Résumé analytique
Dans l'ensemble de la littérature fournie, la fisétine et la quercétine apparaissent de manière répétée comme des flavonoïdes bioactifs dont les performances réelles sont limitées par une exposition restreinte par la formulation, de nombreuses sources décrivant explicitement une faible solubilité aqueuse et une faible biodisponibilité mesurable pour les préparations conventionnelles ou les solutions/suspensions.[1–4] De multiples approches nano- et lipidiques (liposomes, nanoliposomes, micelles polymères, nanosuspensions, nanoémulsions, nanocochléates, SNEDDS) sont présentées comme des stratégies pratiques pour améliorer l'exposition systémique et/ou la cinétique d'absorption, souvent avec d'importants gains quantitatifs de l'ASC ou de la biodisponibilité relative.[3–9] Le signal pharmacocinétique humain le plus fort de l'ensemble de données est un système de fisétine hybride à base de micelles dans un hydrogel (FF-20), qui a multiplié l'ASC0–12h de la fisétine par 26,9, faisant passer la Cmax de 9,97 ng/mL à 238,2 ng/mL par rapport à un comparateur non formulé, tout en prolongeant la fenêtre temporelle pendant laquelle la fisétine était quantifiable dans le plasma.[4]
Fondement sénolytique
Dans cet ensemble de données, la fisétine est explicitement présentée comme un flavonoïde sénothérapeutique ou sénolytique dans de multiples sources, notamment une étude qui a sélectionné la fisétine spécifiquement comme un « médicament sénothérapeutique bien étudié » pour des tests dans des liposomes et une déclaration de revue selon laquelle la fisétine a des « effets sénolytiques ».[10, 11] Les données précliniques in vivo mentionnées dans les extraits fournis indiquent que, parmi dix flavonoïdes naturels testés in vivo, la fisétine a été signalée comme « le composé sénolytique le plus puissant », réduisant les marqueurs de sénescence chez des souris progéroïdes et âgées.[12] Cependant, la seule expérience directe sur modèle de sénescence incluse dans l'ensemble de données (sénescence induite par la doxorubicine dans les cellules A549 et WI38) n'a trouvé aucune sénolyse sélective pour la fisétine libre ou les liposomes chargés de fisétine dans les tests de viabilité, tout en observant néanmoins une modulation sénomorphe des cytokines du SASP IL-6 et IL-8 par ELISA.[10]
Stratégies d'encapsulation liposomale
La fisétine liposomale est représentée par de multiples approches de préparation et de caractérisation, incluant une méthode en couche mince / film mince utilisant des phospholipides définis et du cholestérol, ainsi qu'une plateforme de nanoliposomes par évaporation en film mince avec un enrobage optionnel en acide hyaluronique pour la stabilité et les résultats de micellarisation en phase de digestion.[10, 13] Dans une étude de sénescence in vitro, les liposomes ont été préparés en mélangeant du DOPC, du DSPE et du cholestérol dans un solvant organique, en formant un film lipidique, en réhydratant dans un tampon HEPES, et en extrudant à travers des membranes en polycarbonate jusqu'à 100 nm pour obtenir des liposomes uniformes.[10] Ces liposomes présentaient un diamètre moyen Z de 115,9 ± 0,9 nm (PDI de 0,155 ± 0,004) et un potentiel ζ de −20,3 ± 0,6 mV lorsqu'ils étaient vides, tandis que l'encapsulation de la fisétine réduisait la taille à 95,1 ± 1,0 nm (PDI de 0,178 ± 0,008) et déplaçait le potentiel ζ à −11,6 ± 1,2 mV, avec une efficacité d'encapsulation de 13,68 %.[10]
Un système nanoliposomique distinct a utilisé de la lécithine et de la fisétine selon un rapport massique de 25:1 avec une concentration de fisétine de 0,8 mg/mL, produit par évaporation en film mince et ultrasonication (2 min à 40 W/cm²), donnant des nanoliposomes rectangulaires d'environ ~80 nm avec un PDI d'environ 0,3.[13] L'enrobage par l'acide hyaluronique (AH) a été préparé en dissolvant de l'AH dans un tampon phosphate et en le mélangeant avec des nanoliposomes selon un rapport volumique de 1:10 avec agitation nocturne, et le poids moléculaire de l'AH a affecté l'efficacité d'encapsulation (90–95 % à 3/35/90–100 kDa, diminuant à 79 % à 150–250 kDa et 74 % à 1000–1500 kDa).[13]
Micelles polymères et auto-assemblées
Les micelles polymères sont explicitement décrites dans l'ensemble de données comme des assemblages cœur/coquille à l'échelle nanométrique formés par des copolymères à blocs amphiphiles, et de multiples systèmes de micelles de quercétine fournissent des améliorations quantitatives de la pharmacocinétique orale.[2, 5, 7] Chez le rat, une micelle de quercétine MPEG-b-PLLA (préparée par hydratation en film mince) présentait une taille de particule de 88,5 ± 2,6 nm avec un PDI de 0,13 ± 0,04, une efficacité d'encapsulation de 82,5 ± 2,1 % et un potentiel zêta de −8,72 ± 1,03 mV.[7] Cette micelle a augmenté l'ASC0–∞ de 4633,71 ± 557,67 h·ng/mL (suspension aqueuse) à 41677,10 ± 4573,95 h·ng/mL et a été explicitement signalée comme présentant une augmentation de 9 fois de la biodisponibilité orale relative, avec une Cmax plus élevée (1920,83 ± 250,14 ng/mL vs 628,67 ± 64,66 ng/mL) et un Tmax retardé (7,3 ± 1,6 h vs 3,0 ± 1,1 h).[7]
Une seconde approche de micelle de quercétine a utilisé des micelles Soluplus préparées par dispersion de film modifiée (soluplus plus F127), dans laquelle une charge médicamenteuse théorique de 7 % a produit une taille de particule de 79,00 ± 2,24 nm avec un PDI de 0,154 ± 0,044, une efficacité d'encapsulation de 95,91 % ± 4,05 % et un potentiel zêta de −17,10 ± 2,30 mV.[2] Chez le chien beagle, ces micelles ont prolongé la détectabilité de la quercétine de 24 h (médicament libre) à 48 h (micelle) et ont augmenté la Cmax de 5,24 μg·mL−1 à 7,56 μg·mL−1, tout en rapportant une demi-vie 2,19 fois plus longue que celle de la quercétine pure.[2]
Plateformes lipidiques solides et nanoparticulaires
Au-delà des micelles et des liposomes, l'ensemble de données comprend de multiples plateformes nanoparticulaires couvrant les nanoparticules polymères (PLGA), les nanoparticules protéiques (à base de BSA), les nanoparticules de chitosane par gélification ionique, et les nanosuspensions/nanocristaux, chacune avec des mesures détaillées de taille et d'encapsulation.[1, 14–16] Des nanoparticules de PLGA pour la fisétine ont été développées pour une évaluation orientée par voie intraveineuse, avec un exemple de formulation (NP4) rapporté à une taille moyenne de particule d'environ ~330 nm, un potentiel ζ de −7,2 mV, un PDI de 0,25, une efficacité d'encapsulation de 83,58 % et une charge médicamenteuse de 13,93 %.[17] Un second système de nanoparticules de PLGA pour la fisétine (FST-NP) a rapporté une taille moyenne de 187,9 nm, un PDI de 0,121, un potentiel ζ de −29,2 mV et une efficacité d'encapsulation de 79,3 %, et il a produit des perméations 4,9×, 3,2× et 2,3× plus élevées que la suspension dans un modèle de sac intestinal éversé à travers le duodénum/jéjunum/iléon.[15]
Des nanoparticules de fisétine ciblées par les folates (FFANPs) ont été signalées comme des particules sphériques monodispersées de 150 nm avec un PDI de 0,117 et une efficacité d'encapsulation élevée (92,36 % ± 3,84) avec une capacité de charge de 8,39 % ± 3,04, soutenant un paradigme de ciblage par récepteur plutôt qu'un paradigme d'exposition orale dans l'extrait fourni.[14] Les nanoparticules de fisétine par gélification ionique chitosane/TPP (FNPs) présentaient une taille moyenne de 363,1 ± 17,2 nm et un potentiel ζ de +17,7 ± 0,1 mV, avec une efficacité d'encapsulation de 78,79 ± 7,7 % et une capacité de charge de 37,46 ± 6,6 %.[1]
Systèmes auto-émulsifiants et de nanoémulsions
L'ensemble de données décrit à la fois des concepts de SNEDDS au niveau de la définition et des systèmes de nanoémulsions concrets avec des résultats pharmacocinétiques in vivo pour la fisétine, en mettant l'accent sur la cinétique d'absorption pilotée par la formulation et l'efficacité de la dose dans des modèles de maladies.[5, 6] Pour la fisétine, une formulation de nanoémulsion optimisée (nanoémulsion 9) était composée de Miglyol 812 N (10 %), de Labrasol (10 %), de Tween 80 (2,5 %), de Lipoid E80 (1,2 %), de glycérol (2,25 %), de NaOH (0,1N) jusqu'à pH 7, et d'eau jusqu'à 100 %, avec un diamètre de nanoparticules de 146 ± 3 nm et un PDI très faible de 0,015 rapporté pour la préparation contenant du Miglyol.[6] La même famille de nanoémulsions a également été caractérisée comme ayant un diamètre de gouttelettes de 153 ± 2 nm, un potentiel ζ négatif de −28,4 ± 0,6 mV, et un PDI de 0,129, et il a été rapporté que la nanoémulsion était stable à 4 °C pendant 30 jours avec une séparation de phase à 20 °C.[6]
Sur le plan pharmacocinétique, il a été signalé que l'administration intraveineuse de cette nanoémulsion de fisétine à 13 mg/kg ne présentait aucune différence significative d'exposition systémique par rapport à la fisétine libre, tandis que l'administration intrapéritonéale produisait une augmentation de 24 fois de la biodisponibilité relative par rapport à la fisétine libre, attribuée à une absorption plus rapide telle que reflétée par un temps d'absorption moyen plus court (MAT de 1,97 h vs 5,98 h).[6]
Pour la quercétine, une étude sur les SNEDDS a décrit une formulation nanoémulsifiante optimisée utilisant de la triacétine comme phase huileuse, du Tween 20 comme agent tensioactif et de l'éthanol comme co-tensioactif, avec une taille de particule NE4 de 11,96 nm et une teneur élevée en principe actif rapportée (environ ~97,98 % à 100,88 %).[18]
Gains quantitatifs de biodisponibilité
La littérature extraite ici soutient un schéma cohérent : les systèmes d'administration nano/lipidiques peuvent modifier l'exposition par multiples par rapport aux solutions, suspensions ou comparateurs non formulés conventionnels, avec des variations en multiple rapportées directement dans de multiples études et revues indépendantes.[3–5, 7–9] Le tableau ci-dessous consolide les gains en multiple rapportés et les critères d'évaluation pharmacocinétiques clés exactement tels qu'énoncés dans les sources, en utilisant la biodisponibilité relative basée sur l'ASC lorsqu'elle est disponible.
| Flavonoid | Système | Modèle | Gain quantitatif clé | Détails pharmacocinétiques rapportés |
|---|---|---|---|---|
| Fisétine | Micelle hybride FENUMAT dans un hydrogel (FF-20) | Volontaires sains (dose unique) | ASC0–12h 26,9 fois plus élevée vs UF[4] | Cmax de 238,2 ng/mL (FF-20) vs 9,97 ng/mL (UF) ; Tmax de 1,24 h vs 0,88 h ; t1/2 de 1,51 h vs 1,14 h ; fisétine quantifiable jusqu'à 8 h vs 2 h[4] |
| Fisétine | Nanoémulsion | Souris (intrapéritonéale) | Biodisponibilité relative 24 fois plus élevée vs fisétine libre[6] | Absorption plus rapide (MAT de 1,97 h vs 5,98 h) ; exposition similaire vs libre pour administration i.v. (courbes superposables ; Cmax/ASC/t1/2 similaires)[6] |
| Fisétine | Nanocochléates (résumé de revue) | In vivo (voie spécifiée comme un contexte à libération prolongée) | Biodisponibilité améliorée jusqu'à 141 fois[5] | Rapporté comme une libération prolongée à partir du complexe préparé[5] |
| Fisétine | Système liposomal (résumé de revue) | In vivo (intrapéritonéale) | Biodisponibilité améliorée 47 fois[5] | Voie spécifiée comme une injection intrapéritonéale[5] |
| Quercétine | Micelle MPEG-b-PLLA | Rats SD (orale) | Biodisponibilité orale relative de 9 fois vs suspension aqueuse (basée sur l'ASC)[7] | ASC0–∞ de 41677,10 ± 4573,95 vs 4633,71 ± 557,67 h·ng/mL ; Cmax de 1920,83 ± 250,14 vs 628,67 ± 64,66 ng/mL ; Tmax de 7,3 ± 1,6 vs 3,0 ± 1,1 h[7] |
| Quercétine | Matrice micellaire liquide LipoMicel | Volontaires sains (croisé) | Augmentations de l'ASC de 8 fois et de la Cmax de 9 fois vs quercétine libre[8] | Cmax de 182,85 ng/mL à un Tmax de 0,5 h ; ASC pour le phytosome légèrement supérieure à celle de LipoMicel dans le même rapport d'étude[8] |
| Quercétine | Nanoparticules de caséine avec HP-β-CD | Rats Wistar (orale) | Biodisponibilité orale relative proche de 37 % (neuf fois supérieure à la solution témoin) ; solution orale témoin avec une biodisponibilité d'environ 4 %[3] | Niveaux plasmatiques observés jusqu'à 72 h pour Q-HPCD-NP ; ASC de 61 μg·h/mL ~10 fois supérieure à la solution orale[3] |
| Quercétine | Nanosuspensions avec stabilisants et inhibiteurs métaboliques | Rats SD (orale) | Biodisponibilité absolue augmentée jusqu'à 23,58 % vs 3,61 % pour la suspension dans l'eau (groupe le plus élevé SPC-Pip-Que-NSps)[9] | Augmentations de l'ASC0–∞ rapportées à 6,5× (SPC-Pip) et 4,3× (TPGS) vs suspension dans le texte avec des valeurs d'ASC fournies[9] |
| Quercétine | Émulsion de Pickering auto-stabilisée par des nanocristaux | Rats SD (orale) | ASC0–t augmentée de 2,76× vs poudre grossière et de 1,38× vs nanocristaux[19] | Tmax raccourci à 1,75 ± 1,26 h vs 3,33 ± 1,63 h (grossier) et 2,96 ± 0,17 h (NC) ; Cmax de 6,06 μg·mL−1 (NSSPE) vs poudre grossière (relation de 2,41× déclarée)[19] |
Premier passage et contraintes d'absorption
Bien que l'ensemble de données ne quantifie pas directement les voies du métabolisme hépatique, plusieurs études démontrent de manière opérationnelle que la formulation peut contrôler le processus d'absorption et l'évolution temporelle, notamment une absorption plus rapide (MAT plus court) pour la nanoémulsion de fisétine administrée par voie intrapéritonéale et une détectabilité prolongée pour le FF-20 chez l'humain par rapport à un comparateur non formulé.[4, 6] Pour la quercétine, de multiples nanoporteurs oraux prolongent la résidence systémique, notamment des nanoparticules de caséine qui ont maintenu des niveaux plasmatiques mesurables jusqu'à 72 h (vs 24 h pour la condition de nanoparticules sans cyclodextrine) et des micelles Soluplus qui ont étendu la détection à 48 h par rapport à 24 h pour le médicament libre chez les chiens.[2, 3] Les données montrent également que les nanoporteurs peuvent déplacer le Tmax dans les deux sens selon l'architecture du système, tel qu'un Tmax retardé dans les micelles de quercétine MPEG-b-PLLA (7,3 h vs 3,0 h) et un Tmax raccourci dans l'émulsion de Pickering de quercétine (1,75 h vs 3,33 h).[7, 19]
Validation analytique
L'ensemble de données fournit des preuves substantielles que l'évaluation quantitative des nanoformulations de flavonoïdes repose en grande partie sur la chromatographie liquide (HPLC/UPLC) et la LC-MS/MS, avec l'utilisation complémentaire de méthodes d'absorbance UV-Vis et de fluorescence pour la caractérisation des formulations et les dosages de contenu.[1, 4, 7, 9, 10, 13] Dans le cadre de la pharmacocinétique de la fisétine chez l'humain pour le FF-20, la fisétine et son métabolite, le géraldol, ont été quantifiés par UPLC-ESI-MS/MS (QTRAP) en mode MRM en ions négatifs après extraction à l'acétonitrile et filtration, et la teneur en fisétine a également été mesurée par une analyse HPLC validée.[4] Dans la pharmacocinétique des micelles de quercétine chez le rat, une méthode LC-MS/MS à triple quadripôle a permis de quantifier la quercétine par la transition MRM m/z 301,1 → 151,0 avec une séparation chromatographique sur une colonne Agilent Eclipse-C18 sous phase mobile isocratique eau/méthanol.[7]
Plusieurs articles sur les formulations ont eu recours à la HPLC-UV ou à la HPLC-DAD pour les dosages de contenu et d'études de libération/perméation, notamment pour la quantification d'une nanoémulsion de fisétine par HPLC en phase inversée avec détection UV à 360 nm et la quantification de nanoparticules de caséine chargées en quercétine par HPLC-UV avec DAD à 370 nm.[3, 6] Certains systèmes ont utilisé la spectrophotométrie UV-Vis pour l'estimation de la concentration en fisétine ou en quercétine (par exemple, la fisétine à 364 nm pour les nanoparticules de chitosane ; la quercétine à 374 nm pour la dissolution et le contenu en principe actif des SNEDDS), et une étude sur la fisétine liposomale a quantifié la concentration de fisétine par spectrofluorométrie avec excitation/émission à 418/486 nm.[1, 10, 18]
Sénescence et résultats d'efficacité
Les résultats directs des modèles de sénescence dans l'ensemble de données sont actuellement dominés par une étude in vitro testant la fisétine et des liposomes chargés en fisétine dans des modèles de sénescence induite par la doxorubicine, dans laquelle ni la fisétine libre ni les liposomes chargés en fisétine n'ont induit d'apoptose sélective des cellules sénescentes par rapport aux cellules non sénescentes lors des tests de viabilité.[10] Cette même étude a néanmoins rapporté une activité sénomorphique mise en évidence par une sécrétion réduite d'IL-6 et d'IL-8 dans les cellules sénescentes, et a présenté à la fois la fisétine libre et la fisétine liposomale comme modulant le SASP par analyse ELISA.[10] En complément de ces observations, une allégation externe d'activité sénolytique in vivo mentionnée dans les extraits indique que la fisétine s'est révélée être le sénolytique le plus puissant parmi dix flavonoïdes testés in vivo, réduisant les marqueurs de sénescence chez des souris progéroïdes et âgées, bien qu'aucun détail sur la formulation ne soit fourni dans l'ensemble de citations présenté.[12]
En dehors des critères d'évaluation liés à la sénescence, de multiples nanoformulations démontrent une efficacité sur des modèles pathologiques cohérente avec l'amélioration de l'exposition, notamment une nanoémulsion de fisétine permettant une réduction de 50 % du volume tumoral à 36,6 mg/kg, contre une dose de fisétine libre ~6 fois plus élevée (223 mg/kg) pour une inhibition similaire de la croissance tumorale chez des souris porteurs de carcinome pulmonaire de Lewis.[6] D'autres exemples d'efficacité hors sénescence incluent une nanosuspension de fisétine améliorant la mémoire et l'apprentissage et réduisant les taux de MAO-A chez des souris atteintes de démence induite par Aβ(25–35), ainsi que des nanoparticules de chitosane à la fisétine réduisant l'ARNm des cytokines inflammatoires (TNF-α et IL-6) et augmentant l'IL-10 dans des chondrocytes prétraités par l'IL-1β tout en prévenant la diminution des transcrits liés au cartilage (Sox-9 et COL2).[1, 16]
Statut translationnel
L'ensemble de données comprend plusieurs études de biodisponibilité chez des volontaires sains pour des formulations de fisétine et de quercétine, offrant une pertinence translationnelle directe pour les allégations d'amélioration de l'exposition.[4, 8] Pour la fisétine, un essai randomisé, en double aveugle, croisé chez 15 volontaires sains a comparé une dose de 1000 mg d'UF à 1000 mg de FF-20 (administrant 192 mg de fisétine) avec une période de washout de 10 jours, permettant une comparaison pharmacocinétique intrasujet directe qui a mis en évidence une aire sous la courbe (AUC) et une Cmax nettement supérieures pour le FF-20 ainsi qu'une durée quantifiable prolongée de la fisétine plasmatique.[4] Pour la quercétine, une étude croisée non en aveugle chez 12 volontaires adultes sains a évalué trois produits à base de quercétine et a rapporté que la matrice micellaire liquide LipoMicel permettait d'atteindre des augmentations de 8 fois de l'AUC et de 9 fois de la Cmax par rapport à la quercétine libre, avec une Cmax de 182,85 ng/mL à un Tmax de 0,5 h.[8]
Lacunes et perspectives d'avenir
Dans les limites des données probantes fournies, une lacune essentielle réside dans la faible corrélation entre les améliorations de la biodisponibilité orale et les critères d'évaluation directe de l'élimination de la sénescence (par exemple, l'élimination sélective des cellules sénescentes), car la seule expérimentation explicite sur un modèle de sénescence présentée ici a montré une réduction sénomorphique du SASP sans sélectivité sénolytique, tant pour la fisétine libre que pour les liposomes chargés en fisétine.[10] Une autre lacune est que certaines plateformes rapportent des améliorations substantielles de la bioaccessibilité ou de la perméation (par exemple, des nanoliposomes de fisétine augmentant la bioaccessibilité de 88,9 à 92,5 % contre 7,2 % dans l'huile brute, et des nanoparticules de fisétine en PLGA augmentant la perméation intestinale jusqu'à 4,9 fois dans un modèle de sac intestinal éversé) sans confirmation parallèle de la pharmacocinétique systémique in vivo dans les extraits fournis ici.[13, 15]
Une orientation future pratique suggérée par les données probantes est une intégration plus étroite de la caractérisation des formulations et de la mesure bioanalytique validée, puisque l'ensemble de données présente un large spectre méthodologique — allant de la LC-MS/MS et de l'UHPLC-HRMS en pharmacocinétique clinique aux dosages UV-Vis pour l'encapsulation ou la dissolution lors du criblage des formulations — ce qui indique que des stratégies de quantification harmonisées pourraient améliorer la comparabilité entre les études.[1, 4, 8, 18] Une seconde orientation future consiste en une sélection de formulations adaptée aux profils d'absorption recherchés, car les études montrent des Tmax à la fois retardés et accélérés selon le type de vecteur (par exemple, des micelles de MPEG-b-PLLA retardant le Tmax par rapport aux émulsions de Pickering qui l'accélèrent), ce qui implique que la « meilleure » formulation peut varier en fonction de l'objectif thérapeutique et de la fenêtre posologique.[7, 19]
