Аннотация
Обоснование
Атопическая экзема (атопический дерматит) — это зудящее воспалительное заболевание кожи, которое обычно требует топической терапии для контроля симптомов и обострений[1]. Топические кортикостероиды широко используются в качестве терапии первой линии при воспалительных обострениях экземы, однако опасения по поводу побочных эффектов могут снижать приверженность лечению и ухудшать контроль над заболеванием[1].
Методы
В данном обзоре синтезированы клинические данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований и обобщений доказательств, в которых в явном виде сообщается об исходах эффективности и/или безопасности топической терапии, включая мета-анализы топических кортикостероидов и сравнительные сетевые/мета-аналитические оценки нескольких классов топических препаратов[2, 3]. Поэтапный подход к отбору, акцентированный на исследованиях, соответствующих заданным критериям и сообщающих о клинических исходах, был согласован с тем, как в соответствующих систематических обзорах описывается выявление «исследований, соответствующих критериям» и обобщение сравнительных характеристик испытаний[4].
Результаты
В различных синтезах доказательств топические кортикостероиды средней степени активности, tacrolimus и pimecrolimus часто оказывались одними из наиболее эффективных вариантов для поддержания контроля над заболеванием, в то время как pimecrolimus и tacrolimus также занимали высокие позиции в сравнительных анализах по достижению контроля[3]. Топические ингибиторы кальциневрина были связаны с более выраженным локальным жжением/зудом, чем топические кортикостероиды, но показали низкую частоту истончения кожи и обнадеживающие оценки риска развития рака в крупных синтезах доказательств[1, 5, 6]. Топические JAK-ингибиторы продемонстрировали быстрое уменьшение зуда и клинически значимое улучшение состояния заболевания по сравнению с плацебо в контролируемых исследованиях, при этом в исследованиях ruxolitinib редко наблюдались клинически значимые реакции в месте применения, а в ключевые периоды испытаний delgocitinib не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений[7, 8].
Выводы
Современные данные подтверждают ступенчатый подход, основанный на использовании эмолентов в качестве базовой терапии, с применением топических кортикостероидов как первой линии противовоспалительного лечения обострений и нестероидных вариантов (ингибиторы кальциневрина, новые таргетные топические препараты) для снижения кумулятивной стероидной нагрузки или применения на чувствительных участках и с учетом предпочтений пациентов[1, 9, 10].
Введение
Атопическая экзема (атопический дерматит) клинически определяется как зудящее воспалительное заболевание кожи, и поэтому облегчение зуда является основной терапевтической целью наряду с подавлением видимого воспаления[1]. Основные топические противовоспалительные подходы исторически опирались на топические кортикостероиды и топические ингибиторы кальциневрина, которые описываются как основа контроля воспаления кожи при атопическом дерматите[8].
Обоснование сравнения «кремов от экземы» базируется на клинически значимых компромиссах между скоростью облегчения симптомов, поддержанием контроля и специфическими для класса опасениями относительно побочных эффектов, которые влияют на долгосрочную приверженность и решения о эскалации терапии[1, 4]. Например, топические кортикостероиды связаны с известным потенциалом развития побочных эффектов, связанных с атрофией кожи (например, телеангиэктазии, стрии, пурпура), а синтезы доказательств также подчеркивают потенциальные системные риски при длительном или интенсивном использовании из-за повышенной перкутантной абсорбции в условиях нарушения барьерной функции[4].
Параллельно с этим подчеркивается важность барьер-направленной терапии, поскольку увлажняющие средства снижают трансэпидермальную потерю воды и поддерживают гидратацию, подтверждая концептуальную связь между барьерной функцией и клиническим контролем в лечении атопического дерматита[11]. Эмоленты неоднократно описываются как краеугольный камень базовой терапии и ведения первой линии в консенсусных рекомендациях и руководствах, подтверждая, что «кремы от экземы» — это не только противовоспалительные препараты, но и средства поддержки барьера, используемые хронически[9, 12].
Наконец, сравнительные доказательства и программы испытаний новых нестероидных агентов были мотивированы необходимостью в топических методах лечения, которые были бы эффективны без ограничений, присущих традиционным терапиям, как сформулировано в обоснованиях испытаний, призывающих к созданию новых топических агентов, не обремененных ограничениями по безопасности/переносимости[7].
Методы
Данный научно-аналитический обзор был составлен на основе предоставленных вытяжек доказательств, которые включают рандомизированные контролируемые исследования, сообщающие о валидированных клинических конечных точках (например, EASI или модифицированный EASI, результаты оценки по шкале Investigator’s Global Assessment и числовые рейтинговые шкалы зуда), а также систематические синтезы доказательств/мета-анализы, сравнивающие классы топических препаратов или обобщающие нежелательные явления при различных видах топической терапии[2, 7, 8, 13]. Сравнительный вывод фиксировался там, где были доступны четкие сравнительные структуры, включая данные сетевого мета-анализа об относительной пользе для достижения и поддержания контроля заболевания, а также мета-аналитические сравнения неблагоприятных исходов, таких как истончение кожи[1, 3].
Отбор и синтез доказательств проводились поэтапно с акцентом на исследования, которые «соответствуют критериям» и сообщают о клинических исходах у человека, что согласуется с тем, как в включенных систематических обзорах описывается скрининг подходящих испытаний с последующей характеристикой популяций участников и препаратов сравнения (например, педиатрические исследования ТИК в сравнении с ТКС и наличие/отсутствие контроля плацебо/основы)[4]. Поскольку обзор ограничен предоставленными текстовыми вытяжками, обсуждение механизмов ограничено путями, явно описанными в этих материалах (например, ингибирование пути кальциневрина для ТИК и ингибирование JAK для delgocitinib/ruxolitinib), а отчетность об эффективности делает акцент на конечных точках и временных интервалах, представленных в явном виде (например, изменение EASI на 4-й неделе для ruxolitinib и delgocitinib, ежедневные изменения зуда и мета-аналитические доли ответивших на терапию для топических кортикостероидов)[2, 7, 8, 14].
Топические кортикостероиды
Топические кортикостероиды позиционируются в резюме доказательств как терапия первой линии для лечения воспалительных обострений экземы; они были одобрены FDA для различных показаний на протяжении десятилетий, а их многогранный механизм описывается как обладающий широкоспектральным воздействием на иммунную и кожную барьерную функции[1, 4]. Клиническая проблема, мотивирующая оптимизацию использования топических кортикостероидов, заключается не только в тяжести заболевания, но и в обеспокоенности пациентов и врачей по поводу побочных эффектов, что может способствовать плохой приверженности лечению и ухудшению исходов[1].
Доказательства эффективности в представленном наборе данных включают мета-анализ у детей, сообщающий, что 65% ответили на топические кортикостероиды по сравнению с 32% ответивших на плацебо-основу или увлажняющее средство, что подтверждает: топические кортикостероиды обеспечивают клинически значимую противовоспалительную пользу, выходящую за рамки базового ухода за кожей в контролируемых условиях[2]. Синтез сравнительной эффективности далее указывает на то, что кортикостероиды средней степени активности входят в число наиболее эффективных вариантов поддержания контроля над атопическим дерматитом в сетевых мета-аналитических сравнениях, что соответствует их многолетней роли в качестве противовоспалительной стратегии, пригодной для поддержания контроля при надлежащем использовании[3].
Опасения по поводу безопасности топических кортикостероидов в резюме доказательств включают истончение кожи и потенциальное влияние на рост и развитие, что способствует сохраняющемуся беспокойству пациентов и приоритизации долгосрочных исследований безопасности[1, 15]. Обнадеживает то, что систематический синтез доказательств не обнаружил свидетельств вреда при интермиттирующем использовании топических кортикостероидов «по требованию» при обострениях или в качестве «терапии выходного дня» для предотвращения обострений, определяя интермиттирующие режимы как ключевой подход к минимизации рисков[1].
При сравнительной оценке истончения кожи данные мета-анализа показали более высокий относительный риск истончения кожи при использовании топических кортикостероидов, чем при использовании топических ингибиторов кальциневрина, однако абсолютная частота событий была низкой (0.4% для топических кортикостероидов против 0% для ТИК в объединенном наборе данных)[1]. Рандомизированные данные более длительной продолжительности также были обнадеживающими для интермиттирующих режимов: пятилетнее рандомизированное исследование зафиксировало только один эпизод атрофии кожи в группе топических кортикостероидов и подтвердило «незначительную разницу или ее отсутствие в истончении кожи» при интермиттирующем использовании для лечения обострений[15].
Потенциальные сигналы системной безопасности рассматриваются в синтезах доказательств путем разграничения клинических и биохимических данных; в одном обзоре отмечено отсутствие клинических симптомов/признаков подавления надпочечников, а биохимические эффекты кортизола описаны как транзиторные с нормализацией после прекращения приема[1]. Долгосрочные рандомизированные данные аналогичным образом не выявили случаев клинической надпочечниковой недостаточности у пациентов, использующих топические кортикостероиды слабой/средней активности, в то время как сигналы обсервационных исследований «случай-контроль» в отношении сахарного диабета 2 типа и лимфомы были описаны как «весьма неопределенные», что подчеркивает как важность, так и ограниченность текущих долгосрочных данных по безопасности[15].
В клиническом применении топические кортикостероиды остаются первой линией терапии при острых воспалительных обострениях, при этом синтезы доказательств в явном виде поддерживают интермиттирующее использование «по требованию» и проактивную терапию выходного дня как практические стратегии для поддержания контроля при одновременном решении проблем безопасности и преодолении барьеров приверженности[1].
Топические ингибиторы кальциневрина
Топические ингибиторы кальциневрина (tacrolimus и pimecrolimus) действуют путем подавления активации Т-клеток через путь кальциневрина, тем самым ингибируя высвобождение воспалительных цитокинов и прерывая нижележащий иммунный сигналинг, имеющий значение для воспаления при атопическом дерматите[14]. В более широких синтезах топической терапии ТИК описываются как потенциально полезные стероид-сберегающие агенты и как первая линия топического противовоспалительного лечения на лице и в складках кожи, что отражает их ценность для чувствительных участков, где побочные эффекты топических стероидов вызывают особое беспокойство[4].
В доказательствах сравнительной эффективности мета-анализ сообщил, что ингибиторы кальциневрина были значительно эффективнее топических кортикостероидов различной активности в отношении глобального улучшения по оценке врача, при этом объединенный относительный эффект в проанализированных исследованиях был в пользу ТИК по сравнению с ТКС[5]. Сравнительные утверждения сетевого мета-анализа далее предполагают, что pimecrolimus улучшает многие исходы для достижения контроля, а tacrolimus обладает промежуточной пользой, подтверждая, что ТИК входят в число наиболее эффективных нестероидных топических противовоспалительных вариантов в сравнительных структурах[3].
Наиболее последовательно регистрируемым ограничением безопасности является локальная переносимость: мета-аналитические данные показывают более высокую частоту жжения кожи и зуда при лечении ТИК (включая более высокий риск по сравнению с топическими кортикостероидами), а в обзорах прямо указывается, что pimecrolimus и tacrolimus вызывают значительно более выраженное жжение кожи, чем топические кортикостероиды[5, 14]. Резюме по долгосрочной безопасности сообщают, что жжение и зуд являются наиболее частыми явлениями в месте применения и что их распространенность со временем снижается, при этом в предоставленном резюме не отмечено увеличения частоты вирусных инфекций или других нежелательных явлений со временем[16].
Клинически важным отличительным признаком является то, что мазь tacrolimus не вызывала атрофии кожи по сравнению с hydrocortisone в рандомизированном сравнении, что подтверждает ее роль в качестве стероид-сберегающего выбора в областях, где риск атрофии является ключевой проблемой[17]. В соответствии с этим, объединенные сравнения РКИ описали истончение кожи как редкое явление в целом и не зафиксировали случаев истончения кожи в группах ТИК в цитируемом объединенном наборе данных[1].
Что касается опасений по поводу злокачественных новообразований, исторически связываемых с ТИК, систематический синтез доказательств сообщил, что абсолютный риск любого рака при экспозиции топических ингибиторов кальциневрина не отличался от контрольных групп и от общего населения США, при этом отношение шансов было близко к 1 при умеренной определенности доказательств, что дает контекст для клинического консультирования на фоне устаревших опасений, связанных с «предупреждением в рамке»[6]. Синтез педиатрических исследований аналогичным образом показал, что кожные и системные нежелательные явления в группах ТИК и плацебо-основы были схожими, сообщений о лимфоме не поступало, что подтверждает обнадеживающий сигнал безопасности в обобщенной базе педиатрических доказательств[4].
В клиническом применении топические кортикостероиды остаются первой линией терапии при острых воспалительных обострениях, при этом синтезы доказательств в явном виде поддерживают интермиттирующее использование «по требованию» и проактивную терапию выходного дня как практические стратегии для поддержания контроля при одновременном решении проблем безопасности и преодолении барьеров приверженности[1].
Топические JAK-ингибиторы
Топические JAK-ингибиторы представлены в предоставленных вытяжках препаратами delgocitinib и ruxolitinib, при этом описания механизмов подчеркивают ингибирование сигналинга янус-киназ, имеющего отношение к цитокиновым путям атопического дерматита[7, 8]. Delgocitinib описывается как обладающий ингибирующим действием на JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназу 2, в то время как ruxolitinib описывается как селективный ингибитор JAK1 и JAK2, подавляющий сигналинг цитокинов, участвующих в патогенезе атопического дерматита[7, 8].
Исходы эффективности в рандомизированных исследованиях показывают существенные улучшения по сравнению с плацебо-основой по всем валидированным показателям. В исследовании delgocitinib у взрослых среднее процентное изменение по методу наименьших квадратов от исходного уровня по модифицированной шкале EASI на 4-й неделе было значительно выше при использовании delgocitinib, чем при использовании плацебо-основы, что демонстрирует раннюю противовоспалительную пользу в контролируемом сравнении[8]. Педиатрическое исследование delgocitinib аналогичным образом сообщило о значительно большем улучшении по модифицированной шкале EASI на 4-й неделе при использовании delgocitinib по сравнению с плацебо-основой, подтверждая эффективность у более молодых популяций в извлеченных доказательствах[18].
Исследования ruxolitinib аналогичным образом демонстрируют клинически значимое улучшение заболевания и быстрое изменение симптомов. В программе фазы 2 все режимы ruxolitinib продемонстрировали терапевтическую пользу на 4-й неделе, при этом концентрация 1.5% дважды в день обеспечила наибольший ответ по шкалам EASI и IGA по сравнению с плацебо-основой в представленном сравнении[7]. Быстрое снижение оценки по числовой рейтинговой шкале зуда происходило в течение примерно 36 часов и сохранялось в течение 12 недель, что позиционирует топическое ингибирование JAK как заметно быстрый противозудный вариант в имеющихся данных испытаний[7].
Доказательства фазы 3 дополнительно подтверждают клинический ответ по сравнению с плацебо-основой для ruxolitinib: значительно большее число пациентов достигло успеха лечения по IGA на 8-й неделе для 0.75% и 1.5% крема ruxolitinib по сравнению с плацебо-основой, а ранние ответы по NRS4 (зуд) обнаруживались уже ко 2-му дню в представленном анализе[13]. В анализе среди детей/подростков значительно больше пациентов, использовавших 1.5% крем ruxolitinib, достигли успеха лечения по IGA, EASI-75 и NRS4 (зуд) на 8-й неделе по сравнению с плацебо-основой, а снижение показателей зуда было значительно выше по сравнению с плацебо-основой со 2-го дня, что подтверждает как эффективность, так и скорость облегчения зуда в извлеченных данных подгруппы молодежи[19].
Данные по безопасности в извлеченных исследованиях топических JAK-ингибиторов в основном благоприятны в рамках сообщаемых конечных точек. В периоды рандомизированных исследований delgocitinib не было зарегистрировано серьезных или тяжелых нежелательных явлений, а также нежелательных явлений, приведших к прекращению участия; прекращение участия из-за нежелательных явлений произошло только у одного пациента в цитируемом отчете[8]. Резюме долгосрочной безопасности delgocitinib не сообщили об атрофии кожи или телеангиэктазиях в местах применения, а также о редких, легких симптомах раздражения в месте нанесения, что подтверждает низкий сигнал локальной атрофии/раздражения в цитируемой вытяжке[20].
В исследованиях ruxolitinib препарат не был связан с клинически значимыми реакциями в месте применения, а сами реакции в месте применения были редкими (<1%) и наблюдались реже при использовании ruxolitinib, чем при использовании плацебо-основы, в представленной вытяжке фазы 3[7, 13]. Серьезные нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, были редкими, и ни одно из них не было расценено как связанное с кремом ruxolitinib в цитируемом отчете об испытании; наиболее частое нежелательное явление, связанное с лечением (ощущение жжения в месте применения), наблюдалось в основном в группе плацебо-основы, а не ruxolitinib, в представленном наборе данных, что подтверждает благоприятную интерпретацию переносимости ruxolitinib в извлеченных доказательствах[13].
С точки зрения терапевтического позиционирования, топические кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина описываются как основные средства, но с оговорками по безопасности (например, атрофия кожи и телеангиэктазии для топических кортикостероидов и симптомы раздражения для tacrolimus), а обоснования испытаний прямо заявляют о необходимости в новых топических агентах, не обремененных этими ограничениями[7, 8]. Ruxolitinib описывается как первый одобренный FDA топический JAK-ингибитор и позиционируется как новый вариант топической терапии атопического дерматита, что соответствует роли нестероидной противовоспалительной альтернативы, когда выбор топического средства ограничен локализацией, переносимостью или предпочтениями пациента[21].
Топические ингибиторы PDE4
В предоставленных вытяжках доказательств этот класс представлен клиническими исследованиями и сравнительными синтезами, включающими crisaborole, который оценивается в сравнении с плацебо-основой в контролируемых схемах и также позиционируется в сравнительных резюме как обладающий промежуточной пользой с повышенным чувством покалывания и жжения кожи[3, 22]. Детальное описание механизма для этого класса в предоставленных вытяжках отсутствует, поэтому данный раздел сосредоточен на клинических исходах и переносимости согласно сообщениям[22].
В рандомизированном внутрипациентном исследовании с контролем плацебо-основой первичная конечная точка (изменение суммарного балла признаков поражения от исходного уровня на 15-й день) улучшилась значительнее в очагах, пролеченных crisaborole, чем в очагах, пролеченных плацебо-основой, что подтверждает эффективность в отношении признаков/симптомов поражения в контролируемом сравнении[22]. В том же исследовании сообщалось о раннем улучшении признаков/симптомов поражения с уменьшением зуда, наблюдавшимся уже через 24 часа после первого применения, и продолжающимся улучшением до 15-го дня, что указывает на относительно быстрый противозудный эффект в рамках представленного исследования[22].
Данные по безопасности в исследованиях crisaborole в извлеченном тексте были в целом обнадеживающими. В цитируемом исследовании не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, несмотря на то, что нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, были отмечены у значительной доли участников в течение двойного слепого и открытого периодов, что указывает на то, что зарегистрированные события в этом наборе данных были в основном несерьезными[22]. В течение двойного слепого периода нежелательные явления в области лечения, связанные с crisaborole, были зарегистрированы у меньшинства пациентов и описывались как легкая боль в месте применения (преимущественно жжение) или зуд, что согласуется с утверждением сравнительного синтеза о том, что crisaborole усиливает покалывание и жжение кожи, несмотря на промежуточную пользу[3, 22].
В резюме программы фазы 3 нежелательные явления, связанные с лечением, были описаны как нечастые и легкой или средней степени тяжести, при этом не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, что подтверждает благоприятный профиль в отношении серьезных событий в извлеченных программных заявлениях[23]. В дискуссиях о последовательности лечения в рамках извлеченного набора данных прямо заявляется о необходимости в новых топических методах терапии, которые могут улучшить профиль риск-польза текущих методов лечения, что дает обоснование для рассмотрения нестероидных альтернатив, таких как crisaborole, когда ограничения топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина доминируют в принятии решений[23].
Эмоленты и увлажняющие средства
Эмоленты и увлажняющие средства функционируют в первую очередь за счет ограничения потери воды и восстановления липидного состава рогового слоя, улучшая барьерную функцию и уменьшая ксероз, тем самым снижая зуд и риски инфекции в контексте атопического дерматита, описанном в вытяжках[12]. Механистически увлажняющие средства также описываются как способствующие разрешению экземы за счет уменьшения трансэпидермальной потери воды и поддержания гидратации, связывая поддержку барьера с клиническим улучшением при уходе за пациентами с атопическим дерматитом[11].
В руководствах и консенсусных заявлениях, цитируемых в вытяжках, базовая терапия эмолентами остается краеугольным камнем лечения атопического дерматита; эмоленты считаются средствами первой линии и настоятельно рекомендуются международными консенсусными отчетами и руководствами[9, 12]. Также представлена концепция «эмоленты плюс»: составы, сочетающие вещества типа плацебо-основы с дополнительными активными косметическими ингредиентами, которые, согласно описанию, могут превосходить эффекты обычных эмолентов и рутинного ухода за кожей в рамках базовой терапии, что указывает на эволюцию ландшафта рецептур в области барьер-ориентированного ухода[9].
Клинические сигналы эффективности
Клинические сигналы эффективности в представленных исследованиях эмолентов включают улучшение исходов, оцениваемых как пациентами, так и врачами. В 12-недельном исследовании «эмолентов плюс» сообщалось о значительном улучшении среднего суммарного балла RECAP с быстрым началом действия (снижение на 54% в первые 4 недели), а пиковый зуд значительно снизился на 53% через 4 недели, при этом большинство участников достигли минимально значимого клинического различия по шкале NRS-11[9]. В той же вытяжке из исследования средние баллы vIGA-AD снизились на 63% за 12 недель, подтверждая улучшение по оценке врача, сопоставимое с улучшением симптомов по оценке пациентов в представленном наборе данных[9].
Эмоленты также могут снижать зависимость от более мощных противовоспалительных препаратов в некоторых условиях. В исследовании на младенцах, обобщенном в вытяжках, использование топических кортикостероидов средней и высокой активности в течение 6 недель снизилось в группе эмолентов по сравнению с контролем, при этом наблюдалось статистически значимое снижение потребления кортикостероидов высокой активности, что подтверждает сигнал стероид-сберегающего эффекта в этом контролируемом контексте[12].
Переносимость в представленных исследованиях эмолентов была в целом благоприятной. В 12-недельном исследовании «эмолентов плюс» сообщалось о высокой переносимости: только у одного субъекта наблюдались нежелательные явления, связанные с лечением; удовлетворенность пациентов и переносимость были высокими, что указывает на отличную приемлемость для рутинного использования в условиях данного исследования[9]. В исследовании эмолентов у младенцев нежелательные явления, возможно связанные с лечением, были в основном легкой или средней степени тяжести, только два серьезных явления привели к прекращению участия, и все нежелательные явления спонтанно разрешились без последствий, что подтверждает общую безопасность адъювантного использования в цитируемом педиатрическом контексте при признании того, что индивидуальная непереносимость возможна[12].
В терапевтическом применении эмоленты неоднократно определяются как первая линия и базовая терапия, а утверждения синтеза доказательств подчеркивают, что увлажняющие средства могут снижать потребность в кортикостероидах и продлевать клиническое улучшение после прекращения терапии за счет улучшения барьерной функции кожи, поддерживая рутинную интеграцию с противовоспалительными режимами и стратегиями поддержания[11, 12].
Сравнительная эффективность и безопасность
Сравнительные синтезы в предоставленном наборе данных предполагают, что более чем один класс топических средств может быть в числе наиболее эффективных вариантов, в зависимости от того, является ли целью индукция (достижение контроля) или поддержание (предотвращение рецидива). Для достижения контроля сравнительные утверждения сообщают, что pimecrolimus улучшил наибольшее количество исходов, в то время как tacrolimus, кортикостероиды средней активности, delgocitinib и ruxolitinib обладали промежуточной пользой; это указывает на то, что как традиционные противовоспалительные средства, так и новые таргетные варианты могут обеспечить значимый краткосрочный контроль в сравнительных структурах[3]. Для поддержания контроля кортикостероиды средней степени активности были одними из самых эффективных вариантов, за ними следовали tacrolimus и pimecrolimus, что поддерживает проактивные стратегии, использующие либо интермиттирующие режимы стероидов, либо стероид-сберегающую поддерживающую терапию[3].
Профили побочных эффектов различаются таким образом, что это часто определяет выбор в зависимости от локализации и особенностей пациента. Длительное или более чем однократное ежедневное использование топических кортикостероидов описывается как связанное с субклиническим нарушением барьера, что может привести к рикошетным обострениям после отмены, а нарушение барьера может способствовать усилению перкутантной абсорбции с возможностью редких системных нежелательных явлений, таких как подавление надпочечников и задержка роста; это иллюстрирует, почему в клинических алгоритмах часто подчеркивается необходимость ограничения интенсивности и продолжительности[4]. Напротив, ТИК демонстрируют характерный профиль переносимости (жжение/зуд), но связаны с очень низкой частотой истончения кожи в объединенных сравнениях РКИ и отсутствием различий в общем риске развития рака по сравнению с контролем в крупном синтезе доказательств, что поддерживает их использование, когда опасения по поводу стероидной атрофии доминируют при принятии решений[1, 5, 6].
Новые таргетные топические агенты в предоставленных вытяжках демонстрируют многообещающую эффективность при в целом благоприятных сигналах переносимости, однако долгосрочное сравнительное позиционирование по-прежнему зависит от дальнейшего накопления данных. Исследования ruxolitinib сообщают о быстром снижении зуда в течение примерно 36 часов и редких клинически значимых реакциях в месте применения, в то время как резюме испытаний delgocitinib сообщают об отсутствии серьезных нежелательных явлений в ключевые рандомизированные периоды и об отсутствии наблюдаемой атрофии кожи/телеангиэктазий в местах применения; это предполагает профиль класса, который может быть привлекательным для пациентов, приоритетом для которых является быстрый противозудный ответ и нестероидные механизмы[7, 8, 13, 20].
В таблице ниже обобщены практические, основанные на доказательствах сравнительные соображения по основным категориям топических «кремов» на основе предоставленных вытяжек.
Алгоритм лечения
Практический ступенчатый подход к лечению поддерживается руководствами и консенсусными заявлениями в вытяжках, которые позиционируют базовую терапию эмолентами как краеугольный камень лечения атопического дерматита и как ведение первой линии при любом уровне тяжести[9, 12]. В этой модели увлажняющие средства используются постоянно для улучшения барьерной функции и могут снижать потребность в кортикостероидах и продлевать клиническое улучшение после прекращения терапии, подтверждая их роль в качестве «базового слоя» при использовании кремов от экземы, даже при добавлении фармакологических противовоспалительных средств[11].
Для активных воспалительных обострений топические кортикостероиды остаются терапией первой линии в резюме доказательств, однако экспертные заявления по алгоритмам подчеркивают ограничение применения топических кортикостероидов интермиттирующим краткосрочным использованием, что отражает управление рисками в отношении кожных и потенциальных системных эффектов, описанных в синтезах безопасности[1, 10]. Синтезы доказательств, поддерживающие интермиттирующие режимы «по требованию» и терапию выходного дня, обеспечивают научно обоснованную структуру для проактивного поддержания при одновременном решении распространенных проблем безопасности и преодолении барьеров приверженности, описанных в вытяжках[1].
После достижения целей лечения основанные на доказательствах алгоритмы рекомендуют продолжать нестероидную топическую поддерживающую терапию для предотвращения обострений и снижения потребности в ТКС, что концептуально совпадает со сравнительными рейтингами по поддержанию, где кортикостероиды средней активности, tacrolimus и pimecrolimus входят в число эффективных вариантов в цитируемом сравнительном синтезе[3, 10]. На практике ТИК специально описываются как стероид-сберегающие агенты и как первая линия топического противовоспалительного лечения на лице и в складках кожи, что поддерживает их предпочтительное использование на чувствительных участках и у пациентов с более высоким риском побочных эффектов стероидов[4].
Для пациентов с неадекватным контролем, непереносимостью или ограничениями по предпочтениям обоснования испытаний и одобрения поддерживают рассмотрение новых таргетных топических средств. Необходимость в новых топических агентах, не обремененных ограничениями основных терапий, заявлена в обосновании разработки ruxolitinib; ruxolitinib описывается как первый одобренный FDA топический JAK-ингибитор, что поддерживает его место в качестве современного нестероидного противовоспарительного варианта в последовательности топической терапии[7, 21]. Такое позиционирование также согласуется с утверждениями о том, что большинством пациентов с атопическим дерматитом можно эффективно управлять без системной терапии, и что некоторые пациенты и врачи могут предпочесть топическое лечение системному, даже при большой площади поражения поверхности тела, что усиливает актуальность оптимизированных топических стратегий[24].
Ограничения
Обобщенные здесь доказательства ограничены рамками и детализацией предоставленных вытяжек, в которых не единообразно представлены механистические объяснения для всех классов топических средств (например, механистические детали для crisaborole в предоставленном тексте отсутствуют), что ограничивает глубину механистического сравнения, которое можно провести на основе данных материалов[22]. На сравнительную интерпретацию также влияет гетерогенность препаратов сравнения и дизайна исследований, что было подчеркнуто в систематическом обзоре, отметившем, что исследования топических кортикостероидов в педиатрическом сравнительном наборе были ограничены продуктами низкой и средней активности, и в большинстве из них отсутствовал контроль плацебо-основой, что может усложнять межклассовое сопоставление[4].
Вывод о долгосрочной безопасности остается сложной задачей, несмотря на обнадеживающие результаты для интермиттирующих режимов топических кортикостероидов, так как беспокойство пациентов по поводу долгосрочных побочных эффектов сохраняется, а долгосрочная безопасность была определена как приоритет для будущих исследований в извлеченной базе доказательств[1, 15]. Аналогично, хотя длительное или интенсивное использование топических кортикостероидов описывается как связанное с субклиническим нарушением барьера и потенциальными системными нежелательными явлениями из-за повышенной перкутантной абсорбции, эти риски характеризуются как редкие и трудно поддающиеся количественной оценке; это указывает на сохраняющуюся неопределенность в отношении величины риска при реальных моделях использования, которые не тестировались напрямую в долгосрочных контролируемых испытаниях[4].
Наконец, потребность в новых топических агентах, «высокоэффективных и не обремененных ограничениями» доступных методов лечения, подчеркивает наличие пробелов в доказательствах, особенно в отношении прямого сравнительного изучения эффективности и устойчивости ответа в различных популяциях пациентов и на разных анатомических участках, даже несмотря на то, что новые топические агенты показывают благоприятные краткосрочные сигналы в испытаниях, представленных в вытяжках[7].
Заключение
На основе предоставленных доказательств топическую терапию атопического дерматита можно концептуализировать как сочетание восстановления барьера (эмоленты/увлажняющие средства) и противовоспалительного контроля (топические кортикостероиды и нестероидные иммуномодуляторы/таргетные агенты), при этом эмоленты описываются как краеугольный камень/первая линия ухода, а топические кортикостероиды — как первая линия при воспалительных обострениях[1, 9]. Интермиттирующие режимы топических кортикостероидов, включая лечение обострений «по требованию» и терапию выходного дня для профилактики, поддерживаются синтезами доказательств как не проявляющие вреда в проанализированных данных, что обеспечивает практическую основу для баланса между эффективностью и опасениями по поводу безопасности, которые обычно влияют на приверженность[1].
Топические ингибиторы кальциневрина обеспечивают эффективный стероид-сберегающий контроль с низким риском атрофии, но более частым локальным жжением/зудом; крупные синтезы доказательств не сообщают о различиях в общем риске развития рака по сравнению с контролем, что поддерживает их дальнейшее использование, особенно на лице и в зонах интертригинозного поражения, где побочные эффекты стероидов являются серьезной проблемой[4–6]. Новые топические JAK-ингибиторы демонстрируют быстрое облегчение зуда и устойчивое улучшение показателей тяжести заболевания в плацебо-контролируемых исследованиях с редкими клинически значимыми реакциями в месте применения и низкими сигналами серьезных нежелательных явлений в цитируемых вытяжках из испытаний, подтверждая их роль как современных нестероидных вариантов в последовательности топической терапии для соответствующим образом отобранных пациентов[7, 8, 13].
В совокупности доказательства поддерживают ступенчатый, ориентированный на пациента алгоритм, который начинается с последовательного использования эмолентов, предусматривает взвешенное использование топических кортикостероидов при обострениях и добавление стероид-сберегающих вариантов поддержания (например, ТИК и других нестероидных топических средств) после достижения целей лечения для предотвращения обострений и снижения кумулятивной стероидной нагрузки[9, 10].
