Özet
Arka Plan
Atopik egzama (atopik dermatit), semptomları ve alevlenmeleri kontrol altına almak için genellikle topikal tedavi gerektiren kaşıntılı, inflamatuar bir cilt durumudur[1]. Topikal kortikosteroidler, inflamatuar egzama alevlenmeleri için birinci basamak tedavi olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır, ancak advers etkilere yönelik endişeler tedaviye uyumu azaltabilir ve hastalık kontrolünü kötüleştirebilir[1].
Yöntemler
Bu inceleme; topikal kortikosteroidlerin meta-analizleri ve birden fazla topikal sınıf genelinde karşılaştırmalı ağ/meta-analitik değerlendirmeler dahil olmak üzere, topikal tedaviler için etkililik ve/veya güvenlik sonuçlarını açıkça bildiren randomize kontrollü çalışmalardan ve kanıt sentezlerinden elde edilen insan klinik kanıtlarını sentezlemektedir[2, 3]. Belirlenmiş kriterleri karşılayan ve klinik sonuçları bildiren çalışmalara ağırlık veren kademeli bir seçim yaklaşımı, dahil edilen sistematik incelemelerin "kriterleri karşılayan çalışmaları" belirleme ve karşılaştırmalı çalışma özelliklerini özetleme yöntemleriyle uyumlu hale getirilmiştir[4].
Bulgular
Kanıt sentezleri genelinde, orta etkili topikal kortikosteroidler, takrolimus ve pimektrolimus, hastalık kontrolünü sürdürmek için sıklıkla en etkili seçenekler arasında yer alırken; pimektrolimus ve takrolimus karşılaştırmalı analizlerde kontrolü sağlama konusunda da üst sıralarda yer almıştır[3]. Topikal kalsinörin inhibitörleri, topikal kortikosteroidlere göre daha fazla lokal yanma/pruritus ile ilişkilendirilmiş ancak geniş kanıt sentezlerinde düşük cilt incelmesi oranları ve güven verici kanser riski tahminleri sergilemiştir[1, 5, 6]. Topikal JAK inhibitörleri, kontrollü çalışmalarda vehiküle kıyasla hızlı kaşıntı iyileşmesi ve klinik olarak anlamlı hastalık iyileşmeleri göstermiştir; ruxolitinib çalışmalarında klinik olarak anlamlı uygulama bölgesi reaksiyonları seyrek görülmüş ve temel delgocitinib deneme dönemlerinde ciddi bir advers olay bildirilmemiştir[7, 8].
Sonuçlar
Mevcut kanıtlar, temel tedavi olarak yumuşatıcılar üzerine inşa edilen kademeli bir yaklaşımı desteklemektedir; burada topikal kortikosteroidler alevlenmeler için birinci basamak anti-inflamatuar tedavi olarak kullanılırken, steroid olmayan seçenekler (kalsinörin inhibitörleri, yeni hedefe yönelik topikal ilaçlar) kümülatif steroid maruziyetini azaltmak veya hassas bölgeleri ve hasta tercihlerini yönetmek için kullanılır[1, 9, 10].
Giriş
Atopik egzama (atopik dermatit) klinik olarak kaşıntılı, inflamatuar bir cilt durumu olarak tanımlanır; bu nedenle kaşıntının giderilmesi, görünür inflamasyonun baskılanmasıyla birlikte temel bir terapötik hedeftir[1]. Temel topikal anti-inflamatuar yaklaşımlar tarihsel olarak, atopik dermatitte cilt inflamasyonunu kontrol etmenin temel direği olarak tanımlanan topikal kortikosteroidlere ve topikal kalsinörin inhibitörlerine dayanmaktadır[8].
“Egzama kremlerini” karşılaştırmanın gerekçesi; semptomların giderilme hızı, kontrolün sürdürülmesi ve uzun süreli uyumu ve tedavi yükseltme kararlarını etkileyen sınıfa özgü advers etki endişeleri arasındaki klinik olarak anlamlı ödünleşimlere dayanmaktadır[1, 4]. Örneğin, topikal kortikosteroidler kutanöz atrofi ile ilişkili advers etkiler (örn. telanjiektazi, stria, purpura) açısından bilinen bir potansiyele sahiptir ve kanıt sentezleri ayrıca bariyer bozulması bağlamında artan perkütan emilim yoluyla uzun süreli veya yoğun kullanımda potansiyel sistemik riskleri vurgulamaktadır[4].
Paralel olarak, bariyer odaklı tedavi üzerinde durulmaktadır çünkü nemlendiriciler transepidermal su kaybını azaltır ve hidrasyonu korur; bu da atopik dermatit bakımında bariyer fonksiyonu ile klinik kontrol arasındaki kavramsal bağlantıyı destekler[11]. Yumuşatıcılar, konsensüs önerilerinde ve kılavuzlarda temel tedavinin köşe taşı ve birinci basamak yönetimi olarak defalarca tanımlanmakta olup, “egzama kremlerinin” sadece anti-inflamatuar ilaçlar değil, aynı zamanda kronik olarak kullanılan bariyer destekleyici müdahaleler olduğu gerçeğini pekiştirmektedir[9, 12].
Son olarak, daha yeni steroid olmayan ajanlar için karşılaştırmalı kanıtlar ve deneme programları, yerleşik tedavilerin kısıtlamaları olmaksızın etkili olan topikal tedavilere duyulan ihtiyaçtan motive olmuştur; bu durum, güvenlik/tolerabilite kısıtlamaları taşımayan yeni topikal ajanlar çağrısında bulunan deneme gerekçelerinde ifade edilmektedir[7].
Yöntemler
Bu anlatısal bilimsel inceleme; valide edilmiş klinik sonlanım noktalarını (örn. EASI veya modifiye EASI, Investigator’s Global Assessment sonuçları ve kaşıntı sayısal derecelendirme ölçekleri) bildiren randomize kontrollü çalışmalardan ve topikal sınıfları karşılaştıran veya topikal tedaviler genelindeki advers olayları özetleyen sistematik kanıt sentezlerinden/meta-analizlerden elde edilen kanıt ekstrelerinden oluşturulmuştur[2, 7, 8, 13]. Karşılaştırmalı çıkarım, hastalık kontrolünü sağlama ve sürdürme konusundaki göreceli faydaya ilişkin ağ meta-analitik beyanlar ve cilt incelmesi gibi advers sonuçların meta-analitik karşılaştırmaları dahil olmak üzere açık karşılaştırmalı çerçevelerin mevcut olduğu durumlarda bu çerçevelere dayandırılmıştır[1, 3].
Kanıt seçimi ve sentezi, dahil edilen sistematik incelemelerin uygun çalışmalar için tarama yapma ve ardından dahil edilen çalışma popülasyonlarını ve karşılaştırıcıları (örn. TCIs ve TCS'nin pediyatrik çalışmaları ve vehikül kontrollerinin varlığı/yokluğu) karakterize etme biçimiyle tutarlı olarak, "kriterleri karşılayan" ve insan klinik sonuçlarını bildiren çalışmalara vurgu yapan kademeli bir şekilde yürütülmüştür[4]. İnceleme sağlanan metin ekstreleri ile sınırlı olduğundan, mekanistik tartışma bu ekstrelerde açıkça tanımlanan yolaklarla sınırlıdır (örn. TCIs için kalsinörin yolu inhibisyonu ve delgocitinib/ruxolitinib için JAK inhibisyonu); etkililik raporlaması ise açıkça sunulan sonlanım noktalarını ve zaman noktalarını vurgulamaktadır (örn. ruxolitinib ve delgocitinib için 4. haftadaki EASI değişimi, gün düzeyindeki kaşıntı değişimleri ve topikal kortikosteroidler için meta-analitik yanıt oranları)[2, 7, 8, 14].
Topical corticosteroids
Topikal kortikosteroidler, kanıt özetlerinde inflamatuar egzama alevlenmelerinin tedavisi için birinci basamak tedavi olarak konumlandırılmaktadır ve bağışıklık ile cilt bariyeri fonksiyonu üzerinde geniş spektrumlu etkiye sahip olduğu tanımlanan çok yönlü bir mekanizma ile onlarca yıldır çeşitli endikasyonlar için FDA onayına sahiptir[1, 4]. Topikal kortikosteroidlerin optimize edilmiş kullanımını motive eden klinik sorun sadece hastalığın şiddeti değil, aynı zamanda hasta ve klinisyenin zayıf uyuma katkıda bulunabilecek ve sonuçları kötüleştirebilecek advers etkilere ilişkin endişeleridir[1].
Sağlanan veri setindeki etkililik kanıtları, çocuklarda yapılan ve vehikül veya nemlendiriciye yanıt verenlerin %32'sine kıyasla topikal kortikosteroidlere %65 oranında yanıt verildiğini bildiren bir meta-analizi içermektedir; bu durum, topikal kortikosteroidlerin kontrollü ortamlarda temel cilt bakımının ötesinde klinik olarak anlamlı anti-inflamatuar fayda sağladığını desteklemektedir[2]. Karşılaştırmalı etkililik sentezi ayrıca, orta etkili kortikosteroidlerin ağ meta-analitik karşılaştırmalarında atopik dermatit kontrolünü sürdürmek için en etkili seçenekler arasında olduğunu göstermektedir; bu durum, uygun şekilde kullanıldığında idame yeteneğine sahip bir anti-inflamatuar strateji olarak uzun süredir devam eden rolleriyle uyumludur[3].
Kanıt özetlerinde topikal kortikosteroidler için güvenlik endişeleri, devam eden hasta endişesine ve uzun vadeli güvenlik araştırmalarının önceliklendirilmesine katkıda bulunan cilt incelmesi ile büyüme ve gelişme üzerindeki potansiyel etkileri içermektedir[1, 15]. Güven verici bir şekilde, sistematik bir kanıt sentezi, topikal kortikosteroidlerin alevlenmeler için "gerektiğinde" aralıklı olarak veya alevlenmeleri önlemek için "hafta sonu tedavisi" olarak kullanıldığında zarar verdiğine dair hiçbir kanıt bulamamış ve aralıklı rejimleri temel bir risk azaltma yaklaşımı olarak çerçevelemiştir[1].
Cilt incelmesi karşılaştırmalı olarak değerlendirildiğinde, meta-analiz verileri topikal kortikosteroidlerle topikal kalsinörin inhibitörlerine göre daha yüksek bir bağıl cilt incelmesi riski göstermiştir, ancak mutlak olay oranı düşüktür (havuzlanmış veri setinde topikal kortikosteroidlerle %0.4'e karşılık TCIs ile %0)[1]. Daha uzun süreli randomize kanıtlar da aralıklı rejimler için güven vericiydi; beş yıllık randomize bir çalışma, topikal kortikosteroid kolunda sadece bir cilt atrofisi epizodu bildirmiş ve alevlenmeleri tedavi etmek için aralıklı olarak kullanıldığında "cilt incelmesinde çok az fark olduğu veya hiç fark olmadığı" görüşünü desteklemiştir[15].
Potansiyel sistemik güvenlik sinyalleri, kanıt sentezlerinde klinik bulgular ile biyokimyasal bulgular birbirinden ayrılarak ele alınmıştır; bir inceleme, adrenal süpresyona dair hiçbir klinik semptom/belirti olmadığını belirtmiş ve biyokimyasal kortizol etkilerini tedavi kesildikten sonra normalleşen geçici etkiler olarak tanımlamıştır[1]. Benzer şekilde, daha uzun vadeli randomize kanıtlar, hafif/orta etkili topikal kortikosteroid kullanan hastalarda hiçbir klinik adrenal yetmezlik vakası bildirmezken; tip 2 diyabet ve lenfoma için gözlemsel vaka-kontrol sinyalleri "oldukça belirsiz" olarak tanımlanmış, bu durum mevcut uzun vadeli güvenlik verilerinin hem önemini hem de sınırlarını vurgulamıştır[15].
Klinik yerleşimde topikal kortikosteroidler, kanıt sentezlerinin hastalık kontrolünü sürdürürken güvenlik endişelerini ve uyum engellerini ele almak için pratik stratejiler olarak aralıklı "gerektiğinde" kullanımı ve proaktif hafta sonu tedavisini açıkça desteklemesiyle, akut inflamatuar alevlenmeler için birinci basamak olmaya devam etmektedir[1].
Topical calcineurin inhibitors
Topikal kalsinörin inhibitörleri (takrolimus ve pimektrolimus), kalsinörin yolu aracılığıyla T-hücresi aktivasyonunu inhibe ederek etki gösterir, böylece inflamatuar sitokin salınımını engeller ve atopik dermatit inflamasyonuyla ilgili aşağı akış immün sinyalleşmesini kesintiye uğratır[14]. Daha geniş topikal terapi sentezlerinde TCIs, potansiyel olarak yararlı steroid tasarrufu sağlayan ajanlar olarak ve yüz ile cilt kıvrımlarında birinci basamak topikal anti-inflamatuar tedavi olarak tanımlanmaktadır; bu durum, topikal steroid advers etkilerinin özellikle endişe verici olduğu hassas bölgeler için değerlerini yansıtmaktadır[4].
Karşılaştırmalı etkililik kanıtlarında, bir meta-analiz, kalsinörin inhibitörlerinin hekimin genel iyileşmesi açısından çeşitli güçteki topikal kortikosteroidlerden önemli ölçüde daha etkili olduğunu ve analiz edilen çalışmalarda TCS karşılaştırıcılarına göre TCIs lehine havuzlanmış bir göreceli etki olduğunu bildirmiştir[5]. Ağ meta-analitik karşılaştırmalı beyanlar ayrıca pimektrolimusun kontrol sağlamaya yönelik birçok sonucu iyileştirdiğini ve takrolimusun orta düzeyde fayda sağladığını öne sürerek, TCIs'nin karşılaştırmalı çerçevelerde daha etkili steroid olmayan topikal anti-inflamatuar seçenekler arasında olduğunu desteklemektedir[3].
En tutarlı şekilde bildirilen güvenlik kısıtlaması lokal tolerabilitedir; meta-analitik kanıtlar TCI tedavisi ile ciltte yanma ve pruritus insidansının daha yüksek olduğunu (topikal kortikosteroidlere göre daha yüksek risk dahil) göstermekte ve incelemeler pimektrolimus ile takrolimusun topikal kortikosteroidlerden önemli ölçüde daha fazla cilt yanmasına neden olduğunu açıkça belirtmektedir[5, 14]. Uzun vadeli güvenlik özetleri, yanma ve pruritusun en yaygın uygulama bölgesi olayları olduğunu ve bunların yaygınlığının zamanla azaldığını, sağlanan özette zaman içinde viral enfeksiyonlarda veya diğer advers olaylarda bir artış olmadığını bildirmektedir[16].
Klinik olarak önemli bir fark, takrolimus merheminin randomize bir karşılaştırmada hidrokortizona kıyasla cilt atrofisine neden olmamasıdır; bu da atrofi riskinin temel bir endişe olduğu bölgelerde steroid tasarrufu sağlayan bir seçenek olarak rolünü desteklemektedir[17]. Bununla uyumlu olarak, havuzlanmış randomize kontrollü çalışma karşılaştırmaları cilt incelmesini genel olarak seyrek olarak tanımlamış ve atıfta bulunulan havuzlanmış veri setinde TCI kollarında hiçbir cilt incelmesi olayı gözlemlememiştir[1].
Geçmişte TCIs ile ilişkilendirilen malignite endişesiyle ilgili olarak, sistematik bir kanıt sentezi, topikal kalsinörin inhibitörü maruziyeti ile herhangi bir kanserin mutlak riskinin kontrollerden ve genel ABD popülasyonundan farklı olmadığını, 1'e yakın bir olasılık oranı ve orta kesinlikte kanıtlarla bildirmiştir; bu durum, kutu uyarısı mirası endişeleri ortamında klinik danışmanlık için bağlam sağlamaktadır[6]. Pediyatrik çalışma sentezi de benzer şekilde kutanöz ve sistemik advers olayların TCI ve vehikül gruplarında benzer olduğunu ve hiçbir lenfoma raporu bulunmadığını bildirerek, özetlenen pediyatrik kanıt tabanında güven verici bir güvenlik sinyalini desteklemiştir[4].
Klinik yerleşimde topikal kortikosteroidler, kanıt sentezlerinin hastalık kontrolünü sürdürürken güvenlik endişelerini ve uyum engellerini ele almak için pratik stratejiler olarak aralıklı "gerektiğinde" kullanımı ve proaktif hafta sonu tedavisini açıkça desteklemesiyle, akut inflamatuar alevlenmeler için birinci basamak olmaya devam etmektedir[1].
Topical JAK inhibitors
Topikal JAK inhibitörleri, sağlanan alıntılarda delgocitinib ve ruxolitinib ile temsil edilmektedir; mekanistik açıklamalar, atopik dermatit sitokin yollarıyla ilgili Janus kinaz sinyalleşmesinin inhibisyonunu vurgulamaktadır[7, 8]. Delgocitinib'in JAK1, JAK2, JAK3 ve tirozin kinaz 2 üzerinde inhibitör etkilere sahip olduğu, ruxolitinib'in ise atopik dermatit patogenezinde yer alan sitokin sinyalleşmesini baskılayan seçici bir JAK1 ve JAK2 inhibitörü olduğu tanımlanmaktadır[7, 8].
Randomize kanıtlardaki etkililik sonuçları, valide edilmiş ölçümler genelinde vehiküle kıyasla önemli iyileşmeler göstermektedir. Bir yetişkin delgocitinib çalışmasında, 4. haftada modifiye EASI'de başlangıca göre en küçük kareler ortalama yüzde değişimi delgocitinib ile vehiküle göre anlamlı derecede daha yüksekti ve kontrollü karşılaştırmada erken anti-inflamatuar fayda sağlandığını gösterdi[8]. Bir pediyatrik delgocitinib çalışması da benzer şekilde delgocitinib ile vehiküle kıyasla 4. haftada anlamlı derecede daha fazla modifiye EASI iyileşmesi bildirerek, alıntılanan kanıtlarda genç popülasyonlarda etkililiği desteklemiştir[18].
Ruxolitinib çalışmaları da benzer şekilde klinik olarak anlamlı hastalık iyileşmesi ve hızlı semptom değişikliği göstermektedir. Bir faz 2 programında, tüm ruxolitinib rejimleri 4. haftada terapötik fayda göstermiş; bildirilen karşılaştırmada günde iki kez %1.5'lik doz, vehiküle kıyasla en yüksek EASI ve IGA yanıtlarını sağlamıştır[7]. Kaşıntı sayısal derecelendirme ölçeği skorundaki hızlı düşüşler yaklaşık 36 saat içinde meydana gelmiş ve 12 hafta boyunca sürdürülmüştür; bu durum topikal JAK inhibisyonunu mevcut çalışma kanıtlarında dikkate değer ölçüde hızlı bir antipruritik seçenek olarak konumlandırmaktadır[7].
Faz 3 kanıtları, ruxolitinib ile vehiküle kıyasla klinik yanıtı daha fazla desteklemektedir; bildirilen analizde hem %0.75 hem de %1.5 ruxolitinib krem için 8. haftada IGA tedavi başarısına ulaşan hasta sayısı vehiküle kıyasla anlamlı derecede daha fazladır ve 2. güne kadar erken kaşıntı NRS4 yanıtları saptanabilmektedir[13]. Bir pediyatrik/adolesan analizinde, %1.5 ruxolitinib krem kullanan hastaların önemli ölçüde daha fazlası 8. haftada vehiküle kıyasla IGA tedavi başarısı, EASI-75 ve kaşıntı NRS4 elde etmiş ve kaşıntı skoru azalmaları 2. günden itibaren vehiküle kıyasla anlamlı derecede daha fazla olmuştur; bu da alıntılanan genç alt grup verilerinde hem etkililiği hem de kaşıntı giderilme hızını desteklemektedir[19].
Alıntılanan topikal JAK inhibitörü çalışmalarındaki güvenlik bulguları, bildirilen sonlanım noktalarında büyük ölçüde olumludur. Delgocitinib randomize çalışma dönemlerinde, hiçbir ciddi veya şiddetli advers olay ve tedavinin bırakılmasına yol açan hiçbir advers olay bildirilmemiş; advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma durumu atıfta bulunulan raporda sadece bir hastada görülmüştür[8]. Uzun vadeli delgocitinib güvenlik özetleri, uygulama bölgelerinde hiçbir cilt atrofisi veya telanjiektazi bildirmezken seyrek ve hafif uygulama bölgesi iritasyon semptomları bildirmiş; bu da atıfta bulunulan alıntıda düşük bir lokal atrofi/iritasyon sinyalini desteklemiştir[20].
Ruxolitinib çalışmalarında, ruxolitinib klinik olarak anlamlı uygulama bölgesi reaksiyonlarıyla ilişkilendirilmemiş; uygulama bölgesi reaksiyonları seyrek görülmüş (<%1) ve bildirilen faz 3 alıntısında ruxolitinib ile vehikülden daha düşük bulunmuştur[7, 13]. Atıfta bulunulan çalışma raporunda ciddi tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar nadirdi ve hiçbiri ruxolitinib krem ile ilişkili kabul edilmedi; en yaygın tedaviyle ilişkili advers olay (uygulama yerinde yanma hissi) bildirilen veri setinde ruxolitinibden ziyade öncelikle vehikül ile gözlemlendi; bu da alıntılanan kanıtlarda ruxolitinib için olumlu bir tolerabilite yorumunu desteklemektedir[13].
Terapötik konumlandırma açısından, topikal kortikosteroidler ve kalsinörin inhibitörleri temel dayanaklar olarak tanımlanmakta ancak güvenlik endişeleri (örn. topikal kortikosteroidler için cilt atrofisi ve telanjiektazi ve takrolimus için iritasyon semptomları) barındırmaktadır; çalışma gerekçeleri ise bu kısıtlamaları taşımayan yeni topikal ajanlara olan ihtiyacı açıkça belirtmektedir[7, 8]. Ruxolitinib, FDA onaylı ilk topikal JAK inhibitörü olarak tanımlanmakta ve atopik dermatit için yeni bir topikal terapötik seçenek olarak çerçevelenmektedir; bu da topikal seçimin bölge, tolerabilite veya hasta tercihleri nedeniyle kısıtlandığı durumlarda steroid olmayan bir anti-inflamatuar alternatif olarak rolüyle tutarlıdır[21].
Topical PDE4 inhibitors
Sağlanan kanıt ekstrelerinde bu sınıf, kontrollü tasarımlarda vehiküle karşı değerlendirilen ve karşılaştırmalı özetlerde artan cilt batması ve yanması ile orta düzeyde fayda sağladığı belirtilen crisaborole'ü içeren klinik çalışmalar ve karşılaştırmalı sentezlerle temsil edilmektedir[3, 22]. Bu sınıf için mekanistik ayrıntılar sağlanan ekstrelerde sunulmadığından, bu bölüm bildirilen klinik sonuçlara ve tolerabiliteye odaklanmaktadır[22].
Hasta içi randomize vehikül kontrollü bir çalışmada, birincil sonlanım noktası (15. günde lezyonel toplam belirti skorundaki başlangıca göre değişim), crisaborole ile tedavi edilen lezyonlarda vehikül ile tedavi edilen lezyonlara göre daha fazla iyileşmiş ve kontrollü bir karşılaştırmada lezyonel belirti/semptomlara karşı etkililiği desteklemiştir[22]. Aynı çalışma, ilk uygulamadan 24 saat kadar kısa bir süre sonra gözlemlenen pruritus iyileşmesi ve 15. güne kadar devam eden iyileşme ile lezyonel belirti/semptomlarda erken iyileşme bildirmiş; bu da bildirilen çalışma çerçevesinde nispeten hızlı bir antipruritik etki olduğunu düşündürmüştür[22].
Crisaborole çalışmalarındaki güvenlik bulguları, alıntılanan metinde genel olarak güven vericiydi. Atıfta bulunulan çalışmada, çift kör ve açık etiketli dönemlerde katılımcıların önemli bir kısmında tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar bildirilmesine rağmen, hiçbir ciddi advers olay bildirilmemiş; bu durum bildirilen olayların bu veri setinde büyük ölçüde ciddi olmadığını göstermiştir[22]. Çift kör dönemde, crisaborole ile ilişkili tedavi alanı advers olayları hastaların az bir kısmında bildirilmiş ve hafif uygulama bölgesi ağrısı (esas olarak yanma) veya pruritus olarak tanımlanmıştır; bu durum crisaborole'ün orta düzeyde faydaya rağmen cilt batması ve yanmasını artırdığı yönündeki karşılaştırmalı sentez beyanıyla uyumludur[3, 22].
Bir faz 3 program özetinde, tedaviyle ilişkili advers olaylar seyrek ve hafif-orta şiddette olarak tanımlanmış ve tedaviyle ilişkili hiçbir ciddi advers olay bildirilmemiştir; bu durum alıntılanan program düzeyindeki beyanlarda olumlu bir ciddi olay profilini desteklemektedir[23]. Alıntılanan veri seti içindeki tedavi sıralaması tartışmalarında, mevcut tedavilerin risk-fayda profilini iyileştirebilecek yeni topikal tedavilere duyulan ihtiyaç açıkça belirtilmekte; bu da topikal kortikosteroid veya kalsinörin inhibitörü kısıtlamalarının karar verme sürecine hakim olduğu durumlarda crisaborole gibi steroid olmayan alternatiflerin düşünülmesi için bir gerekçe sunmaktadır[23].
Yumuşatıcılar ve nemlendiriciler
Yumuşatıcılar ve nemlendiriciler, temel olarak su kaybını sınırlayarak ve stratum corneum'un lipid bileşimini eski haline getirerek işlev görür; bariyer fonksiyonunu ve kserozisi iyileştirir, böylece ekstrelerde tanımlanan atopik dermatit bağlamlarında kaşıntıyı/pruritusu ve enfeksiyon risklerini azaltır[12]. Mekanistik olarak nemlendiriciler, transepidermal su kaybını azaltarak ve hidrasyonu koruyarak egzama temizliğini artıran ve atopik dermatit bakımında bariyer desteğini klinik iyileşmeye bağlayan unsurlar olarak da tanımlanmaktadır[11].
Ekstrelerde alıntılanan kılavuzlar ve konsensüs beyanları genelinde, yumuşatıcılarla yapılan temel tedavi atopik dermatit tedavisinin köşe taşı olmaya devam etmektedir ve yumuşatıcılar yönetimde birinci basamak ajanlar olarak kabul edilmekte olup uluslararası konsensüs raporları ve kılavuzları tarafından şiddetle tavsiye edilmektedir[9, 12]. "Emollients plus" (yumuşatıcı artı) kavramı da sunulmaktadır; vehikül tipi maddeleri ek aktif kozmetik bileşenlerle birleştiren formülasyonların, temel tedavide sıradan yumuşatıcıların ve cilt bakım rutinlerinin etkilerini aşma potansiyeline sahip olduğu belirtilmekte, bu da bariyer odaklı bakımda gelişen bir formülasyon ortamına işaret etmektedir[9].
Klinik etkililik sinyalleri
Sağlanan yumuşatıcı çalışmalarındaki klinik etkililik sinyalleri, hasta tarafından bildirilen ve hekim tarafından değerlendirilen sonuçlardaki iyileşmeleri içermektedir. 12 haftalık bir emollients-plus çalışmasında, hızlı bir başlangıçla (ilk 4 haftada %54 azalma) ortalama RECAP toplam skorunda anlamlı bir iyileşme bildirilmiş ve 4 hafta sonra pik pruritus %53 oranında anlamlı şekilde azalmış, katılımcıların çoğunluğu bir NRS-11 ölçeğinde klinik olarak anlamlı minimal farka ulaşmıştır[9]. Aynı çalışma ekstresinde, ortalama vIGA-AD skorları 12 hafta boyunca %63 oranında azalmış ve bildirilen veri setinde hasta tarafından bildirilen semptom iyileşmesiyle uyumlu hekim değerlendirmeli iyileşmeyi desteklemiştir[9].
Yumuşatıcılar ayrıca bazı durumlarda daha güçlü anti-inflamatuar ilaçlara olan bağımlılığı azaltabilir. Ekstrelerde özetlenen bir bebek çalışmasında, 6 hafta boyunca orta ve yüksek etkili topikal kortikosteroid kullanımı kontrol grubuna kıyasla yumuşatıcı grubunda azalmış; yüksek etkili kortikosteroid tüketiminde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma görülmüş ve bu kontrollü bağlamda kortikosteroid tasarrufu sağlayan bir sinyali desteklemiştir[12].
Sağlanan yumuşatıcı çalışmaları genelinde tolerabilite genellikle olumluydu. 12 haftalık emollients-plus çalışmasında, sadece bir denekte tedaviyle ilişkili advers olay görülmesiyle yüksek tolerabilite bildirilmiş; hasta tarafından bildirilen memnuniyet ve tolerabilite yüksek bulunmuş, bu da bildirilen çalışma ortamında rutin kullanım için güçlü bir kabul edilebilirliğe işaret etmiştir[9]. Bebeklerde yapılan yumuşatıcı çalışmasında, tedaviyle ilişkili olabilecek advers olaylar çoğunlukla hafif-orta şiddetteydi; tedavinin bırakılmasına yol açan sadece iki ciddi olay görülmüş ve tüm advers olaylar sekelsiz olarak kendiliğinden düzelmiştir; bu durum, intoleransın ortaya çıkabileceğini kabul etmekle birlikte alıntılanan pediyatrik bağlamda yardımcı kullanım için genel güvenliği desteklemektedir[12].
Terapötik yerleşimde, yumuşatıcılar defalarca birinci basamak ve temel tedavi olarak çerçevelenmektedir ve kanıt sentezi beyanları, nemlendiricilerin kortikosteroid ihtiyacını azaltabileceğini ve cilt bariyeri fonksiyonunu iyileştirerek tedavi kesildikten sonra klinik iyileşmeyi uzatabileceğini vurgulamakta; anti-inflamatuar rejimler ve idame stratejileri ile rutin entegrasyonu desteklemektedir[11, 12].
Karşılaştırmalı etkililik ve güvenlik
Sağlanan veri setindeki karşılaştırmalı sentezler, hedefin indüksiyon (kontrol sağlama) veya idame (nüksü önleme) olmasına bağlı olarak birden fazla topikal sınıfın en etkili seçenekler arasında yer alabileceğini göstermektedir. Kontrolü sağlama konusunda karşılaştırmalı beyanlar, pimektrolimusun en fazla sonucu iyileştirdiğini bildirirken; takrolimus, orta etkili kortikosteroidler, delgocitinib ve ruxolitinib'in orta düzeyde fayda sağladığını belirtmektedir; bu da hem yerleşik anti-inflamatuarların hem de yeni hedefe yönelik seçeneklerin karşılaştırmalı çerçevelerde anlamlı kısa vadeli kontrol sağlayabileceğini göstermektedir[3]. Kontrolü sürdürme konusunda orta etkili kortikosteroidler en etkili seçenekler arasında yer alırken, bunu takrolimus ve pimektrolimus izlemiştir; bu durum ya aralıklı steroid rejimlerini ya da steroid tasarrufu sağlayan idame tedavisini kullanan proaktif stratejileri desteklemektedir[3].
Advers etki profilleri, genellikle bölgeye ve hastaya özgü seçimi yönlendiren şekillerde farklılık göstermektedir. Uzun süreli veya günde birden fazla topikal kortikosteroid kullanımı, tedavinin kesilmesinden sonra rebound alevlenmelere neden olabilen subklinik bariyer bozulması ile ilişkili olarak tanımlanmaktadır; bariyer bozulması, adrenal süpresyon ve zayıf büyüme gibi nadir sistemik advers olay olasılığı ile artan perkütan emilime katkıda bulunabilir; bu da klinik algoritmalarda yoğunluk ve sürenin sınırlandırılmasının neden sıklıkla vurgulandığını açıklamaktadır[4]. Tersine, TCIs kendine özgü bir tolerabilite imzası (yanma/pruritus) gösterir ancak havuzlanmış randomize kontrollü çalışma karşılaştırmalarında çok düşük cilt incelmesi insidansı ile ilişkilendirilmiştir ve büyük bir kanıt sentezinde kontrollere kıyasla genel kanser riskinde hiçbir fark görülmemiştir; bu durum steroidle ilişkili atrofi endişelerinin karar verme sürecine hakim olduğu durumlarda kullanımlarını desteklemektedir[1, 5, 6].
Sağlanan ekstrelerdeki yeni hedefe yönelik topikal ajanlar, genellikle olumlu tolerabilite sinyalleriyle umut verici etkililik göstermektedir, ancak uzun vadeli karşılaştırmalı konumlandırma, verilerin birikmeye devam etmesine bağlıdır. Ruxolitinib çalışmaları yaklaşık 36 saat içinde hızlı kaşıntı azalmaları ve seyrek görülen klinik olarak anlamlı uygulama bölgesi reaksiyonları bildirirken; delgocitinib çalışma özetleri temel randomize dönemlerde hiçbir ciddi advers olay bildirmemiş ve uygulama bölgelerinde hiçbir cilt atrofisi/telanjiektazi gözlemlenmemiştir; bu da hızlı antipruritik yanıtı ve steroid olmayan mekanizmaları önceliklendiren hastalar için cazip olabilecek bir sınıf profilini düşündürmektedir[7, 8, 13, 20].
Aşağıdaki tablo, sağlanan ekstrelere dayanarak ana topikal “krem” kategorileri genelinde pratik, kanıta dayalı karşılaştırmalı hususları özetlemektedir.
Tedavi algoritması
Ekstrelerdeki kılavuz ve konsensüs beyanları, yumuşatıcılarla yapılan temel tedaviyi atopik dermatit tedavisinin köşe taşı ve tüm şiddet seviyelerinde birinci basamak yönetim olarak konumlandıran pratik bir kademeli bakım yaklaşımını desteklemektedir[9, 12]. Bu modelde nemlendiriciler, bariyer fonksiyonunu iyileştirmek için sürekli kullanılır; kortikosteroid ihtiyacını azaltabilir ve tedavi kesildikten sonra klinik iyileşmeyi uzatabilir, bu da farmakolojik anti-inflamatuarlar eklendiğinde bile egzama kremi kullanımının “temel katmanı” olarak rollerini destekler[11].
Aktif inflamatuar alevlenmeler için topikal kortikosteroidler kanıt özetlerinde birinci basamak tedavi olmaya devam etmektedir, ancak uzman algoritma beyanları, güvenlik sentezlerinde tanımlanan kutanöz ve potansiyel sistemik etkiler için risk yönetimini yansıtacak şekilde topikal kortikosteroidlerin aralıklı kısa süreli kullanımla sınırlandırılmasını vurgulamaktadır[1, 10]. Aralıklı "gerektiğinde" ve hafta sonu tedavisi rejimlerini destekleyen kanıt sentezleri, ekstrelerde bildirilen yaygın güvenlik endişelerini ve uyum engellerini ele alırken proaktif idame için kanıta dayalı bir yapı sağlamaktadır[1].
Tedavi hedeflerine ulaştıktan sonra, kanıta dayalı algoritma beyanları, alevlenmeleri önlemek ve topikal kortikosteroid ihtiyacını azaltmak için steroid dışı topikal idame tedavisine devam edilmesini önermektedir; bu durum kavramsal olarak orta etkili kortikosteroidlerin, takrolimusun ve pimektrolimusun etkili idame seçenekleri arasında yer aldığı atıfta bulunulan karşılaştırmalı idame sıralamalarıyla uyumludur[3, 10]. Uygulamada TCIs, özellikle steroid tasarrufu sağlayan ajanlar olarak ve yüz ile cilt kıvrımlarında birinci basamak topikal anti-inflamatuar tedavi olarak tanımlanmakta; hassas bölgelerde ve steroid advers etkileri açısından daha yüksek risk altındaki hastalarda öncelikli kullanımlarını desteklemektedir[4].
Yetersiz kontrol, intolerans veya tercih kısıtlamaları olan hastalar için çalışma gerekçeleri ve onaylar daha yeni hedefe yönelik topikal ilaçların değerlendirilmesini desteklemektedir. Ruxolitinib geliştirme gerekçesinde, temel tedavilerin kısıtlamalarını taşımayan yeni topikal ajanlara duyulan ihtiyaç belirtilmekte ve ruxolitinib FDA onaylı ilk topikal JAK inhibitörü olarak tanımlanmaktadır; bu da ruxolitinib'in topikal sıralamada modern bir steroid olmayan anti-inflamatuar seçenek olarak yerleştirilmesini desteklemektedir[7, 21]. Bu konumlandırma ayrıca, atopik dermatitli çoğu hastanın sistemik tedavi olmaksızın etkili bir şekilde yönetilebileceği ve bazı hastaların ve klinisyenlerin geniş vücut yüzey alanı tutulumu olsa bile sistemik tedaviye göre topikal tedaviyi tercih edebileceği yönündeki ifadelerle de uyumludur; bu durum optimize edilmiş topikal stratejilerin geçerliliğini güçlendirmektedir[24].
Kısıtlılıklar
Burada özetlenen kanıtlar, sağlanan ekstrelerin kapsamı ve ayrıntılarıyla sınırlıdır; bu ekstreler tüm topikal sınıflar için mekanistik açıklamaları tek tip bir şekilde sunmamakta (örn. crisaborole için mekanistik ayrıntılar sağlanan metinde yer almamaktadır), bu da sağlanan materyalden yapılabilecek mekanistik karşılaştırmanın derinliğini kısıtlamaktadır[22]. Karşılaştırmalı yorumlar ayrıca, pediyatrik bir karşılaştırmalı setteki topikal kortikosteroid çalışmalarının hafif-orta etkili ürünlerle sınırlı olduğunu ve çoğunun bir vehikül kontrolünden yoksun olduğunu belirten sistematik bir incelemede vurgulandığı gibi, karşılaştırıcılar ve çalışma tasarımındaki heterojenlikten de etkilenmektedir; bu durum sınıflar arası kıyaslamayı karmaşıklaştırabilir[4].
Aralıklı topikal kortikosteroid rejimleri için güven verici bulgulara rağmen, uzun vadeli güvenlik çıkarımı süregelen bir zorluk olmaya devam etmektedir çünkü hastaların uzun vadeli advers etkilere ilişkin endişeleri devam etmekte ve uzun vadeli güvenlik, alıntılanan kanıt tabanında gelecekteki araştırmalar için önceliklendirilmiştir[1, 15]. Benzer şekilde, uzun süreli veya yoğun topikal kortikosteroid kullanımı subklinik bariyer bozulması ve artan perkütan emilim yoluyla potansiyel sistemik advers olaylarla ilişkili olarak tanımlansa da, bu riskler nadir ve nicelleştirilmesi zor olarak tanımlanmaktadır; bu da uzun süreli kontrollü çalışmalarda doğrudan test edilmemiş gerçek dünya kullanım modellerindeki risk büyüklüğü hakkında süregelen bir belirsizliğe işaret etmektedir[4].
Son olarak, mevcut tedavilerin "kısıtlamalarını taşımayan ve oldukça etkili" yeni topikal ajanlara duyulan ihtiyaç, özellikle kafa kafaya karşılaştırmalı etkililik ve çeşitli hasta popülasyonları ile anatomik bölgelerdeki yanıtın kalıcılığı konusunda kanıt boşluklarının kaldığını vurgulamaktadır; her ne kadar yeni topikal ajanlar sağlanan ekstrelerde olumlu kısa vadeli çalışma sinyalleri gösterse de[7].
Sonuçlar
Sağlanan kanıtlar genelinde, atopik dermatit için topikal tedavi; bariyer restorasyonu (yumuşatıcılar/nemlendiriciler) ve anti-inflamatuar kontrolün (topikal kortikosteroidler ve steroid olmayan immünomodülatörler/hedefe yönelik ajanlar) bir kombinasyonu olarak kavramsallaştırılabilir; burada yumuşatıcılar köşe taşı/birinci basamak bakım, topikal kortikosteroidler ise inflamatuar alevlenmeler için birinci basamak olarak tanımlanmaktadır[1, 9]. Alevlenmeler için "gerektiğinde" kullanım ve önleme için hafta sonu tedavisini içeren aralıklı topikal kortikosteroid rejimleri, incelenen verilerde zarar göstermemesi açısından kanıt sentezleri tarafından desteklenmektedir; bu durum, uyumu yaygın olarak etkileyen etkililik ve güvenlik endişelerini dengelemek için pratik bir temel sağlamaktadır[1].
Topikal kalsinörin inhibitörleri, düşük atrofi riski ancak daha sık lokal yanma/pruritus ile etkili steroid tasarrufu sağlayan kontrol sunmaktadır ve geniş kanıt sentezleri, kontrollere kıyasla genel kanser riskinde bir fark bildirmediğinden; özellikle yüz ve steroid advers etkilerinin büyük bir endişe kaynağı olduğu intertriginöz bölgelerde kullanımlarının devamını desteklemektedir[4–6]. Yeni topikal JAK inhibitörleri, vehikül kontrollü çalışmalarda hastalık şiddeti ölçümlerinde güçlü iyileşme ve hızlı kaşıntı giderme sağlamakta; alıntılanan çalışma ekstrelerinde klinik olarak anlamlı uygulama bölgesi reaksiyonlarının seyrek görülmesi ve düşük ciddi advers olay sinyalleri ile, uygun şekilde seçilmiş hastalar için topikal sıralamada modern steroid olmayan seçenekler olarak rollerini desteklemektedir[7, 8, 13].
Birlikte ele alındığında kanıtlar; tutarlı yumuşatıcı kullanımıyla başlayan, alevlenmeler için topikal kortikosteroidleri ölçülü bir şekilde kullanan ve alevlenmeleri önlemek ve kümülatif steroid maruziyetini azaltmak için tedavi hedeflerine ulaşıldıktan sonra steroid tasarrufu sağlayan idame seçeneklerini (örn. TCIs ve diğer steroid olmayan topikaller) ekleyen, kademeli ve hasta merkezli bir algoritmayı desteklemektedir[9, 10].
