要旨
背景
アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）は、症状や再燃をコントロールするために一般的に外用療法を必要とする、痒みを伴う炎症性皮膚疾患である[1]。外用ステロイドは炎症性湿疹の再燃に対する第一選択薬として広く使用されているが、副作用への懸念がアドヒアランスを低下させ、疾患コントロールを悪化させる可能性がある[1]。
方法
本レビューは、外用療法の有効性および/または安全性のアウトカムを明示的に報告しているランダム化比較試験およびエビデンス統合から得られたヒト臨床エビデンスを統合したものであり、外用ステロイドのメタ解析や、複数の外用薬クラスにわたる比較ネットワーク/メタ解析的評価を含んでいる[2, 3]。あらかじめ規定された基準を満たし、臨床アウトカムを報告している研究を重点的に選定する段階的アプローチは、含まれるシステマティックレビューが「基準を満たす試験」を特定し、比較試験の特性を要約する方法と整合させた[4]。
結果
エビデンスの統合全体において、ミディアムクラスの外用ステロイド、タクロリムス、およびピメクロリムスは、疾患コントロールを維持するための最も効果的な選択肢の中に頻繁に含まれており、ピメクロリムスとタクロリムスは比較解析においてコントロール獲得についても上位にランクされた[3]。外用カルシニューリン阻害薬は、外用ステロイドよりも局所の灼熱感/そう痒感との関連が強かったが、大規模なエビデンス統合において、皮膚の菲薄化率は低く、がんリスク推定値も安心できるものであった[1, 5, 6]。外用JAK阻害薬は、対照試験において基剤（vehicle）と比較して迅速な痒みの改善と臨床的に意味のある疾患の改善を示し、ruxolitinibの研究では臨床的に有意な投与部位反応は稀であり、主要なdelgocitinib試験期間中には重篤な有害事象は報告されなかった[7, 8]。
結論
現在のエビデンスは、エモリエント剤を基礎療法とし、再燃時の第一選択抗炎症治療として外用ステロイドを使用し、累積ステロイド曝露量を減少させるため、あるいは敏感な部位や患者の好みに対応するために非ステロイド性の選択肢（カルシニューリン阻害薬、新しい標的外用薬）を使用するという、段階的なアプローチを支持している[1, 9, 10]。
はじめに
アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）は臨床的に痒みを伴う炎症性皮膚疾患と定義されており、したがって、痒みの緩和は目に見える炎症の抑制と並んで主要な治療標的である[1]。主要な外用抗炎症アプローチは、歴史的に外用ステロイドと外用カルシニューリン阻害薬に依存しており、これらはアトピー性皮膚炎における皮膚炎症をコントロールする主力として説明されている[8]。
「湿疹クリーム」を比較する根拠は、症状緩和の速度、コントロールの維持、および長期的なアドヒアランスや治療のステップアップの決定に影響を与えるクラス特有の副作用への懸念の間にある、臨床的に意味のあるトレードオフに基づいている[1, 4]。例えば、外用ステロイドは、既知の皮膚萎縮関連の副作用（例：毛細血管拡張、線条、紫斑）の可能性と関連しており、エビデンスの統合は、バリア破壊の文脈における経皮吸収の増加を介した、長期的または集中的な使用による潜在的な全身的リスクも強調している[4]。
並行して、保湿剤は経表皮水分喪失を減少させ、水分補給を維持するため、バリア指向療法が強調されており、アトピー性皮膚炎のケアにおけるバリア機能と臨床的コントロールの概念的な関連性を裏付けている[11]。エモリエント剤は、コンセンサス勧告やガイドラインにおいて基礎療法の礎石および第一選択管理として繰り返し述べられており、「湿疹クリーム」が単なる抗炎症薬であるだけでなく、慢性的に使用されるバリア支持介入でもあることを再確認させている[9, 12]。
最後に、新しい非ステロイド製剤の比較エビデンスと試験プログラムは、既存療法の限界を伴わずに有効な外用治療の必要性によって動機付けられており、安全性/忍容性の限界に悩まされない新規外用剤を求める試験の根拠に示されている通りである[7]。
方法
このナラティブ科学レビューは、提供されたエビデンス抽出物から構成された。これには、検証済みの臨床エンドポイント（例：EASIまたは修飾EASI、Investigator’s Global Assessmentアウトカム、および痒みの数値評価スケール）を報告するランダム化比較試験、ならびに外用薬クラスを比較するか、外用療法全体の有害事象を要約するシステマティックなエビデンス統合/メタ解析が含まれる[2, 7, 8, 13]。比較推論は、疾患コントロールの獲得と維持に関する相対的利益についてのネットワークメタ解析の記述や、皮膚の菲薄化などの有害なアウトカムのメタ解析的比較を含む、明示的な比較枠組みが利用可能な場合に固定された[1, 3]。
エビデンスの選定と統合は、含まれるシステマティックレビューが適格な試験をスクリーニングし、その後、含まれる試験集団と対照薬を特徴づける方法（例：TCI対TCSの小児試験、および基剤対照の有無）と一致するように、「基準を満たし」ヒト臨床アウトカムを報告する研究を強調する段階的な方法で実施された[4]。本レビューは提供されたテキスト抽出物に限定されているため、機序に関する議論は、それらの抽出物で明示的に説明されている経路（例：TCIのカルシニューリン経路阻害、およびdelgocitinib/ruxolitinibのJAK阻害）に限定され、有効性の報告は、明示的に提示されたエンドポイントと時点（例：ruxolitinibおよびdelgocitinibの4週時点のEASI変化、日単位の痒みの変化、および外用ステロイドのメタ解析的反応率）を強調している[2, 7, 8, 14]。
外用ステロイド
外用ステロイドは、エビデンスの要約において炎症性湿疹の再燃を治療するための第一選択薬として位置付けられており、数十年にわたりさまざまな適応症でFDA承認を受けている。その多面的な機序は、免疫機能および皮膚バリア機能に広範な影響を及ぼすと説明されている[1, 4]。外用ステロイドの最適化された使用を動機付ける臨床的問題は、疾患の重症度だけでなく、副作用に関する患者や臨床医の懸念でもあり、これがアドヒアランスの低下を招き、アウトカムを悪化させる要因となり得る[1]。
提供されたデータセットにおける有効性のエビデンスには、小児におけるメタ解析が含まれており、基剤または保湿剤への反応率が32%であったのに対し、外用ステロイドへの反応率は65%であったと報告されており、外用ステロイドが管理された環境下で基本的なスキンケアを超える臨床的に意味のある抗炎症効果を提供することを裏付けている[2]。比較有効性の統合はさらに、ネットワークメタ解析の比較において、ミディアムクラスのステロイドがアトピー性皮膚炎のコントロールを維持するための最も効果的な選択肢の一つであることを示しており、これは適切に使用された場合の維持可能な抗炎症戦略としての長期的な役割と一致している[3]。
エビデンスの要約における外用ステロイドの安全性への懸念には、皮膚の菲薄化や成長・発達への潜在的な影響が含まれており、これらは継続的な患者の不安や長期安全性の研究の優先順位付けに寄与している[1, 15]。安心できる点として、システマティックなエビデンス統合により、再燃に対して「必要に応じて」間欠的に使用する場合、あるいは再燃を予防するための「週末療法」として使用する場合に、外用ステロイドが害を及ぼすという証拠は見つかっておらず、間欠的なレジメンが主要なリスク軽減アプローチとして位置付けられている[1]。
皮膚の菲薄化を比較評価した場合、メタ解析データは、外用カルシニューリン阻害薬よりも外用ステロイドの方が皮膚菲薄化の相対リスクが高いことを示したが、絶対的なイベント発生率は低かった（統合データセットにおいて外用ステロイドで0.4%、TCIで0%）[1]。より長期のランダム化エビデンスも間欠的なレジメンに対して安心できるものであり、5年間のランダム化試験では外用ステロイド群で皮膚萎縮の発生はわずか1件であり、再燃を治療するために間欠的に使用した場合の「皮膚の菲薄化における差はほとんどないか、まったくない」ことを支持している[15]。
潜在的な全身的安全性シグナルは、臨床所見と生化学的所見を区別することによってエビデンスの統合で扱われており、あるレビューでは、副腎抑制の臨床症状/徴候は認められず、生化学的なコルチゾールへの影響は一過性であり、中止後に正常化すると説明されている[1]。長期のランダム化エビデンスでも同様に、マイルド/ミディアムクラスの外用ステロイドを使用している患者において臨床的な副腎不全の症例は報告されていない。一方、2型糖尿病やリンパ腫に関する観察的なケースコントロールシグナルは「非常に不確実」であると説明されており、現在の長期安全性データの重要性と限界の両方を強調している[15]。
臨床的位置付けにおいて、外用ステロイドは依然として急性炎症性再燃の第一選択薬であり、エビデンスの統合は、安全性の懸念やアドヒアランスの障壁に対処しながらコントロールを維持するための実用的な戦略として、間欠的な「必要に応じた」使用とプロアクティブな週末療法を明示的に支持している[1]。
外用カルシニューリン阻害薬
外用カルシニューリン阻害薬（タクロリムスおよびピメクロリムス）は、カルシニューリン経路を介してT細胞の活性化を阻害し、それによって炎症性サイトカインの放出を抑制し、アトピー性皮膚炎の炎症に関連する下流の免疫シグナル伝達を遮断することで作用する[14]。広範な外用療法統合において、TCIは潜在的に有用なステロイド節約剤として、また顔面や間擦部における第一選択の外用抗炎症治療として説明されており、外用ステロイドの副作用が特に懸念される敏感な部位における価値を反映している[4]。
比較有効性のエビデンスにおいて、あるメタ解析は、医師による全般的改善において、カルシニューリン阻害薬がさまざまな強さの外用ステロイドよりも有意に効果的であったと報告しており、解析された試験においてTCS対照群よりもTCIを支持する統合された相対的効果が示された[5]。ネットワークメタ解析の比較記述はさらに、ピメクロリムスがコントロール獲得のための多くの多くのアウトカムを改善し、タクロリムスが中程度の利益を有することを示唆しており、比較枠組みにおいてTCIがより効果的な非ステロイド性外用抗炎症薬の選択肢の一つであることを裏付けている[3]。
最も一貫して報告されている安全性の限界は局所の忍容性であり、メタ解析のエビデンスはTCI治療による皮膚の灼熱感とそう痒感の高い発生率（外用ステロイドと比較した高いリスクを含む）を示しており、レビューはピメクロリムスとタクロリムスが外用ステロイドよりも有意に多くの皮膚の灼熱感を引き起こすと明示している[5, 14]。長期安全性の要約では、灼熱感とそう痒感が最も一般的な投与部位イベントであり、その発現率は時間の経過とともに減少すること、また提供された要約では時間の経過とともにウイルス感染やその他の有害事象の増加は認められなかったことが報告されている[16]。
臨床的に重要な差別化要因は、ランダム化比較においてタクロリムス軟膏がヒドロコルチゾンと比較して皮膚萎縮を引き起こさなかったことであり、萎縮リスクが主要な懸念事項である領域におけるステロイド節約の選択肢としての役割を裏付けている[17]。これと一致して、統合されたRCT比較では皮膚の菲薄化は全体的に稀であると説明され、引用された統合データセットのTCI群では皮膚菲薄化イベントは観察されなかった[1]。
歴史的にTCIに関連付けられてきた悪性腫瘍の懸念に関して、システマティックなエビデンス統合は、外用カルシニューリン阻害薬への曝露によるあらゆるがんの絶対リスクは、対照群や米国一般人口と差がなく、オッズ比は1に近く、中等度の確実性のエビデンスであることを報告した。これは、過去の警告枠（boxed-warning）に関する懸念がある中での臨床カウンセリングに背景情報を提供するものである[6]。小児試験の統合でも同様に、皮膚および全身の有害事象はTCI群と基剤群で同様であり、リンパ腫の報告はなく、要約された小児エビデンスベースにおける安心できる安全性シグナルを支持している[4]。
臨床的位置付けにおいて、外用ステロイドは依然として急性炎症性再燃の第一選択薬であり、エビデンスの統合は、安全性の懸念やアドヒアランスの障壁に対処しながらコントロールを維持するための実用的な戦略として、間欠的な「必要に応じた」使用とプロアクティブな週末療法を明示的に支持している[1]。
外用JAK阻害薬
外用JAK阻害薬は、提供された抽出物においてdelgocitinibおよびruxolitinibによって代表されており、アトピー性皮膚炎のサイトカイン経路に関連するヤヌスキナーゼシグナル伝達の阻害を強調する機序の説明がなされている[7, 8]。delgocitinibはJAK1、JAK2、JAK3、およびチロシンキナーゼ2に対する阻害効果を有すると説明され、ruxolitinibはアトピー性皮膚炎の病態に関与するサイトカインシグナル伝達を抑制するJAK1およびJAK2の選択的阻害薬として説明されている[7, 8]。
ランダム化エビデンスにおける有効性アウトカムは、検証済みの指標全体で基剤と比較して大幅な改善を示している。成人delgocitinib試験では、4週時点の修飾EASIのベースラインからの最小二乗平均変化率は、基剤よりもdelgocitinibで有意に大きく、対照比較において早期の抗炎症利益を示した[8]。小児delgocitinib試験でも同様に、基剤よりもdelgocitinibで4週時点の修飾EASIの改善が有意に大きかったことが報告されており、抽出されたエビデンスにおいてより若い集団での有効性を支持している[18]。
ruxolitinibの試験も同様に、臨床的に意味のある疾患の改善と迅速な症状の変化を示している。第2相プログラムでは、すべてのruxolitinibレジメンが4週時点で治療上の利益を示し、報告された比較では1.5%の1日2回投与が基剤に対して最大のEASIおよびIGA反応を示した[7]。痒みの数値評価スケール（NRS）スコアの迅速な減少は約36時間以内に発生し、12週間持続した。これにより、外用JAK阻害は、利用可能な試験エビデンスにおいて顕著に迅速な抗そう痒の選択肢として位置付けられている[7]。
第3相エビデンスはさらに、ruxolitinibによる基剤と比較した臨床反応を支持しており、報告された解析では、0.75%および1.5%のruxolitinibクリームの両方で、8週時点で基剤と比較して有意に多くの患者がIGA治療成功を達成し、早期の痒みNRS4反応が2日目までに検出可能であった[13]。小児/思春期の解析では、1.5%のruxolitinibクリームを使用した実質的に多くの患者が、基剤と比較して8週時点でIGA治療成功、EASI-75、および痒みNRS4を達成し、痒みスコアの減少は2日目から基剤と比較して有意に大きく、抽出された若年層サブグループデータにおいて有効性と痒み緩和の速度の両方を支持している[19]。
抽出された外用JAK阻害薬試験全体における安全性の所見は、報告されたエンドポイントにおいて概ね良好である。delgocitinibのランダム化試験期間では、重篤または重度の有害事象、および中止に至る有害事象は報告されず、有害事象による中止は引用された報告においてわずか1名の患者であった[8]。長期のdelgocitinib安全性の要約では、投与部位での皮膚萎縮や毛細血管拡張は認められず、稀で軽度の投与部位刺激症状が報告されており、引用された抽出物において局所の萎縮/刺激シグナルが低いことを支持している[20]。
ruxolitinibの研究において、ruxolitinibは臨床的に有意な投与部位反応とは関連しておらず、投与部位反応は稀（<1%）であり、報告された第3相抽出物では基剤よりもruxolitinibで低かった[7, 13]。重篤な治験薬投与後有害事象は稀であり、引用された試験報告においてruxolitinibクリームに関連するとみなされたものはなかった。また、最も一般的な治療関連有害事象（投与部位の灼熱感）は、報告されたデータセットにおいてruxolitinibよりも主に基剤で観察されており、これは抽出されたエビデンスにおけるruxolitinibの良好な忍容性の解釈を支持している[13]。
治療上の位置付けに関して、外用ステロイドおよびカルシニューリン阻害薬は主力として説明されているが、安全性の懸念（例：外用ステロイドの皮膚萎縮や毛細血管拡張、タクロリムスの刺激症状）があり、試験の根拠では、それらの限界に悩まされない新規外用剤の必要性が明示されている[7, 8]。ruxolitinibはFDA承認を受けた最初の外用JAK阻害薬として説明され、アトピー性皮膚炎の新規外用治療の選択肢として構成されており、部位、忍容性、または患者の好みによって外用薬の選択が制約される場合の、非ステロイド性抗炎症代替薬としての役割と一致している[21]。
外用PDE4阻害薬
提供されたエビデンス抽出物において、このクラスはcrisaboroleを含む臨床研究および比較統合によって代表されている。crisaboroleは対照デザインで基剤と比較評価されており、比較要約においても、皮膚の刺痛や灼熱感の増加を伴う中程度の利益を有するものとして位置付けられている[3, 22]。このクラスの機序の詳細は提供された抽出物には提示されていないため、本セクションは報告された臨床アウトカムと忍容性に焦点を当てる[22]。
患者内ランダム化基剤対照試験において、主要エンドポイント（15日目における病変部の合計徴候スコアのベースラインからの変化）は、基剤治療病変よりもcrisaborole治療病変で改善し、対照比較において病変の徴候/症状に対する有効性を支持した[22]。同研究では、初回投与からわずか24時間後には痒みの改善が認められ、15日目まで継続的な改善が見られたことから、報告された研究枠組みにおいて比較的迅速な抗そう痒効果が示唆された[22]。
crisaborole試験における安全性の所見は、抽出されたテキストにおいて概ね安心できるものであった。二重盲検期間および非盲検期間中にかなりの割合の参加者で治験薬投与後有害事象が報告されたにもかかわらず、引用された研究では重篤な有害事象は報告されておらず、そのデータセットにおいて報告されたイベントが主に重篤ではないことを示している[22]。二重盲検期間中、crisaborole関連の治療部位有害事象は少数の患者で報告され、軽度の投与部位痛（主に灼熱感）またはそう痒感として説明されており、crisaboroleが中程度の利益にもかかわらず皮膚の刺痛や灼熱感を増加させるという比較統合の記述と一致している[3, 22]。
第3相プログラムの要約では、治療関連有害事象は稀で重症度は軽度から中等度であると説明され、治療関連の重篤な有害事象は報告されておらず、抽出されたプログラムレベルの記述において良好な重篤イベントプロファイルを支持している[23]。抽出されたデータセット内の治療シーケンスの議論では、現在の療法のリスク・ベネフィットプロファイルを改善する可能性のある新規外用療法の必要性が明示されており、外用ステロイドやカルシニューリン阻害薬の限界が意思決定を支配する場合に、crisaboroleのような非ステロイド性の代替案を検討する根拠となっている[23]。
エモリエント剤および保湿剤
エモリエント剤および保湿剤は、主に水分の喪失を制限し、角質層の脂質組成を回復させることで機能し、バリア機能と皮脂欠乏症（xerosis）を改善し、それによって抽出物で説明されているアトピー性皮膚炎の文脈における痒み/そう痒感および感染リスクを減少させる[12]。機序的には、保湿剤は経表皮水分喪失を減少させ水分補給を維持することで湿疹の消失を促進するとも説明されており、バリア支持とアトピー性皮膚炎ケアにおける臨床的改善を関連付けている[11]。
抽出物で引用されているガイドラインやコンセンサス声明全体において、エモリエント剤による基礎療法はアトピー性皮膚炎治療の礎石であり続けており、エモリエント剤は管理における第一選択薬とみなされ、国際的なコンセンサス報告書やガイドラインによって強く推奨されている[9, 12]。「エモリエント・プラス」という概念も提示されており、基剤タイプの物質に追加のアクティブな化粧品成分を組み合わせた製剤は、基礎療法における普通のエモリエント剤やスキンケアの日課の効果を上回る可能性があると説明されており、バリアに焦点を当てたケアにおける製剤の進化を示している[9]。
臨床有効性シグナル
提供されたエモリエント剤試験における臨床有効性シグナルには、患者報告および臨床医評価のアウトカムの改善が含まれる。12週間のエモリエント・プラス試験では、平均RECAP合計スコアの有意な改善と迅速な発現（最初の4週間で54%減少）が報告され、最悪の痒みは4週間後に53%有意に減少し、参加者の大部分がNRS-11スケールで臨床的に意味のある最小の差に達した[9]。その同じ試験抽出物において、平均vIGA-ADスコアは12週間で63%減少し、報告されたデータセットにおける患者報告症状の改善と一致する臨床医評価の改善を裏付けている[9]。
エモリエント剤は、いくつかの設定において、より強力な抗炎症薬への依存を減らす可能性もある。抽出物で要約された乳児の研究では、対照群と比較してエモリエント群で6週間にわたるミディアムおよびストロングクラスの外用ステロイド使用量が減少し、ストロングクラスのステロイド消費量に統計的に有意な減少が認められ、その対照設定におけるステロイド節約シグナルを支持している[12]。
提供されたエモリエント剤研究全体の忍容性は概ね良好であった。12週間のエモリエント・プラス試験では、治療関連有害事象があった被験者はわずか1名であり、高い忍容性が報告された。また、患者報告の満足度と忍容性は高く、報告された試験設定における日常使用に対する強い受容性が示唆された[9]。乳児エモリエント試験では、治療に関連する可能性のある有害事象はほとんどが軽度から中等度であり、中止に至った重篤なイベントはわずか2件であり、すべての有害事象は後遺症なく自然に消失した。これは、不耐症が起こり得ることを認めつつも、引用された小児の文脈における併用療法の全体的な安全性を支持している[12]。
治療的位置付けにおいて、エモリエント剤は第一選択および基礎療法として繰り返し構成されており、エビデンス統合の記述は、保湿剤がステロイドの必要性を減らし、皮膚バリア機能を改善することで治療中止後の臨床的改善を延長できることを強調し、抗炎症レジメンや維持戦略への日常的な統合を支持している[11, 12]。
比較有効性と安全性
提供されたデータセットにおける比較統合は、コントロールの導入（獲得）か維持（再発予防）かに応じて、複数の外用薬クラスが最も効果的な選択肢の中に含まれ得ることを示唆している。コントロール獲得については、比較記述によりピメクロリムスが最も多くのアウトカムを改善したことが報告されている一方、タクロリムス、ミディアムクラスのステロイド、delgocitinib、およびruxolitinibは中程度の利益を有しており、これは確立された抗炎症薬と新しい標的選択肢の両方が比較枠組みにおいて意味のある短期的コントロールをもたらし得ることを示している[3]。コントロール維持については、ミディアムクラスのステロイドが最も効果的な選択肢の中にあり、次いでタクロリムスとピメクロリムスが続いており、これは間欠的なステロイドレジメンまたはステロイド節約維持療法のいずれかを使用するプロアクティブな戦略を支持している[3]。
副作用プロファイルは、部位や患者固有の選択を促すような形で異なっている。長期的または1日2回を超える外用ステロイドの使用は、中止後のリバウンド再燃を引き起こす可能性のある潜在的なバリア破壊に関連していると説明されており、バリア破壊は経皮吸収の増加に寄与し、副腎抑制や成長不良などの稀な全身性有害事象の可能性を伴う。これが、臨床アルゴリズムにおいて強度と期間の制限がしばしば強調される理由を示している[4]。逆に、TCIは独特の忍容性シグネチャー（灼熱感/そう痒感）を示すが、統合されたRCT比較において皮膚菲薄化の発生率は非常に低く、大規模なエビデンス統合において対照群と比較して全体的ながんリスクに差は認められず、ステロイド関連の萎縮の懸念が意思決定を支配する場合の使用を支持している[1, 5, 6]。
提供された抽出物における新しい標的外用薬は、概ね良好な忍容性シグナルを伴う有望な有効性を示しているが、長期的な比較位置付けは継続的なデータの蓄積に依存し続けている。ruxolitinibの試験では、約36時間以内の迅速な痒みの減少と、臨床的に有意な投与部位反応が稀であることが報告されている。一方、delgocitinibの試験要約では、主要なランダム化期間において重篤な有害事象はなく、投与部位での皮膚萎縮/毛細血管拡張は観察されなかったことが報告されており、迅速な抗そう痒反応と非ステロイド性の機序を優先する患者にとって魅力的なクラスプロファイルであることが示唆されている[7, 8, 13, 20]。
以下の表は、提供された抽出物に基づく、主要な外用「クリーム」カテゴリー全体における実用的でエビデンスに基づいた比較検討事項を要約したものである。
治療アルゴリズム
抽出物に含まれるガイドラインおよびコンセンサス声明は、エモリエント剤による基礎療法をアトピー性皮膚炎治療の礎石および重症度レベルを問わない第一選択管理として位置付ける、実用的な段階的ケアアプローチを支持している[9, 12]。このモデルにおいて、保湿剤はバリア機能を改善するために継続的に使用され、ステロイドの必要性を減らし、治療中止後の臨床的改善を延長させることができる。これは、薬理学的な抗炎症薬が追加される場合でも、湿疹クリーム使用の「ベースレイヤー」としての役割を支持している[11]。
活動性の炎症性再燃に対しては、外用ステロイドがエビデンスの要約において依然として第一選択薬であるが、専門家のアルゴリズム記述は外用ステロイドを間欠的な短期使用に制限することを強調しており、これは安全性の統合で説明されている皮膚および潜在的な全身への影響に関するリスク管理を反映している[1, 10]。間欠的な「必要に応じた」治療および週末療法のレジメンを支持するエビデンスの統合は、抽出物で報告されている一般的な安全性の不安やアドヒアランスの障壁に対処しながら、プロアクティブな維持のためのエビデンスに基づいた構造を提供している[1]。
治療目標を達成した後、エビデンスに基づいたアルゴリズム記述は、再燃を予防し外用ステロイドの必要性を減らすために、非ステロイド性の外用維持療法を継続することを推奨している。これは概念的に、ミディアムクラスのステロイド、タクロリムス、およびピメクロリムスが効果的な維持の選択肢の中に含まれている、引用された比較維持ランキングと一致している[3, 10]。実際、TCIは特にステロイド節約剤として、また顔面や皮膚のひだ部分における第一選択の外用抗炎症治療として説明されており、敏感な部位やステロイドの副作用のリスクが高い患者における優先的な使用を支持している[4]。
コントロール不十分、不耐症、または好みの制約がある患者に対しては、試験の根拠および承認が新しい標的外用薬の検討を支持している。主力療法の限界に悩まされない新規外用剤の必要性はruxolitinibの開発の根拠に述べられており、ruxolitinibはFDA承認された最初の外用JAK阻害薬として説明されている。これは、外用シーケンスにおける現代的な非ステロイド性抗炎症の選択肢としての位置付けを支持している[7, 21]。この位置付けはまた、アトピー性皮膚炎患者の大部分は全身療法なしで効果的に管理できるという記述や、一部の患者や臨床医は、より広い体表面積が関与している場合でも全身療法よりも外用療法を好む可能性があるという記述とも一致しており、最適化された外用戦略の関連性を強めている[24]。
限界
ここで要約されたエビデンスは、提供された抽出物の範囲と詳細によって制約されている。抽出物ではすべての外用薬クラスについて機序の説明が一様に提示されているわけではなく（例：crisaboroleの機序の詳細は提供されたテキストに含まれていない）、提供された資料から作成できる機序比較の深さが制限されている[22]。比較の解釈は、対照薬や試験デザインの不均一性によっても影響を受ける。システマティックレビューで指摘されているように、小児の比較セットにおける外用ステロイドの研究はマイルドからミディアムクラスの製品に限定されており、そのほとんどに基剤対照が欠けていた。これはクラスを跨いだベンチマーク評価を複雑にする可能性がある[4]。
長期的な安全性に関する推論は、間欠的な外用ステロイドレジメンに関して安心できる知見があるにもかかわらず、継続的な課題となっている。なぜなら、長期的な副作用に関する患者の不安は持続しており、長期的な安全性は抽出されたエビデンスベースにおいて今後の研究の優先事項とされているからである[1, 15]。同様に、長期的または集中的な外用ステロイドの使用は潜在的なバリア破壊や経皮吸収の増加による潜在的な全身性有害事象と関連していると説明されているが、これらのリスクは稀で定量化が困難であると説明されており、長期の対照試験で直接テストされていない実世界の試用パターンにおけるリスクの大きさについては、不確実性が残っていることを示している[4]。
最後に、利用可能な治療法の限界を伴わず「非常に効果的」な新規外用剤の必要性は、特に直接比較（head-to-head）の有効性や、多様な患者集団および解剖学的部位にわたる反応の持続性に関して、エビデンスのギャップが残っていることを強調している。これは、提供された抽出物において新しい外用薬が良好な短期的試験シグナルを示している場合でも同様である[7]。
結論
提供されたエビデンス全体を通じて、アトピー性皮膚炎の外用療法は、バリアの修復（エモリエント剤/保湿剤）と抗炎症コントロール（外用ステロイドおよび非ステロイド性免疫調節薬/標的製剤）の組み合わせとして概念化でき、エモリエント剤は礎石/第一選択ケア、外用ステロイドは炎症性再燃の第一選択薬として説明されている[1, 9]。再燃に対する「必要に応じた」治療や予防のための週末療法を含む間欠的な外用ステロイドレジメンは、レビューされたデータにおいて害を示さないことがエビデンスの統合によって支持されており、これはアドヒアランスに一般的に影響を与える有効性と安全性の懸念のバランスをとるための実用的な基盤を提供する[1]。
外用カルシニューリン阻害薬は、低い萎縮リスクで効果的なステロイド節約コントロールを提供するが、局所の灼熱感/そう痒感の頻度は高く、大規模なエビデンス統合では対照群と比較して全体的ながんリスクに差はないことが報告されている。これは、特にステロイドの副作用が大きな懸念事項である顔面や間擦部位での継続的な使用を支持している[4–6]。新しい外用JAK阻害薬は、基剤対照試験において迅速な痒みの緩和と疾患重症度指標の強固な改善を示し、引用された試験抽出物では臨床的に有意な投与部位反応は稀で、重篤な有害事象シグナルも低かった。これは、適切に選択された患者に対する外用シーケンス内の現代的な非ステロイド性の選択肢としての役割を支持している[7, 8, 13]。
総合すると、エビデンスは、一貫したエモリエント剤の使用から始まり、再燃に対して外用ステロイドを慎重に使用し、治療目標達成後は再燃を予防し累積ステロイド曝露を減らすためにステロイド節約維持オプション（例：TCIやその他の非ステロイド性外用薬）を重ねる、段階的で患者中心のアルゴリズムを支持している[9, 10]。
