Περίληψη
Υπόβαθρο
Το ατοπικό έκζεμα (ατοπική δερματίτιδα) είναι μια κνησμώδης φλεγμονώδης δερματοπάθεια που συνήθως απαιτεί τοπική θεραπεία για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και των εξάρσεων[1]. Τα τοπικά κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται ευρέως ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τις φλεγμονώδεις εξάρσεις του εκζέματος, αλλά οι ανησυχίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να μειώσουν τη συμμόρφωση και να επιδεινώσουν τον έλεγχο της νόσου[1].
Μέθοδοι
Αυτή η ανασκόπηση συνθέτει ανθρώπινα κλινικά τεκμήρια που προέρχονται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και συνθέσεις στοιχείων που αναφέρουν ρητά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ή/και ασφάλειας για τοπικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων μετα-αναλύσεων τοπικών κορτικοστεροειδών και συγκριτικών δικτυακών/μετα-αναλυτικών αξιολογήσεων σε πολλαπλές τοπικές κατηγορίες[2, 3]. Μια σταδιακή προσέγγιση επιλογής που δίνει έμφαση σε μελέτες που πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια και ανέφεραν κλινικά αποτελέσματα ευθυγραμμίστηκε με τον τρόπο με τον οποίο οι περιλαμβανόμενες συστηματικές ανασκοπήσεις περιγράφουν τον εντοπισμό «δοκιμών που πληρούν τα κριτήρια» και τη σύνοψη των συγκριτικών χαρακτηριστικών των δοκιμών[4].
Αποτελέσματα
Σε όλες τις συνθέσεις τεκμηρίων, τα μέσης ισχύος τοπικά κορτικοστεροειδή, η tacrolimus και η pimecrolimus ήταν συχνά μεταξύ των πιο αποτελεσματικών επιλογών για τη διατήρηση του ελέγχου της νόσου, ενώ η pimecrolimus και η tacrolimus κατέλαβαν επίσης υψηλή θέση για την επίτευξη ελέγχου σε συγκριτικές αναλύσεις[3]. Οι τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης συσχετίστηκαν με περισσότερο τοπικό αίσθημα καύσου/κνησμό από τα τοπικά κορτικοστεροειδή, αλλά εμφάνισαν χαμηλά ποσοστά λέπτυνσης του δέρματος και καθησυχαστικές εκτιμήσεις κινδύνου καρκίνου σε μεγάλες συνθέσεις τεκμηρίων[1, 5, 6]. Οι τοπικοί αναστολείς JAK επέδειξαν ταχεία βελτίωση του κνησμού και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις της νόσου έναντι του εικονικού φαρμάκου (vehicle) σε ελεγχόμενες δοκιμές, με σπάνιες κλινικά σημαντικές αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής σε μελέτες ruxolitinib και χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να αναφέρθηκαν σε βασικές περιόδους δοκιμών delgocitinib[7, 8].
Συμπεράσματα
Τα τρέχοντα τεκμήρια υποστηρίζουν μια κλιμακωτή προσέγγιση που βασίζεται στα μαλακτικά ως θεραπεία βάσης, με τα τοπικά κορτικοστεροειδή ως αντιφλεγμονώδη θεραπεία πρώτης γραμμής για τις εξάρσεις και τις μη στεροειδείς επιλογές (αναστολείς καλσινευρίνης, νεότερα στοχευμένα τοπικά σκευάσματα) να χρησιμοποιούνται για τη μείωση της αθροιστικής έκθεσης σε στεροειδή ή την αντιμετώπιση ευαίσθητων σημείων και προτιμήσεων των ασθενών[1, 9, 10].
Εισαγωγή
Το ατοπικό έκζεμα (ατοπική δερματίτιδα) ορίζεται κλινικά ως μια κνησμώδης φλεγμονώδης δερματοπάθεια, και επομένως η ανακούφιση από τον κνησμό αποτελεί βασικό θεραπευτικό στόχο παράλληλα με την καταστολή της ορατής φλεγμονής[1]. Οι βασικές τοπικές αντιφλεγμονώδεις προσεγγίσεις βασίζονται ιστορικά στα τοπικά κορτικοστεροειδή και στους τοπικούς αναστολείς καλσινευρίνης, οι οποίοι περιγράφονται ως ο στυλοβάτης του ελέγχου της δερματικής φλεγμονής στην ατοπική δερματίτιδα[8].
Το σκεπτικό για τη σύγκριση των «κρεμών για το έκζεμα» βασίζεται σε κλινικά σημαντικούς συμβιβασμούς μεταξύ της ταχύτητας ανακούφισης των συμπτωμάτων, της διατήρησης του ελέγχου και των ανησυχιών για ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία που επηρεάζουν τη μακροχρόνια συμμόρφωση και τις αποφάσεις κλιμάκωσης[1, 4]. Για παράδειγμα, τα τοπικά κορτικοστεροειδή σχετίζονται με έναν γνωστό κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με δερματική ατροφία (π.χ. τηλαγγειεκτασία, ραβδώσεις, πορφύρα), ενώ οι συνθέσεις τεκμηρίων υπογραμμίζουν επίσης πιθανούς συστηματικούς κινδύνους με παρατεταμένη ή εντατική χρήση μέσω αυξημένης διαδερμικής απορρόφησης σε συνθήκες διαταραχής του φραγμού[4].
Παράλληλα, δίνεται έμφαση στη θεραπεία που στοχεύει στον φραγμό, επειδή τα ενυδατικά μειώνουν τη διαδερμική απώλεια νερού και διατηρούν την ενυδάτωση, υποστηρίζοντας τον εννοιολογικό δεσμό μεταξύ της λειτουργίας του φραγμού και του κλινικού ελέγχου στη φροντίδα της ατοπικής δερματίτιδας[11]. Τα μαλακτικά περιγράφονται επανειλημμένα ως ο ακρογωνιαίος λίθος της βασικής θεραπείας και της διαχείρισης πρώτης γραμμής σε συστάσεις συναίνεσης και κατευθυντήριες οδηγίες, ενισχύοντας ότι οι «κρέμες για το έκζεμα» δεν είναι μόνο αντιφλεγμονώδη φάρμακα αλλά και παρεμβάσεις υποστήριξης του φραγμού που χρησιμοποιούνται χρονίως[9, 12].
Τέλος, τα συγκριτικά στοιχεία και τα προγράμματα δοκιμών για νεότερους μη στεροειδείς παράγοντες παρακινήθηκαν από την ανάγκη για τοπικές θεραπείες που είναι αποτελεσματικές χωρίς τους περιορισμούς των καθιερωμένων θεραπειών, όπως διατυπώνεται στα σκεπτικά των δοκιμών που ζητούν νέα τοπικά σκευάσματα που δεν επιβαρύνονται από περιορισμούς ασφάλειας/ανεκτικότητας[7].
Μέθοδοι
Αυτή η αφηγηματική επιστημονική ανασκόπηση κατασκευάστηκε από τα παρεχόμενα αποσπάσματα τεκμηρίων, τα οποία περιλαμβάνουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που αναφέρουν επικυρωμένα κλινικά τελικά σημεία (π.χ. EASI ή τροποποιημένο EASI, αποτελέσματα Investigator’s Global Assessment και αριθμητικές κλίμακες αξιολόγησης κνησμού) και συστηματικές συνθέσεις τεκμηρίων/μετα-αναλύσεις που συγκρίνουν τοπικές κατηγορίες ή συνοψίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες σε όλες τις τοπικές θεραπείες[2, 7, 8, 13]. Το συγκριτικό συμπέρασμα εδραιώθηκε όπου υπήρχαν σαφή συγκριτικά πλαίσια, συμπεριλαμβανομένων δηλώσεων δικτυακής μετα-ανάλυσης σχετικά με το σχετικό όφελος για την επίτευξη και τη διατήρηση του ελέγχου της νόσου και μετα-αναλυτικών συγκρίσεων ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων, όπως η λέπτυνση του δέρματος[1, 3].
Η επιλογή και η σύνθεση των τεκμηρίων διεξήχθησαν με σταδιακό τρόπο δίνοντας έμφαση σε μελέτες που «πληρούν τα κριτήρια» και αναφέρουν ανθρώπινα κλινικά αποτελέσματα, σε συμφωνία με τον τρόπο που οι περιλαμβανόμενες συστηματικές ανασκοπήσεις περιγράφουν τον έλεγχο για επιλέξιμες δοκιμές και στη συνέχεια τον χαρακτηρισμό των πληθυσμών των δοκιμών και των συγκριτικών φαρμάκων (π.χ. παιδιατρικές δοκιμές TCIs έναντι TCS και η παρουσία/απουσία ελέγχου με εικονικό φάρμακο)[4]. Επειδή η ανασκόπηση περιορίζεται στα παρεχόμενα αποσπάσματα κειμένου, η μηχανιστική συζήτηση περιορίζεται σε μονοπάτια που περιγράφονται ρητά σε αυτά τα αποσπάσματα (π.χ. αναστολή της οδού της καλσινευρίνης για τους TCIs και αναστολή JAK για τη delgocitinib/ruxolitinib), και η αναφορά αποτελεσματικότητας δίνει έμφαση στα τελικά σημεία και τα χρονικά σημεία που παρουσιάζονται ρητά (π.χ. αλλαγή EASI την εβδομάδα 4 για τη ruxolitinib και τη delgocitinib, αλλαγές κνησμού σε επίπεδο ημέρας και μετα-αναλυτικά ποσοστά ανταπόκρισης για τα τοπικά κορτικοστεροειδή)[2, 7, 8, 14].
Τοπικά κορτικοστεροειδή
Τα τοπικά κορτικοστεροειδή τοποθετούνται στις περιλήψεις τεκμηρίων ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία των φλεγμονωδών εξάρσεων του εκζέματος και είναι εγκεκριμένα από τον FDA για ποικίλες ενδείξεις εδώ και δεκαετίες, με έναν πολυδιάστατο μηχανισμό που περιγράφεται ως έχων ευρέος φάσματος αντίκτυπο στην ανοσολογική λειτουργία και τη λειτουργία του δερματικού φραγμού[1, 4]. Το κλινικό πρόβλημα που παρακινεί τη βελτιστοποιημένη χρήση των τοπικών κορτικοστεροειδών δεν είναι μόνο η σοβαρότητα της νόσου αλλά και η ανησυχία των ασθενών και των κλινικών ιατρών σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, η οποία μπορεί να συμβάλει σε κακή συμμόρφωση και να επιδεινώσει τα αποτελέσματα[1].
Τα τεκμήρια αποτελεσματικότητας στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων περιλαμβάνουν μια μετα-ανάλυση σε παιδιά που αναφέρει ότι το 65% ανταποκρίθηκε στα τοπικά κορτικοστεροειδή σε σύγκριση με το 32% που ανταποκρίθηκε στο εικονικό φάρμακο ή το ενυδατικό, υποστηρίζοντας ότι τα τοπικά κορτικοστεροειδή παρέχουν κλινικά σημαντικό αντιφλεγμονώδες όφελος πέρα από τη βασική φροντίδα του δέρματος σε ελεγχόμενα περιβάλλοντα[2]. Η σύνθεση συγκριτικής αποτελεσματικότητας υποδεικνύει περαιτέρω ότι τα μέσης ισχύος κορτικοστεροειδή είναι μεταξύ των πιο αποτελεσματικών επιλογών για τη διατήρηση του ελέγχου της ατοπικής δερματίτιδας σε συγκρίσεις δικτυακής μετα-ανάλυσης, γεγονός που ευθυγραμμίζεται με τον μακροχρόνιο ρόλο τους ως αντιφλεγμονώδη στρατηγική ικανή για συντήρηση όταν χρησιμοποιούνται κατάλληλα[3].
Οι ανησυχίες για την ασφάλεια των τοπικών κορτικοστεροειδών στις περιλήψεις τεκμηρίων περιλαμβάνουν τη λέπτυνση του δέρματος και τις πιθανές επιδράσεις στην ανάπτυξη, οι οποίες έχουν συμβάλει στη συνεχή ανησυχία των ασθενών και στην προτεραιοποίηση της έρευνας για τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια[1, 15]. Καθησυχαστικά, μια συστηματική σύνθεση τεκμηρίων διαπίστωσε ότι δεν υπάρχουν στοιχεία ότι τα τοπικά κορτικοστεροειδή προκαλούν βλάβη όταν χρησιμοποιούνται διαλειπόντως «ανάλογα με τις ανάγκες» για εξάρσεις ή ως «θεραπεία Σαββατοκύριακου» για την πρόληψη των εξάρσεων, πλαισιώνοντας τα διαλείποντα σχήματα ως βασική προσέγγιση μείωσης του κινδύνου[1].
Όταν η λέπτυνση του δέρματος αξιολογείται συγκριτικά, τα δεδομένα μετα-ανάλυσης έδειξαν υψηλότερο σχετικό κίνδυνο λέπτυνσης του δέρματος με τα τοπικά κορτικοστεροειδή από ό,τι με τους τοπικούς αναστολείς καλσινευρίνης, αλλά το απόλυτο ποσοστό συμβάντων ήταν χαμηλό (0.4% με τοπικά κορτικοστεροειδή έναντι 0% με TCIs στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων)[1]. Τα τυχαιοποιημένα δεδομένα μεγαλύτερης διάρκειας ήταν επίσης καθησυχαστικά για τα διαλείποντα σχήματα, με μια πενταετή τυχαιοποιημένη δοκιμή να αναφέρει μόνο ένα επεισόδιο δερματικής ατροφίας στο σκέλος των τοπικών κορτικοστεροειδών και να υποστηρίζει «μικρή έως καθόλου διαφορά στη λέπτυνση του δέρματος» όταν χρησιμοποιούνται διαλειπόντως για τη θεραπεία των εξάρσεων[15].
Πιθανά συστηματικά σήματα ασφαλείας αντιμετωπίζονται στις συνθέσεις τεκμηρίων διακρίνοντας τα κλινικά από τα βιοχημικά ευρήματα, με μια ανασκόπηση να σημειώνει απουσία κλινικών συμπτωμάτων/σημείων καταστολής των επινεφριδίων και να περιγράφει τις βιοχημικές επιδράσεις της κορτιζόλης ως παροδικές με ομαλοποίηση μετά τη διακοπή[1]. Τα μακροπρόθεσμα τυχαιοποιημένα δεδομένα ανέφεραν ομοίως απουσία περιπτώσεων κλινικής επινεφριδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν τοπικά κορτικοστεροειδή ήπιας/μέσης ισχύος, ενώ τα παρατηρησιακά σήματα μελετών ασθενών-μαρτύρων για διαβήτη τύπου 2 και λέμφωμα περιγράφηκαν ως «πολύ αβέβαια», υπογραμμίζοντας τόσο τη σημασία όσο και τα όρια των τρεχόντων μακροπρόθεσμων δεδομένων ασφάλειας[15].
Στην κλινική τοποθέτηση, τα τοπικά κορτικοστεροειδή παραμένουν η πρώτη γραμμή για τις οξείες φλεγμονώδεις εξάρσεις, με τις συνθέσεις τεκμηρίων να υποστηρίζουν ρητά τη διαλείπουσα χρήση «ανάλογα με τις ανάγκες» και την προληπτική θεραπεία του Σαββατοκύριακου ως πρακτικές στρατηγικές για τη διατήρηση του ελέγχου, αντιμετωπίζοντας παράλληλα τις ανησυχίες για την ασφάλεια και τα εμπόδια στη συμμόρφωση[1].
Τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης
Οι τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης (tacrolimus και pimecrolimus) δρουν αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων μέσω της οδού της καλσινευρίνης, αναστέλλοντας έτσι την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών και διακόπτοντας την κατάντη ανοσολογική σηματοδότηση που σχετίζεται με τη φλεγμονή της ατοπικής δερματίτιδας[14]. Σε ευρύτερες συνθέσεις τοπικών θεραπειών, οι TCIs περιγράφονται ως δυνητικά χρήσιμοι παράγοντες φειδούς στεροειδών και ως τοπική αντιφλεγμονώδης θεραπεία πρώτης γραμμής στο πρόσωπο και στις πτυχές του δέρματος, αντικατοπτρίζοντας την αξία τους για ευαίσθητα σημεία όπου οι ανεπιθύμητες ενέργειες των τοπικών στεροειδών είναι ιδιαίτερα ανησυχητικές[4].
Στα συγκριτικά τεκμήρια αποτελεσματικότητας, μια μετα-ανάλυση ανέφερε ότι οι αναστολείς καλσινευρίνης ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικοί από τα τοπικά κορτικοστεροειδή διαφόρων ισχύων στη συνολική βελτίωση κατά την εκτίμηση του ιατρού, με μια συγκεντρωτική σχετική επίδραση που ευνοούσε τους TCIs έναντι των συγκριτικών TCS στις αναλυθείσες δοκιμές[5]. Οι συγκριτικές δηλώσεις δικτυακής μετα-ανάλυσης υποδηλώνουν περαιτέρω ότι η pimecrolimus βελτιώνει πολλά αποτελέσματα για την επίτευξη ελέγχου και ότι η tacrolimus έχει ενδιάμεσο όφελος, υποστηρίζοντας ότι οι TCIs είναι μεταξύ των πιο αποτελεσματικών μη στεροειδών τοπικών αντιφλεγμονωδών επιλογών στα συγκριτικά πλαίσια[3].
Ο πιο σταθερά αναφερόμενος περιορισμός ασφάλειας είναι η τοπική ανεκτικότητα, με τα μετα-αναλυτικά τεκμήρια να δείχνουν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καύσου και κνησμού στο δέρμα με τη θεραπεία TCI (συμπεριλαμβανομένου υψηλότερου κινδύνου έναντι των τοπικών κορτικοστεροειδών) και τις ανασκοπήσεις να δηλώνουν ρητά ότι η pimecrolimus και η tacrolimus προκαλούν σημαντικά περισσότερο καύσο στο δέρμα από τα τοπικά κορτικοστεροειδή[5, 14]. Οι περιλήψεις μακροπρόθεσμης ασφάλειας αναφέρουν ότι ο καύσος και ο κνησμός είναι τα πιο συχνά συμβάντα στο σημείο εφαρμογής και ότι ο επιπολασμός τους μειώνεται με την πάροδο του χρόνου, χωρίς αύξηση των ιογενών λοιμώξεων ή άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών με την πάροδο του χρόνου στην παρεχόμενη σύνοψη[16].
Ένας κλινικά σημαντικός παράγοντας διαφοροποίησης είναι ότι η αλοιφή tacrolimus δεν προκάλεσε ατροφία του δέρματος σε σύγκριση με την υδροκορτιζόνη σε μια τυχαιοποιημένη σύγκριση, υποστηρίζοντας τον ρόλο της ως επιλογή φειδούς στεροειδών σε περιοχές όπου ο κίνδυνος ατροφίας είναι βασική ανησυχία[17]. Σε συμφωνία με αυτό, οι συγκεντρωτικές συγκρίσεις RCT περιέγραψαν τη λέπτυνση του δέρματος ως ασυνήθιστη συνολικά και δεν παρατήρησαν συμβάντα λέπτυνσης του δέρματος στα σκέλη των TCI στο αναφερόμενο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων[1].
Σχετικά με την ανησυχία για κακοήθεια που ιστορικά σχετιζόταν με τους TCIs, μια συστηματική σύνθεση τεκμηρίων ανέφερε ότι ο απόλυτος κίνδυνος οποιουδήποτε καρκίνου με έκθεση σε τοπικό αναστολέα καλσινευρίνης δεν διέφερε από τους μάρτυρες και δεν διέφερε από τον γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ, με αναλογία πιθανοτήτων κοντά στο 1 και τεκμήρια μέτριας βεβαιότητας, γεγονός που παρέχει το πλαίσιο για την κλινική συμβουλευτική στο περιβάλλον των κληροδοτημένων ανησυχιών για τις προειδοποιήσεις σε πλαίσιο (boxed warnings)[6]. Η σύνθεση παιδιατρικών δοκιμών ανέφερε παρομοίως ότι οι δερματικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες στις ομάδες TCI και εικονικού φαρμάκου χωρίς αναφορές για λέμφωμα, υποστηρίζοντας ένα καθησυχαστικό σήμα ασφαλείας στη συνοπτική παιδιατρική βάση τεκμηρίων[4].
Στην κλινική τοποθέτηση, τα τοπικά κορτικοστεροειδή παραμένουν η πρώτη γραμμή για τις οξείες φλεγμονώδεις εξάρσεις, με τις συνθέσεις τεκμηρίων να υποστηρίζουν ρητά τη διαλείπουσα χρήση «ανάλογα με τις ανάγκες» και την προληπτική θεραπεία του Σαββατοκύριακου ως πρακτικές στρατηγικές για τη διατήρηση του ελέγχου, αντιμετωπίζοντας παράλληλα τις ανησυχίες για την ασφάλεια και τα εμπόδια στη συμμόρφωση[1].
Τοπικοί αναστολείς JAK
Οι τοπικοί αναστολείς JAK αντιπροσωπεύονται στα παρεχόμενα αποσπάσματα από τη delgocitinib και τη ruxolitinib, με μηχανιστικές περιγραφές που δίνουν έμφαση στην αναστολή της σηματοδότησης της κινάσης Janus που σχετίζεται με τα μονοπάτια κυτοκινών της ατοπικής δερματίτιδας[7, 8]. Η delgocitinib περιγράφεται ως έχουσα ανασταλτικές επιδράσεις στις JAK1, JAK2, JAK3 και την κινάση τυροσίνης 2, ενώ η ruxolitinib περιγράφεται ως επιλεκτικός αναστολέας των JAK1 και JAK2 που καταστέλλει τη σηματοδότηση κυτοκινών που εμπλέκονται στην παθογένεια της ατοπικής δερματίτιδας[7, 8].
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε τυχαιοποιημένα τεκμήρια δείχνουν σημαντικές βελτιώσεις έναντι του εικονικού φαρμάκου σε όλες τις επικυρωμένες μετρήσεις. Σε μια μελέτη delgocitinib σε ενήλικες, η μέση ποσοστιαία μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη στο τροποποιημένο EASI την εβδομάδα 4 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με τη delgocitinib από ό,τι με το εικονικό φάρμακο, αποδεικνύοντας πρώιμο αντιφλεγμονώδες όφελος σε ελεγχόμενη σύγκριση[8]. Μια παιδιατρική μελέτη delgocitinib ανέφερε ομοίως σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση του τροποποιημένου EASI την εβδομάδα 4 με τη delgocitinib έναντι του εικονικού φαρμάκου, υποστηρίζοντας την αποτελεσματικότητα σε νεότερους πληθυσμούς στα εξαχθέντα τεκμήρια[18].
Οι δοκιμές ruxolitinib αποδεικνύουν ομοίως κλινικά σημαντική βελτίωση της νόσου και ταχεία αλλαγή των συμπτωμάτων. Σε ένα πρόγραμμα φάσης 2, όλα τα σχήματα ruxolitinib επέδειξαν θεραπευτικό όφελος την εβδομάδα 4, με το 1.5% δύο φορές την ημέρα να παρέχει τις μεγαλύτερες ανταποκρίσεις EASI και IGA έναντι του εικονικού φαρμάκου στην αναφερόμενη σύγκριση[7]. Ταχείες μειώσεις στη βαθμολογία της αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης κνησμού σημειώθηκαν εντός περίπου 36 ωρών και διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 12, τοποθετώντας την τοπική αναστολή JAK ως μια αξιοσημείωτα ταχεία αντικνησμώδη επιλογή στα διαθέσιμα τεκμήρια δοκιμών[7].
Τα τεκμήρια φάσης 3 υποστηρίζουν περαιτέρω την κλινική ανταπόκριση έναντι του εικονικού φαρμάκου με τη ruxolitinib, με σημαντικά περισσότερους ασθενείς να επιτυγχάνουν θεραπευτική επιτυχία IGA την εβδομάδα 8 τόσο για την κρέμα ruxolitinib 0.75% όσο και για το 1.5% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και πρώιμες ανταποκρίσεις itch NRS4 ανιχνεύσιμες από την ημέρα 2 στην αναφερόμενη ανάλυση[13]. Σε μια ανάλυση παιδιών/εφήβων, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που χρησιμοποιούσαν κρέμα ruxolitinib 1.5% πέτυχαν θεραπευτική επιτυχία IGA, EASI-75 και itch NRS4 την εβδομάδα 8 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και οι μειώσεις της βαθμολογίας κνησμού ήταν σημαντικά μεγαλύτερες έναντι του εικονικού φαρμάκου από την ημέρα 2, υποστηρίζοντας τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και την ταχύτητα ανακούφισης από τον κνησμό στα εξαχθέντα δεδομένα της υποομάδας νέων[19].
Τα ευρήματα ασφάλειας στις εξαχθείσες δοκιμές τοπικών αναστολέων JAK είναι σε μεγάλο βαθμό ευνοϊκά στα αναφερόμενα τελικά σημεία. Στις περιόδους τυχαιοποιημένων δοκιμών delgocitinib, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ή έντονες ανεπιθύμητες ενέργειες και καμία ανεπιθύμητη ενέργεια που να οδήγησε σε διακοπή, ενώ διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σημειώθηκαν σε έναν μόνο ασθενή στην αναφερόμενη έκθεση[8]. Οι περιλήψεις μακροπρόθεσμης ασφάλειας της delgocitinib ανέφεραν απουσία δερματικής ατροφίας ή τηλαγγειεκτασίας στα σημεία εφαρμογής και σπάνια, ήπια συμπτώματα ερεθισμού στο σημείο εφαρμογής, υποστηρίζοντας ένα χαμηλό σήμα τοπικής ατροφίας/ερεθισμού στο εξαχθέν απόσπασμα[20].
Στις μελέτες ruxolitinib, η ruxolitinib δεν σχετίστηκε με κλινικά σημαντικές αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής, και οι αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής ήταν σπάνιες (<1%) και χαμηλότερες με τη ruxolitinib από ό,τι με το εικονικό φάρμακο στο αναφερόμενο απόσπασμα φάσης 3[7, 13]. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία ήταν ασυνήθιστες και καμία δεν θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με την κρέμα ruxolitinib στην αναφερόμενη έκθεση δοκιμής, και η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη θεραπεία (αίσθημα καύσου στο σημείο εφαρμογής) παρατηρήθηκε κυρίως με το εικονικό φάρμακο παρά με τη ruxolitinib στο αναφερόμενο σύνολο δεδομένων, γεγονός που υποστηρίζει την ευνοϊκή ερμηνεία της ανεκτικότητας για τη ruxolitinib στα εξαχθέντα τεκμήρια[13].
Όσον αφορά τη θεραπευτική τοποθέτηση, τα τοπικά κορτικοστεροειδή και οι αναστολείς καλσινευρίνης περιγράφονται ως στυλοβάτες αλλά με ανησυχίες για την ασφάλεια (π.χ. δερματική ατροφία και τηλαγγειεκτασία για τα τοπικά κορτικοστεροειδή και συμπτώματα ερεθισμού για την tacrolimus), και τα σκεπτικά των δοκιμών αναφέρουν ρητά την ανάγκη για νέους τοπικούς παράγοντες που δεν επιβαρύνονται από αυτούς τους περιορισμούς[7, 8]. Η ruxolitinib περιγράφεται ως ο πρώτος εγκεκριμένος από τον FDA τοπικός αναστολέας JAK και πλαισιώνεται ως μια νέα τοπική θεραπευτική επιλογή για την ατοπική δερματίτιδα, σε συμφωνία με έναν ρόλο ως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη εναλλακτική λύση όταν η επιλογή τοπικού σκευάσματος περιορίζεται από το σημείο, την ανεκτικότητα ή τις προτιμήσεις των ασθενών[21].
Τοπικοί αναστολείς PDE4
Μέσα στα παρεχόμενα αποσπάσματα τεκμηρίων, αυτή η κατηγορία αντιπροσωπεύεται από κλινικές μελέτες και συγκριτικές συνθέσεις που αφορούν την crisaborole, η οποία αξιολογείται έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ελεγχόμενα σχέδια και τοποθετείται επίσης στις συγκριτικές περιλήψεις ως έχουσα ενδιάμεσο όφελος με αυξημένο νυγμό και καύσο του δέρματος[3, 22]. Μηχανιστικές λεπτομέρειες για αυτήν την κατηγορία δεν παρουσιάζονται στα παρεχόμενα αποσπάσματα, επομένως αυτή η ενότητα επικεντρώνεται στα κλινικά αποτελέσματα και την ανεκτικότητα όπως αναφέρονται[22].
Σε μια ενδο-ασθενή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, το πρωτεύον τελικό σημείο (μεταβολή από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία σημείων των βλαβών την ημέρα 15) βελτιώθηκε περισσότερο με τις βλάβες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με crisaborole από ό,τι με τις βλάβες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο, υποστηρίζοντας την αποτελεσματικότητα έναντι των σημείων/συμπτωμάτων των βλαβών σε μια ελεγχόμενη σύγκριση[22]. Η ίδια μελέτη ανέφερε πρώιμη βελτίωση των σημείων/συμπτωμάτων των βλαβών με βελτίωση του κνησμού που παρατηρήθηκε ήδη από τις 24 ώρες μετά την πρώτη εφαρμογή και συνεχή βελτίωση έως την ημέρα 15, υποδηλώνοντας μια σχετικά ταχεία αντικνησμώδη δράση εντός του αναφερόμενου πλαισίου μελέτης[22].
Τα ευρήματα ασφάλειας στις δοκιμές crisaborole ήταν γενικά καθησυχαστικά στο εξαχθέν κείμενο. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναφερόμενη μελέτη, παρά το γεγονός ότι αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία σε σημαντικό ποσοστό συμμετεχόντων κατά τη διάρκεια των περιόδων διπλής-τυφλής και ανοιχτής επισήμανσης, υποδεικνύοντας ότι τα αναφερόμενα συμβάντα ήταν σε μεγάλο βαθμό μη σοβαρά σε αυτό το σύνολο δεδομένων[22]. Κατά τη διάρκεια της διπλής-τυφλής περιόδου, αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην περιοχή θεραπείας που σχετίζονται με την crisaborole σε μια μειοψηφία ασθενών και περιγράφηκαν ως ήπιος πόνος στο σημείο εφαρμογής (κυρίως καύσος) ή κνησμός, σε συμφωνία με τη δήλωση της συγκριτικής σύνθεσης ότι η crisaborole αυξάνει τον νυγμό και τον καύσο στο δέρμα παρά το ενδιάμεσο όφελος[3, 22].
Σε μια περίληψη προγράμματος φάσης 3, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία περιγράφηκαν ως σπάνιες και ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας, και δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονται με τη θεραπεία, υποστηρίζοντας ένα ευνοϊκό προφίλ σοβαρών συμβάντων στις εξαχθείσες δηλώσεις επιπέδου προγράμματος[23]. Στις συζητήσεις για την αλληλουχία θεραπείας εντός του εξαχθέντος συνόλου δεδομένων, δηλώνεται ρητά η ανάγκη για νέες τοπικές θεραπείες που μπορεί να βελτιώσουν το προφίλ κινδύνου-οφέλους των τρεχουσών θεραπειών, γεγονός που παρέχει ένα σκεπτικό για την εξέταση μη στεροειδών εναλλακτικών λύσεων όπως η crisaborole όταν οι περιορισμοί των τοπικών κορτικοστεροειδών ή των αναστολέων καλσινευρίνης κυριαρχούν στη λήψη αποφάσεων[23].
Μαλακτικά και ενυδατικά
Τα μαλακτικά και τα ενυδατικά λειτουργούν κυρίως περιορίζοντας την απώλεια νερού και αποκαθιστώντας τη λιπιδική σύνθεση της κεράτινης στοιβάδας, βελτιώνοντας τη λειτουργία του φραγμού και την ξηρότητα και μειώνοντας έτσι τον κνησμό και τους κινδύνους μόλυνσης στο πλαίσιο της ατοπικής δερματίτιδας που περιγράφεται στα αποσπάσματα[12]. Μηχανιστικά, τα ενυδατικά περιγράφονται επίσης ως ενισχυτικά της κάθαρσης του εκζέματος μειώνοντας τη διαδερμική απώλεια νερού και διατηρώντας την ενυδάτωση, συνδέοντας την υποστήριξη του φραγμού με την κλινική βελτίωση στη φροντίδα της ατοπικής δερματίτιδας[11].
Σε όλες τις κατευθυντήριες οδηγίες και τις δηλώσεις συναίνεσης που παρατίθενται στα αποσπάσματα, η βασική θεραπεία με μαλακτικά παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας της ατοπικής δερματίτιδας, και τα μαλακτικά θεωρούνται παράγοντες πρώτης γραμμής στη διαχείριση και συνιστώνται ανεπιφύλακτα από διεθνείς εκθέσεις συναίνεσης και οδηγίες[9, 12]. Παρουσιάζεται επίσης η έννοια των «εμπλουτισμένων μαλακτικών» (emollients plus), με σκευάσματα που συνδυάζουν ουσίες τύπου εκδόχου με πρόσθετα ενεργά καλλυντικά συστατικά που περιγράφονται ως έχοντα τη δυνατότητα να υπερβαίνουν τα αποτελέσματα των απλών μαλακτικών και των ρουτινών περιποίησης του δέρματος στη βασική θεραπεία, υποδηλώνοντας ένα εξελισσόμενο τοπίο σκευασμάτων εντός της φροντίδας που εστιάζει στον φραγμό[9].
Σήματα κλινικής αποτελεσματικότητας
Τα σήματα κλινικής αποτελεσματικότητας στις παρεχόμενες δοκιμές μαλακτικών περιλαμβάνουν βελτιώσεις στα αποτελέσματα που αναφέρονται από τους ασθενείς και αξιολογούνται από τους κλινικούς ιατρούς. Σε μια δοκιμή εμπλουτισμένου μαλακτικού διάρκειας 12 εβδομάδων, αναφέρθηκε σημαντική βελτίωση στη μέση βαθμολογία RECAP με ταχεία έναρξη (54% μείωση τις πρώτες 4 εβδομάδες), και ο μέγιστος κνησμός μειώθηκε σημαντικά κατά 53% μετά από 4 εβδομάδες με την πλειονότητα των συμμετεχόντων να επιτυγχάνει μια ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά σε μια κλίμακα NRS-11[9]. Στο ίδιο απόσπασμα δοκιμής, οι μέσες βαθμολογίες vIGA-AD μειώθηκαν κατά 63% σε διάστημα 12 εβδομάδων, υποστηρίζοντας τη βελτίωση που αξιολογήθηκε από τον κλινικό ιατρό σε ευθυγράμμιση με τη βελτίωση των συμπτωμάτων που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς στο αναφερόμενο σύνολο δεδομένων[9].
Τα μαλακτικά μπορούν επίσης να μειώσουν την εξάρτηση από ισχυρότερα αντιφλεγμονώδη φάρμακα σε ορισμένες περιπτώσεις. Σε μια μελέτη σε βρέφη που συνοψίζεται στα αποσπάσματα, η χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών μέσης και υψηλής ισχύος σε διάστημα 6 εβδομάδων μειώθηκε στην ομάδα των μαλακτικών έναντι της ομάδας ελέγχου, με στατιστικά σημαντική μείωση στην κατανάλωση κορτικοστεροειδών υψηλής ισχύος, υποστηρίζοντας ένα σήμα φειδούς κορτικοστεροειδών σε αυτό το ελεγχόμενο πλαίσιο[12].
Η ανεκτικότητα στις παρεχόμενες μελέτες μαλακτικών ήταν γενικά ευνοϊκή. Στη δοκιμή εμπλουτισμένου μαλακτικού διάρκειας 12 εβδομάδων, αναφέρθηκε υψηλή ανεκτικότητα με μόνο έναν συμμετέχοντα να παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία, και η ικανοποίηση και η ανεκτικότητα που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς ήταν υψηλές, υποδηλώνοντας ισχυρή αποδοχή για καθημερινή χρήση στο αναφερόμενο περιβάλλον δοκιμής[9]. Στη δοκιμή μαλακτικών σε βρέφη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς σχετίζονταν με τη θεραπεία ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες, με μόνο δύο σοβαρά συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή, και όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχώρησαν αυτόματα χωρίς επιπλοκές, υποστηρίζοντας τη συνολική ασφάλεια για συμπληρωματική χρήση στο αναφερόμενο παιδιατρικό πλαίσιο, αναγνωρίζοντας ταυτόχρονα ότι μπορεί να εμφανιστεί δυσανεξία[12].
Στη θεραπευτική τοποθέτηση, τα μαλακτικά πλαισιώνονται επανειλημμένα ως πρώτη γραμμή και θεραπεία βάσης, και οι δηλώσεις σύνθεσης τεκμηρίων τονίζουν ότι τα ενυδατικά μπορούν να μειώσουν την ανάγκη για κορτικοστεροειδή και να παρατείνουν την κλινική βελτίωση μετά τη διακοπή της θεραπείας βελτιώνοντας τη λειτουργία του δερματικού φραγμού, υποστηρίζοντας την τακτική ενσωμάτωση με αντιφλεγμονώδη σχήματα και στρατηγικές συντήρησης[11, 12].
Συγκριτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Οι συγκριτικές συνθέσεις στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων υποδηλώνουν ότι περισσότερες από μία κατηγορίες τοπικών σκευασμάτων μπορούν να συγκαταλέγονται στις πιο αποτελεσματικές επιλογές, ανάλογα με το αν ο στόχος είναι η επαγωγή (επίτευξη ελέγχου) ή η συντήρηση (πρόληψη υποτροπής). Για την επίτευξη ελέγχου, οι συγκριτικές δηλώσεις αναφέρουν ότι η pimecrolimus βελτίωσε τα περισσότερα αποτελέσματα, ενώ η tacrolimus, τα μέσης ισχύος κορτικοστεροειδή, η delgocitinib και η ruxolitinib είχαν ενδιάμεσο όφελος, γεγονός που υποδηλώνει ότι τόσο τα καθιερωμένα αντιφλεγμονώδη όσο και οι νεότερες στοχευμένες επιλογές μπορούν να αποδώσουν σημαντικό βραχυπρόθεσμο έλεγχο στα συγκριτικά πλαίσια[3]. Για τη διατήρηση του ελέγχου, τα μέσης ισχύος κορτικοστεροειδή ήταν μεταξύ των πιο αποτελεσματικών επιλογών, ακολουθούμενα από την tacrolimus και την pimecrolimus, γεγονός που υποστηρίζει προληπτικές στρατηγικές που χρησιμοποιούν είτε διαλείποντα σχήματα στεροειδών είτε θεραπεία συντήρησης φειδούς στεροειδών[3].
Τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών διαφέρουν με τρόπους που συχνά καθοδηγούν την επιλογή ανάλογα με το σημείο και τον ασθενή. Η μακροχρόνια ή συχνότερη από μία φορά την ημέρα χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών περιγράφεται ως σχετιζόμενη με υποκλινική διαταραχή του φραγμού που μπορεί να οδηγήσει σε εξάρσεις ανάκαμψης (rebound flares) μετά τη διακοπή, και η διαταραχή του φραγμού μπορεί να συμβάλει σε αυξημένη διαδερμική απορρόφηση με την πιθανότητα σπάνιων συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η καταστολή των επινεφριδίων και η κακή ανάπτυξη, επεξηγώντας γιατί η μείωση της έντασης και της διάρκειας συχνά τονίζεται στους κλινικούς αλγορίθμους[4]. Αντίθετα, οι TCIs εμφανίζουν ένα χαρακτηριστικό αποτύπωμα ανεκτικότητας (καύσος/κνησμός) αλλά σχετίζονται με πολύ χαμηλή συχνότητα λέπτυνσης του δέρματος σε συγκεντρωτικές συγκρίσεις RCT και καμία διαφορά στον συνολικό κίνδυνο καρκίνου έναντι των μαρτύρων σε μια μεγάλη σύνθεση τεκμηρίων, υποστηρίζοντας τη χρήση τους όταν οι ανησυχίες για την ατροφία που σχετίζεται με τα στεροειδή κυριαρχούν στη λήψη αποφάσεων[1, 5, 6].
Οι νεότεροι στοχευμένοι τοπικοί παράγοντες στα παρεχόμενα αποσπάσματα επιδεικνύουν ελπιδοφόρα αποτελεσματικότητα με γενικά ευνοϊκά σήματα ανεκτικότητας, αλλά η μακροπρόθεσμη συγκριτική τοποθέτηση παραμένει εξαρτώμενη από τη συνεχή συσσώρευση δεδομένων. Οι δοκιμές ruxolitinib αναφέρουν ταχείες μειώσεις του κνησμού εντός περίπου 36 ωρών και σπάνιες κλινικά σημαντικές αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής, ενώ οι περιλήψεις των δοκιμών delgocitinib αναφέρουν απουσία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε βασικές τυχαιοποιημένες περιόδους και καμία παρατηρηθείσα δερματική ατροφία/τηλαγγειεκτασία στα σημεία εφαρμογής, υποδηλώνοντας ένα προφίλ κατηγορίας που μπορεί να είναι ελκυστικό για ασθενείς που προτεραιοποιούν την ταχεία αντικνησμώδη ανταπόκριση και τους μη στεροειδείς μηχανισμούς[7, 8, 13, 20].
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει πρακτικές, βασισμένες σε τεκμήρια συγκριτικές παραμέτρους στις κύριες κατηγορίες τοπικών «κρεμών» με βάση τα παρεχόμενα αποσπάσματα.
Θεραπευτικός αλγόριθμος
Μια πρακτική προσέγγιση κλιμακωτής φροντίδας υποστηρίζεται από τις κατευθυντήριες οδηγίες και τις δηλώσεις συναίνεσης στα αποσπάσματα που τοποθετούν τη βασική θεραπεία με μαλακτικά ως τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας της ατοπικής δερματίτιδας και ως διαχείριση πρώτης γραμμής σε όλα τα επίπεδα σοβαρότητας[9, 12]. Σε αυτό το μοντέλο, τα ενυδατικά χρησιμοποιούνται συνεχώς για τη βελτίωση της λειτουργίας του φραγμού και μπορούν να μειώσουν την ανάγκη για κορτικοστεροειδή και να παρατείνουν την κλινική βελτίωση μετά τη διακοπή της θεραπείας, υποστηρίζοντας τον ρόλο τους ως το «βασικό στρώμα» της χρήσης κρεμών για το έκζεμα ακόμη και όταν προστίθενται φαρμακολογικά αντιφλεγμονώδη[11].
Για τις ενεργές φλεγμονώδεις εξάρσεις, τα τοπικά κορτικοστεροειδή παραμένουν η θεραπεία πρώτης γραμμής στις περιλήψεις τεκμηρίων, αλλά οι δηλώσεις αλγορίθμων εμπειρογνωμόνων δίνουν έμφαση στον περιορισμό των τοπικών κορτικοστεροειδών σε διαλείπουσα βραχυπρόθεσμη χρήση, αντικατοπτρίζοντας τη διαχείριση κινδύνου για δερματικές και πιθανές συστηματικές επιδράσεις που περιγράφονται στις συνθέσεις ασφάλειας[1, 10]. Οι συνθέσεις τεκμηρίων που υποστηρίζουν τη διαλείπουσα χρήση «ανάλογα με τις ανάγκες» και τα σχήματα θεραπείας του Σαββατοκύριακου παρέχουν μια τεκμηριωμένη δομή για προληπτική συντήρηση, αντιμετωπίζοντας παράλληλα κοινές ανησυχίες για την ασφάλεια και εμπόδια στη συμμόρφωση που αναφέρονται στα αποσπάσματα[1].
Μετά την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων, οι βασισμένες σε τεκμήρια δηλώσεις αλγορίθμων συνιστούν τη συνέχιση της μη κορτικοστεροειδούς τοπικής θεραπείας συντήρησης για την πρόληψη των εξάρσεων και τη μείωση της ανάγκης για τοπικά κορτικοστεροειδή, γεγονός που εννοιολογικά ευθυγραμμίζεται με τις συγκριτικές κατατάξεις συντήρησης όπου τα μέσης ισχύος κορτικοστεροειδή, η tacrolimus και η pimecrolimus συγκαταλέγονται στις αποτελεσματικές επιλογές συντήρησης στην αναφερόμενη συγκριτική σύνθεση[3, 10]. Στην πράξη, οι TCIs περιγράφονται ειδικά ως παράγοντες φειδούς στεροειδών και ως τοπική αντιφλεγμονώδης θεραπεία πρώτης γραμμής στο πρόσωπο και στις πτυχές του δέρματος, υποστηρίζοντας την προτιμησιακή χρήση τους σε ευαίσθητα σημεία και σε ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από στεροειδή[4].
Για ασθενείς με ανεπαρκή έλεγχο, δυσανεξία ή περιορισμούς προτιμήσεων, τα σκεπτικά των δοκιμών και οι εγκρίσεις υποστηρίζουν την εξέταση νεότερων στοχευμένων τοπικών σκευασμάτων. Η ανάγκη για νέους τοπικούς παράγοντες που δεν επιβαρύνονται από τους περιορισμούς των κύριων θεραπειών δηλώνεται στο σκεπτικό ανάπτυξης της ruxolitinib, και η ruxolitinib περιγράφεται ως ο πρώτος εγκεκριμένος από τον FDA τοπικός αναστολέας JAK, γεγονός που υποστηρίζει την τοποθέτησή της ως σύγχρονη μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη επιλογή στην τοπική αλληλουχία[7, 21]. Αυτή η τοποθέτηση ευθυγραμμίζεται επίσης με δηλώσεις ότι οι περισσότεροι ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα μπορούν να αντιμετωπιστούν αποτελεσματικά χωρίς συστηματική θεραπεία και ότι ορισμένοι ασθενείς και κλινικοί γιατροί μπορεί να προτιμούν την τοπική έναντι της συστηματικής θεραπείας, ακόμη και με εμπλοκή μεγαλύτερης επιφάνειας σώματος, γεγονός που ενισχύει τη συνάφεια των βελτιστοποιημένων τοπικών στρατηγικών[24].
Περιορισμοί
Τα τεκμήρια που συνοψίζονται εδώ περιορίζονται από το εύρος και τη λεπτομέρεια των παρεχόμενων αποσπασμάτων, τα οποία δεν παρουσιάζουν ομοιόμορφα μηχανιστικές εξηγήσεις για όλες τις τοπικές κατηγορίες (π.χ. μηχανιστικές λεπτομέρειες για την crisaborole δεν περιλαμβάνονται στο παρεχόμενο κείμενο), περιορίζοντας το βάθος της μηχανιστικής σύγκρισης που μπορεί να γίνει από το παρεχόμενο υλικό[22]. Η συγκριτική ερμηνεία επηρεάζεται επίσης από την ετερογένεια στους συγκριτικούς παράγοντες και στον σχεδιασμό των δοκιμών, όπως επισημαίνεται σε μια συστηματική ανασκόπηση που σημειώνει ότι οι μελέτες τοπικών κορτικοστεροειδών σε ένα παιδιατρικό συγκριτικό σύνολο περιορίζονταν σε προϊόντα χαμηλής έως μέσης ισχύος και ότι οι περισσότερες στερούνταν ελέγχου με εικονικό φάρμακο, γεγονός που μπορεί να περιπλέξει τη συγκριτική αξιολόγηση μεταξύ των κατηγοριών[4].
Το συμπέρασμα για τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια παραμένει μια συνεχής πρόκληση, παρά τα καθησυχαστικά ευρήματα για τα διαλείποντα σχήματα τοπικών κορτικοστεροειδών, επειδή η ανησυχία των ασθενών για τις μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες ενέργειες επιμένει και η μακροπρόθεσμη ασφάλεια έχει τεθεί ως προτεραιότητα για μελλοντική έρευνα στη βάση των εξαχθέντων τεκμηρίων[1, 15]. Ομοίως, ενώ η μακροχρόνια ή εντατική χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών περιγράφεται ως σχετιζόμενη με υποκλινική διαταραχή του φραγμού και πιθανές συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω αυξημένης διαδερμικής απορρόφησης, αυτοί οι κίνδυνοι περιγράφονται ως σπάνιοι και δύσκολο να ποσοτικοποιηθούν, υποδηλώνοντας συνεχή αβεβαιότητα σχετικά με το μέγεθος του κινδύνου σε σχήματα χρήσης στον πραγματικό κόσμο που δεν έχουν ελεγχθεί άμεσα σε ελεγχόμενες δοκιμές μεγάλης διάρκειας[4].
Τέλος, η ανάγκη για νέους τοπικούς παράγοντες «υψηλά αποτελεσματικούς και μη επιβαρυμένους με τους περιορισμούς» των διαθέσιμων θεραπειών υπογραμμίζει ότι παραμένουν κενά στα τεκμήρια, ιδιαίτερα όσον αφορά την άμεση συγκριτική αποτελεσματικότητα και τη διάρκεια της ανταπόκρισης σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών και ανατομικές θέσεις, ακόμη και όταν οι νεότεροι τοπικοί παράγοντες δείχνουν ευνοϊκά βραχυπρόθεσμα σήματα δοκιμών στα παρεχόμενα αποσπάσματα[7].
Συμπεράσματα
Σε όλα τα παρεχόμενα τεκμήρια, η τοπική θεραπεία για την ατοπική δερματίτιδα μπορεί να θεωρηθεί ως ένας συνδυασμός αποκατάστασης του φραγμού (μαλακτικά/ενυδατικά) και αντιφλεγμονώδους ελέγχου (τοπικά κορτικοστεροειδή και μη στεροειδή ανοσοτροποποιητικά/στοχευμένοι παράγοντες), με τα μαλακτικά να περιγράφονται ως ακρογωνιαίος λίθος/φροντίδα πρώτης γραμμής και τα τοπικά κορτικοστεροειδή να περιγράφονται ως πρώτη γραμμή για τις φλεγμονώδεις εξάρσεις[1, 9]. Τα διαλείποντα σχήματα τοπικών κορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας εξάρσεων «ανάλογα με τις ανάγκες» και της θεραπείας του Σαββατοκύριακου για πρόληψη, υποστηρίζονται από συνθέσεις τεκμηρίων καθώς δεν εμφανίζουν βλάβη στα ανασκοπημένα δεδομένα, γεγονός που παρέχει μια πρακτική βάση για την εξισορρόπηση της αποτελεσματικότητας και των ανησυχιών για την ασφάλεια που επηρεάζουν συχνά τη συμμόρφωση[1].
Οι τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης προσφέρουν αποτελεσματικό έλεγχο φειδούς στεροειδών με χαμηλό κίνδυνο ατροφίας αλλά συχνότερο τοπικό καύσο/κνησμό, και μεγάλες συνθέσεις τεκμηρίων αναφέρουν απουσία διαφοράς στον συνολικό κίνδυνο καρκίνου έναντι των μαρτύρων, υποστηρίζοντας τη συνεχή χρήση τους ειδικά στο πρόσωπο και στις μεσοτριμματικές περιοχές όπου οι ανεπιθύμητες ενέργειες των στεροειδών αποτελούν μείζονα ανησυχία[4–6]. Οι νεότεροι τοπικοί αναστολείς JAK επιδεικνύουν ταχεία ανακούφιση από τον κνησμό και ισχυρή βελτίωση στις μετρήσεις σοβαρότητας της νόσου σε δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο με σπάνιες κλινικά σημαντικές αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής και χαμηλά σήματα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα αναφερόμενα αποσπάσματα δοκιμών, υποστηρίζοντας τον ρόλο τους ως σύγχρονες μη στεροειδείς επιλογές εντός της τοπικής αλληλουχίας για κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς[7, 8, 13].
Συνολικά, τα τεκμήρια υποστηρίζουν έναν κλιμακωτό, ανθρωποκεντρικό αλγόριθμο που ξεκινά με τη συνεπή χρήση μαλακτικών, χρησιμοποιεί τα τοπικά κορτικοστεροειδή με σύνεση για τις εξάρσεις και προσθέτει επιλογές συντήρησης φειδούς στεροειδών (π.χ. TCIs και άλλα μη κορτικοστεροειδή τοπικά σκευάσματα) μετά την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων για την πρόληψη των εξάρσεων και τη μείωση της αθροιστικής έκθεσης σε στεροειδή[1, 9, 10].
