导读
个性化新抗原疫苗已从一个引人注目的免疫学概念转变为一个可进行临床验证的平台，因为患者特异性肿瘤突变现在可以被快速测序并转化为个性化疫苗构建体。这一策略的动力源于以下证据：肿瘤新抗原的自发外周免疫识别并不常见（在带瘤患者中，只有不到 1% 的突变能诱导 T 细胞反应），且目前的免疫疗法往往使突变负荷较高的患者获益，导致许多肿瘤在没有额外启动的情况下在免疫学上处于“冷”状态。[1] 截至 2026 年 5 月，个性化 mRNA 新抗原疫苗最强有力的随机临床证据来自切除的高危黑色素瘤。在一项 2b 期试验中，与单用 pembrolizumab 相比，将 intismeran autogene (mRNA-4157, V940) 添加到 pembrolizumab 中改善了无复发生存期。[2] 与此同时，BioNTech 的 autogene cevumeran (BNT122/RO7198457) 项目在切除的胰腺导管腺癌 (PDAC) 中，其早期数据报告了多年的免疫持久性，以及免疫“响应者”与“非响应者”之间无复发生存期的显著差异，支持了正在进行的随机测试。[3–5]
其实际作用机制
核心科学前提是个性化新抗原选择：每位患者的肿瘤都带有一组私有的体细胞突变，可以设计疫苗来编码衍生自这些突变的肽，并预测这些肽由患者的 HLA 分子呈递。操作流程通常始于获取肿瘤和匹配的正常组织，对其进行测序，并识别肿瘤特异性变异（例如，存在于肿瘤中但不存在于正常组织中的单核苷酸变异）。[6] 然后，通过计算选择步骤优先考虑预测与患者 HLA 类型结合的候选突变，从而创建个性化的新抗原靶点列表。[6, 7] 特别是对于 mRNA-4157/V940，该产品被描述为一种脂质包裹的个性化新抗原疗法，由编码多达 34 种新抗原的合成 mRNA 组成，这些新抗原是根据患者的肿瘤突变特征设计和生产的。[8, 9]
注射后，编码的新抗原序列在内源性翻译，然后在 MHC class I 和 MHC class II 复合物上进行处理和呈递，支持 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞和 CD4+ 辅助 T 细胞的协同激活。[8, 10] 通过这种方式，疫苗旨在增强针对患者特异性肿瘤突变的内源性抗肿瘤 T 细胞反应。[11]
一个实际的限制因素是速度。对于 mRNA-4157/V940，据报道生产大约需要 6–7 周。[6] 在另一项个性化 mRNA 新抗原研究 (mRNA-4650) 中，据报道疫苗生产的周转时间为 42–60 天。[12]
下表总结了所提供资料直接支持的关键“行业现状”项目要素。
黑色素瘤
个性化 mRNA 新抗原疫苗最成熟的随机数据集是 KEYNOTE-942，这是一项针对完全切除的高危皮肤黑色素瘤患者开展的开放标签、随机 2b 期辅助研究。[2] IIIB–IV 期黑色素瘤患者按 2:1 的比例随机分配至 mRNA-4157 联合 pembrolizumab 组 (n=107) 与单用 pembrolizumab 组 (n=50)，中位随访时间分别为 23 个月和 24 个月。[2] 该方案在 3 周的周期内使用肌肉注射 mRNA-4157（最多九剂）外加静脉注射 pembrolizumab（最多 18 剂）。[2]
该 2b 期试验的疗效主要通过无复发生存期 (RFS) 进行衡量。联合治疗组的 RFS 长于单用 pembrolizumab 组，复发或死亡的风险比为 0.561 (95% CI 0.309–1.017; 双侧 p=0.053)，同时复发或死亡事件发生率较低 (24/107 [22%] vs 20/50 [40%])，18 个月 RFS 为 79% vs 62%。[2] 随着随访时间的延长（数据截止日期 2023 年 11 月 03 日），报告的中位随访时间为 34.9 个月（范围 25.1–51.0 个月），联合治疗组的 2.5 年 RFS 率为 74.8%，而单用 pembrolizumab 组为 55.6%。[11]
安全性和耐受性与疫苗平台联合检查点阻断疗法的情况一致。在 KEYNOTE-942 中，大多数治疗相关不良事件为 1–2 级；联合治疗组中发生 ≥3 级治疗相关不良事件的患者比例为 25%，而单用 pembrolizumab 组为 18%，且未发生与 mRNA-4157 相关的 4–5 级事件。[2] 两组的免疫介导不良事件发生率相似（每组均为 36%）。[2]
正在探索机制相关性，以将疫苗接种与临床获益联系起来。在一个可评估 ctDNA 的探索性亚组中，基线 ctDNA 阴性患者使用 mRNA-4157 (V940) 联合 pembrolizumab 的 RFS 高于单用 pembrolizumab (n=77 vs n=33)，对应风险比 HR 为 0.225 (95% CI 0.095–0.531)；同一份报告明确指出，较小的 ctDNA 亚组规模限制了解释。[20]
关键的下一步是来自盲法 3 期试验的验证性证据。INTerpath-001 (NCT05933577) 是一项全球性、随机、双盲 3 期试验，针对切除的高危 II–IV 期皮肤黑色素瘤，比较辅助性 pembrolizumab 联合 V940 与 pembrolizumab 联合安慰剂的疗效，以 RFS 为主要终点，DMFS、总生存期、安全性/耐受性和生活质量为次要终点。[13, 14] 给药方案规定每 6 周使用一次 pembrolizumab，每 3 周使用一次 V940/安慰剂，最多 9 剂（或直到复发、出现不可接受的毒性或退出试验）。[13] 媒体和面向公司的报告将 INTerpath-001 描述为已完成招募，而其他报道将其描述为正在招募中，这凸显了不同来源和时间节点的试验状态报告可能存在差异。[21, 22]
胰腺癌
PDAC 是免疫启动策略的高需求领域：一份提供的试验文件指出，约 90% 的患者在确诊后两年内死亡，即使进行了手术切除，复发率仍然很高，手术加辅助化疗的 5 年总生存期约为 20%，不进行辅助化疗约为 10%。[18] 在此临床背景下，autogene cevumeran 正在作为一种个性化 mRNA 新抗原疫苗进行研究，旨在诱导针对新抗原的免疫反应，通过 RNA–LPX 进行静脉给药，旨在靶向树突状细胞并提供先天共刺激。[16, 17, 23]
在这项由研究者发起的单中心 1 期 PDAC 试验 (NCT04161755) 中，患者序贯接受抗 PD-L1 atezolizumab（单次接种前剂量），随后接受 8 剂静脉启动剂量的个性化尿苷基 mRNA 新抗原疫苗 (autogene cevumeran)（在 atezolizumab 之后 3 周给药），然后接受标准护理 mFOLFIRINOX（12 个周期）和单次疫苗加强针。[3] 安全性可评估队列包括 16 名接种疫苗的患者（共有 19 名患者接受了手术并接受了 atezolizumab）。[3, 15] 在这 16 名接种疫苗的患者中，1/16 (6%) 出现了与疫苗相关的 3 级发热和高血压，所提供的摘录中未报告其他 ≥3 级不良事件。[18]
免疫原性和结果关联性是解释早期 PDAC 数据的核心。治疗在 8/16 名患者中诱导了从头产生的新抗原特异性 T 细胞反应，从检测不到的水平增加到循环 T 细胞的很大比例（中位数 2.9%）。[18] 在一项延长随访分析中（中位随访时间 3.2 年，范围 2.3–4.0 年），8 名具有疫苗诱导的高强度新抗原特异性 T 细胞的患者的中位 RFS 尚未达到。[3] 相比之下，据报道，非响应者组的中位 RFS 为 13.4 个月，引用的更新数据中 HR 为 0.14 (0.03–0.60)，p=0.007。[5] 另一份 3 年随访更新报告称，8 名免疫响应者中有 6 名保持无病状态，而 8 名无免疫反应的患者中有 7 名出现了肿瘤复发。[24]
这些发现支持了在切除的 PDAC 中进行随机测试。BioNTech 和 Genentech 描述了一项正在进行的开放标签、多中心、随机 2 期试验 (NCT05968326)，该试验于 2023 年 10 月开始，旨在评估辅助性 autogene cevumeran 联合 atezolizumab 和化疗与标准护理 mFOLFIRINOX 的疗效，预计招募 260 名患者，主要终点为无病生存期。[16, 23, 25] BioNTech 还描述了 GMP 条件下的按需 iNeST 生产流程，另有可行性研究报告称，从接收并批准完整样本集到生产结束，最佳情况下的生产周转时间为 28 天。[4, 17]
除黑色素瘤和 PDAC 之外的领域
更广泛的个性化新抗原疫苗领域包括 mRNA 和非 mRNA 两种形式，许多机制方面的教训来自肽疫苗联合检查点阻断疗法。在个性化肽新抗原疫苗 NEO-PV-01 联合 nivolumab 的 Ib 期研究中，共招募了 82 名患者并接受了至少一剂 nivolumab，未观察到治疗相关的严重不良事件。[26] 在随访至少 12 个月的接种患者 (n=60) 中，黑色素瘤、NSCLC 和膀胱癌的客观缓解率分别为 59%、39% 和 27%，中位无进展生存期分别为 23.5 个月、8.5 个月和 5.8 个月。[26] NEO-PV-01 生产模式展示了通用的个性化疫苗流程：通过全外显子组和 RNA 测序识别肿瘤突变，使用生物信息学算法选择新表位，以及配制与 poly-ICLC 混合的多达 20 种长肽。[26]
早期的黑色素瘤研究也支持个性化新抗原疫苗接种的生物学合理性。Sahin 等人 (2017) 的研究中，对 13 名 III–IV 期黑色素瘤患者接种了个性化 RNA 疫苗，报告称在接种时有明显转移性病灶的 5 名患者中，有 2 名经历了归因于疫苗本身的客观缓解。[27] 在另一项针对切除的 III–IV 期黑色素瘤的个性化肽疫苗研究 (Ott et al., 2017) 中，所述随访期间 4 名 III 期患者均未复发，而随后复发的 2 名转移性患者在接受后续抗 PD-1 治疗后获得了完全缓解。[27]
对于黑色素瘤以外的个性化 mRNA 疫苗，所提供的资料包括公开声明，称 Moderna 和 Merck 宣布了一项使用相同联合治疗方案框架的 NSCLC 3 期试验，但在这些摘录中未提供设计细节或结果。[22]
监管状态
监管机构认可了黑色素瘤的研究信号，同时也要求提供验证性证据。基于 KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 数据，美国 FDA 授予 mRNA-4157 (V940) 联合 pembrolizumab 突破性疗法认定，用于完全切除后的高危黑色素瘤辅助治疗，EMA 也针对该联合疗法授予了 PRIME 认定。[8, 20] 另一份摘要同样指出，在 KEYNOTE-942 结果公布后，于 2023 年 2 月获得了突破性疗法认定。[28]
与此同时，关键性临床试验设计已经到位，旨在测试 2b 期 RFS 的改善是否能转化为持久获益，并更好地表征远处无转移生存期和总生存期。INTerpath-001 将 RFS 设定为主要终点，DMFS 和 OS 为次要终点，并计划使用分层 Cox 回归（Efron 方法）进行风险比估算，并通过分层对数秩检验进行组间比较。[13, 14]
局限性与尚待解决的问题
当前证据基础的主要局限性在于，个性化 mRNA 癌症疫苗最显著的疗效信号来自一项开放标签 2b 期黑色素瘤试验，而开放标签设计可能会引入评估和管理差异，而盲法验证性试验旨在减轻这些差异。[2, 13] 即使在 KEYNOTE-942 中，该领域目前仍主要关注无复发终点，而非成熟的总生存期数据，尽管验证性试验明确将 OS 列为更长时间跨度内的次要终点。[2, 14]
生产和物流仍然是固有的局限：据报道，生产 mRNA-4157/V940 个性化 mRNA 产品需要 6–7 周，而在 mRNA-4650 的经验中需要 42–60 天，这造成了必须适应术后治疗窗口的固有延迟。[6, 12] 这一限制与试验入选规则相互影响；例如，INTerpath-001 排除末次切除与首次 pembrolizumab 给药之间间隔超过 13 周考核，反映了在规定的术后间隔内开始系统治疗的必要性。[14]
生物学是另一个限制因素：在 PDAC 中，1 期队列中只有一半接种疫苗的患者产生了从头产生的新抗原特异性 T 细胞反应，临床解释强调的是响应者与非响应者之间的差异，而非所有接受治疗患者的普遍获益。[18, 24] 最后，探索性生物标志物分析（如黑色素瘤中由 ctDNA 定义的亚组）可以产生可验证的假设，但可能动力不足；所提供的 ctDNA 报告明确警告称，较小的亚组规模限制了解释。[20]
综上所述，截至 2026 年 5 月的科学现状支持一个谨慎但基于证据的结论：个性化 mRNA 新抗原疫苗可以在临床相关的时间内生产，可以诱导可衡量的新抗原特异性 T 细胞反应，并且在黑色素瘤的随机 2b 期测试中显示出无复发生存期的改善；关键未决问题是这些免疫和 RFS 信号在不同患者、肿瘤类型和验证性 3 期试验设计中的推广一致性如何。[2, 6, 13, 18]
