Περίληψη
Ιστορικό
Το ατοπικό έκζεμα (ατοπική δερματίτιδα) είναι μια κνησμώδης φλεγμονώδης πάθηση του δέρματος που συνήθως απαιτεί τοπική θεραπεία για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και των εξάρσεων[1]. Τα τοπικά κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται ευρέως ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τις φλεγμονώδεις εξάρσεις του εκζέματος, αλλά οι ανησυχίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να μειώσουν τη συμμόρφωση και να επιδεινώσουν τον έλεγχο της νόσου[1].
Μέθοδοι
Αυτή η ανασκόπηση συνθέτει κλινικά στοιχεία σε ανθρώπους που αντλούνται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και συνθέσεις δεδομένων που αναφέρουν ρητά καταλήξεις αποτελεσματικότητας ή/και ασφάλειας για τοπικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων μετα-αναλύσεων τοπικών κορτικοστεροειδών και συγκριτικών αξιολογήσεων δικτύου/μετα-αναλυτικών αξιολογήσεων σε πολλαπλές τοπικές κατηγορίες[2, 3]. Μια προσέγγιση σταδιακής επιλογής που έδινε έμφαση σε μελέτες που πληρούν προκαθορισμένα κριτήρια και αναφέρουν κλινικά αποτελέσματα ευθυγραμμίστηκε με τον τρόπο που οι συμπεριλαμβανόμενες συστηματικές ανασκοπήσεις περιγράφουν τον εντοπισμό «δοκιμών που πληρούν κριτήρια» και τη σύνοψη των χαρακτηριστικών των συγκριτικών δοκιμών[4].
Αποτελέσματα
Σε όλες τις συνθέσεις δεδομένων, τα τοπικά κορτικοστεροειδή μέτριας ισχύος, η τακρόλιμους και η πιμεκρόλιμους ήταν συχνά από τις πιο αποτελεσματικές επιλογές για τη διατήρηση του ελέγχου της νόσου, ενώ η πιμεκρόλιμους και η τακρόλιμους κατέλαβαν επίσης υψηλή θέση για την απόκτηση ελέγχου σε συγκριτικές αναλύσεις[3]. Οι τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης συσχετίστηκαν με περισσότερο τοπικό αίσθημα καύσου/κνησμό σε σχέση με τα τοπικά κορτικοστεροειδή, αλλά έδειξαν χαμηλά ποσοστά λέπτυνσης του δέρματος και καθησυχαστικές εκτιμήσεις κινδύνου καρκίνου σε μεγάλες συνθέσεις δεδομένων[1, 5, 6]. Οι τοπικοί αναστολείς JAK έδειξαν ταχεία βελτίωση του κνησμού και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις της νόσου σε σύγκριση με το όχημα σε ελεγχόμενες δοκιμές, με ασυχνές κλινικά σημαντικές αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής σε μελέτες ρουξολιτινίμπης και χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να αναφέρθηκαν στις βασικές περιόδους δοκιμών δελγοσιτινίμπης[7, 8].
Συμπεράσματα
Τα τρέχοντα στοιχεία υποστηρίζουν μια σταδιακή προσέγγιση βασισμένη σε μαλακτικά ως θεραπεία βάσης, με τα τοπικά κορτικοστεροειδή ως αντιφλεγμονώδη θεραπεία πρώτης γραμμής για τις εξάρσεις και μη στεροειδείς επιλογές (αναστολείς καλσινευρίνης, νεότερα στοχευμένα τοπικά σκευάσματα) που χρησιμοποιούνται για τη μείωση της σωρευτικής έκθεσης σε στεροειδή ή την αντιμετώπιση ευαίσθητων περιοχών και των προτιμήσεων των ασθενών[1, 9, 10].
Εισαγωγή
Το ατοπικό έκζεμα (ατοπική δερματίτιδα) ορίζεται κλινικά ως μια κνησμώδης φλεγμονώδης πάθηση του δέρματος, και η ανακούφιση από τον κνησμό αποτελεί επομένως βασικό θεραπευτικό στόχο παράλληλα με την καταστολή της ορατής φλεγμονής[1]. Οι βασικές τοπικές αντιφλεγμονώδεις προσεγγίσεις βασίζονταν ιστορικά στα τοπικά κορτικοστεροειδή και στους τοπικούς αναστολείς καλσινευρίνης, οι οποίοι περιγράφονται ως ο κύριος πυλώνας ελέγχου της φλεγμονής του δέρματος στην ατοπική δερματίτιδα[8].
Η αιτιολογία για τη σύγκριση των «κρεμών για το έκζεμα» βασίζεται σε κλινικά σημαντικούς συμβιβασμούς μεταξύ της ταχύτητας ανακούφισης των συμπτωμάτων, της διατήρησης του ελέγχου και των ανησυχιών για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την κατηγορία, οι οποίες επηρεάζουν τη μακροπρόθεσμη συμμόρφωση και τις αποφάσεις κλιμάκωσης[1, 4]. Για παράδειγμα, τα τοπικά κορτικοστεροειδή συσχετίζονται με μια γνωστή πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την κ人员 ατροφία (π.χ., τηλαγγειεκτασίες, ραβδώσεις, πορφύρα) και οι συνθέσεις δεδομένων τονίζουν επίσης πιθανούς συστηματικούς κινδύνους με την παρατεταμένη ή εντατική χρήση μέσω αυξημένης διαδερμικής απορρόφησης στο πλαίσιο της διαταραχής του φραγμού[4].
Παράλληλα, δίνεται έμφαση στη θεραπεία που κατευθύνεται στον φραγμό επειδή οι ενυδατικές κρέμες μειώνουν τη διαδερμική απώλεια νερού και διατηρούν την ενυδάτωση, υποστηρίζοντας την εννοιολογική σύνδεση μεταξύ της λειτουργίας του φραγμού και του κλινικού ελέγχου στη φροντίδα της ατοπικής δερματίτιδας[11]. Τα μαλακτικά περιγράφονται επαναλαμβανόμενα ως ο ακρογωνιαίος λίθος της βασικής θεραπείας και της διαχείρισης πρώτης γραμμής στις συστάσεις και τις κατευθυντήριες οδηγίες της ομοφωνίας, ενισχύοντας ότι οι «κρέμες για το έκζεμα» δεν είναι μόνο αντιφλεγμονώδη φάρμακα αλλά και παρεμβάσεις υποστήριξης του φραγμού που χρησιμοποιούνται χρόνια[9, 12].
Τέλος, τα συγκριτικά στοιχεία και τα προγράμματα δοκιμών για νεότερους μη στεροειδείς παράγοντες έχουν υποκινηθεί από την ανάγκη για τοπικές θεραπείες που είναι αποτελεσματικές χωρίς τους περιορισμούς των καθιερωμένων θεραπειών, όπως διατυπώνεται στις αιτιολογήσεις δοκιμών που ζητούν νέους τοπικούς παράγοντες που δεν επιβαρύνονται από περιορισμούς ασφάλειας/ανεκτικότητας[7].
Μέθοδοι
Αυτή η αφηγηματική επιστημονική ανασκόπηση κατασκευάστηκε από τα παρεχόμενα αποσπάσματα δεδομένων, τα οποία περιλαμβάνουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που αναφέρουν επικυρωμένα κλινικά τελικά σημεία (π.χ., EASI ή τροποποιημένο EASI, αποτελέσματα Παγκόσμιας Εκτίμησης Ερευνητή [Investigator’s Global Assessment] και κλίμακες αριθμητικής αξιολόγησης κνησμού) και συστηματικές συνθέσεις δεδομένων/μετα-αναλύσεις που συγκρίνουν τοπικές κατηγορίες ή συνοψίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες σε τοπικές θεραπείες[2, 7, 8, 13]. Η συγκριτική εξαγωγή συμπερασμάτων αγκυροβολήθηκε όπου υπήρχαν διαθέσιμα σαφή συγκριτικά πλαίσια, συμπεριλαμβανομένων δηλώσεων δικτυακής μετα-ανάλυσης σχετικά με το σχετικό όφελος για την απόκτηση και τη διατήρηση του ελέγχου της νόσου και μετα-αναλυτικών συγκρίσεων ανεπιθύμητων εκβάσεων, όπως η λέπτυνση του δέρματος[1, 3].
Η επιλογή και η σύνθεση των δεδομένων διεξήχθησαν με σταδιακό τρόπο, δίνοντας έμφαση σε μελέτες που «πληρούν κριτήρια» και αναφέρουν κλινικά αποτελέσματα σε ανθρώπους, σύμφωνα με τον τρόπο που οι συμπεριλαμβανόμενες συστηματικές ανασκοπήσεις περιγράφουν τον έλεγχο σε επιλέξιμες δοκιμές και στη συνέχεια τον χαρακτηρισμό των συμπεριλαμβανόμενων πληθυσμών δοκιμών και των ομάδων σύγκρισης (π.χ., παιδιατρικές δοκιμές TCIs έναντι TCS και η παρουσία/απουσία ελέγχων με όχημα)[4]. Επειδή η ανασκόπηση περιορίζεται στα παρεχόμενα αποσπάσματα κειμένου, η μηχανisticή συζήτηση περιορίζεται σε μονοπάτια που περιγράφονται ρητά σε αυτά τα αποσπάσματα (π.χ., αναστολή του μονοπατιού της καλσινευρίνης για τα TCIs και αναστολή JAK για δελγοσιτινίμπη/ρουξολιτινίμπη), και η αναφορά αποτελεσματικότητας δίνει έμφαση σε τελικά σημεία και χρονικά σημεία που παρουσιάζονται ρητά (π.χ., μεταβολή EASI εβδομάδας 4 για ρουξολιτινίμπη και δελγοσιτινίμπη, μεταβολές κνησμού σε επίπεδο ημέρας και μετα-αναλυτικές αναλογίες ανταπόκρισης για τα τοπικά κορτικοστεροειδή)[2, 7, 8, 14].
Τοπικά κορτικοστεροειδή
Τα τοπικά κορτικοστεροειδή τοποθετούνται στις περιλήψεις δεδομένων ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία φλεγμονωδών εξάρσεων του εκζέματος και έχουν εγκριθεί από τον FDA για διάφορες ενδείξεις εδώ και δεκαετίες, με έναν πολυδιάστατο μηχανισμό που περιγράφεται ότι έχει ευρέος φάσματος αντίκτυπο στο ανοσοποιητικό και στη λειτουργία του δερματικού φραγμού[1, 4]. Το κλινικό πρόβλημα που υποκινούσε τη βελτιστοποιημένη χρήση των τοπικών κορτικοστεροειδών δεν είναι μόνο η σοβαρότητα της νόσου, αλλά και η ανησυχία του ασθενούς και του κ临床ικά (κλινικού ιατρού) σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορούν να συμβάλουν σε κακή συμμόρφωση και να επιδεινώσουν τα αποτελέσματα[1].
Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων περιλαμβάνουν μια μετα-ανάλυση σε παιδιά που ανέφερε ότι το 65% ανταποκρίθηκε στα τοπικά κορτικοστεροειδή σε σύγκριση με το 32% που ανταποκρίθηκε στο όχημα ή την ενυδατική κρέμα, υποστηρίζοντας ότι τα τοπικά κορτικοστεροειδή παρέχουν κλινικά σημαντικό αντιφλεγμονώδες όφελος πέρα από τη βασική φροντίδα του δέρματος σε ελεγχόμενα περιβάλλοντα[2]. Η σύνθεση συγκριτικής αποτελεσματικότητας δείχνει περαιτέρω ότι τα κορτικοστεροειδή μέτριας ισχύος είναι μεταξύ των πιο αποτελεσματικών επιλογών για τη διατήρηση του ελέγχου της ατοπικής δερματίτιδας σε συγκρίσεις δικτυακής μετα-ανάλυσης, κάτι που ευθυγραμμίζεται με τον μακροχρόνιο ρόλο τους ως ικανής για συντήρηση αντιφλεγμονώδους στρατηγικής όταν χρησιμοποιούνται κατάλληλα[3].
Οι ανησυχίες για την ασφάλεια των τοπικών κορτικοστεροειδών στις περιλήψεις δεδομένων περιλαμβάνουν τη λέπτυνση του δέρματος και πιθανές επιδράσεις στην ανάπτυξη, οι οποίες έχουν συμβάλει στη συνεχιζόμενη ανησυχία των ασθενών και στην ιεράρχηση της μακροπρόθεσμης έρευνας ασφάλειας[1, 15]. Καθησυχαστικά, μια συστηματική σύνθεση δεδομένων δεν βρήκε κανένα στοιχείο ότι τα τοπικά κορτικοστεροειδή προκαλούν βλάβη όταν χρησιμοποιούνται διαλειπόμενα «όπως απαιτείται» για τις εξάρσεις ή ως «θεραπεία Σαββατοκύριακου» για την πρόληψη των εξάρσεων, πλαισιώνοντας τα διαλειπόμενα σχήματα ως βασική προσέγγιση μετριασμού του κινδύνου[1].
Όταν η λέπτυνση του δέρματος αξιολογείται συγκριτικά, τα δεδομένα μετα-ανάλυσης έδειξαν υψηλότερο σχετικό κίνδυνο λέπτυνσης του δέρματος με τα τοπικά κορτικοστεροειδή παρά με τους τοπικούς αναστολείς καλσινευρίνης, αλλά το απόλυτο ποσοστό συμβάντων ήταν χαμηλό (0,4% με τα τοπικά κορτικοστεροειδή έναντι 0% με τα TCIs στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων)[1]. Τα τυχαιοποιημένα δεδομένα μεγαλύτερης διάρκειας ήταν επίσης καθησυχαστικά για τα διαλειπόμενα σχήματα, με μια πενταετή τυχαιοποιημένη δοκιμή να αναφέρει μόνο ένα επεισόδιο δερματικής ατροφίας στον βραχίονα των τοπικών κορτικοστεροειδών και να υποστηρίζει «ελάχιστη έως καθόλου διαφορά στη λέπτυνση του δέρματος» όταν χρησιμοποιούνται διαλειπόμενα για τη θεραπεία εξάρσεων[15].
Τα πιθανότατα συστηματικά σήματα ασφάλειας αντιμετωπίζονται στις συνθέσεις δεδομένων διακρίνοντας τα κλινικά από τα βιοχημικά ευρήματα, με μία ανασκόπηση να σημειώνει ότι δεν υπήρχαν κλινικά συμπτώματα/σημεία επινεφριδιακής καταστολής και να περιγράφει τις βιοχημικές επιδράσεις στην κορτιζόλη ως παροδικές με ομαλοποίηση μετά τη διακοπή[1]. Τα μακροπρόθεσμα τυχαιοποιημένα δεδομένα ανέφεραν παρόμοια καμία περίπτωση κλινικής επινεφριδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν τοπικά κορτικοστεροειδή ήπιας/μέτριας ισχύος, ενώ τα παρατηρητικά σήματα ασθενών-μαρτύρων για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και λέμφωμα περιγράφηκαν ως «πολύ αβεβαιότητας», υπογραμμίζοντας τόσο τη σημασία όσο και τα όρια των τρεχόντων μακροπρόθεσμων δεδομένων ασφάλειας[15].
Στην κλινική τοποθέτηση, τα τοπικά κορτικοστεροειδή παραμένουν πρώτης γραμμής για οξείες φλεγμονώδεις εξάρσεις, με τις συνθέσεις δεδομένων να υποστηρίζουν ρητά τη διαλειπόμενη χρήση «όπως απαιτείται» και την προληπτική θεραπεία Σαββατοκύριακου ως πρακτικές στρατηγικές για τη διατήρηση του ελέγχου, αντιμετωπίζοντας παράλληλα τις ανησυχίες για την ασφάλεια και τα εμπόδια συμμόρφωσης[1].
Τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης
Οι τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης (τακρόλιμους και πιμεκρόλιμους) δρουν αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων μέσω του μονοπατιού της καλσινευρίνης, αναστέλλοντας έτσι την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών και διακόπτοντας τη σηματοδότηση του ανοσοποιητικού συστήματος προς τα κάτω που σχετίζεται με τη φλεγμονή της ατοπικής δερματίτιδας[14]. Στις ευρύτερες συνθέσεις τοπικών θεραπειών, τα TCIs περιγράφονται ως δυνητικά χρήσιμοι παράγοντες εξοικονόμησης στεροειδών και ως τοπική αντιφλεγμονώδης θεραπεία πρώτης γραμμής στο πρόσωπο και στις πτυχές του δέρματος, αντικατοπτρίζοντας την αξία τους για ευαίσθητες περιοχές όπου οι ανεπιθύμητες ενέργειες των τοπικών στεροειδών είναι ιδιαίτερα ανησυχητικές[4].
Σε συγκριτικά στοιχεία αποτελεσματικότητας, μια μετα-ανάλυση ανέφερε ότι οι αναστολείς καλσινευρίνης ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικοί από τα τοπika κορτικοστεροειδή διαφόρων ισχύος στη συνολική βελτίωση του ιατρού, με ένα συγκεντρωτικό σχετικό αποτέλεσμα να ευνοεί τα TCIs έναντι των συγκριτικών TCS στις αναλυθείσες δοκιμές[5]. Οι δηλώσεις συγκριτικής δικτυακής μετα-ανάλυσης υποδεικνύουν περαιτέρω ότι η πιμεκρόλιμους βελτιώνει πολλά αποτελέσματα για την απόκτηση ελέγχου και ότι η τακρόλιμους έχει ενδιάμεσο όφελος, υποστηρίζοντας ότι τα TCIs είναι από τις πιο αποτελεσματικές μη στεροειδείς τοπικές αντιφλεγμονώδεις επιλογές σε συγκριτικά πλαίσια[3].
Ο πιο σταθερά αναφερόμενος περιορισμός ασφάλειας είναι η τοπική ανεκτικότητα, με τα μετα-αναλυτικά στοιχεία να δείχνουν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καύσου και κνησμού του δέρματος με τη θεραπεία TCI (συμπεριλαμβανομένου υψηλότερου κινδύνου έναντι των τοπικών κορτικοστεροειδών) και τις ανασκοπήσεις να δηλώνουν ρητά ότι η πιμεκρόλιμους και η τακρόλιμους προκαλούν σημαντικά περισσότερο κάψιμο του δέρματος από τα τοπικά κορτικοστεροειδή[5, 14]. Οι μακροπρόθεσμες περιλήψεις ασφάλειας αναφέρουν ότι ο καύσος και ο κνησμός είναι τα πιο συχνά συμβάντα στο σημείο εφαρμογής και ότι ο επιπολασμός τους μειώνεται με την πάροδο του χρόνου, χωρίς αύξηση των ιογενών λοιμώξεων ή άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών με την πάροδο του χρόνου στην παρεχόμενη σύνοψη[16].
Ένας κλινικά σημαντικός διαφοροποιητής είναι ότι η αλοιφή τακρόλιμους δεν προκάλεσε ατροφία του δέρματος σε σύγκριση με την υδροκορτιζόνη σε μια τυχαιοποιημένη σύγκριση, υποστηρίζοντας τον ρόλο της ως επιλογής εξοικονόμησης στεροειδών σε περιοχές όπου ο κίνδυνος ατροφίας αποτελεί βασική ανησυχία[17]. Σύμφωνα με αυτό, οι συγκεντρωτικές συγκρίσεις RCT περιέγραψαν τη λέπτυνση του δέρματος ως ασυνήθη συνολικά και δεν παρατήρησαν κανένα συμβάν λέπτυνσης του δέρματος στους βραχίονες των TCIs στο αναφερόμενο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων[1].
Όσον αφορά την ανησυχία για κακοήθεια που σχετίζεται ιστορικά με τα TCIs, μια συστηματική σύνθεση δεδομένων ανέφερε ότι ο απόλυτος κίνδυνος οποιουδήποτε καρκίνου με την έκθεση σε τοπικούς αναστολείς καλσινευρίνης δεν διέφερε από τα στοιχεία ελέγχου και δεν διέφερε από τον γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ, με λόγο πιθανοτήτων (odds ratio) κοντά στο 1 και στοιχεία μέτριας βεβαιότητας, γεγονός που παρέχει πλαίσιο για την κλινική συμβουλευτική στο πλαίσιο των ανησυχιών κληρονομιάς της μαύρης προειδοποίησης (boxed-warning)[6]. Η σύνθεση παιδιατρικών δοκιμών ανέφερε παρόμοια ότι οι δερματικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες στις ομάδες TCI και οχήματος, χωρίς αναφορές για λέμφωμα, υποστηρίζοντας ένα καθησυχαστικό σήμα ασφάλειας στη συνοψισμένη παιδιατρική βάση δεδομένων[4].
Σε κλινικό επίπεδο, τα τοπικά κορτικοστεροειδή παραμένουν η θεραπεία πρώτης γραμμής για οξείες φλεγμονώδεις εξάρσεις, με τις συνθέσεις αποδεικτικών στοιχείων να υποστηρίζουν ρητά τη διακοπτόμενη χρήση «κατά βούληση» και την προληπτική θεραπεία Σαββατοκύριακου ως πρακτικές στρατηγικές για τη διατήρηση του ελέγχου, αντιμετωπίζοντας παράλληλα τα ζητήματα ασφάλειας και τα εμπόδια συμμόρφωσης[1].
Τοπικοί αναστολείς JAK
Οι τοπικοί αναστολείς JAK αντιπροσωπεύονται στα παρεχόμενα αποσπάσματα από τη δελγοσιτινίβη και τη ρουξολιτινίβη, με μηχανιστικές περιγραφές που δίνουν έμφαση στην αναστολή της σηματοδότησης της κινάσης Janus που σχετίζεται με τα μονοπάτια κυτοκινών της ατοπικής δερματίτιδας[7, 8]. Η δελγοσιτινίβη περιγράφεται ότι έχει ανασταλτικά αποτελέσματα στους JAK1, JAK2, JAK3 και την τυροσινοκινάση 2, ενώ η ρουξολιτινίβη περιγράφεται ως εκλεκτικός αναστολείς των JAK1 και JAK2 που καταστέλλει τη σηματοδότηση κυτοκινών που εμπλέκεται στην παθογένεση της ατοπικής δερματίτιδας[7, 8].
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε τυχαιοποιημένα δεδομένα δείχνουν ουσιαστικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το όχημα σε όλα τα επικυρωμένα μέτρα. Σε μια μελέτη δελγοσιτινίβης σε ενήλικες, η ποσοστιαία μεταβολή μέσων τετραγώνων ελαχίστων από την τιμή αναφοράς στο τροποποιημένο EASI την εβδομάδα 4 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με τη δελγοσιτινίβη παρά με το όχημα, καταδεικνύοντας πρώιμο αντιφλεγμονώδες όφελος σε ελεγχόμενη σύγκριση[8]. Μια παιδιατρική μελέτη δελγοσιτινίβης ανέφερε παρόμοια σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση του τροποποιημένου EASI την εβδομάδα 4 με τη δελγοσιτινίβη σε σύγκριση με το όχημα, υποστηρίζοντας την αποτελεσματικότητα σε νεότερους πληθυσμούς στα εξαγόμενα στοιχεία[18].
Οι κλινικές δοκιμές ρουξολιτινίβης καταδεικνύουν παρομοίως κλινικά σημαντική βελτίωση της νόσου και ταχεία αλλαγή των συμπτωμάτων. Σε ένα πρόγραμμα φάσης 2, όλα τα σχήματα ρουξολιτινίβης έδειξαν θεραπευτικό όφελος την εβδομάδα 4, με τη δοσολογία 1,5% δύο φορές την ημέρα να παρέχει τις μεγαλύτερες αποκρίσεις EASI και IGA έναντι του οχήματος στη συγκριτική αναφορά[7]. Οι ταχείες μειώσεις στη βαθμολογία της αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης του κνησμού εμφανίστηκαν εντός περίπου 36 ωρών και διατηρήθηκαν έως τις 12 εβδομάδες, τοποθετώντας την τοπική αναστολή JAK ως μια αξιοσημείωτα ταχεία αντικνησμώδη επιλογή στα διαθέσιμα στοιχεία δοκιμών[7].
Τα δεδομένα φάσης 3 υποστηρίζουν περαιτέρω την κλινική ανταπόκριση έναντι του οχήματος με τη ρουξολιτινίβη, με σημαντικά περισσότερους ασθενείς να επιτυγχάνουν επιτυχία θεραπείας IGA την εβδομάδα 8 τόσο για την κρέμα ρουξολιτινίβης 0,75% όσο και 1,5% σε σύγκριση με το όχημα, και πρώιμες αποκρίσεις NRS4 κνησμού ανιχνεύσιμες έως την ημέρα 2 στην αναφερόμενη ανάλυση[13]. Σε ανάλυση παιδιατρικών/εφηβικών ασθενών, ουσιαστικά περισσότεροι ασθενείς που χρησιμοποίησαν κρέμα ρουξολιτινίβης 1,5% πέτυχαν επιτυχία θεραπείας IGA, EASI-75 και NRS4 κνησμού την εβδομάδα 8 σε σύγκριση με το όχημα, και οι μειώσεις στη βαθμολογία κνησμού ήταν σημαντικά μεγαλύτερες έναντι του οχήματος από την ημέρα 2, υποστηρίζοντας τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και την ταχύτητα ανακούφισης από τον κνησμό στα εξαγόμενα δεδομένα υποομάδας νέων[19].
Τα ευρήματα ασφάλειας σε όλες τις εξαγόμενες δοκιμές τοπικών αναστολέων JAK είναι γενικά ευνοϊκά στα αναφερόμενα καταληκτικά σημεία. Στις περιόδους τυχαιοποιημένων δοκιμών δελγοσιτινίβης, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και καμία ανεπιθύμητη ενέργεια που να οδήγησε σε διακοπή, ενώ οι διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίστηκαν σε έναν μόνο ασθενέα στην αναφερόμενη μελέτη[8]. Οι μακροπρόθεσμες περιλήψεις ασφάλειας της δελγοσιτινίβης δεν ανέφεραν ατροφία του δέρματος ή τελαγγειεκτασία στα σημεία εφαρμογής και σπάνια, ήπια συμπτώματα ερεθισμού στο σημείο εφαρμογής, υποστηρίζοντας ένα χαμηλό σήμα τοπικής ατροφίας/ερεθισμού στο αναφερόμενο απόσπασμα[20].
Στις μελέτες ρουξολιτινίβης, η ρουξολιτινίβη δεν συσχετίστηκε με κλινικά σημαντικές αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής, και οι αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής ήταν σπάνιες (<1%) και χαμηλότερες με τη ρουξολιτινίβη παρά με το όχημα στο αναφερόμενο απόσπασμα φάσης 3[7, 13]. Οι σοβαρές θεραπευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ασυνήθιστες και καμία δεν θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με την κρέμα ρουξολιτινίβης στην αναφερόμενη έκθεση δοκιμής, και η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη θεραπεία (αίσθηση καύσου στο σημείο εφαρμογής) παρατηρήθηκε κυρίως με το όχημα παρά με τη ρουξολιτινίβη στο αναφερόμενο σύνολο δεδομένων, γεγονός που υποστηρίζει μια ευνοϊκή ερμηνεία της ανεκτικότητας για τη ρουξολιτινίβη στα εξαγόμενα στοιχεία[13].
Όσον αφορά τη θεραπευτική τοποθέτηση, τα τοπικά κορτικοστεροειδή και οι αναστολείς καλσινευρίνης περιγράφονται ως βασικοί πυλώνες αλλά με ανησυχίες για την ασφάλεια (π.χ. ατροφία δέρματος και τελαγγειεκτασία για τα τοπικά κορτικοστεροειδή και συμπτώματα ερεθισμού για την τακρόλιμους), και οι λόγοι των δοκιμών δηλώνουν ρητά την ανάγκות για νέους τοπικούς παράγοντες που δεν επιβαρύνονται από αυτούς τους περιορισμούς[7, 8]. Η ρουξολιτινίβη περιγράφεται ως ο πρώτος τοπικός αναστολέας JAK εγκεκριμένος από το FDA και πλαισιώνεται ως μια νέα τοπική θεραπευτική επιλογή για την ατοπική δερματίτιδα, συνεπώς με έναν ρόλο ως μη στεροειδής αντιφλεγμονώδης εναλλακτική λύση όταν η τοπική επιλογή περιορίζεται από το σημείο, την ανεκτικότητα ή τις προτιμήσεις του ασθενούς[21].
Τοπικοί αναστολείς PDE4
Εντός των παρεχόμενων αποσπασμάτων αποδεικτικών στοιχείων, αυτή η κατηγορία αντιπροσωπεύεται από κλινικές μελέτες και συγκριτικές συνθέσεις που αφορούν την κρισαμπορόλη, η οποία αξιολογείται έναντι του οχήματος σε ελεγχόμενα σχέδια και τοποθετείται επίσης σε συγκριτικές περιλήψεις ως έχουσα ενδιάμεσο όφελος με αυξημένο τσούξιμο και κάψιμο του δέρματος[3, 22]. Οι μηχανιστικές λεπτομέρειες για αυτήν την κατηγορία δεν παρουσιάζονται στα παρεχόμενα αποσπάσματα, επομένως αυτή η ενότητα επικεντρώνεται στα κλινικά αποτελέσματα και την ανεκτικότητα όπως αναφέρονται[22].
Σε μια ενδοασθενή τυχαιοποιημένη μελέτη ελεγχόμενη με όχημα, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (μεταβολή από την τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία σημείων βλάβης την ημέρα 15) βελτιώθηκε περισσότερο με τις βλάβες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κρισαμπορόλη παρά με εκείνες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με όχημα, υποστηρίζοντας την αποτελεσματικότητα έναντι των σημείων/συμπτωμάτων βλάβης σε μια ελεγχόμενη σύγκριση[22]. Η ίδια μελέτη ανέφερε πρώιμη βελτίωση στα σημεία/συμπτώματα βλάβης με βελτίωση του κνησμού που παρατηρήθηκε ήδη από τις 24 ώρες μετά την πρώτη εφαρμογή και συνεχή βελτίωση έως την ημέρα 15, υποδεικνύοντας ένα σχετικά ταχύ αντικνησμώδες αποτέλεσμα εντός του αναφερόμενου πλαισίου μελέτης[22].
Τα ευρήματα ασφάλειας στις δοκιμές κρισαμπορόλης ήταν γενικά καθησυχαστικά στο εξαγόμενο κείμενο. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναφερόμενη μελέτη, παρά το γεγονός ότι οι θεραπευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε σημαντικό ποσοστό συμμετεχόντων κατά τη διάρκεια των περιόδων διπλής τυφλής και ανοιχτής ετικέτας, υποδεικνύοντας ότι τα αναφερόμενα συμβάντα ήταν σε μεγάλο βαθμό μη σοβαρά σε αυτό το σύνολο δεδομένων[22]. Κατά τη διάρκεια της περιόδου διπλής τυφλότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στην περιοχή θεραπείας που σχετίζονταν με την κρισαμπορόλη αναφέρθηκαν σε μειοψηφία ασθενών και περιγράφηκαν ως ήπιος πόνος στο σημείο εφαρμογής (κυρίως κάψιμο) ή κνησμός, συνεπώς με τη δήλωση συγκριτικής σύνθεσης ότι η κρισαμπορόλη αυξάνει το τσούξιμο και το κάψιμο του δέρματος παρά το ενδιάμεσο όφελος[3, 22].
Σε μια περίληψη προγράμματος φάσης 3, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία περιγράφηκαν ως σπάνιες και ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας, και δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία, υποστηρίζοντας ένα ευνοϊκό προφίλ σοβαρών συμβάντων στις εξαγόμενες δηλώσεις σε επίπεδο προγράμματος[23]. Στις συζητήσεις αλληλουχίας θεραπείας εντός του εξαγόμενου συνόλου δεδομένων, δηλώνεται ρητά η ανάγκη για νέες τοπικές θεραπείες που ενδέχεται να βελτιώσουν το προφίλ κινδύνου-οφέλους των τρεχουσών θεραπειών, γεγονός που παρέχει μια αιτιολόγηση για τη εξέταση μη στεροειδών εναλλακτικών λύσεων, όπως η κρισαμπορόλη, όταν οι περιορισμοί των τοπικών κορτικοστεροειδών ή των αναστολέων καλσινευρίνης κυριαρχούν στη λήψη αποφάσεων[23].
Μαλακτικά και ενυδατικά προϊόντα
Τα μαλακτικά και τα ενυδατικά προϊόντα λειτουργούν κυρίως περιορίζοντας την απώλεια νερού και αποκαθιστώντας τη σύνθεση λιπιδίων της κερα στιβάδας, βελτιώνοντας τη λειτουργία του φραγμού και την ξηροδερμία και μειώνοντας έτσι τον κνησμό και τους κινδύνους μόλυνσης σε περιβάλλοντα ατοπικής δερματίτιδας που περιγράφονται στα αποσπάσματα[12]. Μηχανιστικά, τα ενυδατικά περιγράφονται επίσης ότι ενισχύουν την κάθαρση του εκζέματος μειώνοντας τη διαδερμική απώλεια νερού και διατηρώντας την ενυδάτωση, συνδέοντας την υποστήριξη του φραγμού με την κλινική βελτίωση στη φροντίδα της ατοπικής δερματίτιδας[11].
Σε όλες τις κατευθυντήριες οδηγίες και τις δηλώσεις συναίνεσης που παρατίθενται στα αποσπάσματα, η βασική θεραπεία με μαλακτικά παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας της ατοπικής δερματίτιδας, και τα μαλακτικά θεωρούνται παράγοντες πρώτης γραμμής στη διαχείριση και συνιστώνται ιδιαίτερα από διεθνείς εκθέσεις συναίνεσης και κατευθυντήριες οδηγίες[9, 12]. Η έννοια των «μαλακτικών συν» παρουσιάζεται επίσης, με σκευάσματα που συνδυάζουν ουσίες τύπου οχήματος με πρόσθετα ενεργά καλλυντικά συστατικά που περιγράφονται ως ικανά να υπερβούν τα αποτελέσματα των συνηθισμένων μαλακτικών και των ρουτινών περιποίησης δέρματος στη βασική θεραπεία, υποδεικνύοντας ένα εξελισσόμενο τοπίο σκευασμάτων εντός της φροντίδας που επικεντρώνεται στον φραγμό[9].
Σήματα κλινικής αποτελεσματικότητας
Τα σήματα κλινικής αποτελεσματικότητας στις παρεχόμενες δοκιμές μαλακτικών περιλαμβάνουν βελτιώσεις στα αποτελέσματα που αναφέρονται από τους ασθενείς και αξιολογούνται από τους κ临床ικούς. Σε μια δοκιμή μαλακτικού συν διάρκειας 12 εβδομάδων, αναφέρθηκε σημαντική βελτίωση στη μέση συνολική βαθμολογία RECAP με ταχεία έναρξη (μείωση 54% τις πρώτες 4 εβδομάδες), και ο μέγιστος κνησμός μειώθηκε σημαντικά κατά 53% μετά από 4 εβδομάδες, με την πλειονότητα των συμμετεχόντων να φτάνει σε μια ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά σε κλίμακα NRS-11[9]. Στο ίδιο απόσπασμα δοκιμής, οι μέσες βαθμολογίες vIGA-AD μειώθηκαν κατά 63% σε διάστημα 12 εβδομάδων, υποστηρίζοντας την κλινικά αξιολογημένη βελτίωση που ευθυγραμμίζεται με τη βελτίωση των συμπτωμάτων που αναφέρθηκε από τον ασθενή στο αναφερόμενο σύνολο δεδομένων[9].
Τα μαλακτικά ενδέχεται επίσης να μειώσουν την εξάρτηση από ισχυρότερα αντιφλεγμονώδη φάρμακα σε ορισμένες περιπτώσεις. Σε μια μελέτη σε βρέφη που συνοψίζεται στα αποσπάσματα, η χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών μέτριας και υψηλής ισχύος για διάστημα 6 εβδομάδων μειώθηκε στην ομάδα μαλακτικών έναντι του ελέγχου, με στατιστικά σημαντική μείωση στην κατανάλωση κορτικοστεροειδών υψηλής ισχύος, υποστηρίζοντας ένα σήμα εξοικονόμησης κορτικοστεροειδών σε αυτό το ελεγχόμενο πλαίσιο[12].
Η ανεκτικότητα σε όλες τις παρεχόμενες μελέτες μαλακτικών ήταν γενικά ευνοϊκή. Στη δοκιμή μαλακτικού συν διάρκειας 12 εβδομάδων, αναφέρθηκε υψηλή ανεκτικότητα με μόνο ένα άτομο να εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη θεραπεία, και η ικανοποίηση και η ανεκτικότητα που ανέφεραν οι ασθενείς ήταν υψηλές, υποδεικνύοντας ισχυρή αποδοχή για καθημερινή χρήση στο αναφερόμενο περιβάλλον δοκιμής[9]. Στην παιδιατρική μελέτη μαλακτικών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανόν σχετίζονταν με τη θεραπεία ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας, με μόνο δύο σοβαρά συμβάντα να οδηγούν σε διακοπή, και όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχώρησαν αυθόρμητα χωρίς επακόλουθα, υποστηρίζοντας τη συνολική ασφάλεια για επικουρική χρήση στο αναφερόμενο παιδιατρικό πλαίσιο, αναγνωρίζοντας παράλληλα ότι μπορεί να εμφανιστεί δυσανεξία[12].
Στη θεραπευτική τοποθέτηση, τα μαλακτικά πλαισιώνονται επαναλαμβανόμενα ως θεραπεία πρώτης γραμμής και θεμε Lιώδης θεραπεία, και οι δηλώσεις σύνθεσης αποδεικτικών στοιχείων τονίζουν ότι τα ενυδατικά μπορούν να μειώσουν την ανάγκη για κορτικοστεροειδή και να παρατείνουν την κλινική βελτίωση μετά τη διακοπή της θεραπείας βελτιώνοντας τη λειτουργία του δερματικού φραγμού, υποστηρίζοντας τη συνήθη ενσωμάτωση με αντιφλεγμονώδη σχήματα και στρατηγικές συντήρησης[11, 12].
Συγκριτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Οι συγκριτικές συνθέσεις στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων υποδεικνύουν ότι περισσότερες από μία τοπικές κατηγορίες μπορεί να είναι μεταξύ των πιο αποτελεσματικών επιλογών, ανάλογα με το αν ο στόχος είναι η επαγωγή (απόκτηση ελέγχου) ή η συντήρηση (πρόληψη υποτροπής). Για την απόκτηση ελέγχου, οι συγκριτικές δηλώσεις αναφέρουν ότι η πιμεκρολίμους βελτίωσε τα περισσότερα αποτελέσματα, ενώ η τακρόλιμους, τα κορτικοστεροειδή μέτριας ισχύος, η δελγοσιτινίβη και η ρουξολιτινίβη είχαν ενδιάμεσο όφελος, γεγονός που υποδεικνύει ότι τόσο τα καθιερωμένα αντιφλεγμονώδη όσο και οι νεότερες στοχευμένες επιλογές μπορούν να αποφέρουν ουσιαστικό βραχυπρόθεσμο έλεγχο σε συγκριτικά πλαίσια[3]. Για τη διατήρηση του ελέγχου, τα κορτικοστεροειδή μέτριας ισχύος ήταν μεταξύ των πιο αποτελεσματικών επιλογών, ακολουθούμενα από την τακρόλιμους και την πιμεκρολίμους, γεγονός που υποστηρίζει προληπτικές στρατηγικές που χρησιμοποιούν είτε διακοπτόμενα στεροειδή σχήματα είτε θεραπεία συντήρησης που εξοικονομεί στεροειδή[3].
Τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών διαφέρουν με τρόπους που συχνά υπαγορεύουν την επιλογή ανάλογα με την πάσχουσα περιοχή και τον ασθενή. Η μακροχρόνια ή συχνότερη από μία φορά την ημέρα τοπική χρήση κορτικοστεροειδών περιγράφεται ότι σχετίζεται με υποκλινική διαταραχή του φραγμού, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε εξάρσεις «επί εδάφους σύνδρομου στέρησης» (rebound flares) μετά τη διακοπή, ενώ η διαταραχή του φραγμού ενδέχεται να συμβάλει στην αυξημένη διαδερμική απορρόφηση με πιθανότητα σπάνιων συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η επινεφριδιακή καταστολή και η καθυστέρηση της ανάπτυξης, καταδεικνύοντας γιατί ο περιορισμός της έντασης και της διάρκειας τονίζεται συχνά στα κλινικά αλγόριθμα[4]. Αντίθετα, οι τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης (TCIs) επιδεικνύουν ένα χαρακτηριστικό προφίλ ανεκτικότητας (αίσθηση καύσου/κνησμός), αλλά συνδέονται με πολύ χαμηλή συχνότητα λέπτυνσης του δέρματος σε συγκεντρωτικές συγκρίσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (RCTs) και καμία διαφορά στον συνολικό κίνδυνο καρκίνου έναντι των ομάδων ελέγχου σε μια ευρεία σύνθεση δεδομένων, υποστηρίζοντας τη χρήση τους όταν οι ανησυχίες για ατροφία σχετιζόμενη με στεροειδή κυριαρχούν στη λήψη αποφάσεων[1, 5, 6].
Οι νεότεροι στοχευμένοι τοπικοί παράγοντες στα παρεχόμενα αποσπάσματα καταδεικνύουν ελπιδοφόρα αποτελεσματικότητα με γενικά ευνοϊκά σήματα ανεκτικότητας, ωσไร η μακροπρόθεσμη συγκριτική τοποθέτηση παραμένει εξαρτώμενη από τη συνεχή συσσώρευση δεδομένων. Οι κλινικές δοκιμές με ρουξολιτινίμπη αναφέρουν ταχεία μείωση του κνησμού εντός περίπου 36 ωρών και σπάνιες κλινικά σημαντικές αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής, ενώ οι περιλήψεις δοκιμών με δελγοσιτινίμπη δεν αναφέρουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε βασικές περιόδους τυχαιοποίησης και καμία παρατηρούμενη ατροφία/τηλαγγειεκτασία του δέρματος στα σημεία εφαρμογής, υποδεικνύοντας ένα προφίλ κατηγορίας που μπορεί να είναι ελκυστικό για ασθενείς που δίνουν προτεραιότητα σε μια ταχεία αντικνησμώδη απόκριση και σε μη στεροειδείς μηχανισμούς[7, 8, 13, 20].
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει πρακτικές, τεκμηριωμένες συγκριτικές εκτιμήσεις μεταξύ των κύριων κατηγοριών τοπικών «κρεμών» με βάση τα παρεχόμενα αποσπάσματα.
Αλγόριθμος θεραπείας
Μια πρακτική προσέγγιση σταδιακής φροντίδας υποστηρίζεται από δηλώσεις κατευθυντήριων γραμμών και συναινέσεων στα αποσπάσματα, οι οποίες τοποθετούν τη βασική θεραπεία με μαλακτικά ως τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας της ατοπικής δερματίτιδας και ως διαχείριση πρώτης γραμμής σε όλα τα επίπεδα σοβαρότητας[9, 12]. Σε αυτό το μοντέλο, οι ενυδατικές κρέμες χρησιμοποιούνται συνεχώς για τη βελτίωση της λειτουργίας του φραγμού και μπορούν να μειώσουν την ανάγκη για κορτικοστεροειδή και να παρατείνουν την κλινική βελτίωση μετά τη διακοπή της θεραπείας, υποστηρίζοντας τον ρόλο τους ως «στοιβάδα βάσης» της χρήσης κρέμας για το έκζεμα, ακόμη και όταν προστίθενται φαρμακολογικά αντιinflammatorika (αντιφλεγμονώδη)[11].
Για τις ενεργές φλεγμονώδεις εξάρσεις, τα τοπικά κορτικοστεροειδή παραμένουν θεραπεία πρώτης γραμμής στις περιλήψεις τεκμηρίωσης, αλλά οι δηλώσεις του αλγορίθμου από ειδικούς δίνουν έμφαση στον περιορισμό των τοπικών κορτικοστεροειδών σε διαλείπουσα βραχυπρόθεσμη χρήση, αντικατοπτρίζοντας τη διαχείριση κινδύνου για δερματικές και πιθανές συστηματικές επιδράσεις που περιγράφονται στις συνθέσεις ασφάλειας[1, 10]. Οι συνθέσεις τεκμηρίωσης που υποστηρίζουν διαλείπουσα θεραπεία «κατά βούληση» και θεραπεία Σαββατοκύριακου παρέχουν μια δομή βασισμένη σε στοιχεία για την προληπτική συντήρηση, αντιμετωπίζοντας παράλληλα κοινές ανησυχίες για την ασφάλεια και εμπόδια συμμόρφωσης που αναφέρονται στα αποσπάσματα[1].
Μετά την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων, οι δηλώσεις αλγορίθμου βάσει τεκμηρίωσης συνιστούν τη συνέχιση της μη κορτικοστεροειδούς τοπικής θεραπείας συντήρησης για την πρόληψη των εξάρσεων και τη μείωση της ανάγκης για τοπικά κορτικοστεροειδή, γεγονός που ευθυγραμμίζεται εννοιολογικά με τις συγκριτικές κατατάξεις συντήρησης όπου τα κορτικοστεροειδή μέσης ισχύος, η τακρόλιμους και η πιμεκρόλιμους συγκαταλέγονται στις αποτελεσματικές επιλογές συντήρησης στην αναφερόμενη συγκριτική σύνθεση[3, 10]. Στην πράξη, οι TCIs περιγράφονται ειδικά ως παράγοντες εξοικονόμησης στεροειδών και ως τοπική αντιφλεγμονώδης θεραπεία πρώτης γραμμής στο πρόσωπο και στις πτυχές του δέρματος, υποστηρίζοντας την προτιμησιακή τους χρήση σε ευαίσθητες περιοχές και σε ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από στεροειδή[4].
Για ασθενείς με ανεπαρκή έλεγχο, δυσανεξία ή περιορισμούς προτίμησης, οι αιτιολογήσεις και οι εγκρίσεις κλινικών δοκιμών υποστηρίζουν την εξέταση νεότερων στοχευμένων τοπικών παραγόντων. Η ανάγκη για νέους τοπικούς παράγοντες που δεν επιβαρύνονται από τους περιορισμούς των βασικών θεραπειών δηλώνεται στη λογική ανάπτυξης της ρουξολιτινίμπης, και η ρουξολιτινίμπη περιγράφεται ως ο πρώτος εγκεκριμένος από το FDA τοπικός αναστολέας JAK, γεγονός που υποστηρίζει την τοποθέτησή της ως μια σύγχρονη μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη επιλογή στην τοπική αλληλουχία[7, 21]. Αυτή η τοποθέτηση ευθυγραμμίζεται επίσης με δηλώσεις ότι οι περισσότεροι ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα μπορούν να αντιμετωπιστούν αποτελεσματικά χωρίς συστηματική θεραπεία και ότι ορισμένοι ασθενείς και κλινικοί ιατροί ενδέχεται να προτιμούν την τοπική έναντι της συστηματικής θεραπείας, ακόμη και με μεγαλύτερη εμπλοκή της επιφάνειας του σώματος, γεγονός που ενισχύει τη συνάρτηση των βελτιστοποιημένων τοπικών στρατηγικών[24].
Περιορισμοί
Τα στοιχεία που συνοψίζονται εδώ περιορίζονται από το πεδίο εφαρμογής και τη λεπτομέρεια των παρεχόμενων αποσπασμάτων, τα οποία δεν παρουσιάζουν ομοιόμορφα μηχανιστικές εξηγήσεις για όλες τις τοπικές κατηγορίες (π.χ., η μηχανιστική λεπτομέρεια για την κισαβορόλη δεν περιλαμβάνεται στο παρεχόμενο κείμενο), περιορίζοντας το βάθος της μηχανιστικής σύγκρισης που μπορεί να γίνει από το παρεχόμενο υλικό[22]. Η συγκριτική ερμηνεία επηρεάζεται επίσης από την ετερογένεια στους συγκριτές και στον σχεδιασμό των δοκιμών, όπως επισημαίνεται σε μια συστηματική ανασκόπηση που σημειώνει ότι οι μελέτες τοπικών κορτικοστεροειδών σε ένα παιδιατρικό συγκριτικό σύνολο περιορίζονταν σε προϊόντα χαμηλής έως μέτριας ισχύος και ότι οι περισσότερες στερούνταν ελέγχου με όχημα, γεγονός που μπορεί να περιπλέξει τη συγκριτική αξιολόγηση μεταξύ των κατηγοριών[4].
Η εξαγωγή συμπερασμάτων για τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια παραμένει μια συνεχιζόμενη πρόκληση, παρά τα καθησυχαστικά ευρήματα για τα διαλείμματα σχήματα τοπικών κορτικοστεροειδών, επειδή η ανησυχία των ασθενών σχετικά με τις μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες ενέργειες επιμένει και η μακροπρόθεσμη ασφάλεια έχει δοθεί προτεραιότητα για μελλοντική έρευνα στη βάση εξαγόμενων στοιχείων[1, 15]. Ομοίως, ενώ η μακροχρόνια ή εντατική χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών περιγράφεται ως συσχετιζόμενη με υποκλινική διαταραχή του φραγμού και πιθανές συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω αυξημένης διαδερμικής απορρόφησης, αυτοί οι κίνδυνοι περιγράφονται ως σπάνιες και δύσκολο να ποσοτικοποιηθούν, υποδεικνύοντας συνεχιζόμενη αिश्चितότητα (αβεβαιότητα) σχετικά με το μέγεθος του κινδύνου σε μοτίβα χρήσης στον πραγματικό κόσμο που δεν δοκιμάζονται άμεσα σε ελεγχόμενες δοκιμές μεγάλης διάρκειας[4].
Τέλος, η ανάγκη για νέους τοπικούς παράγοντες «υψηλής αποτελεσματικότητας και χωρίς την επιβάρυνση των περιορισμών» των διαθέσιμων θεραπειών υπογραμμίζει ότι παραμένουν κενά στα στοιχεία, ιδίως όσον αφορά τη συγκριτική αποτελεσματικότητα κατά κεφαλήν (head-to-head) και τη διάρκεια της απόκρισης σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών και ανατομικές περιοχές, ακόμη και αν οι νεότεροι τοπικοί παράγοντες δείχνουν ευνοϊκά σήματα βραχυπρόθεσμων δοκιμών στα παρεχόμενα αποσπάσματα[7].
Συμπεράσματα
Σε ολόκληρο το παρεχόμενο αποδεικτικό υλικό, η τοπική θεραπεία για την ατοπική δερματίτιδα μπορεί να νοηθεί ως συνδυασμός αποκατάστασης του φραγμού (μαλακτικά/ενυδατικές κρέμες) και αντιφλεγμονώδους ελέγχου (τοπικά κορτικοστεροειδή και μη στεροειδή ανοσοτροποποιητικά/στοχευμένοι παράγοντες), με τα μαλακτικά να περιγράφονται ως φροντίδα ακρογωνιαίου λίθου/πρώτης γραμμής και τα τοπικά κορτικοστεροειδή ως πρώτη γραμμή για φλεγμονώδεις εξάρσεις[1, 9]. Τα διαλείμματα σχήματα τοπικών κορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας εξάρσεων «κατά βούληση» και της θεραπείας Σαββατοκύριακου για πρόληψη, υποστηρίζονται από συνθέσεις τεκμηρίωσης ότι δεν δείχνουν βλάβη στα δεδομένα που αναθεωρήθηκαν, γεγονός που παρέχει μια πρακτική βάση για την εξισορρόπηση των ανησυχιών αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που επηρεάζουν συνήθως τη συμμόρφωση[1].
Οι τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης προσφέρουν αποτελεσματικό έλεγχο εξοικονόμησης στεροειδών με χαμηλό κίνδυνο ατροφίας αλλά πιο συχνό τοπικό καύσο/κνησμό, και οι ευρείες συνθέσεις τεκμηρίωσης δεν αναφέρουν καμία διαφορά στον συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με τους ελέγχους, υποστηρίζοντας τη συνεχή χρήση τους ειδικά στο πρόσωπο και στις μεσομεσόφυτες (intertriginous) περιοχές όπου οι ανεπιθύμητες ενέργειες των στεροειδών αποτελούν κύρια ανησυχία[4–6]. Οι νεότεροι τοπικοί αναστολείς JAK καταδεικνύουν ταχεία ανακούφιση από τον κνησμό και ισhrή βελτίωση στα μέτρα σοβαρότητας της νόσου σε ελεγχόμενες με όχημα δοκιμές με σπάνιες κλινικά σημαντικές αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής και χαμηλά σήματα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα αναφερόμενα αποσπάσματα δοκιμών, υποστηρίζοντας τον ρόλο τους ως σύγχρονες μη στεροειδείς επιλογές εντός της τοπικής αλληλουχίας για κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς[7, 8, 13].
Λαμβανόμενα συνολικά, τα στοιχεία υποστηρίζουν έναν σταδιακό, προσανατολισμένο στον ασθενέα αλγόριθμο που ξεκινά με συνεπή χρήση μαλακτικών, χρησιμοποιεί τοπικά κορτικοστεροειδή με σύνεση για τις εξάρσεις και επικαλύπτει επιλογές συντήρησης εξοικονόμησης στεροειδών (π.χ., TCIs και άλλα μη κορτικοστεροειδή τοπικά σκευάσματα) αφότου επιτευχθούν οι θεραπευτικοί στόχοι για την πρόληψη των εξάρσεων και τη μείωση της σωρευτικής έκθεσης σε στεροειδή[9, 10].
