilişki belirtilmiştir)[19] |
İlk geçiş ve absorbsiyon kısıtlamaları
Veri seti hepatik metabolizma yollarını doğrudan kantifiye etmese de, çeşitli çalışmalar operasyonel olarak formülasyonun absorbsiyon sürecini ve zaman seyrini kontrol edebileceğini göstermektedir; buna intraperitoneal olarak uygulanan fisetin nanoemülsiyonu için daha hızlı absorbsiyon (daha kısa MAT) ve formüle edilmemiş bir karşılaştırıcıya kıyasla insan FF-20 için uzatılmış saptanabilirlik dahildir.[4, 6] Quercetin için, çoklu oral nanotaşıyıcılar sistemik kalış süresini uzatmaktadır; buna 72 h'ye kadar ölçülebilir plazma seviyelerini koruyan kazein nanopartikülleri (siklodextrin içermeyen nanopartikül koşulundaki 24 h'ye kıyasla) ve köpeklerde serbest ilacın 24 h'lik süresine kıyasla saptamayı 48 h'ye uzatan Soluplus miselleri dahildir.[2, 3] Veriler ayrıca nanotaşıyıcıların, sistem mimarisine bağlı olarak Tmax değerini her iki yöne de kaydırabildiğini göstermektedir; örneğin MPEG-b-PLLA quercetin misellerinde gecikmiş Tmax (3.0 h'ye kıyasla 7.3 h) ve quercetin Pickering emülsiyonunda kısaltılmış Tmax (3.33 h'ye kıyasla 1.75 h).[7, 19]
Analitik validasyon
Veri seti, flavonoid nanoformülasyonlarının kantitatif değerlendirmesinin büyük ölçüde sıvı kromatografisine (HPLC/UPLC) ve LC-MS/MS'e dayandığına dair kapsamlı kanıtlar sunmakta, formülasyon karakterizasyonu ve içerik analizleri için UV-Vis absorbans ve floresan yöntemlerinin ek kullanımını göstermektedir.[1, 4, 7, 9, 10, 13] FF-20 için insan fisetin farmakokinetiğinde, fisetin ve metaboliti geraldol, asetonitril ekstraksiyonu ve filtrasyonunun ardından negatif iyon MRM modunda UPLC-ESI-MS/MS (QTRAP) kullanılarak kantifiye edilmiş ve fisetin içeriği ayrıca valide edilmiş HPLC analizi ile ölçülmüştür.[4]
Çeşitli formülasyon makaleleri, içerik ve salım/permeasyon analizleri için HPLC-UV veya HPLC-DAD kullanmıştır; buna 360 nm'de UV tespiti ile ters faz HPLC ile fisetin nanoemülsiyonu kantifikasyonu ve 370 nm'de DAD ile HPLC-UV ile quercetin yüklü kazein nanopartikülü kantifikasyonu dahildir.[3, 6] Bazı sistemler, fisetin veya quercetin konsantrasyon tahmini için UV-Vis spektrofotometrisi kullanmıştır (örneğin, kitosan nanopartikülleri için 364 nm'de fisetin; SNEDDS çözünme/ilaç içeriği için 374 nm'de quercetin) ve bir lipozomal fisetin çalışması, fisetin konsantrasyonunu 418/486 nm'de eksitasyon/emisyon ile spektroflorometri ile kantifiye etmiştir.[1, 10, 18]
Senesans ve etkinlik sonuçları
Veri setindeki doğrudan senesans modeli sonuçları, şu anda serbest fisetinin veya fisetin yüklü lipozomların canlılık analizlerinde senesans gösteren hücrelerin senesans göstermeyen hücrelere karşı seçici apoptozunu üretmediği, doxorubicin kaynaklı senesans modellerinde fisetin ve fisetin yüklü lipozomları test eden bir in vitro çalışmanın hakimiyetindedir.[10] Bununla birlikte aynı çalışma, senesans gösteren hücrelerde azalan IL-6 ve IL-8 sekresyonu ile kanıtlanan senomorfik aktivite rapor etmiş ve hem serbest hem de lipozomal fisetini ELISA analizi ile SASP'ı modüle edici olarak konumlandırmıştır.[10] Bu bulguları tamamlayıcı olarak, alıntılarda yer alan harici bir in vivo senolitik iddiası, in vivo test edilen on flavonoid arasında fisetinin en güçlü senolitik olarak rapor edildiğini, progeroid ve yaşlı farelerde senesans belirteçlerini azalttığını belirtmekte, ancak sunulan alıntı setinde formülasyon detaylarına yer vermemektedir.[12]
Senesans sonlanım noktalarının dışında, çoklu nanoformülasyonlar, maruziyet iyileşmeleriyle tutarlı hastalık modeli etkinliği göstermektedir; buna Lewis akciğer karsinomu taşıyan farelerde benzer tümör büyümesi inhibisyonu için ~6 kat daha yüksek serbest fisetin dozuna (223 mg/kg) kıyasla 36.6 mg/kg'da %53 tümör hacmi azalması sağlayan fisetin nanoemülsiyonu dahildir.[6] Senesans dışı diğer etkinlik örnekleri arasında, Aβ(25–35) kaynaklı demans farelerinde hafıza ve öğrenmeyi geliştiren ve MAO-A seviyelerini azaltan fisetin nanosüspansiyonu ile kıkırdakla ilişkili transkriptlerin (Sox-9 ve COL2) azalmasını önlerken, IL-1β ile ön muamele edilmiş kondrositlerde inflamatuar sitokin mRNA (TNF-α ve IL-6) düzeylerini azaltan ve IL-10'u artıran fisetin kitosan nanopartikülleri yer almaktadır.[1, 16]
Translasyonel durum
Veri seti, hem fisetin hem de quercetin formülasyonları için çoklu insan gönüllü biyoyararlanım çalışmalarını içermekte ve maruziyet artışı iddiaları için doğrudan translasyonel ilişki sunmaktadır.[4, 8] Fisetin için, 15 sağlıklı gönüllüde yürütülen randomize, çift kör, çapraz geçişli (cross-over) bir tasarım, 10 günlük bir arınma (washout) süresiyle 1000 mg'lık bir UF dozunu 1000 mg FF-20 (192 mg fisetin sağlayan) ile karşılaştırmış; FF-20 için belirgin şekilde daha yüksek AUC ve Cmax ve plazmada fisetin için daha uzun kantifiye edilebilir süre gösteren doğrudan denek-içi PK karşılaştırması sağlamıştır.[4] Quercetin için, 12 sağlıklı yetişkin gönüllüde gerçekleştirilen açık uçlu (non-blinded) çapraz geçişli çalışma, üç quercetin ürününü değerlendirmiş ve LipoMicel sıvı misel matrisinin, serbest quercetin'e kıyasla 8 kat AUC ve 9 kat Cmax artışı elde ettiğini, Tmax 0.5 h'de Cmax değerinin 182.85 ng/mL olduğunu rapor etmiştir.[8]
Eksiklikler ve gelecek yönelimler
Sunulan kanıtların sınırları dahilinde, temel bir eksiklik, oral biyoyararlanım iyileşmelerinin doğrudan senesans temizleme sonlanım noktalarıyla (örneğin, senesans gösteren hücrelerin seçici olarak eliminasyonu) sınırlı düzeyde ilişkilendirilmesidir; çünkü buradaki tek açık senesans modeli deneyi, hem serbest fisetin hem de fisetin yüklü lipozomlar için senolitik seçicilik olmaksızın senomorfik SASP azalması göstermiştir.[10] Diğer bir eksiklik ise, bazı platformların, burada sunulan alıntılarda paralel in vivo sistemik PK doğrulaması olmaksızın biyoerişilebilirlik veya permeasyonda önemli gelişmeler bildirmesidir (örneğin, dökme yağdaki %7.2'ye kıyasla biyoerişilebilirliği %88.9–92.5'e çıkaran fisetin nanolipozomları ve bir everted gut sac modelinde bağırsak permeasyonunu 4.9 kata kadar artıran PLGA fisetin nanopartikülleri).[13, 15]
Kanıtların ima ettiği pratik bir gelecek yönelimi, formülasyon karakterizasyonunun valide edilmiş biyoanalitik ölçümlerle daha sıkı entegrasyonudur; çünkü veri seti —klinik PK'da LC-MS/MS ve UHPLC-HRMS'ten formülasyon taramasında enkapsülasyon veya çözünme için UV-Vis analizlerine kadar— geniş bir metodolojik spektrum göstermekte ve harmonize edilmiş kantifikasyon stratejilerinin çalışmalar arası karşılaştırılabilirliği artırabileceğini düşündürmektedir.[1, 4, 8, 18] İkinci bir gelecek yönelimi, istenen absorbsiyon profillerine göre uyarlanmış formülasyon seçimidir; çünkü çalışmalar taşıyıcı tipine bağlı olarak hem gecikmiş hem de hızlandırılmış Tmax göstermektedir (örneğin, Tmax değerini geciktiren MPEG-b-PLLA misellerine karşılık bunu kısaltan Pickering emülsiyonları), bu da 'en iyi' formüsolyonun terapötik hedefe ve dozlama penceresine göre değişebileceğini ima etmektedir.[7, 19]
