ABSTRACT
背景：细胞生物能量学下降日益被认为是心血管衰老、胰岛素抵抗和年龄相关代谢综合征的基础核心机制。这一衰退的核心是 nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺) 的逐渐耗竭，这会损害线粒体氧化磷酸化、sirtuin 介导的基因调节以及核-线粒体间的通讯。同时，随着年龄增长，AMP-activated protein kinase (AMPK) 活性的逐渐减弱拆解了细胞的主要能量感应支架，加速了代谢功能障碍。已有研究描述了通过代谢协同调节因子 SIRT1 将 AMPK 激活与胞内 NAD⁺ 可用性联系起来的生化反馈轴，这表明对这两条途径进行联合药理学靶向可能会产生协同治疗效果。
目的：本综述批判性地评估了使用内源性前体（nicotinamide riboside [NR] 和 nicotinamide mononucleotide [NMN]）、pyrroloquinoline quinone (PQQ) 以及 AMPK 调节剂协同调节 AMPK 途径和 NAD⁺ 补救途径的机制和临床证据，特别关注预防性心脏代谢医学和新兴的长寿医学范式。
方法：对 2005 年至 2026 年间发表的临床前和临床文献进行了结构化叙述性综述，参考了 PubMed/MEDLINE、Semantic Scholar 和 ClinicalTrials.gov 收录的主要机制研究、临床试验和权威综述。
结论：AMPK–NAD⁺–SIRT1 轴构成了一个功能整合的生物能量网络，对预防心脏病学和代谢医学具有重要意义。临床前证据有力地支持该网络的协同激活。临床证据证实，NAD⁺ 前体可以安全地提高胞内 NAD⁺ 水平，并提供早期心脏代谢获益信号，而诸如 berberine 等 AMPK 调节剂在改善胰岛素敏感性和脂质参数方面表现出临床显著的改善。正式的联合策略尚待具有足够效力的随机试验验证。
关键词：NAD⁺, AMPK, SIRT1, NMN, NR, berberine, 线粒体生物发生, PQQ, 长寿医学, 代谢综合征, 预防心脏病学
1. INTRODUCTION
线粒体医学作为一个临床学科的概念，其演变已远超其历史上与罕见遗传性呼吸链疾病的关联。在过去的二十年里，来自分子生物学、转化生理学和早期人体试验的综合证据已经确定，线粒体生物能量学的损害——在辅酶可用性、电子传递链效率和能量感应信号水平上——是多种高发年龄相关疾病共同的、可调节的上游机制，包括：心血管功能不全、2 型糖尿病、肌少症和认知能力下降。
尽管如此，绝大多数受过临床训练的医生对细胞生物能量学仅保留了框架性的、以应试为导向的知识。诸如克雷伯氏循环和电子传递链等概念被作为静态生化图表背诵，并在进入临床实践后被抛弃。这种教育差距带来了巨大的代价：未能认识到针对细胞基本能量货币——NAD⁺ 和由 AMPK 感知的腺苷酸能量电荷——的干预措施，构成了预防医学中一个机制连贯且具有临床可行性的框架。
NAD⁺ 是一种关键的氧化还原辅因子和信号分子。其胞内库在很大程度上由补救途径酶 nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) 维持，随着年龄的增长，在包括骨骼肌、心肌和大脑在内的多个人体组织中均出现可测量的下降。[^1] 这种下降不仅是相关的：它已被证明与线粒体功能障碍存在因果联系，里程碑式的研究表明，细胞核 NAD⁺ 的下降通过 SIRT1 依赖性的假性缺氧机制破坏了线粒体 OXPHOS 亚基的表达，而在老年小鼠中恢复 NAD⁺ 可以逆转这种线粒体衰退。[^2]
与此同时，AMPK——由升高的 AMP/ATP 比值激活的异三聚体激酶——作为真核细胞的总能量感应器发挥作用。其活性随衰老和代谢超负荷而下降，其激活构成了临床医学中最广泛使用的两种代谢干预措施的直接作用机制：metformin 和运动。[^3]
这些途径的交汇并非巧合。Cantó 等人 (2009) 发表在 Nature 上的一项开创性研究表明，AMPK 通过增加胞内 NAD⁺ 水平来增强 SIRT1 脱乙酰酶活性，将这两条途径连接在一个连贯的调节回路中，其下游效应因子——PGC-1α、FOXO1/3 和线粒体生物发生基因——构成了代谢弹性的转录程序。[^4]
本综述综合了当前的机制理解和临床证据，旨在论证针对这一 AMPK–NAD⁺–SIRT1 轴的靶向药理学调节代表了一种合理的、有证据基础的预防性心脏代谢医学方法。
2. PATHOPHYSIOLOGY AND MECHANISM
2.1 NAD⁺ Metabolism: Biosynthesis, Salvage, and Age-Related Decline
在哺乳动物中，NAD⁺ 通过三条主要生物合成途径合成：(1) 通过犬尿氨酸途径由 tryptophan 合成的从头合成途径；(2) 由 nicotinic acid 合成的 Preiss-Handler 途径；(3) 补救途径，该途径通过 NAMPT 和 NMNAT 酶将由 NAD⁺ 消耗酶（sirtuins、PARPs 和 CD38）生成的 nicotinamide 循环回 NMN 并随后转化为 NAD⁺。[^5][^6] 在生理条件下，补救途径在数量上占主导地位，而 NAMPT 是其限速酶。
NAD⁺ 水平随衰老而下降的情况在从秀丽隐杆线虫到人类的各物种中均已得到充分证实。[^7] 导致这种下降的机制驱动力是双重且互补的：NAMPT 表达减少削弱了合成通量，而 NAD⁺ 消耗酶的组成性激活——特别是 CD38（在衰老免疫细胞中显著上调的 NADase）和 PARP1（由衰老过程中增加的基因组不稳定性激活）——加速了分解代谢。[^8] 最终结果是逐渐产生的 NAD⁺ 亏缺，从而损害了所有 NAD⁺ 依赖性信号酶的活性。
功能性后果十分广泛。SIRT1 和 SIRT3 是 NAD⁺ 依赖性脱酰酶，控制线粒体生物发生、脂肪酸氧化、抗氧化反应和昼夜代谢节律；它们的活性随 NAD⁺ 可用性成比例下降。当 PARP1 在氧化性 DNA 损伤背景下被慢性过度激活时，它会与 sirtuins 竞争共享的 NAD⁺ 底物，造成恶性循环，其中基因组不稳定性进一步耗尽了其自身修复所需的共底物。[^9]
在心血管层面，人体心肌中的 NAD⁺ 库随年龄、肥胖和高血压（这些均是心力衰竭的确定的风险因素）而下降。临床前研究表明，补充 NAD⁺ 可以预防缺血再灌注损伤，减少病理性肥大，并在多种小鼠心力衰竭模型中维持射血分数。[^9] 2021 年 Circulation 的一项综述得出结论，射血分数保留型心力衰竭患者（一种几乎没有改变疾病治疗方法的病症）可能是基于 NAD⁺ 前体疗法的一个特别引人注目的目标人群。[^4]
2.2 AMPK: Architecture, Activation, and Downstream Effectors
AMPK 是一个由催化 α-亚基和调节 β- 及 γ-亚基组成的异三聚体丝氨酸/苏氨酸激酶。γ-亚基包含四个 CBS (cystathionine β-synthase) 结构域，作为结构性 AMP/ATP 感应器发挥作用：升高的 AMP 或 ADP 变构激活该复合物，并保护 α-亚基上 Thr172 位的激活磷酸化免受 PP2C 的脱磷酸化。该磷酸化的主要上游激酶是 LKB1，而 CaMKKβ 构成了次要的钙依赖性激活机制。[^4]
激活后，AMPK 执行一个连贯的代谢程序：它磷酸化 ACC (acetyl-CoA carboxylase) 以抑制脂肪酸合成，磷酸化 HMGCR 以抑制胆固醇合成，激活 malonyl-CoA decarboxylase 以促进脂肪酸氧化，并抑制 mTORC1 以减少合成代谢能量消耗。同时，它通过 PGC-1α 和 FOXO 转录因子激活转录重编程，以诱导线粒体生物发生、线粒体自噬和压力抗性。[^1] 最终结果是从合成代谢、耗能代谢转向分解代谢、产能代谢——这正是与长寿相关的运动适应和热量限制状态下的代谢表型。
AMPK 活性随着衰老和持续的热量过剩而下降。这种下降在机制上具有重要后果：在模型生物中实验性抑制 AMPK 会加速代谢衰老，而通过遗传或药理学手段增强 AMPK 活性可以延长秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇以及日益增加的小鼠模型的健康寿命。[^4]
2.3 The AMPK–NAD⁺–SIRT1 Feedback Axis
Cantó 等人 (2009) 在 Nature 上发表的一项研究中正式建立了 AMPK 和 SIRT1 之间的生化联系。核心发现是 AMPK 激活增加了骨骼肌中的胞内 NAD⁺ 水平，从而增强了 SIRT1 介导的 PGC-1α 和 FOXO1/3 的脱乙酰化。[^4] 该机制涉及 AMPK 依赖性的 PGC-1α 磷酸化与 SIRT1 依赖性的同一共激活因子的脱乙酰化相结合——这两种翻译后修饰协同作用以驱动其转录活性。这种相互作用解释了为什么 AMPK 激活和 SIRT1 激活的生物学效应具有如此广泛的重叠：它们汇聚在同一个下游效应因子上。
这一反馈的相反臂——NAD⁺ 补充激活 SIRT1，而 SIRT1 又可能通过 LKB1 的脱乙酰化调节 AMPK 活性——也已得到表征。总之，这些相互作用构成了一个正反馈循环：AMPK 提高 NAD⁺ → NAD⁺ 激活 SIRT1 → SIRT1 激活 PGC-1α → PGC-1α 上调线粒体生物发生和 NAMPT 表达 → NAMPT 升高 NAD⁺ → 维持循环。[^10] 在任何节点打破这一循环——无论是由于衰老相关的 NAD⁺ 下降、热量超负荷诱导的 AMPK 抑制，还是 SIRT1 的氧化失活——都会将功能障碍传播到整个网络。
这种架构为协同药理学干预提供了理论基础：恢复 NAD⁺ 可用性的药物与激活 AMPK 的药物不仅仅是叠加作用；它们解决了同一整合网络中互补的限速步骤。
3. CLINICAL MANIFESTATIONS OF AMPK–NAD⁺ AXIS DYSFUNCTION
心血管衰老与心力衰竭。
衰老的心肌细胞表现出 NAD⁺/NADH 比值降低、线粒体呼吸链活性受损、SIRT3 介导的抗氧化防御减少以及线粒体蛋白的病理性超乙酰化。由此导致的能量不足——每摩尔氧化底物产生的 ATP 减少——是心力衰竭的定义特征，无论射血分数如何。[^4]
胰岛素抵抗与 2 型糖尿病。
在胰岛素抵抗的骨骼肌和脂肪组织中，AMPK 活性降低，线粒体含量减少，脂肪酸氧化受损，异位脂质沉积促进 IRS-1 的丝氨酸磷酸化，从而阻断胰岛素信号传导。这种代谢灵活性缺乏——即无法根据底物可用性在葡萄糖和脂肪酸氧化之间切换——在明显的 2 型糖尿病发作之前出现并预示其发生。[^11] NAD⁺ 补充通过激活 SIRT1 和 SIRT3，直接解决了这种功能障碍的上游线粒体成分。
年龄相关性肌少症与运动能力下降。
骨骼肌是年龄相关性 NAD⁺ 下降最明显的组织之一。Gomes 等人 (2013) 在 Cell 上发表的一项里程碑式研究证明，下降的细胞核 NAD⁺ 通过 HIF-1α 积累创造了一种假性缺氧状态，专门破坏了核编码的 OXPHOS 亚基表达——而这一过程在老年小鼠中可通过给予 NAD⁺ 前体来逆转。[^2]
作为临床综合征的代谢综合征。
中心性肥胖、高甘油三酯血症、HDL-胆固醇降低、高血压和空腹血糖受损的聚集，从机制上讲，代表了 AMPK 衰竭和 NAD⁺ 不足综合征。恢复该轴其中一个或两个臂的干预措施可以同时产生跨代谢综合征多个成分的可测量改善。
4. DIAGNOSTIC AND BIOMARKER APPROACH
NAD⁺ 定量。
全血和外周血单个核细胞 (PBMC) 的 NAD⁺ 水平可通过液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 测量，并已被用作 NR 和 NMN 补充剂临床试验的主要药效学终点。这些测量结果一致显示出与年龄相关的下降，以及在给予前体后可靠的补充。[^12] 特定组织的 NAD⁺ 定量（如肌肉活检）仍主要是研究工具。
代谢替代指标。
空腹胰岛素、HOMA-IR、脂联素（特别是高分子量异构体）、甘油三酯和 HDL-胆固醇可作为 AMPK 和胰岛素信号传导能力的间接功能指标。berberine 对这些参数的临床效果已在随机试验中得到正式表征。[^12]
线粒体功能代理指标。
心肺运动试验 (VO₂max) 和衍生的氧动力学参数反映了整合的线粒体氧化能力。基于加速度计的体力表现评估、握力和骨骼肌质量（通过 DXA 或生物电阻抗评估）在临床环境中提供了线粒体能力的间接评估。
炎症和氧化还原标志物。
hsCRP、IL-6 和 8-isoprostane（脂质过氧化标志物）反映了低度炎症和氧化状态，这既是 AMPK–NAD⁺ 轴功能衰竭的原因，也是其结果。
5. MANAGEMENT AND THERAPEUTIC STRATEGIES
5.1 NAD⁺ Precursors: Nicotinamide Riboside (NR) and Nicotinamide Mononucleotide (NMN)
安全性与生物利用度。
多项 I 期和早期 II 期试验现已证实，口服 NR (250–1000 mg/天) 和 NMN (250–1200 mg/天) 在健康成年人中具有良好的耐受性，并能有效提高全血 NAD⁺ 水平，通常比基线水平高出 40–90%。[^14] 在这些试验中，没有报告归因于补充剂的严重不良事件。在标准剂量下，胃肠道耐受性通常良好。
心血管信号。
在 Bhasin 等人发表于 Endocrine Reviews (2023) 的一项严格审查分析中得出结论，早期人体研究表明 NR 补充能适度降低肥胖或超重老年人的血压并改善血脂谱，减轻内皮功能障碍，并可能抑制神经变性背景下的炎症。作者明确将射血分数保留型心力衰竭和代谢综合征确定为具有足够效力的有效性试验的优先人群。
代谢效应。
临床前研究一致表明，NAD⁺ 前体通过激活 SIRT1/SIRT3 并恢复骨骼肌和肝脏的线粒体氧化能力，改善糖尿病和高脂饮食喂养的小鼠模型的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。在人体中的临床转化尚未完全建立；一些针对 2 型糖尿病或代谢综合征患者的 RCT 显示胰岛素敏感性有所改善，而另一些则显示效果减弱，这可能反映了受影响较轻的人群基线 NAD⁺ 亏缺较低，或者是目标组织的底物输送不理想。[^15]
局限性。
仍有几个机制问题悬而未决：NR 与 NMN 在特定组织中的比较生物利用度、肠道微生物群对前体代谢的贡献、最佳给药间隔，以及长期超生理水平 NAD⁺ 在特定肿瘤背景下改变 PARP 依赖性 DNA 修复或细胞周期调节的潜力。在完成更长期的试验之前，这些不确定性要求临床应用时保持谨慎。[^13]
5.2 AMPK Modulators: Berberine as a Clinical Prototype
AMPK 激活机制。
berberine 抑制线粒体呼吸复合物 I，升高胞内 AMP/ATP 比值，从而变构激活 AMPK。这一机制在形式上类似于 metformin，两种药物激活 AMPK 都是轻度线粒体能量限制的结果，而不是通过直接结合激酶实现的。Lee 等人 (2006) 在 Diabetes 上发表的一项开创性研究表明，berberine 增加了 3T3-L1 脂肪细胞和 L6 肌管中的 AMPK 活性，促进了 GLUT4 易位，并减少了脂质积累——这些效应在机制上位于 AMPK 激活的下游。[^16]
下游糖酵解和脂质效应。
berberine 激活 AMPK 抑制了乙酰辅酶A羧化酶和 HMG-CoA 还原酶，抑制了脂质从头合成和胆固醇合成。Journal of Lipid Research 的一项研究表明，在混合型高脂血症仓鼠中，berberine 通过 AMPK 依赖性抑制脂质合成，降低了血浆 LDL-胆固醇和肝脏脂肪，这补充了其公认的上调肝脏 LDL 受体的作用。
临床试验证据。
Pérez-Rubio 等人对 24 例代谢综合征患者进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，每天三次、每次 500 mg 的 berberine，持续三个月，使 36% 的患者代谢综合征诊断得到缓解，甘油三酯降低了约 40%，改善了胰岛素敏感性（Matsuda 指数增加），并显著降低了收缩压。[^17] 虽然这是一项小型试验，但其结果与更广泛的临床证据一致，表明 berberine 对血糖参数的影响在量级上与 metformin 相当，且副作用更温和。
AMPK 激活与脂联素。berberine 研究中一个机制上重要的次要发现是通过 AMPK 激活促进高分子量 (HMW) 脂联素的多聚化。HMW 脂联素是生物活性最强的异构体，与外周胰岛素敏感性密切相关。研究显示，berberine 诱导的 AMPK 激活增加了 3T3-L1 脂肪细胞中 HMW/总脂联素的比值——这一效应可被 AMPK 敲低所抵消。[^18]
5.3 Pyrroloquinoline Quinone (PQQ): A Mitochondriogenic Cofactor at the AMPK–NAD⁺ Interface
PQQ 是一种存在于多种食物和人体组织中的氧化还原活性邻醌，被表征为线粒体生物发生的刺激剂。其主要信号机制涉及 CREB 在 Ser133 位的磷酸化，从而驱动 PGC-1α 的转录激活——PGC-1α 是线粒体生物发生的主调节因子，也是 AMPK 和 SIRT1 的下游效应因子。[^19]
Saihara 等人 (2017) 的机制研究表明，PQQ 通过 SIRT1/PGC-1α 信号通路刺激 NIH/3T3 成纤维细胞的线粒体生物发生，该效应可被选择性 SIRT1 抑制剂 EX-527 阻断。至关重要的是，PQQ 处理增加了细胞 NAD⁺ 水平而不改变总 NAD 水平 (NAD⁺ + NADH)，这表明其生物发生效应归功于 NAD⁺/NADH 比值的转变，而不是总烟酰胺库的扩张。来自小鼠帕金森病模型的另一项证据表明，PQQ 专门通过 AMPK 激活促进线粒体生物发生，提供了与 berberine 作用途径直接的机制重叠。[^20]
因此，膳食来源和补充的 PQQ 占据了一个机制互补的利基：当 NAD⁺ 前体增加 SIRT1 和氧化磷酸化的底物可用性时，PQQ 同时激活了控制新线粒体生成的转录程序（通过 CREB/PGC-1α/SIRT1）。它解决了 NAD⁺ 前体本身无法完全实现的线粒体健康的结构再生臂。
PQQ 的临床证据基础仍明显薄于 NR/NMN 或 berberine：大多数研究是临床前的，人体数据仅限于显示改善认知功能、疲劳和睡眠质量的小型试点研究。这种机制上的合理性与临床证据之间的差距必须明确承认。
5.4 Synergistic Combination Strategies: Theoretical Framework and Emerging Evidence
上述 AMPK–NAD⁺–SIRT1 轴的机制架构为同时针对多个节点的联合药物治疗提供了一个合理的框架。
核心协同原则如下：
- NR 或 NMN 恢复 NAD⁺ 底物库，直接赋能 SIRT1、SIRT3 和 PARP 功能，并补充线粒体呼吸链的电子受体能力。
- berberine 通过线粒体复合物 I 限制激活 AMPK，通过 AMPK 依赖性 NAMPT 上调提高 NAD⁺，并通过增加 NAD⁺ 可用性进一步增强 SIRT1 活性。
- PQQ 激活 CREB/PGC-1α 转录程序以驱动线粒体生物发生，增加线粒体的数量和质量，使恢复的 NAD⁺ 库可以在其中发挥作用。
因此，这些干预措施解决了：(a) 底物可用性 (NAD⁺ 前体)，(b) 能量感应信号转导 (berberine/AMPK)，以及 (c) 线粒体结构更新 (PQQ/PGC-1α)。迄今为止，尚未发表针对该特定三联组合的正式头对头或联合 RCT。然而，AMPK–SIRT1 协同激活范式得到了 Cantó 等人里程碑式的 Nature 研究的支持，该研究表明通过 AICAR 或运动激活 AMPK 会提高 NAD⁺，并以一种单独激活 AMPK 或单独补充 NAD⁺ 无法实现的方式协同激活 SIRT1 靶标。[^4]
一项 2025 年的理论机制研究提出了一种双重 SIRT1/AMPK 杂合分子 (SIRAMP-21) 作为协同心血管长寿治疗的概念模型，引用的正是本文综述的正反馈循环架构。[^21] 虽然这仍是一个理论化合物，但它标志着该领域的发展方向。
联合使用的实际临床考虑包括：在不同葡萄糖条件下 berberine 对 AMPK 的潜在双向调节（已记录到相对于环境葡萄糖的 AMPK 双向调节），这强调了代谢背景在决定净药效学效应中的重要性；NMN/NR 代谢与肠道微生物群的相互作用，这可能因人而异；以及缺乏长期共同给予多种 NAD⁺ 调节剂的安全性数据。
6. DISCUSSION
此处综述的证据支持将细胞生物能量衰老视为 AMPK 低反应性和 NAD⁺ 不足状态的统一观点，并确定了一套能够在机制上解决这些缺陷的连贯干预措施。
从转化医学的角度来看，有几点值得特别强调。
首先，人体中 NAD⁺ 前体的临床有效性数据虽然在安全性、生物利用度和早期代谢信号方面令人鼓舞，但仍大大弱于临床前证据所预测的结果。Bhasin 等人 (2023) 明确指出，NR 和 NMN 在人体试验中的效力低于临床前研究的预期，归因于宿主-微生物群相互作用以及向特定目标组织输送足够浓度前体的挑战。[^15] 这是一个关键的转化差距，应在激发严谨试验设计的同时回应对其的狂热。
其次，berberine 的临床证据基础虽然主要源于相对较小的 RCT，但在有效性结果方面要成熟得多。其机制解释——AMPK 介导的胰岛素敏感性、脂质代谢和脂肪因子谱的改善——已得到充分表征，且在代谢综合征中的治疗效应具有临床意义。[^17] 其口服生物利用度和组织分布仍是积极优化的领域；dihydroberberine（一种具有显著提高肠道吸收能力的还原衍生物）在胰岛素抵抗的小鼠模型中已表现出优异的体内功效。
第三，NAD⁺/NAMPT/SIRT1 轴通过 CLOCK/BMAL1 转录因子复合物与昼夜节律钟交叉，该复合物以 24 小时震荡模式直接调节 NAMPT 的表达。因此，与年龄相关的昼夜节律破坏通过一条独立于氧化应激或基因组不稳定性途径导致 NAD⁺ 下降。这一观察结果具有实际意义：NAD⁺ 前体给药相对于昼夜节律相位的时间点可能会影响治疗结果，而这一变量在临床试验中很少得到控制。
第四，鉴于肿瘤细胞高度依赖 NAD⁺，长期超生理水平提升 NAD⁺ 的潜在促癌后果是一个合理的理论担忧，目前文献中尚未排除这一担忧。综述的共识是，在迄今为止临床试验研究的剂量下，前体补充将 NAD⁺ 提升在生理范围内，且在不存在预先存在的恶性肿瘤的情况下似乎不会促进肿瘤生长，但仍需要更长期的监测数据。[^12]
7. CONCLUSION
通过 AMPK–NAD⁺–SIRT1 生物能量轴的视角所构想的靶向线粒体医学，代表了当代预防和长寿医学中最具科学连贯性和治疗前景的框架之一。胞内 NAD⁺ 库随年龄增长的逐渐耗竭以及 AMPK 反应性的平行衰减并非孤立现象；它们是机制耦合的事件，共同侵蚀了心血管和代谢健康背后的线粒体能力。
目前的证据支持将 NAD⁺ 前体 (NR 和 NMN) 作为安全、生物利用度高的药物，能可靠地恢复 NAD⁺ 库并显示出早期心脏代谢获益的信号。berberine 是除 metformin 之外表征最充分的临床 AMPK 激活剂，在代谢综合征中具有确切的疗效和清晰的作用机制。PQQ 通过 CREB/PGC-1α 途径贡献了一种结构上独特的线粒体生成机制，在机制上与这两条途径均具有协同作用。然而，结合这些药物、具有严谨终点（包括线粒体功能的直接测量、心脏代谢生物标志物和长期安全性）的、具有足够效力的临床试验仍然显著缺失，迫切需要开展。
对于执业临床医生而言，这一框架的主要贡献在于观念上的：医学院一年级背诵的克雷伯氏循环和电子传递链并非历史上的好奇之物，而是日常实践中遇到的最普遍慢性疾病的机制底物——而且它们至少可以部分通过精确定义的分子靶点进行药理学和营养干预。这种理解应该是现代预防医学实践的基础。
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