Welche direkten Nachweise belegen bei Erwachsenen, dass eine zeitlich eingeschränkte Nahrungsaufnahme, intermittierendes Fasten, prolongiertes Fasten oder ein anschließendes Refeeding die Autophagie oder den autophagischen Fluss in humanen Geweben oder Zellen verändern, und wie belastbar ist diese Evidenz?
Die direkte Messung des autophagischen Flusses beim Menschen zeigt, dass mehrtägiges Fasten (3-5 Tage) die Autophagie in metabolisch aktiven Geweben wie der Skelettmuskulatur und spezifischen Immunzellpopulationen aktiviert, während eine tägliche zeitlich eingeschränkte Nahrungsaufnahme und nächtliches Fasten inkonsistente oder minimale Effekte hervorrufen, die je nach Gewebetyp, Messmethode und individuellem Gesundheitsstatus erheblich variieren – wobei die stärkste Evidenz aus Studien stammt, die lysosomale Inhibitoren zur Bestimmung des Flusses anstelle der statischen Markerabundanz einsetzen.
Abstract
Vierzehn Studien zur Untersuchung von Autophagie-Reaktionen auf Fasteninterventionen bei Erwachsenen zeigen eine heterogene Evidenzqualität und gewebespezifische Reaktionen. Studien unter Verwendung validierter Assays zur Bestimmung des autophagischen Flusses mit lysosomalen Inhibitoren liefern die stärkste Evidenz: Eine 5-tägige Fasten-imitierende Diät steigerte den autophagischen Fluss in peripheren mononukleären Blutzellen im Vergleich zu Kontrollen (p=0.0191) [1], und ein 4-tägiges vollständiges Fasten aktivierte bei adäquater Messung den Fluss in neutrophilen Granulozyten [2]. Im Gegensatz dazu veränderte ein 12-stündiges nächtliches Fasten mit anschließender Wiederaufnahme der Nahrungszufuhr den Fluss in zwei Studien an 42 gesunden Erwachsenen nicht [3, 4]. Längeres Fasten (72 Stunden) aktivierte konsistent Komponenten des Autophagie-Signalwegs in der Skelettmuskulatur, einschließlich einer um ~50% verminderten mTOR-Phosphorylierung [5] und einer erhöhten ULK1-Expression [6], wenngleich statische Markermessungen mit gleichzeitigem Anstieg von LC3B-II und p62 eine definitive Bestimmung des Flusses verhinderten [5, 6]. Eine tägliche zeitlich begrenzte Nahrungsaufnahme (6-8-Stunden-Fenster) führte nach 4 Tagen bis 8 Wochen zu moderaten Effekten und steigerte die LC3A-Expression um 22% [7] sowie die ATG-5-Spiegel [8]. Es traten gewebespezifische Reaktionen zutage: Während Autophagiemarker im Blut bei Intensivpatienten und gesunden Kontrollen durch ein 12-stündiges Fasten weitgehend unbeeinflusst blieben [9], erhöhte das Fasten autophagische Monozyten, nicht jedoch Lymphozyten [10]. Eine chronische Nierenerkrankung hob die bei gesunden Probanden während des nächtlichen Fastens beobachtete Autophagie-Aktivierung auf (γLC3-Verhältnis 0.92 vs 1.78, p<0.0001) [11]. Die Trainingsintensität erwies sich bei der Aktivierung der Autophagie in der Skelettmuskulatur über AMPK-abhängige Signalwege als bedeutsamer als der Fastenzustand [12]. Die Evidenz deutet darauf hin, dass mehrtägiges Fasten die Autophagie in metabolisch aktiven Geweben aktiviert, wenn diese mit validierten Fluss-Methoden gemessen wird, während kürzere tägliche Fastenperioden inkonsistente Effekte aufweisen, die je nach Gewebetyp, Messzeitpunkt und individueller metabolischer Kapazität variieren.
Flussdiagramm
Literatursuche
PubMed-Korpus
Wir haben eine Stichwortsuche im PubMed-Korpus durchgeführt.
(autophagy OR autophagic flux OR LC3 OR SQSTM1 OR p62 OR ULK1 OR Beclin-1 OR ATG) AND (fasting OR starvation OR "time-restricted eating" OR "time restricted feeding" OR intermittent fasting) AND humans
Die Suche ergab insgesamt 300 Ergebnisse aus PubMed.
Elicit-Korpus
Wir haben eine semantische Suche in über 138 Millionen wissenschaftlichen Publikationen über die Elicit-Suchmaschine durchgeführt, die den gesamten Bestand von Semantic Scholar und OpenAlex umfasst.
Wir haben folgende Suchanfragen durchgeführt:
- "human fasting skeletal muscle blood leukocyte PBMC autophagy LC3 p62"
- "prolonged fasting refeeding human autophagy autophagic flux biomarker study"
Die Suchanfragen ergaben insgesamt 600 Ergebnisse aus Elicit.
Wir haben 794 für die Suchanfrage relevanteste Publikationen für das Screening abgerufen.
Screening
Abstract-Screening
Wir schlossen Quellen auf Basis ihrer Abstracts ein, welche die folgenden Kriterien erfüllten:
- Erwachsene Menschen: Berichten Titel oder Abstract über eine an erwachsenen Menschen (ab 18 Jahren) durchgeführte Studie oder über eine Kohorte gemischten Alters, die plausiblerweise Erwachsene einschließen kann?
- Abgeschlossene Primärstudie: Handelt es sich um einen primären Bericht einer abgeschlossenen Humanstudie und nicht um ein Review, ein Protokoll, ein Design-Paper, ein Editorial, ein Erratum oder ein Konferenz-Abstract?
- Fasten-Exposition: Evaluiert der Titel oder das Abstract eine definierte Exposition gegenüber Fasten, zeitlich eingeschränkter Nahrungsaufnahme (Time-Restricted Eating/Feeding), intermittierendem Fasten, Alternate-Day-Fasten oder Wiederernährung nach dem Fasten?
- Autophagie-bezogener Endpunkt: Gibt der Titel oder das Abstract an, dass Autophagie, autophagischer Fluss oder ein autophagiebezogener molekularer/zellulärer Marker gemessen wird?
Publikationen, die eines der strikten Kriterien nicht erfüllten, wurden automatisch ausgeschlossen. Bei den verbleibenden Publikationen wurden alle Screening-Fragen gemeinsam betrachtet und eine ganzheitliche Beurteilung darüber getroffen, ob die jeweilige Publikation eingeschlossen werden soll.
36 Publikationen bestanden das Abstract-Screening und wurden für das Volltext-Screening übernommen.
Beim Abstract-Screening verteilte sich die Anzahl der ausgeschlossenen Publikationen wie folgt auf die primären Ausschlussgründe:
- Erwachsene Menschen: n = 463
- Abgeschlossene Primärstudie: n = 67
- Fasten-Exposition: n = 144
- Autophagie-bezogener Endpunkt: n = 82
- Sonstiges / unterhalb des Screening-Schwellenwerts: n = 2
Volltext-Screening
Anschließend überprüften wir die Publikationen anhand ihres Volltexts anhand dieser zusätzlichen Kriterien:
- Daten von erwachsenen Menschen: Nur Berichte mit analysierbaren Daten von Erwachsenen im Alter von 18 Jahren oder älter einschließen.
- Definierte Exposition: Nur Studien mit einer hinreichend beschriebenen Fasten- oder Refeeding-Exposition, einschließlich Dauer oder täglichem Zeitfenster der Nahrungsaufnahme, einschließen.
- Direkte Autophagie-Messung: Nur Studien einschließen, die Autophagie oder autophagischen Fluss direkt in einer humanen biologischen Probe mittels mindestens eines molekularen, Protein-, Bildgebungs- oder lysosomalen/Autophagosomen-Markers messen. Studien mit ausschließlich metabolischen, inflammatorischen, Longevity- oder klinischen Endpunkten ausschließen.
- Abgeschlossener Primärbericht: Nur abgeschlossene primäre Forschungsberichte mit Ergebnissen einschließen; Reviews, Protokolle, narrative Beiträge und Konferenz-Abstracts ausschließen.
Publikationen, die eines der strikten Kriterien nicht erfüllten, wurden automatisch ausgeschlossen. Bei den verbleibenden Publikationen wurden alle Screening-Fragen gemeinsam betrachtet und eine ganzheitliche Beurteilung darüber getroffen, ob die jeweilige Publikation in die finale Analyse einbezogen werden soll.
14 Publikationen bestanden das Volltext-Screening und wurden für die Datenextraktion übernommen.
Beim Volltext-Screening verteilte sich die Anzahl der ausgeschlossenen Publikationen wie folgt auf die primären Ausschlussgründe:
- Daten von erwachsenen Menschen: n = 1
- Definierte Exposition: n = 1
- Direkte Autophagie-Messung: n = 4
- Kein Volltext: n = 16
Datenextraktion
Wir beauftragten ein Large Language Model damit, jede der unten aufgeführten Datenspalten aus den einzelnen Publikationen zu extrahieren. Dem Modell wurden für jede Spalte die nachstehend dargestellten Extraktionsanweisungen bereitgestellt.
- Studienidentität und -design: Zitation, Land (sofern angegeben), Studiendesign (randomisiert, Crossover, kontrollierte Nahrungsaufnahme, prospektiv-mechanistisch oder sonstige), analysierte Stichprobengröße und Populationscharakteristika extrahieren.
- Exposition und Komparator: Fastenregime präzise extrahieren: tägliches Zeitfenster der Nahrungsaufnahme, Fastendauer, erlaubte Energiezufuhr, Anzahl der Zyklen/Tage, Vorgaben zur körperlichen Aktivität sowie Komparator oder Baseline.
- Biologische Probe und Timing: Proben-/Gewebe-/Zelltyp, Zeitpunkt der Probennahme relativ zur letzten Kalorienaufnahme und Wiederernährung sowie das Vorliegen wiederholter intraindividueller Probennahmen extrahieren.
- Autophagie-Messung und Interpretierbarkeit: Jeden autophagiebezogenen Assay/Marker extrahieren, einschließlich der Erfassung von Fluss im Vergleich zu einem statischen Abundanz-/Expressionsproxy, der Richtung der Veränderung sowie der von den Autoren genannten Limitationen des Assays.
- Primäre Autophagie-Ergebnisse: Numerische Ergebnisse (sofern verfügbar), Unsicherheitsmaße/statistische Tests und Schlussfolgerungen der Autoren bezüglich der Autophagie extrahieren.
- Metabolischer Kontext und Sicherheit: Ketone, Glukose, Insulin, Gewichtsveränderung, unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche nur extrahieren, sofern berichtet.
- Risk-of-Bias-Indikatoren: Für das Verzerrungsrisiko relevante Designmerkmale extrahieren: Zuteilung/Randomisierung, Kontrolle/Komparator, Verblindung von Laborergebnissen, fehlende Daten, Vorab-Spezifikation und Interessenkonflikte.
Ergebnisse
Charakteristika der eingeschlossenen Studien
Vierzehn Studien, die die Autophagie als Reaktion auf Fasten oder zeitlich begrenztes Essen untersuchten, wurden eingeschlossen. Für alle Studien wurden die Volltexte abgerufen. Die Stichprobengrößen reichten von 7 bis 70 Teilnehmern, wobei die meisten Studien gesunde Erwachsene einbezogen. Die Studien wurden überwiegend in Europa (Belgien, Dänemark) und den Vereinigten Staaten durchgeführt, mit weiteren Studien aus Taiwan und Russland. Zu den Studiendesigns gehörten randomisierte Crossover-Studien, kontrollierte Ernährungsstudien und prospektive mechanistische Studien.
| Studie | Volltext abgerufen? | Land | Design | Stichprobengröße | Population | Fastenschema | Probe/Gewebe | Primärer Autophagie-Befund |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Humaira Jamshed et al., 2019 [7] | Ja | Vereinigte Staaten [7] | Randomisierter Crossover mit kontrollierter Ernährung [7] | 11 [7] | Allgemein gesunde Erwachsene im Alter von 20-45 Jahren, BMI 25.0-35.0 kg/m² [7] | eTRF: Zeitfenster für die Nahrungsaufnahme 8:00–14:00 Uhr (6h) vs. Kontrolle 8:00–20:00 Uhr (12h), 4 Tage [7] | Vollblut [7] | Erhöhte LC3A-Expression um 22% am Morgen (p=0.001) [7] |
| C. Schwalm et al., 2017 [13] | Ja | Belgien [13] | Randomisierter Crossover mit kontrollierter Ernährung und Bewegung [13] | 7 [13] | Trainierte Athleten, Alter 24±1 Jahre, V˙O2peak 64.5±1.7 mL/min/kg [13] | 8h nächtliches Fasten, nur Wasser vs. postprandialer Zustand mit Frühstück und Kohlenhydratgetränk während 2h Radfahren [13] | Musculus vastus lateralis [13] | Mitophagie während oder kurz nach dem Training nicht aktiviert; LC3bII/LC3bI-Verhältnis nach dem Training im nüchternen Zustand verringert (p=0.019) [13] |
| F. Pietrocola et al., 2017 [2] | Ja | Nicht angegeben [2] | Prospektiv-mechanistisch [2] | 9 [2] | Gesunde Personen, Alter 24-54, BMI 20-25 [2] | Nulldiät (nur Wasser, Tee, Kaffee) über 4 Tage [2] | Weiße Blutkörperchen [2] | Autophagie-Aktivierung in Neutrophilen nach Ex-vivo-Kultivierung mit Leupeptin nachweisbar; deutliche Reduktion der Protein-Lysin-Acetylierung [2] |
| M. Vendelbo et al., 2014 [5] | Ja | Dänemark [5] | Randomisierter Crossover [5] | 8 [5] | Gesunde männliche Probanden, Alter 26-64 Jahre, BMI 23.8 kg/m² [5] | 72h Fasten mit Leitungswasser erlaubt vs. nächtliches Fasten [5] | Skelettmuskel (Vastus lateralis) [5] | LC3B-II um ~30% erhöht; p62 um ~10% erhöht, was die Interpretation des Fluxes erschwert; mTOR-Phosphorylierung um ~50% verringert [5] |
| C. Schwalm et al., 2015 [12] | Ja | Belgien [12] | Randomisierter Crossover mit kontrollierter Ernährung und Bewegung [12] | 23 [12] | Gut trainierte Athleten [12] | 8h nächtliches Fasten vs. gefütterter Zustand während 2h Radfahren bei 55% oder 70% VO2 peak [12] | Musculus vastus lateralis [12] | Trainingsintensität bedeutsamer als die Ernährung; hochintensives Training steigerte den autophagischen Flux (verringerte LC3bII und p62/SQSTM1); assoziiert mit erhöhter AMPKα-Aktivität [12] |
| J. Kröpfl et al., 2022 [10] | Ja | Nicht angegeben [10] | Prospektiv-mechanistisch mit Messwiederholung [10] | 8 [10] | Gesunde Erwachsene [10] | 14-15h Fasten vs. standardisiertes Frühstück [10] | Peripheres Blut (Lymphozyten und Monozyten) [10] | Fasten erhöhte die Konzentration autophagischer Monozyten (p=0.026); körperliche Betätigung erhöhte die Konzentration autophagischer Lymphozyten (p=0.043); negative Korrelation zwischen LC3BII/I und der Anzahl autophagischer Zellen (r=-0.74, p=0.02) [10] |
| Sara E. Espinoza et al., 2025 [1] | Ja | Vereinigte Staaten [1] | Randomisierte klinische Studie [1] | 30 [1] | Gesunde Erwachsene im Alter von 25-65 Jahren, Durchschnittsalter 49.1±11.8 Jahre [1] | Fasten-nachahmende Diät: 1100 kcal Tag 1, 700-800 kcal Tage 2-5, danach Wiederaufnahme der normalen Ernährung [1] | Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) [1] | FMD verstärkte den autophagischen Flux durch gesteigerten autophagischen Abbau; die Kontrollgruppe wies ein höheres LC3B-II/LC3B-I-Verhältnis als die FMD-Gruppen auf (p=0.0191) [1] |
| Ann Mosegaard Bak et al., 2016 [6] | Ja | Dänemark [6] | Randomisierter Crossover [6] | 18 [6] | Neun schlanke (BMI 19-23) und neun adipöse (BMI 32-40) Männer im Alter von 20-35 Jahren [6] | 12h Fasten vs. 72h Fasten [6] | Muskel (Vastus lateralis) und Fettgewebe [6] | ULK1-mRNA- und Proteinspiegel stiegen bei 72h Fasten an; ULK1 p-Ser 757/Gesamt-ULK1-Verhältnis sank; p62-mRNA und -Protein stiegen an, was die Flux-Interpretation erschwert [6] |
| Sanjna Singh et al., 2025 [3] | Ja | Nicht angegeben [3] | Einarmige Vorher-Nachher-Studie [3] | 42 [3] | Gesunde Personen [3] | 12h nächtliches Fasten gefolgt von einer proteinreichen Mahlzeit [3] | Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes [3] | Keine Veränderung des autophagischen Fluxes zwischen nächtlichem Fasten und 1h nach einer proteinreichen Mahlzeit; Geschlechtsdimorphismus, wobei Frauen einen höheren Flux als Männer aufwiesen (p=0.0031) [3] |
| S. Singh et al., 2024 [4] | Ja | Nicht angegeben [4] | Einarmige Vorher-Nachher-Studie [4] | 42 [4] | Gesunde Personen [4] | 12h nächtliches Fasten gefolgt von einer proteinreichen Mahlzeit [4] | Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes [4] | Keine Veränderung des autophagischen Fluxes zwischen Fasten- und postprandialem Zustand [4] |
| Wei-Ting Chen et al., 2013 [11] | Ja | Taiwan [11] | Prospektive Fall-Kontroll-Studie [11] | 90 [11] | 60 Patienten mit CKD im Stadium 5 und 30 alters- und geschlechtsgematchte gesunde Kontrollen im Alter von 20-79 Jahren [11] | Nächtliches Fasten (12h) gefolgt von Frühstück [11] | Leukozyten [11] | Nächtliches Fasten induzierte Autophagie bei gesunden Probanden (γLC3-Verhältnis 1.78), jedoch nicht bei CKD-Patienten (γLC3-Verhältnis 0.92-1.22, p<0.0001) [11] |
| L. Van Dyck et al., 2020 [9] | Ja | Belgien [9] | Randomisierte Crossover-Pilotstudie [9] | 70 [9] | Erwachsene langzeit-schwerstkranke Patienten (≥18 Jahre), die auf maschinelle Beatmung und hämodynamische Unterstützung angewiesen sind [9] | 12h Ernährung vs. 12h Fasten, alternierend an Tag 8±1 [9] | Vollblut und isolierte weiße Blutkörperchen [9] | Autophagiemarker in Blutproben durch Fasten weitgehend unbeeinflusst; Autoren schlussfolgern, dass Blutproben die Autophagie in anderen Geweben möglicherweise nicht widerspiegeln [9] |
| Tugce Ozlu Karahan et al., 2025 [8] | Ja | Türkei (geschlussfolgert) [8] | Randomisierte kontrollierte Studie [8] | 48 [8] | Übergewichtige oder adipöse Erwachsene mit MAFLD im Alter von 18-65 Jahren, BMI ≥25 kg/m² [8] | Energiereduzierte Diät (22-25 kcal/kg/Tag) vs. energie- und zeitbeschränkte Diät (16:8-Muster, 10:00-12:00 Uhr bis 18:00-20:00 Uhr) [8] | Blut (Serummarker) [8] | ATG-5-Spiegel stiegen in der Gruppe mit energie- und zeitbeschränkter Diät an (0.74 auf 0.95 ng/mL, p=0.03); positive Korrelation zwischen FGF-21 und ATG-5 (R=0.343, p=0.02) [8] |
| I. Tkhakushinov & S. Lysenkov, 2022 [14] | Ja | Russland [14] | Kontrollierte Ernährung mit partiellem Nahrungsentzug [14] | 20 [14] | Männer aufgeteilt in drei Altersgruppen: jung (18-44 Jahre), mittelalt (45-60 Jahre) und alt (61-75 Jahre) [14] | Partieller Nahrungsentzug (800-120 kcal pro Tag) über 12 Tage [14] | Blut [14] | Das Alter ist der führende Faktor, der die Autophagie-Aktivität beeinflusst; die Autophagie-Aktivität nimmt mit dem Alter ab [14] |
Die Studien untersuchten verschiedene Fastenschemata, die von 8-stündigem nächtlichen Fasten bis hin zu vollständigem 4-tägigen Fasten reichten, wobei Messungen in verschiedenen Geweben wie Skelettmuskel, Blutzellen und mononukleären Zellen des peripheren Blutes durchgeführt wurden. Die meisten Studien verwendeten Crossover-Designs, bei denen die Teilnehmer als ihre eigene Kontrolle dienten, mit Messungen vor und nach den Fasteninterventionen.
Methoden zur Messung der Autophagie und Interpretierbarkeit
Die Studien verwendeten heterogene Testmethoden mit unterschiedlicher Fähigkeit, den autophagischen Flux von der statischen Markerhäufigkeit zu unterscheiden. Die LC3-Prozessierung (Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3) war der am häufigsten berichtete Marker, bestimmt anhand von LC3B-II/LC3B-I-Verhältnissen [1, 5, 10, 13], LC3-Lipidierung [2] oder LC3A/LC3B-Genexpression [7]. Weitere Marker umfassten p62/SQSTM1 (Sequestosome 1) [5, 12, 13], ULK1-Phosphorylierung (Unc-51 like autophagy activating kinase 1) [5, 6, 12], ATG-Proteine (Autophagy-related) [8], Beclin-1 [8, 11, 14] und die mTOR-Signalübertragung (Mechanistic Target of Rapamycin) [5].
Hinsichtlich der Flux- im Vergleich zu statischen Messungen zeigten sich entscheidende methodische Unterschiede. Mehrere Studien maßen den autophagischen Flux mithilfe lysosomaler Inhibitoren: Espinoza et al. behandelten PBMCs ex vivo mit Chloroquin und maßen die LC3B-II-Akkumulation als validierten Flux-Indikator [1]. In ähnlicher Weise injizierten Pietrocola et al. Leupeptin vor der Blutentnahme bei Mäusen und kultivierten humane Leukozyten ex vivo mit Leupeptin, wobei eine Autophagie-Aktivierung nur bei Proteaseinhibition nachweisbar war [2]. Singh et al. 2024 und 2025 gaben lysosomale Inhibitoren direkt zu Vollblut und quantifizierten den LC3B-II-Aufbau mittels ELISA als physiologisch relevantes Flux-Maß [3, 4]. Im Gegensatz dazu maßen die meisten Studien die statische Häufigkeit von Autophagiemarkern ohne Flux-Bestimmung, was zu Interpretationsschwierigkeiten führte.
Das LC3B-II/LC3B-I-Verhältnis verdeutlicht diese Limitation. Obwohl es häufig als Autophagie-Indikator verwendet wird, kann ein erhöhtes LC3B-II entweder eine gesteigerte Autophagosomenbildung oder einen beeinträchtigten Autophagosomenabbau widerspiegeln [5]. Vendelbo et al. stellten fest, dass LC3B-II während eines 72-stündigen Fastens um ~30% anstieg, p62 jedoch ebenfalls um ~10% zunahm, was die Interpretation erschwert, da p62 während der Autophagie typischerweise abgebaut wird [5]. Die Autoren merkten an, dass sie den autophagischen Flux anhand dieser widersprüchlichen Marker nicht definitiv bestimmen konnten [5]. Bak et al. berichteten über ähnliche Muster: ULK1 stieg an und seine inhibitorische Phosphorylierung nahm beim Fasten ab, was auf eine Autophagie-Aktivierung hindeutet, dennoch stiegen auch p62-mRNA und -Protein an [6]. Beide Studien räumten ein, dass diese Daten den Flux nicht direkt messen [5, 6].
Studien mit komplementären Markern lieferten robustere Evidenz. Schwalm et al. 2015 maßen die ULK1-Phosphorylierung, das LC3bII/I-Verhältnis, das p62/SQSTM1-Protein und die Expression Autophagie-bezogener Gene und stellten nach hochintensivem Training verringerte LC3bII- und p62-Werte fest, was auf einen erhöhten Flux hinweist [12]. Die verringerten Spiegel beider Marker statt nur eines einzelnen belegten den autophagischen Abbau überzeugender. In ähnlicher Weise kombinierten Kröpfl et al. Durchflusszytometrie für LC3B-positive Zellen mit Western Blotting für LC3BII/I-Verhältnisse, fanden jedoch eine negative Korrelation zwischen diesen Messgrößen in Monozyten [10], was auf eine komplexe Regulation hindeutet, die durch Einzelmarker nicht vollständig erfasst wird.
Mehrere Studien hoben gewebespezifische Autophagie-Reaktionen hervor. Van Dyck et al. fanden heraus, dass Autophagiemarker in Blutproben durch ein 12-stündiges Fasten bei schwerstkranken Patienten und gesunden Kontrollen weitgehend unbeeinflusst blieben, was die Autoren zu dem Schluss führte, dass Blut die Autophagie in anderen Geweben möglicherweise nicht widerspiegelt [9]. Kröpfl et al. beobachteten unterschiedliche Reaktionen bei Lymphozyten im Vergleich zu Monozyten: Fasten erhöhte die Konzentration autophagischer Monozyten, nicht jedoch der Lymphozyten, während Bewegung die Konzentration autophagischer Lymphozyten, aber nicht der Monozyten erhöhte [10]. Chen et al. zeigten, dass nächtliches Fasten die Autophagie in den Leukozyten gesunder Probanden aktivierte, nicht jedoch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung [11], was darauf hinweist, dass der Krankheitszustand typische Autophagie-Reaktionen aufheben kann.
Von den Autoren angegebene Limitationen bestätigten diese messtechnischen Herausforderungen. Mehrere Studien wiesen darauf hin, dass die Genexpression Proteinspiegel oder funktionelle Aktivität möglicherweise nicht widerspiegelt [7], einzelne Zeitpunkte dynamische Veränderungen verpassen können [4] und die Autophagie im Blut Reaktionen in stoffwechselaktiven Geweben wie Leber oder Muskel möglicherweise nicht repräsentiert [4, 9]. Espinoza et al. führten eine kleine Stichprobengröße und einen kurzen Untersuchungszeitraum als Limitationen an [1], während Karahan et al. feststellten, dass ihre alleinige Untersuchung von ATG-5 und Beclin-1 ohne Evaluation von p62/SQSTM1 die Interpretation des autophagischen Fluxes einschränkte [8].
Autophagie-Befunde nach Fastenexposition
Zeitlich begrenztes Essen (tägliche Zeitfenster für die Nahrungsaufnahme)
Zwei Studien untersuchten tägliches zeitlich begrenztes Essen mit 6-8-stündigen Zeitfenstern für die Nahrungsaufnahme. Jamshed et al. fanden heraus, dass frühes zeitlich begrenztes Essen (eTRF; 8:00–14:00 Uhr, 6-Stunden-Fenster) die LC3A-Genexpression am Morgen im Vergleich zu einem 12-Stunden-Kontrollfenster (8:00–20:00 Uhr) um 22% steigerte (p=0.001) [7]. Dieser Anstieg trat in Vollblutzellen nach 4 Tagen eTRF auf [7]. LC3A ist jedoch ein statischer Genexpressionsmarker und kein direktes Maß für den Flux [7], und die Autoren merkten an, dass die Genexpression Proteinspiegel möglicherweise nicht widerspiegelt [7]. Der metabolische Kontext umfasste um 4±1 mg/dL verringerte 24-Stunden-Glukosespiegel (p=0.0003) und um 0.03±0.01 mM erhöhte Ketonwerte am Morgen (p=0.009) [7].
Karahan et al. verglichen reine Energierestriktion mit Energierestriktion kombiniert mit 16:8 zeitlich begrenztem Essen (Zeitfenster für die Nahrungsaufnahme 10:00–20:00 Uhr) bei 48 Erwachsenen mit metabolisch bedingter Fettlebererkrankung [8]. Die ATG-5-Spiegel stiegen nach 8 Wochen nur in der zeitbegrenzten Gruppe signifikant von 0.74 auf 0.95 ng/mL an (p=0.03) [8], mit einer positiven Korrelation zwischen Serum-FGF-21 und ATG-5 (R=0.343, p=0.02) [8]. ATG-5 stellt einen statischen Serummarker dar [8], und die Studie räumte Limitationen bei der Beurteilung des Fluxes ohne Bestimmung von p62/SQSTM1 ein [8]. Beide Gruppen zeigten einen Gewichtsverlust und verbesserte Stoffwechselmarker, einschließlich verringerter Nüchternglukose und Leberenzyme [8].
Intermittierendes Fasten und Übernachtfasten
Studien zu 8–15-stündigem Übernachtfasten zeigten gewebespezifische und kontextabhängige Autophagie-Reaktionen. Chen et al. wiesen nach, dass ein 12-stündiges Übernachtfasten bei gesunden Probanden eine Autophagie-Aktivierung induzierte, was sich in der Konversion von LC3-I zu LC3-II (γLC3-Verhältnis 1.78) sowie einer erhöhten Atg5- und Beclin-1-mRNA zeigte [11]. Diese Reaktion blieb bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung aus (γLC3-Verhältnis 0.92-1.22, p<0.0001) [11], und eine Hämodialyse stellte die Autophagie-Aktivierung nicht wieder her [11]. Die Messungen erfolgten in Leukozyten, die nach dem Übernachtfasten sowie 2 Stunden nach dem Frühstück entnommen wurden [11].
Zwei Studien von Singh et al. untersuchten an 42 gesunden Erwachsenen, ob eine proteinreiche Mahlzeit nach einem 12-stündigen Übernachtfasten die Autophagie verändert. Unter Verwendung eines Lysosomeninhibitor-verstärkten ELISA zur Messung des autophagischen Fluxes in PBMCs [3, 4] stellten beide Studien keine Veränderung des Fluxes zwischen dem Fastenzustand und 1 Stunde nach der Mahlzeitenaufnahme fest [3, 4]. Die Autoren merkten an, dass dies die Annahme infrage stellt, akute Ernährungsinterventionen würden die Autophagie beim Menschen verändern [4], und gaben zu bedenken, dass die Probenentnahme 1 Stunde nach der Mahlzeit möglicherweise kein optimaler Zeitpunkt war [4]. Bemerkenswerterweise wiesen Frauen einen höheren autophagischen Flux auf als Männer (p=0.0031) [3], was einen Geschlechtsdimorphismus unabhängig von der Mahlzeitenintervention darstellt.
Schwalm et al. 2017 untersuchten ein 8-stündiges Übernachtfasten in Kombination mit einem 2-stündigen hochintensiven Radtraining bei 7 trainierten Athleten [13]. Im Musculus vastus lateralis sank das LC3bII/LC3bI-Verhältnis nach dem Training nur im nüchternen Zustand (p=0.019) [13], während mitochondriales LC3bII und p62/SQSTM1 unverändert blieben [13]. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Mitophagie während oder unmittelbar nach der Belastung unabhängig vom Ernährungszustand nicht aktiviert wurde, wenngleich Muskelzellen im gesättigten Zustand die Mitochondrien offenbar auf einen Abbau zu späteren Zeitpunkten vorbereiteten [13].
Kröpfl et al. stellten fest, dass ein 14–15-stündiges Fasten im Vergleich zu einem Zustand nach standardisiertem Frühstück die Konzentration zirkulierender autophagischer Monozyten erhöhte (p=0.026), nicht jedoch die der Lymphozyten [10]. Umgekehrt steigerte eine akute körperliche Belastung die Konzentration autophagischer Lymphozyten (p=0.043), jedoch nicht die der Monozyten [10]. Die Western-Blot-Analyse zeigte, dass höhere LC3BII/I-Verhältnisse negativ mit der Anzahl autophagischer Zellen korrelierten (r=-0.74, p=0.02) [10], was auf eine komplexe Regulation hinweist, bei der eine gesteigerte Autophagie auf Proteinebene mit einer geringeren Anzahl autophagischer Zellen im Blutkreislauf assoziiert war [10].
Verlängertes Fasten (24+ Stunden)
Studien zu 72-stündigem bis 4-tägigem Fasten lieferten Hinweise auf eine Aktivierung des Autophagie-Signalwegs bei anhaltenden interpretatorischen Herausforderungen. Vendelbo et al. untersuchten 8 gesunde Männer während eines 72-stündigen Fastens, bei dem ausschließlich Wasser erlaubt war [5]. In Skelettmuskelbiopsien stieg die LC3B-II-Expression um ~30 %, jedoch nahm auch das p62-Protein um ~10 % zu [5]. Die mTOR-Phosphorylierung sank um ~50 %, einhergehend mit einer reduzierten Downstream-Signalübertragung einschließlich der Phosphorylierung von 4EBP1, ULK1 und rpS6 [5]. Die widersprüchlichen LC3B-II- und p62-Muster erschwerten die Bestimmung des autophagischen Flusses [5], wenngleich die verringerte mTOR-Signalübertragung eine Aktivierung des Autophagie-Signalwegs stützte. Die Netto-Phenylalaninfreisetzung aus dem Muskel stieg signifikant an [5], was im Kontext einer um 25 % verringerten Glukose und einer initiierten Ketogenese auftrat [5].
Bak et al. verglichen 12-stündiges mit 72-stündigem Fasten bei 9 schlanken und 9 adipösen jungen Männern [6]. Nach 72 Stunden stiegen die ULK1-mRNA- und -Proteinspiegel im Muskel- und Fettgewebe signifikant an [6], während das Verhältnis der inhibitorischen ULK1-Phosphorylierung (Ser 757) zum Gesamt-ULK1 abnahm [6], was auf eine verringerte Autophagie-Suppression hinweist. Allerdings stiegen auch die p62-mRNA- und -Proteinspiegel an [6]. Adipöse Probanden wiesen sowohl basal als auch nach 72-stündigem Fasten eine erhöhte Ganzkörper-Lipolyse und verringerte Harnstoffproduktionsraten auf, was mit dem Erhalt von Muskelprotein vereinbar ist [6]. Die Studie wies auf Limitationen bei der Angabe von Ergebnissen pro Körpergewicht hin, wodurch metabolische Flüsse bei adipösen Probanden potenziell unterschätzt wurden [6].
Pietrocola et al. untersuchten ein 4-tägiges Null-Kalorien-Fasten (ausschließlich Wasser, Tee, Kaffee) bei 9 gesunden Probanden [2]. Das Fasten rief wesentliche Veränderungen im Plasmametabolom hervor, jedoch nur geringfügige Veränderungen im intrazellulären Metabolom der Leukozyten [2]. Weiße Blutkörperchen zeigten eine ausgeprägte Reduktion der Protein-Lysin-Acetylierung sowohl im nukleären als auch im zytoplasmatischen Kompartiment [2]. Eine Autophagie-Aktivierung, gemessen anhand der LC3B-Lipidierung, wurde in Neutrophilen erst nach Ex-vivo-Kultivierung mit Leupeptin nachweisbar [2], was darauf hinweist, dass ein autophagischer Fluss stattfand, für dessen Nachweis jedoch eine lysosomale Hemmung erforderlich war [2]. Menschliche Probanden verzeichneten trotz des 4-tägigen Fastens einen Gewichtsverlust von <2 % [2], im Gegensatz zu einem Gewichtsverlust von 20 % bei Mäusen nach 48-stündigem Fasten [2].
Scheinfasten-Diäten und Refeeding
Espinoza et al. führten eine randomisierte Studie mit zwei Formulierungen einer Fasten-nachahmenden Diät (FMD) im Vergleich zur Kontrolle bei 30 gesunden Erwachsenen im Alter von 25-65 Jahren durch [1]. Die FMD bestand aus 1100 kcal an Tag 1 und 700-800 kcal an den Tagen 2-5, gefolgt von einem Refeeding [1]. Unter Verwendung Chloroquin-behandelter PBMCs zur Bestimmung des autophagischen Flux [1] zeigte die Kontrollgruppe an Tag 6 höhere LC3B-II/LC3B-I-Verhältnisse als die FMD-Gruppen (p=0.0191) [1], was darauf hindeutet, dass die FMD den autophagischen Abbau durch einen erhöhten Flux verstärkte [1]. Signifikante Unterschiede im Flux zwischen den Gruppen zeigten sich am Ende der 6-tägigen Intervention (p<0.05) [1], wobei ein Trend zu einem erhöhten Flux in der ProLon-Gruppe noch 48 Stunden nach dem Refeeding an Tag 8 anhielt [1]. Die Intervention senkte Nüchternglukose, Insulin und HOMA-IR, während sie β-hydroxybutyrate erhöhte [1], wenngleich die geringe Stichprobengröße und der kurze Untersuchungszeitraum die Generalisierbarkeit einschränkten [1].
Van Dyck et al. untersuchten, ob eine 12-stündige Unterbrechung der Nährstoffzufuhr bei 70 langzeitkritisch kranken Patienten eine Fastenreaktion auslösen kann [9]. Das randomisierte Crossover-Design alternierte an Tag 8±1 des ICU-Aufenthalts zwischen einer 12-stündigen Ernährung nach Zielvorgabe und 12 Stunden Fasten [9]. Das 12-stündige Fasten erhöhte Serum-Bilirubin und β-hydroxybutyrate signifikant und senkte den Insulinbedarf sowie Serum-IGF-I (alle p≤0.001) [9], was die Initiierung einer metabolischen Fastenreaktion bestätigte. Autophagie-Marker im Vollblut und in isolierten weißen Blutzellen blieben jedoch sowohl bei Patienten als auch bei 23 gematchten gesunden Kontrollpersonen durch das Fasten weitgehend unbeeinflusst [9]. Die Autoren schlussfolgerten, dass Blutproben die Autophagie auf Gewebeebene möglicherweise nicht zuverlässig widerspiegeln [9], da drei Patienten während des Fastens eine schwere Hypoglykämie entwickelten [9].
Tkhakushinov & Lysenkov untersuchten eine partielle Nahrungskarenz (800-1200 kcal/Tag) über 12 Tage bei 20 Männern in drei Altersgruppen [14]. Unter Verwendung von Beclin-1 als Autophagie-Marker [14] stellten sie fest, dass das Alter der dominierende Faktor war, der die Autophagie-Aktivität beeinflusste, wobei die Aktivität mit zunehmendem Alter abnahm [14]. Die Gewichtskategorie hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Autophagie-Aktivierung während einer Kalorienrestriktion [14]. Die Korrelationen zwischen der Autophagie-Aktivität (delta-beclin-1) und Parametern des Lipidstoffwechsels variierten je nach Altersgruppe, mit negativen Korrelationen zu HDL bei jungen Erwachsenen und negativen Korrelationen zu LDL und Gesamtcholesterin bei älteren Personen [14]. Die Studie erfasste die statische Beclin-1-Abundanz anstelle des Flux [14].
Interaktionen zwischen Training und Fasten
Zwei Studien derselben belgischen Arbeitsgruppe untersuchten, wie Trainingsintensität und Ernährungszustand interagieren, um die Autophagie der Skelettmuskulatur zu beeinflussen. Schwalm et al. 2015 teilten 23 gut trainierte Athleten randomisiert einer Kontrollgruppe, einer niedrigintensiven (55% VO2 peak) oder einer hochintensiven (70% VO2 peak) 2-stündigen Radeinheit sowohl im gefütterten als auch im nüchternen Zustand zu [12]. Die Trainingsintensität erwies sich bei der Aktivierung der Autophagie als signifikanter als die Ernährung [12]. Hochintensives Training senkte die LC3bII- und p62/SQSTM1-Spiegel im vastus lateralis-Muskel, was auf einen erhöhten autophagischen Fluss hinweist [12]. Diese Flusssteigerung war mit einer erhöhten AMPKα-Aktivität assoziiert, belegt durch eine höhere Phosphorylierung von AMPKαThr72 und ACCSer79 nach hochintensivem Training (p<0.001) [12]. Die ULK1Ser317-Phosphorylierung stieg nach dem Training an (p<0.001) [12], während Fasten allein die Autophagie im Vergleich zur Trainingsintensität nicht signifikant verstärkte [12].
Synthese
Methodologische Hierarchie und Flux-Messung
Studien, die validierte Flux-Assays verwenden, liefern verlässlichere Evidenz als jene, die statische Marker messen. Die drei Studien, die lysosomale Inhibitoren zur direkten Messung des autophagischen Fluxes einsetzten – Espinoza et al., Pietrocola et al. und Singh et al. –, stellen methodisch überlegene Studiendesigns dar [1–4]. Espinoza et al. zeigten, dass eine 5-tägige Fasting-Mimicking Diet den Flux im Vergleich zu Kontrollen steigerte [1], während Pietrocola et al. nachwiesen, dass 4-tägiges Fasten bei adäquater Messung den Flux in neutrophilen Granulozyten aktivierte [2]. Umgekehrt stellten Singh et al. fest, dass ein 12-stündiges Fasten über Nacht mit anschließender Wiederauffütterung (Refeeding) den Flux nicht veränderte [3, 4]. Diese fluxbasierten Studien deuten darauf hin, dass die Fastendauer entscheidend ist: Mehrtägiges Fasten aktiviert eine messbare Autophagie, wohingegen Fasten über Nacht innerhalb des 1-stündigen Messfensters nach dem Refeeding möglicherweise keine nachweisbaren Flux-Veränderungen hervorruft.
Studien, die sich ohne Flux-Beurteilung auf LC3B-II/LC3B-I-Verhältnisse oder die p62-Abundanz stützen, unterliegen interpretatorischen Einschränkungen. Sowohl Vendelbo et al. als auch Bak et al. fanden während eines 72-stündigen Fastens erhöhtes LC3B-II bei gleichzeitig erhöhtem p62 [5, 6] – Muster, die nach Ansicht der Autoren eine definitive Flux-Bestimmung verhindern [5, 6]. Der simultane Anstieg beider Marker könnte eher eine Akkumulation von Autophagosomen infolge eines beeinträchtigten Abbaus oder eine gesteigerte p62-Synthese unter Stress widerspiegeln als einen erhöhten Flux. Diese uneindeutigen Befunde sollten bei der Bewertung der Auswirkungen des Fastens auf die Autophagie weniger stark gewichtet werden als direkte Flux-Messungen.
Gewebespezifische Reaktionen und biologische Kompartimente
Verschiedene Gewebe zeigen unterschiedliche Autophagie-Reaktionen auf das Fasten, was scheinbar widersprüchliche Befunde erklärt. Die Schlussfolgerung von Van Dyck et al., dass Blutproben die Autophagie auf Gewebeebene möglicherweise nicht widerspiegeln [9], deckt sich mit der wachsenden Evidenz für kompartimentspezifische Reaktionen. Studien an der Skelettmuskulatur (Vendelbo, Bak, Schwalm 2015 und 2017) zeigten konsistent eine Aktivierung von Komponenten des Autophagie-Signalwegs, einschließlich reduzierter mTOR-Signalgebung [5] und erhöhter ULK1-Expression [6], selbst wenn die Flux-Messungen uneindeutig blieben. Im Gegensatz dazu fanden Studien, die die Autophagie in zirkulierenden Blutzellen maßen (Van Dyck, Singh et al., Kröpfl), entweder keine Veränderungen [3, 4, 9] oder zelltypspezifische Reaktionen, die auf bestimmte Leukozyten-Subpopulationen beschränkt waren [10].
Der Befund von Kröpfl et al., dass Fasten autophagische Monozyten, nicht aber Lymphozyten erhöhte, während körperliche Aktivität autophagische Lymphozyten, nicht aber Monozyten steigerte [10], belegt, dass selbst im Blut unterschiedliche Zelltypen differenziert auf metabolische Stressoren reagieren. Pietrocola et al. beobachteten eine Autophagie-Aktivierung unter den Leukozyten-Subpopulationen nüchterner Probanden ausschließlich bei neutrophilen Granulozyten [2]. Diese gewebe- und zelltypspezifischen Reaktionen legen nahe, dass Fasten die Autophagie bevorzugt in stoffwechselaktiven Geweben wie dem Muskel aktiviert, während Blutzellen – insbesondere Lymphozyten – möglicherweise weniger sensitiv gegenüber fastengestützter Autophagie sind.
Zeitliche Dynamik und Messzeitpunkte
Der Zeitpunkt der Messungen im Verhältnis zu Fasten und Refeeding beeinflusst die detektierten Autophagie-Veränderungen maßgeblich. Chen et al. maßen die Autophagie in Leukozyten sowohl nach 12-stündigem Fasten über Nacht als auch 2 Stunden nach dem Frühstück [11] und stellten fest, dass Fasten bei gesunden Probanden eine Autophagie-Aktivierung induzierte [11]. Singh et al. maßen PBMCs jedoch nur 1 Stunde nach einer proteinreichen Mahlzeit im Anschluss an ein 12-stündiges Fasten und stellten keine Flux-Veränderung fest [3, 4], wobei sie anmerkten, dass die 1-Stunden-Probennahme möglicherweise nicht optimal war [4]. Refeeding unterdrückt die Autophagie vermutlich über eine mTOR-Reaktivierung, und die Kinetik dieser Suppression kann je nach Gewebe und Nährstoffzusammensetzung variieren.
Studien zu prolongiertem Fasten (72 Stunden bis 4 Tage) maßen die Autophagie am Ende der Fastenperiode ohne unmittelbares Refeeding [2, 5, 6], wodurch die maximale Autophagie-Aktivierung erfasst wurde. Espinoza et al. maßen die Autophagie als einzige Gruppe während der Fasting-Mimicking Diet (Tage 4 und 6) sowie 48 Stunden nach dem Refeeding (Tag 8) [1] und beobachteten, dass der gesteigerte Flux in der ProLon-Gruppe einen Trend zur Persistenz nach dem Refeeding zeigte [1]. Dies deutet darauf hin, dass sich die Autophagie-Aktivierung nach dem Refeeding möglicherweise nicht sofort umkehrt, wenngleich die 48-Stunden-Messung eine frühe erneute Suppression widerspiegeln könnte. Die Trainingsstudien (Schwalm 2015 und 2017) analysierten Muskelbiopsien unmittelbar sowie 1 Stunde nach der Belastung [12, 13] und erfassten damit akute Reaktionen, die sich von chronischen Fastenadaptionen unterscheiden.
Dosis-Wirkungs-Beziehung: Fastendauer und Autophagie-Ausmaß
Es zeichnet sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ab, bei der längere Fastenzeiten eine deutlichere Autophagie-Aktivierung aufweisen. Ein 4-tägiges vollständiges Fasten (Pietrocola et al.) und eine 5-tägige Fasting-Mimicking Diet (Espinoza et al.) zeigten messbare Flux-Steigerungen [1, 2]. Ein 72-stündiges Fasten (Vendelbo, Bak) zeigte eine Aktivierung des Autophagie-Signalwegs über mTOR-Suppression und ULK1-Hochregulierung [5, 6], selbst wenn der Flux uneindeutig blieb. Studien zu 12–15-stündigem Fasten über Nacht zeigten variable Ergebnisse: Chen et al. fanden eine Aktivierung bei gesunden Probanden [11], Singh et al. stellten jedoch bei der Messung nach Refeeding keine Flux-Veränderung fest [3, 4], und Van Dyck et al. befanden ein 12-stündiges Fasten als unzureichend, um Autophagiemarker im Blut zu verändern [9].
Tägliches zeitlich begrenztes Essen (Time-Restricted Eating, Zeitfenster von 6–8 Stunden) zeigte nach mehreren Tagen moderate Effekte. Jamshed et al. fanden eine um 22% erhöhte LC3A-Expression nach 4 Tagen mit 6-stündigen Essensfenstern [7], während Karahan et al. nach 8 Wochen 16:8-Time-Restricted-Eating ein erhöhtes ATG-5 feststellten [8]. Die kumulative Exposition in diesen Studien (insgesamt 28 Stunden Fasten über 4 Tage bei Jamshed; 672 Stunden über 8 Wochen bei Karahan) deutet darauf hin, dass wiederholte tägliche Fastenzyklen andere Autophagie-Muster hervorrufen können als einzelne prolongierte Fastenperioden.
Modulation durch den metabolischen Kontext
Der Stoffwechselstatus während des Fastens moduliert die Autophagie-Reaktionen. Studien, die über erhöhte Ketonkörper (β-hydroxybutyrate) berichteten, zeigten eine gleichzeitige Autophagie-Aktivierung: Jamshed et al. fanden erhöhte morgendliche Ketonwerte bei gleichzeitiger LC3A-Hochregulierung [7], Van Dyck et al. stellten ab 4 Stunden Fasten erhöhtes β-hydroxybutyrate mit metabolischer Fastenantwort fest [9], und Espinoza et al. fanden erhöhte Ketone bei gesteigertem autophagischen Flux in der Fasting-Mimicking-Diet-Gruppe [1]. Ketonkörper könnten als Biomarker für den metabolischen Shift dienen, der für die Autophagie-Aktivierung erforderlich ist.
Schwalm et al. 2015 zeigten, dass Trainingsintensität die Autophagie unabhängig vom Fasten über AMPK-abhängige Signalwege aktiviert [12]. Hochintensives Training steigerte die AMPKα-Phosphorylierung und den autophagischen Flux unabhängig vom Ernährungszustand (gesättigt vs. nüchtern) [12], was darauf hindeutet, dass die AMPK-Aktivierung – sei es durch Energiedepletion während des Trainings oder Nährstoffentzug beim Fasten – einen gemeinsamen Mechanismus darstellt. Diese mechanistische Konvergenz erklärt, warum Training und Fasten trotz unterschiedlicher Auslöser die Autophagie über gemeinsame Signalwege aktivieren können.
Krankheitsstatus und basale Autophagie-Kapazität
Der Befund von Chen et al., dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung während des Fastens über Nacht keine Autophagie aktivieren konnten, während gesunde Kontrollpersonen eine robuste Aktivierung zeigten [11], belegt, dass Erkrankungen die fastengestützte Autophagie aufheben können. In ähnlicher Weise untersuchten Van Dyck et al. kritisch kranke ICU-Patienten, die trotz metabolischer Fastenantwort minimale Veränderungen der Autophagiemarker aufwiesen [9]. Dies deutet darauf hin, dass schwere Erkrankungen die zelluläre Kapazität zur Autophagie-Induktion beeinträchtigen, potenziell vermittelt durch Inflammation, oxidativen Stress oder metabolische Dysfunktion. Bak et al. stellten fest, dass adipöse Probanden trotz höherer Gesamtlipolyse eine geringere Expression autophagiebezogener Proteine im Fettgewebe aufwiesen [6], was darauf hindeutet, dass Adipositas die Autophagie-Reaktionen auf Gewebeebene dämpfen kann, selbst wenn der Ganzkörpermetabolismus auf das Fasten anspricht.
Überlegungen zur Studienqualität
Randomisierte Crossover-Designs, bei denen die Teilnehmer als ihre eigene Kontrolle dienen (Jamshed, Schwalm 2015 und 2017, Vendelbo, Bak), minimieren die interindividuelle Variabilität und liefern stärkere Evidenz als einarmige Prä-Post-Studien (Singh 2024 und 2025, Tkhakushinov) oder Fall-Kontroll-Designs (Chen) [3–7, 11–14]. Allerdings unterliegen selbst gut konzipierte Crossover-Studien, die statische Marker verwenden, interpretatorischen Einschränkungen im Vergleich zu Studien, die den Flux mittels lysosomaler Inhibitoren messen. Die randomisierte Studie von Espinoza et al. liefert trotz ihrer geringen Stichprobengröße und Industriesponsoring (wobei die Geldgeber nicht an Durchführung oder Analyse beteiligt waren) [1] qualitativ hochwertige Flux-Daten unter Verwendung validierter Methodik.
Integration und klinische Implikationen
Fasst man diese Faktoren zusammen, deutet die Evidenz darauf hin, dass mehrtägiges Fasten (≥72 Stunden) oder Fasting-Mimicking Diets die Autophagie in stoffwechselaktiven Geweben, insbesondere der Skelettmuskulatur, mit messbaren Flux-Steigerungen aktivieren, wenn adäquate Messmethoden eingesetzt werden. Diese Aktivierung erfordert eine ausreichende Dauer, um metabolische Verschiebungen einschließlich Ketogenese und substanzieller mTOR-Suppression zu induzieren. Kürzere tägliche Fastenperioden (12–15 Stunden) zeigen inkonsistente Autophagie-Effekte, was möglicherweise auf den Messzeitpunkt im Verhältnis zum Refeeding, das untersuchte Gewebe sowie individuelle Variationen der metabolischen Flexibilität zurückzuführen ist. Blutzellen, insbesondere Lymphozyten, scheinen weniger sensitiv auf fastengestützte Autophagie anzusprechen als Muskelgewebe oder spezifische Monozytenpopulationen. Krankheitszustände wie chronische Nierenerkrankungen und kritische Erkrankungen können die Autophagie-Reaktionen auf das Fasten aufheben oder substanziell abschwächen.
Humanstudien, die Autophagie mit validierten Flux-Assays messen, sind nach wie vor rar, was definitive Schlussfolgerungen über optimale Fastenprotokolle zur Autophagie-Induktion einschränkt. Die Diskrepanz zwischen präklinischen Modellen, die eine robuste Autophagie-Aktivierung zeigen, und Humanstudien mit moderaten oder ausbleibenden Veränderungen deutet auf Speziesunterschiede in der Autophagie-Regulation hin oder unterstreicht die Limitationen aktueller humaner Messtechniken. Zukünftige Forschung erfordert standardisierte Flux-Messprotokolle, gewebespezifische Analysen und eine sorgfältige Beachtung des Messzeitpunkts im Verhältnis zu Fasten- und Refeeding-Zyklen.
