Orální, mikrobiotu ovlivňující a senzorické bioaktivní látky pro kardiální vagovou modulaci a fyziologickou relaxaci
Závěrečná vědecká zpráva podložená důkazy
Abstrakt
Východiska. Spotřebitelské ingredience jsou často propagovány jako „aktivující bloudivý nerv“ nebo „parasympatikus aktivující“, avšak studie u lidí obvykle měří variabilitu srdeční frekvence (HRV), stresové hormony, náladu nebo spánek, a nikoli přímou aktivitu bloudivého nervu.
Cíl. Posoudit 53 orálních, mikrobiotu ovlivňujících, topických a olfaktorických kandidátů na základě síly kontrolovaných důkazů u lidí pro kardiální vagovou modulaci a fyziologickou relaxaci, přičemž oddělit přímé autonomní nálezy od nepřímých zjištění o stresu a mechanistických důkazech.
Základ důkazů a přístup. Hodnocení přehodnotilo dokončenou revizi projektu zaměřenou na kontrolované intervence u lidí. Přehled přímé HRV byl rekonstruován tak, aby zahrnoval identifikované randomizované studie a metaanalýzu omega-3, včetně důkazů, které byly dříve vynechány, protože nebyla k dispozici úplná kvantitativní extrakce. Prioritou byla přímá zjištění RMSSD, HF-HRV, RSA a pNN50 kontrolovaná placebem nebo komparátorem; kortizol, ACTH, EEG, spánek, nálada a hypotézy receptorů byly považovány za sekundární.
Výsledky. Žádný kandidát neprokázal přímou, generalizovanou aktivaci celého parasympatického nervového systému ani přímou stimulaci bloudivého nervu. EPA+DHA / rybí olej má nejširší přímé důkazy: metaanalýza 15 studií zjistila mírné zlepšení HF-HRV, ale žádný významný časový vliv, zatímco 911lidičková randomizovaná substudie EKG zjistila 8,84% relativní nárůst RMSSD vedle změn srdečního vedení, které vyžadují opatrnost. Tepelně ošetřený Lactobacillus gasseri CP2305, celé mandle, hořčík a orální GABA mají kontrolované signály přímé HRV, ty však zůstávají omezeny malými vzorky, souběžnými intervencemi, specifičností formulace, omezenými populacemi nebo neúplným reportováním.[1–6]
Závěry. Literatura podporuje úzce definované změny v kardiální vagové modulaci závislé na protokolu, nikoli spolehlivý spotřebitelský parasympatický „přepínač“. Tvrzení o přímé aktivaci bloudivého nervu, obsazení receptorů nebo trvalé klinické relaxaci přesahují dostupné důkazy pro každého kandidáta v této zprávě.
Klíčová slova: variabilita srdeční frekvence; kardiální vagová modulace; autonomní nervový systém; probiotika; nutraceutika; éterické oleje; fyziologie stresu; parasympatický nervový systém.
1. Úvod
„Parasympatická aktivace“ je neobvykle silné důkazní tvrzení. Bloudivý nerv zahrnuje senzorické a motorické vlákna s funkcemi specifickými pro orgány; změna indexu kardiální HRV nestanovuje přímou aktivaci vláken bloudivého nervu, generalizované autonomní vyvážení ani terapeutický účinek na stres. HRV je nejlépe interpretována jako okno do kardiální autonomní regulace za použitých podmínek měření. RMSSD, respirační sinusová arytmie a vysokofrekvenční HRV jsou nejrelevantnější konvenční míry krátkodobé kardiální vagové modulace, ale respirační vzorec, držení těla, pohyb, denní doba a analytické volby je podstatně ovlivňují. LF/HF zde nebyla použita jako samostatná míra „sympaticko-parasympatické rovnováhy“, protože tato interpretace je sporná.[4, 7]
Tento rozlišení mění odpověď na praktickou otázku. Látka může snížit kortizol, zlepšit spánek, zvýšit alfa výkon EEG nebo zlepšit dotazník stresu, aniž by přímo zvyšovala kardiální vagovou modulaci. Naopak izolovaný signál HRV nestanovuje klinicky smysluplnou relaxaci. Zpráva proto řadí kandidáty podle koncového bodu nejbližšího k uváděnému fyziologickému tvrzení, a poté penalizuje důkazy, které jsou nezaslepené, s nedostatečnou statistickou silou, specifické pro formulaci, omezené na klinickou podskupinu, kombinované s cvičením nebo dietou, nebo dostupné pouze na úrovni abstraktu.[4, 7, 8]
2. Metody
2.1 Základ důkazů
Primárním základem důkazů byla dokončená revize projektu kontrolovaných intervencí u lidí zahrnujících orální nutraceutika, aminokyseliny, lipidy, botanické extrakty, probiotické/prebiotické/postbiotické přípravky, potraviny, topické ingredience a inhalované vůně. Zdrojová sada obsahuje intervence u zdravých dobrovolníků, lidí v akutním nebo chronickém stresu a klinických populací. Tato závěrečná zpráva nepovažovala opakované publikace nebo multi-ingredienční formulace za nezávislé potvrzení jedné molekuly.[7, 9]
Audit po recenzi ukázal, že dřívější hodnocení zacházelo s některými studiemi přímé HRV na úrovni abstraktu jako s důkazy absence. Přehled přímé HRV byl proto rekonstruován tak, aby takové studie zachoval jako pozitivní důkazy s nižší jistotou, nikoli aby je vyřadil. To podstatně přidává hořčík a orální GABA a zahrnuje metaanalýzu rybího oleje s 15 RCT.[1, 5, 6, 10]
2.2 Výsledky a hierarchie
Primární vrstva výsledků zahrnovala změny v RMSSD, HF-HRV, RSA nebo pNN50 kontrolované placebem nebo komparátorem. Sekundární autonomní měření zahrnovala klidovou srdeční frekvenci, SDNN, krevní tlak a validované metriky autonomní zotavení. Terciárními výsledky byly ACTH/kortizol, alfa-amyláza, EEG, spánek a validované psychologické škály. Studie uvádějící pouze terciární výsledky nebyly povýšeny na důkazy přímé autonomní regulace.[3, 9]
2.3 Klasifikace důkazů
Úroveň 1 označuje kandidáty s alespoň jedním kontrolovaným signálem přímé HRV plus smysluplnou podporou designu nebo replikace; neznamená to prokázanou účinnost. Úroveň 2 označuje přímá, ale kontextově podstatně omezená zjištění nebo robustní zjištění nepřímé fyziologie stresu bez podpory přímé HRV. Úroveň 3 označuje důkazy na úrovni symptomů, preklinické, teoretické nebo nedostatečně extrahované. „V tomto základu důkazů nestanoveno“ znamená, že během dostupného přehledu zdrojů nebyl identifikován vyhovující výsledek; nejde o důkaz, že žádná studie neexistuje.[6, 10]
2.4 Rozsah a omezení
Jedná se o vědeckou zprávu podloženou důkazy, nikoli o de novo protokol systematického přehledu, metaanalýzu, právní názor nebo klinické usměrnění. Základ zdrojů konzistentně neposkytuje přesnou afinitu k receptorům, volnou expozici u lidí, transport přes BBB nebo interakci s cílem. Tyto hodnoty se proto nevymýšlejí ani neextrapolují z in-vitro literatury na spotřebitelské dávky.[3]
3. Výsledky
3.1 Lídři v důkazech s daty přímé HRV
EPA+DHA / rybí olej
Rybí olej má nejvyzrálejší důkazy o přímé HRV, ale účinek je omezený a závislý na koncovém bodu. Metaanalýza 15 randomizovaných studií zjistila mírný nárůst HF-HRV, zatímco SDNN a časová míra po sobě jdoucích rozdílů mezi údery se významně nezměnily.[1] V substudii VITAL ECG dostávalo 911 účastníků 1 g/den mořských omega-3 (460 mg EPA a 380 mg DHA) nebo placebo po dobu dvou let. RMSSD vzrostla o 8,84 % oproti placebu, ale SDNN a klidová srdeční frekvence se nezměnily.[2] Interpretace musí zahrnovat souběžné změny intervalu PR a vlny P; autoři poznamenávají, že zjištění nebyla upravována pro vícenásobná srovnání a mohou odrážet změněné síňové/AV vedení s potenciálním kompromisem v podobě fibrilace síní.[2]
Tepelně ošetřený Lactobacillus gasseri CP2305
CP2305 má nejjasnější akutní, multi-doménový experimentální signál. V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované zkřížené studii užilo 28 zdravých dospělých jednorázovou dávku 1×10¹⁰ buněk. Dvacet čtyři přispělo analyzovatelnými daty HRV. Relativně k placebu vyvolal CP2305 větší změnu RMSSD, zlepšil míru úzkosti z napětí a subjektivního stresu a zvýšil alfa výkon na vybraných místech EEG.[3] Navrhovaným mechanismem je rychlá senzorická signalizace ve střevě: data o buňkách ukázala zvýšený extracelulární serotonin a autoři diskutují o enterochromafinních a vagových aferentních cestách. Výslovně však uvádějí, že rychlý vzorec RMSSD/EEG vagovou mediaci pouze naznačuje, nikoli dokazuje, a že serotonin buněčného modelu nelze přímo extrapolovat na lidskou autonomní fyziologii.[3]
Celé mandle
V šestitýdenní randomizované kontrolované studii zaměřené na náhradu stravy nahradilo 105 dospělých se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem obvyklé svačiny mandlemi nebo izokalorickými kontrolními svačinami. Během úlohy mentálního stresu Stroop zvýšil příjem mandlí HF-HRV o 124 ms² oproti kontrole; nezlepšil klidovou HRV, RMSSD ani jiné zkoumané indexy.[4] Jedná se o legitimní zjištění o odolnosti vůči stresu ze stravy, ale nelze jej přiřadit jediné molekule: intervence změnila matrici celozrnné potraviny a nahradila svačiny s odlišným profilem tuků, vlákniny, minerálů a cukrů.[4]
Hořčík
Hořčík vstupuje do rekonstruovaného přehledu přímé HRV, avšak s nízkou jistotou. 90denní kontrolovaná studie u 100 účastníků vystavených silově-vytrvalostnímu tréninku vykázala vyšší pNN50 a nižší LF/HF a index stresu při užívání 400 mg/den hořčíku oproti kontrole. Souběžná intervenční fyzická aktivita brání připsání účinku samotnému hořčíku.[5] Druhá, dvojitě zaslepená šestitýdenní studie u 36 zdravých aktivních dospělých porovnávala oxid hořečnatý, bisglycinát hořečnatý a placebo a hlásila změny v proměnných HRV ve frekvenční doméně, ačkoliv se fyzická aktivita mezi skupinami lišila a k dispozici jsou pouze podrobnosti na úrovni abstraktu.[10]
Orální GABA
Orální GABA rovněž patří do přehledu přímé HRV, nikoli do kategorie „bez přímé studie“. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 90denní studie randomizovala 30 sedavých žen s nadváhou/obezitou, které se všechny věnovaly fyzickému cvičení, na GABA 200 mg/den nebo placebo a hlásila vyšší HRV s interpretací dominance parasympatiku.[6] Její obecná platnost je úzká: fyzické cvičení bylo podáváno souběžně, studovaná populace byla specifická a dostupný zdroj neposkytuje dostatek podrobných hodnot HRV pro robustní srovnání velikosti účinku.
3.2 Přímé signály omezené na stav, podskupinu nebo senzorický kontext
OMNi-BiOTiC STRESS Repair
Devíti kmenový produkt uváděný na trh jako OMNi-BiOTiC STRESS Repair zlepšil ranní RMSSD, lnHF a logRSA po třech měsících v podskupině s velkou depresí, zatímco 24hodinové RMSSD a lnHF se významně nelišily. Účastníci pokračovali ve standardní psychofarmakologické léčbě a data o dodržování léčby byla neúplná. To podporuje hypotézu pro doplňkovou studii deprese, nikoli tvrzení o bloudivém nervu u zdravého spotřebitele.[7]
Inhalace bergamotového oleje
Inhalace bergamotového oleje vyvolala nižší hladinu kortizolu ve slinách a vyšší HF-HRV během období odpočinku po expozici v randomizované zkřížené studii 41 zdravých žen. Během 15minutové expozice nezvýšila HF. Protože účastníci mohli detekovat charakteristický zápach, zaslepení placebem nebylo možné; dýchání a očekávání nelze oddělit od těkavé expozice.[8]
Levandule
Levandule má menší a slabší výsledek. Jednozaslepená zkřížená topická studie použila 1% levanduli u deseti mladých žen s blokovaným čichem. Hrubé rozdíly mezi podmínkami nebyly významné, ačkoliv srovnání mezi osobami autorského parasympatického indexu favorizovalo levanduli. Samotná studie je správně považována za pilotní.[11]
PAS 400 (400 mg/den od každého: fosfatidylserin a fosfatidová kyselina)
PAS 400 (400 mg/den od každého: fosfatidylserin a fosfatidová kyselina) zmírnil odpovědi ACTH, kortizolu ve slinách a sérového kortizolu na test sociálního stresu Trier u chronicky stresovaných mužů; neměl vliv na srdeční frekvenci ani na odpovědi doby průtoku pulsu. Je proto kandidátem na osu HPA, nikoli kandidátem na přímou vagovou modulaci.[9]
3.3 Mechanistická a farmakokinetická interpretace
Dostupné lidské důkazy jen zřídka obsahují řetězec vyžadovaný pro farmakologický závěr: specifický cíl, expozici člověka na tomto cíli a důkazy o interakci s cílem spojené s autonomní odpovědí. To je nejrelevantnější pro GABAergní a cholinergní narativy. Schopnost doplňku stravy ovlivnit spánek, subjektivní klid nebo in-vitro receptorový test neprokazuje adekvátní orální biologickou dostupnost, průnik do BBB, obsazení receptorů ani vagový účinek při studované dávce.[3]
Tento požadavky rovněž zabraňuje neplatnému srovnání mezi orálními a senzorickými kandidáty. Studie bergamotu a levandule nedokážou oddělit čichové vnímání, dýchání, absorpci kůží nebo plícemi, kontext a očekávání. CP2305 poskytuje mechanisticky zajímavý signál s rychlým nástupem, ale jeho předpokládaná dráha střevo–vagus zůstává modelem, nikoliv prokázaným kauzálním řetězcem u lidí.[3, 8, 11]
4. Hlavní matice důkazů
| Úroveň | Kandidát / cesta | Důkazy u lidí a interpretace |
|---|---|---|
| 1 | EPA+DHA / perorálně | Metaanalýza 15 RCT: mírné zvýšení HF-HRV, žádný jasný přínos v časové doméně; 911osobní RCT: mírný nárůst RMSSD s výhradou k převodu.[1, 2] |
| 1 | Tepelně ošetřený L. gasseri CP2305 / perorální postbiotikum | Akutní zkřížená studie: větší změna RMSSD, alfa EEG a přínos proti stresu; HRV n=24.[3] |
| 1 | Celé mandle / orální potrava | 6týdenní RCT: vyšší HF-HRV pouze během duševního stresu; žádný přínos v klidu.[4] |
| 1 | Hořčík / perorálně | 100osobní 90denní tréninková kointervence a 36osobní 6týdenní studie uvádějí příznivé vzorce HRV; jistota nízká.[5, 10] |
| 1 | GABA / perorálně | 30osobní, 90denní cvičební kointervenční RCT uváděla vyšší HRV; úzká populace a řídké kvantitativní podrobnosti.[6] |
| 2 | OMNi-BiOTiC STRESS Repair / perorálně | Ranní přínos HRV při těžké depresi; žádný 24hodinový účinek.[7] |
| 2 | Bergamotový olej / inhalačně | Signál HF-HRV/kortizolu po expozici u 41 žen; zápach bez zaslepení.[8] |
| 2 | Levandulový olej / topicky nebo inhalačně | n=10 pilotní; meziosobní indexový signál, ale bez významného hrubého kontrastu.[11] |
| 2 | PAS 400 / perorální PS+PA | Odpověď HPA utlumená u vysoce stresovaných mužů; autonomní koncové body beze změny.[9] |
| 2 | B. longum 1714 / perorálně | Kandidát na stres/EEG; přímý účinek na HRV nebyl v této sadě zdrojů stanoven. |
| 2 | L. helveticus R0052 + B. longum R0175 / perorálně | Kandidát na stres/náladu; přímý účinek na HRV nebyl v této sadě zdrojů stanoven. |
| 2 | B-GOS/GOS / perorálně | Prebiotický kandidát na stres/kortizol; přímý účinek na HRV nebyl v této sadě zdrojů stanoven. |
| 2 | Kolonem doručený acetát, propionát, butyrát / enterálně | Nepřímý kandidát HPA/osa střevo-mozek; nejedná se o přímé důkazy PNS. |
| 2 | Silexan / perorální levandulový přípravek | Důkazy o úzkosti se nerovnají srdeční vagové modulaci. |
| 2 | Lactium / perorální hydrolyzát αs1-kaseinu | Nepřímý kandidát na stres; přímé důkazy o HRV zde nebyly stanoveny. |
| 3 | Hydrolyzát vaječné bílkoviny / perorálně | Akutní peptidový/stresový kandidát; žádný stanovený přímý závěr o HRV. |
| 3 | Laktoferin / perorálně | Malý kandidát na akutní stres-HRV; je potřeba replikace a velikost účinku. |
| 3 | PEA / perorálně | Malý signál SDNN; žádný stanovený přínos RMSSD. |
| 3 | Ašvaganda / perorálně | Literatura o stresu/spánku; přímý účinek na PNS nebyl stanoven. |
| 3 | Magnolie + Phellodendron / perorálně | Kandidát na kortizol; přisouzení více složek nevyřešeno. |
| 3 | Melissa officinalis / perorálně | Důkazy na úrovni symptomů; přímý autonomní účinek nebyl stanoven. |
| 3 | Passiflora incarnata / perorálně | Nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | Humulus lupulus / perorálně | Nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | Crocus sativus / perorálně | Nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | Šišák / baicalin / perorálně | Preklinická hypotéza receptoru; u lidí nebylo prokázáno zapojení autonomního cíle. |
| 3 | Apigenin / perorálně | Preklinická hypotéza receptoru; nebyly stanoveny žádné přímé autonomní důkazy u lidí. |
| 3 | Honokiol / perorálně | Mezera v PK a interakci s cílem u lidí. |
| 3 | Kozlík lékařský / kyselina valerová / perorálně | Důkazy o sedaci/spánku nejsou přímým důkazem vagového působení. |
| 3 | Kyselina rozmarýnová / perorálně | Nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | Taurin / perorálně | Nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | Glycin / perorálně | Důkazy o spánku neprokazují vagovou modulaci. |
| 3 | L-tryptofan / perorálně | Biologie prekurzorů; nebyl stanoven žádný přímý závěr pro PNS. |
| 3 | 5-HTP / perorálně | Biologie prekurzorů; nebyl stanoven žádný přímý závěr pro PNS. |
| 3 | L-threonian hořečnatý / perorálně | Nebyl stanoven žádný závěr o HRV specifický pro danou formulaci. |
| 3 | Acetyl-taurát hořečnatý / perorálně | Nebyl stanoven žádný závěr o HRV specifický pro danou formulaci. |
| 3 | α-GPC / perorálně | Status prekurzoru cholinu neprokazuje parasympatomimetické působení. |
| 3 | Citikolin / perorálně | Status prekurzoru cholinu neprokazuje parasympatomimetické působení. |
| 3 | Huperzin A / perorálně | Farmakologie inhibitorů AChE vyžaduje samostatné posouzení bezpečnosti; žádný závěr o relaxaci spotřebitelů. |
| 3 | Acetyl-L-karnitin / perorálně | Nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | L-karnitin-L-tartrát / perorálně | V přezkoumaných důkazech není podporován jako relaxační kandidát. |
| 3 | Koenzym Q10 / perorálně | Nebyl stanoven žádný konzistentní přímý závěr o HRV. |
| 3 | NADH / perorálně | Nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | Vitamin D3 / perorálně | Žádný příznivý účinek vitaminu D na EKG měření v podstudii VITAL.[2] |
| 3 | Červená řepa / dusičnan / perorálně | Kontext zotavení po cvičení; nejedná se o důkazy klidové relaxace. |
| 3 | Hořká čokoláda s vysokým obsahem polyfenolů / perorálně | Kandidát na kortizol; přímý závěr o HRV nebyl stanoven. |
| 3 | Rozchodnice růžová / perorálně | Nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | CBD / perorálně | V této bázi důkazů nebyl stanoven žádný přímý závěr o HRV. |
| 3 | Linalool / inhalačně/topicky | Autonomní závěr pro izolovanou molekulu nebyl stanoven. |
| 3 | β-Karyofylen / inhalačně | Malé senzorické studie; žádný robustní závěr o HRV. |
| 3 | Aroma z cedrového dřeva / inhalačně | Pouze předběžný signál olfaktometru pro šest osob.[12] |
| 3 | Aroma yuzu / inhalačně | Řídké senzorické důkazy; žádný robustní závěr o HRV. |
| 3 | Aroma neroli / hořkého pomeranče / inhalačně | Řídké senzorické důkazy; žádný robustní závěr o HRV. |
| 3 | L. plantarum PS128 / usmrcené teplem PS23 / perorálně | Důkazy o stresu specifické pro kmen; pořadí přímého HRV nebylo stanoveno. |
| 3 | L. casei Shirota / perorálně | Důkazy o kontextu stresu; pořadí přímého HRV nebylo stanoveno. |
5. Bezpečnostní, regulační a translační hranice
V této zprávě není učiněno žádné určení statusu na trhu EU. Status složky závisí na přesném extraktu, kmeni, dávce, formulaci, kategorii produktu a zamýšleném tvrzení. Potravina, doplněk stravy nebo kosmetický přípravek mohou být za určitých podmínek uváděny na trh legálně bez důkazů podporujících tvrzení o „aktivaci bloudivého nervu“. Posouzení regulace na úrovni produktu proto musí být prováděno odděleně od hodnocení důkazů.[8, 11]
Tento žebříček není doporučením dávkování. Zvláštní opatrnost je namístě, když intervence mění srdeční vedení, když je kandidát farmakologicky cholinergní nebo když je výsledek pozorován pouze v klinické podskupině či spolu s cvičením. Důkazy o omega-3 mastných kyselinách tento princip ilustrují: malý signál RMSSD koexistuje s elektrofyziologickými změnami, jejichž klinický význam není vyřešen.[2]
6. Program výzkumu
Replikace v kvalitě rozhodování by měla využívat jeden chemicky a mikrobiologicky specifikovaný produkt, pokud možno nerozeznatelné placebo, nepřetržité EKG, kontrolované dýchání a držení těla, předem specifikované RMSSD/HF-HRV, hlášení artefaktů a chybějících údajů a nezávisle smysluplný stresový nebo klinický koncový bod. Senzorické studie vyžadují expozici s kontrolovanou koncentrací a vhodnou senzorickou kontrolu. Orální kandidáti vyžadují měřenou expozici a v případě, že je nárokováno receptorové mechanismus, explicitní strategii interakce s cílem.[3]
Praktickou prioritou vývoje proto není široká „relaxační směs“. Jde o nezávislou replikaci nejlepších kandidátů na přímé HRV – EPA+DHA/rybí tuk, CP2305, hořčíku, GABA a dietní intervence na bázi mandlí – za použití srovnatelných metod a rozhodnutí, zda se jejich srdeční autonomní signály promítnou do výsledku relevantního pro pacienta nebo spotřebitele.[1, 3, 4]
7. Závěrečné shrnutí
Nejsilnější dostupné důkazy podporují mírné změny srdeční vagové modulace závislé na kontextu. EPA+DHA/rybí tuk má největší a nejsyntetizovanější důkazy přímé HRV, ale nese s sebou elektrofyziologické výhrady. CP2305 má nejkoherentnější akutní experimentální balíček, ale potřebuje větší nezávislou replikaci. Mandle, hořčík a GABA mají signály přímé HRV, které si zaslouží zařazení do přehledu důkazů, přesto však zůstávají omezeny kontextem intervence a neúplnou charakteristikou účinku. Žádný kandidát v současnosti neobhajuje tvrzení o spolehlivé aktivaci celého parasympatického nervového systému nebo bloudivého nervu u běžné populace.[3, 4, 7]
