Bioactifs oraux, ciblant le microbiote et sensoriels pour la modulation vagale cardiaque et la relaxation physiologique
Un rapport scientifique final pondéré par le niveau de preuve
Résumé
Contexte. Les ingrédients grand public sont fréquemment présentés comme « activateurs du nerf vague » ou « activateurs parasympathiques », mais les preuves chez l'humain mesurent généralement la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV), les hormones du stress, l'humeur ou le sommeil plutôt qu'une activité directe du nerf vague.
Objectif. Évaluer 53 candidats oraux, ciblant le microbiote, topiques et olfactifs selon la force des preuves humaines contrôlées pour la modulation vagale cardiaque et la relaxation physiologique, tout en distinguant les données autonomes directes des preuves indirectes relatives au stress et aux mécanismes d'action.
Base de données probantes et approche. L'évaluation a réexaminé une revue de projet finalisée portant sur des interventions humaines contrôlées. Un registre d'HRV directe a été reconstitué pour intégrer les essais randomisés identifiés et une méta-analyse sur les oméga-3, y compris les données probantes précédemment omises en raison de l'indisponibilité d'une extraction quantitative complète. Les résultats contrôlés contre placebo ou comparateur sur RMSSD, HF-HRV, RSA et pNN50 ont été priorisés ; le cortisol, l'ACTH, l'EEG, le sommeil, l'humeur et les hypothèses relatives aux récepteurs ont été considérés comme secondaires.
Résultats. Aucun candidat n'a démontré d'activation directe et généralisable de l'ensemble du système nerveux parasympathique ni de stimulation directe du nerf vague. L'EPA+DHA/huile de poisson présente le niveau de preuve directe le plus large : une méta-analyse de 15 essais a révélé une amélioration modeste de HF-HRV mais aucun effet temporel significatif, tandis qu'une sous-étude ECG randomisée portant sur 911 personnes a montré une augmentation relative de 8.84% de RMSSD, accompagnée de modifications de la conduction cardiaque incitant à la prudence. Lactobacillus gasseri CP2305 traité par la chaleur, les amandes entières, le magnésium et le GABA oral présentent chacun des signaux d'HRV directe contrôlés, mais ceux-ci demeurent limités par de faibles échantillons, des co-interventions, la spécificité galénique, des populations restreintes ou des données publiées incomplètes.[1–6]
Conclusions. La littérature met en évidence des modifications étroitement définies et dépendantes des protocoles de la modulation vagale cardiaque, et non un « commutateur » parasympathique fiable et exploitable en santé grand public. Les allégations d'activation directe du nerf vague, d'occupation des récepteurs ou de relaxation clinique durable excèdent les preuves disponibles pour l'ensemble des candidats de ce rapport.
Mots-clés : variabilité de la fréquence cardiaque ; modulation vagale cardiaque ; système nerveux autonome ; probiotiques ; nutraceutiques ; huiles essentielles ; physiologie du stress ; système nerveux parasympathique.
1. Introduction
L'« activation parasympathique » constitue une allégation exigeant un niveau de preuve exceptionnellement élevé. Le nerf vague comprend des fibres sensitives et motrices aux fonctions spécifiques selon les organes ; une modification d'un indice d'HRV cardiaque n'établit pas une décharge directe des fibres vagales, un rééquilibrage autonome généralisé ou un effet thérapeutique sur le stress. L'HRV s'interprète au mieux comme une fenêtre sur la régulation autonome cardiaque dans les conditions de mesure appliquées. Le RMSSD, l'arythmie sinusale respiratoire et la HF-HRV constituent les mesures conventionnelles les plus pertinentes de la modulation vagale cardiaque à court terme, mais le schéma respiratoire, la posture, le mouvement, le moment de la journée et les choix analytiques les influencent de manière substantielle. Le ratio LF/HF n'a pas été utilisé ici comme mesure autonome de l'« équilibre sympatho-parasympathique », cette interprétation étant contestée.[4, 7]
Cette distinction modifie la réponse apportée à la question pratique. Une substance peut réduire le cortisol, améliorer le sommeil, augmenter la puissance alpha à l'EEG ou améliorer les scores d'un questionnaire de stress sans pour autant accroître directement la modulation vagale cardiaque. Inversement, un signal d'HRV isolé n'établit pas une relaxation cliniquement significative. Le rapport classe donc les candidats selon le critère d'évaluation le plus proche de l'allégation physiologique revendiquée, puis pondère négativement les preuves non menées en aveugle, manquant de puissance statistique, spécifiques à une formulation, restreintes à un sous-groupe clinique, combinées à l'exercice ou à l'alimentation, ou uniquement disponibles sous forme de résumé (abstract).[4, 7, 8]
2. Méthodes
2.1 Base de données probantes
La base principale de données probantes repose sur la revue de projet finalisée portant sur les interventions humaines contrôlées impliquant des nutraceutiques oraux, des acides aminés, des lipides, des extraits botaniques, des préparations probiotiques/prébiotiques/postbiotiques, des aliments, des ingrédients topiques et des fragrances inhalées. Le corpus de sources comprend des interventions chez des volontaires sains, des personnes soumises à un stress aigu ou chronique et des populations cliniques. Ce rapport final n'a pas considéré les publications répétées ou les formulations multi-ingrédients comme une confirmation indépendante de l'effet d'une molécule unique.[7, 9]
Un audit post-revue a montré que le classement antérieur avait traité certaines études d'HRV directe disponibles uniquement sous forme d'abstract comme une absence de preuve. Le registre d'HRV directe a donc été reconstitué afin de conserver ces études en tant que preuves positives de certitude plus faible, sans les écarter. Cela intègre concrètement le magnésium et le GABA oral, ainsi qu'une méta-analyse de 15 RCT sur l'huile de poisson.[1, 5, 6, 10]
2.2 Critères d'évaluation et hiérarchie
Le niveau de critères d'évaluation principaux comprenait les variations contrôlées par placebo ou comparateur de RMSSD, HF-HRV, RSA ou pNN50. Les mesures autonomes secondaires incluaient la fréquence cardiaque au repos, le SDNN, la pression artérielle et les paramètres validés de récupération autonome. Les critères d'évaluation tertiaires étaient l'ACTH/cortisol, l'alpha-amylase, l'EEG, le sommeil et les échelles psychologiques validées. Les études ne rapportant que des critères tertiaires n'ont pas été requalifiées en preuves autonomes directes.[3, 9]
2.3 Graduation des preuves
Le niveau 1 désigne les candidats présentant au moins un signal contrôlé d'HRV directe appuyé par une conception méthodologique solide ou une réplication notable ; cela ne signifie pas une efficacité démontrée. Le niveau 2 désigne des résultats directs mais nettement limités par le contexte, ou des données indirectes robustes de physiologie du stress sans appui direct sur l'HRV. Le niveau 3 désigne des preuves cliniques symptomatiques, précliniques, théoriques ou insuffisamment extraites. La mention « Non établi dans cette base de preuves » signifie qu'aucun résultat probant n'a été identifié lors de l'examen des sources disponibles ; il ne s'agit pas d'une preuve de l'absence d'étude.[6, 10]
2.4 Portée et limites
Il s'agit d'un rapport scientifique pondéré par le niveau de preuve, et non d'un protocole de revue systématique de novo, d'une méta-analyse, d'un avis juridique ou d'une recommandation clinique. La base de sources ne fournit pas systématiquement l'affinité exacte pour les récepteurs, l'exposition libre chez l'humain, le transport à travers la BBB ou l'engagement de la cible. Ces valeurs ne sont donc ni extrapolées à partir de la littérature in vitro vers des doses grand public, ni inventées.[3]
3. Résultats
3.1 Candidats de premier plan disposant de données d'HRV directe
EPA+DHA / huile de poisson
L'huile de poisson possède le niveau de preuve directe sur l'HRV le plus mature, mais l'effet reste limité et tributaire des critères d'évaluation. Une méta-analyse de 15 essais randomisés a constaté une augmentation modeste de HF-HRV, tandis que le SDNN et une mesure temporelle des différences successives battement à battement n'étaient pas modifiés de manière significative.[1] Dans la sous-étude ECG de VITAL, 911 participants ont reçu 1 g/jour d'oméga-3 marins (460 mg d'EPA et 380 mg de DHA) ou un placebo pendant deux ans. Le RMSSD a augmenté de 8.84% par rapport au placebo, mais le SDNN et la fréquence cardiaque au repos n'ont pas changé.[2] L'interprétation doit intégrer les modifications concomitantes de l'intervalle PR et de l'onde P ; les investigateurs soulignent que les résultats n'ont pas été ajustés pour les comparaisons multiples et peuvent refléter une altération de la conduction auriculaire/AV, avec un risque potentiel de fibrillation auriculaire.[2]
Lactobacillus gasseri CP2305 traité par la chaleur
La souche CP2305 présente le signal expérimental aigu multidomaine le plus clair. Dans une étude croisée en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo, 28 adultes sains ont ingéré une dose unique de 1×10¹⁰ cellules. Vingt-quatre ont fourni des données d'HRV analysables. Par rapport au placebo, CP2305 a induit une variation plus importante du RMSSD, amélioré les scores de tension-anxiété et de stress subjectif, et accru la puissance alpha sur certains sites EEG sélectionnés.[3] Le mécanisme proposé repose sur une signalisation sensorielle intestinale rapide : les données cellulaires ont montré une augmentation de la sérotonine extracellulaire, et les auteurs évoquent des voies entérochromaffines et afférentes vagales. Cependant, ils indiquent explicitement que le profil rapide RMSSD/EEG ne fait que suggérer, sans la prouver, une médiation vagale et que la sérotonine en modèle cellulaire ne peut être extrapolée directement à la physiologie autonome humaine.[3]
Amandes entières
Dans un essai contrôlé randomisé de substitution alimentaire de six semaines, 105 adultes présentant un risque cardiovasculaire accru ont remplacé leurs collations habituelles par des amandes ou des collations témoins isocaloriques. Lors d'une épreuve de stress mental de Stroop, la consommation d'amandes a augmenté la HF-HRV de 124 ms² par rapport au groupe témoin ; elle n'a pas amélioré l'HRV au repos, le RMSSD ou les autres indices examinés.[4] Il s'agit d'un résultat pertinent de résilience alimentaire au stress, mais il ne peut être attribué à une seule molécule : l'intervention a modifié une matrice alimentaire complète et substitué des collations présentant des profils différents en lipides, fibres, minéraux et sucres.[4]
Magnésium
Le magnésium intègre le registre reconstitué d'HRV directe, mais avec un faible niveau de certitude. Une étude contrôlée de 90 jours menée auprès de 100 participants soumis à un entraînement d'endurance de force a rapporté un pNN50 supérieur ainsi qu'un ratio LF/HF et un indice de stress inférieurs avec 400 mg/jour de magnésium par rapport au témoin. La co-intervention par l'exercice empêche une attribution au seul magnésium.[5] Une seconde étude de six semaines en double aveugle chez 36 adultes sains et actifs a comparé l'oxyde de magnésium, le bisglycinate de magnésium et un placebo, rapportant des modifications des variables fréquentielles de l'HRV, bien que l'activité physique ait différé entre les groupes et que seules des informations de niveau résumé (abstract) soient disponibles.[10]
GABA oral
Le GABA oral relève également du registre d'HRV directe et non de la catégorie « aucun essai direct ». Une étude de 90 jours en double aveugle, contrôlée contre placebo, a randomisé 30 femmes sédentaires en surpoids/obésité, toutes soumises à un programme d'exercice physique, recevant 200 mg/jour de GABA ou un placebo, et a rapporté une HRV supérieure interprétée comme une prédominance parasympathique.[6] Sa généralisabilité est restreinte : l'exercice physique était co-administré, la population d'étude était spécifique et la source disponible ne fournit pas suffisamment de valeurs détaillées d'HRV pour une comparaison robuste de la taille d'effet.
3.2 Signaux directs limités à une pathologie, un sous-groupe ou un contexte sensoriel
OMNi-BiOTiC STRESS Repair
Un produit à neuf souches commercialisé sous le nom d'OMNi-BiOTiC STRESS Repair a amélioré le RMSSD matinal, le lnHF et le logRSA après trois mois dans le sous-groupe souffrant de dépression majeure, alors que le RMSSD sur 24 heures et le lnHF n'étaient pas significativement différents. Les participants poursuivaient leur traitement psychopharmacologique standard et les données d'observance étaient incomplètes. Cela soutient une hypothèse pour une étude adjuvante dans la dépression, mais non une allégation sur le nerf vague chez le consommateur sain.[7]
Inhalation d'huile de bergamote
L'inhalation d'huile de bergamote a entraîné une baisse du cortisol salivaire et une augmentation de la HF-HRV pendant la période de repos post-exposition dans une étude croisée randomisée chez 41 femmes saines. Elle n'a pas augmenté la HF pendant l'exposition de 15 minutes. Les participantes pouvant détecter l'odeur caractéristique, l'insu par placebo n'était pas réalisable ; la respiration et l'effet d'attente ne peuvent être dissociés de l'exposition aux composés volatils.[8]
Lavande
La lavande présente un résultat plus modeste et plus faible. Une étude topique croisée en simple aveugle a utilisé de la lavande à 1% chez dix jeunes femmes avec occlusion olfactive. Les différences brutes entre conditions n'étaient pas significatives, bien qu'une comparaison intra-individuelle de l'indice parasympathique des auteurs ait été en faveur de la lavande. L'essai lui-même est considéré à juste titre comme une étude pilote.[11]
PAS 400 (400 mg/jour de phosphatidylsérine et d'acide phosphatidique chacun)
Le PAS 400 (400 mg/jour de phosphatidylsérine et d'acide phosphatidique chacun) a atténué les réponses de l'ACTH, du cortisol salivaire et du cortisol sérique au test de stress social de Trier chez des hommes stressés chroniques ; il n'a eu aucun effet sur la fréquence cardiaque ou les réponses du temps de transit de l'onde de pouls. Il s'agit donc d'un candidat ciblant l'axe HPA et non d'un candidat à la modulation vagale directe.[9]
3.3 Interprétation mécanistique et pharmacocinétique
Les preuves humaines disponibles comportent rarement la chaîne nécessaire à une conclusion pharmacologique : une cible spécifique, une exposition humaine au niveau de cette cible et des preuves d'engagement de la cible associées au résultat autonome. Cela concerne au premier chef les argumentaires gabaergiques et cholinergiques. La capacité d'un supplément à influencer le sommeil, le calme subjectif ou un test sur récepteur in vitro n'établit pas une biodisponibilité orale adéquate, un passage de la BBB, une occupation des récepteurs ou un effet vagal à la dose étudiée.[3]
Cette exigence évite également toute comparaison inappropriée entre candidats oraux et sensoriels. Les études sur la bergamote et la lavande ne permettent pas d'isoler la perception olfactive, la respiration, l'absorption cutanée ou pulmonaire, le contexte et l'effet d'attente. CP2305 offre un signal à début d'action rapide intéressant sur le plan mécanistique, mais sa voie présumée intestin-nerf vague demeure un modèle et non une relation causale démontrée chez l'humain.[3, 8, 11]
4. Matrice globale des preuves
| Niveau | Candidat / voie | Preuves humaines et interprétation |
|---|---|---|
| 1 | EPA+DHA / oral | Méta-analyse de 15 RCT : augmentation modeste de HF-HRV, aucun bénéfice temporel net ; RCT sur 911 personnes : gain modeste de RMSSD avec réserve sur la conduction.[1, 2] |
| 1 | L. gasseri CP2305 traité par la chaleur / postbiotique oral | Étude croisée aiguë : variation de RMSSD supérieure, bénéfice sur l'EEG alpha et le stress ; HRV n=24.[3] |
| 1 | Amandes entières / aliment oral | RCT de 6 semaines : HF-HRV supérieure uniquement pendant le stress mental ; aucun bénéfice au repos.[4] |
| 1 | Magnésium / oral | Co-intervention avec entraînement de 90 jours chez 100 personnes et étude de 6 semaines chez 36 personnes rapportent des profils d'HRV favorables ; faible certitude.[5, 10] |
| 1 | GABA / oral | RCT de 90 jours avec co-intervention par l'exercice chez 30 personnes rapportant une HRV supérieure ; population restreinte et données quantitatives rares.[6] |
| 2 | OMNi-BiOTiC STRESS Repair / oral | Bénéfice sur l'HRV matinale dans la dépression majeure ; aucun effet sur 24 heures.[7] |
| 2 | Huile de bergamote / inhalée | Signal post-exposition sur HF-HRV/cortisol chez 41 femmes ; odeur non menée en aveugle.[8] |
| 2 | Huile de lavande / topique ou inhalée | Pilote n=10 ; signal sur l'indice intra-individuel mais pas de contraste brut significatif.[11] |
| 2 | PAS 400 / PS+PA oral | Réponse de l'axe HPA atténuée chez les hommes à fort niveau de stress ; critères autonomes inchangés.[9] |
| 2 | B. longum 1714 / oral | Candidat stress/EEG ; effet direct sur l'HRV non établi dans ce corpus de sources. |
| 2 | L. helveticus R0052 + B. longum R0175 / oral | Candidat stress/humeur ; effet direct sur l'HRV non établi dans ce corpus de sources. |
| 2 | B-GOS/GOS / oral | Candidat prébiotique stress/cortisol ; effet direct sur l'HRV non établi dans ce corpus de sources. |
| 2 | Acétate, propionate, butyrate à libération colique / entérale | Candidat indirect axe HPA/axe intestin-cerveau ; pas une preuve directe sur le PNS. |
| 2 | Silexan / préparation orale de lavande | Les données d'anxiété ne sont pas équivalentes à une modulation vagale cardiaque. |
| 2 | Lactium / hydrolysat oral de caséine αs1 | Candidat indirect sur le stress ; preuve d'HRV directe non établie ici. |
| 3 | Hydrolysat de protéines d'œuf / oral | Candidat peptidique aigu/stress ; aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | Lactoferrine / oral | Candidat modeste sur l'HRV en stress aigu ; réplication et taille d'effet nécessaires. |
| 3 | PEA / oral | Faible signal sur SDNN ; aucun bénéfice établi sur le RMSSD. |
| 3 | Ashwagandha / oral | Littérature sur le stress/sommeil ; effet direct sur le PNS non établi. |
| 3 | Magnolia + Phellodendron / oral | Candidat sur le cortisol ; attribution multi-ingrédients non résolue. |
| 3 | Melissa officinalis / oral | Données symptomatiques ; effet autonome direct non établi. |
| 3 | Passiflora incarnata / oral | Aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | Humulus lupulus / oral | Aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | Crocus sativus / oral | Aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | Scutellaria / baïcaline / oral | Hypothèse préclinique sur récepteur ; aucun engagement de cible autonome démontré chez l'humain. |
| 3 | Apigénine / oral | Hypothèse préclinique sur récepteur ; aucune preuve autonome directe établie chez l'humain. |
| 3 | Honokiol / oral | Déficit de données PK et d'engagement de cible chez l'humain. |
| 3 | Valériane / acide valérénique / oral | Les données sur la sédation/le sommeil ne constituent pas des preuves vagales directes. |
| 3 | Acide rosmarinique / oral | Aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | Taurine / oral | Aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | Glycine / oral | Les données sur le sommeil n'établissent pas de modulation vagale. |
| 3 | L-tryptophane / oral | Biologie des précurseurs ; aucune conclusion directe établie sur le PNS. |
| 3 | 5-HTP / oral | Biologie des précurseurs ; aucune conclusion directe établie sur le PNS. |
| 3 | L-thréonate de magnésium / oral | Aucune conclusion d'HRV directe spécifique à la formulation établie. |
| 3 | Acétyl-taurate de magnésium / oral | Aucune conclusion d'HRV directe spécifique à la formulation établie. |
| 3 | α-GPC / oral | Le statut de précurseur de la choline ne démontre pas d'action parasympathomimétique. |
| 3 | Citicoline / oral | Le statut de précurseur de la choline ne démontre pas d'action parasympathomimétique. |
| 3 | Huperzine A / oral | La pharmacologie d'inhibiteur de l'AChE nécessite une évaluation toxicologique distincte ; aucune conclusion relative à la relaxation grand public. |
| 3 | Acétyl-L-carnitine / oral | Aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | L-carnitine-L-tartrate / oral | Non étayé comme candidat à la relaxation dans les preuves examinées. |
| 3 | Coenzyme Q10 / oral | Aucune conclusion constante sur l'HRV directe établie. |
| 3 | NADH / oral | Aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | Vitamine D3 / oral | Aucun effet favorable de la vitamine D sur les mesures ECG dans la sous-étude VITAL.[2] |
| 3 | Betterave / nitrate / oral | Contexte de récupération à l'effort ; ne constitue pas une preuve de relaxation au repos. |
| 3 | Chocolat noir riche en polyphénols / oral | Candidat sur le cortisol ; conclusion sur l'HRV directe non établie. |
| 3 | Rhodiola rosea / oral | Aucune conclusion établie sur l'HRV directe. |
| 3 | CBD / oral | Aucune conclusion sur l'HRV directe établie dans cette base de données probantes. |
| 3 | Linalol / inhalé/topique | Conclusion autonome sur la molécule isolée non établie. |
| 3 | β-Caryophyllène / inhalé | Études sensorielles restreintes ; aucune conclusion robuste sur l'HRV. |
| 3 | Arôme de bois de cèdre / inhalé | Signal préliminaire à l'olfactomètre chez six personnes uniquement.[12] |
| 3 | Arôme de yuzu / inhalé | Données sensorielles éparses ; aucune conclusion robuste sur l'HRV. |
| 3 | Arôme de néroli/orange amère / inhalé | Données sensorielles éparses ; aucune conclusion robuste sur l'HRV. |
| 3 | L. plantarum PS128 / PS23 inactivé par la chaleur / oral | Données de stress spécifiques aux souches ; rang d'HRV directe non établi. |
| 3 | L. casei Shirota / oral | Données en contexte de stress ; rang d'HRV directe non établi. |
5. Sécurité, cadre réglementaire et limites translationnelles
Aucune détermination du statut de mise sur le marché dans l'UE n'est formulée dans ce rapport. Le statut d'un ingrédient dépend de l'extrait précis, de la souche, de la dose, de la formulation, de la catégorie de produit et de l'allégation visée. Un aliment, un complément ou un produit cosmétique peut être légalement commercialisé sous certaines conditions sans que les preuves ne justifient une allégation d'« activation du nerf vague ». L'évaluation réglementaire au niveau du produit doit par conséquent être menée séparément du classement des preuves.[8, 11]
Le classement ne constitue pas une recommandation posologique. Une prudence particulière s'impose lorsqu'une intervention modifie la conduction cardiaque, lorsqu'un candidat présente une pharmacologie cholinergique, ou lorsqu'un résultat n'est observé que dans un sous-groupe clinique ou en association avec l'exercice physique. Les données probantes sur les oméga-3 illustrent ce principe : un faible signal sur le RMSSD coexiste avec des modifications électrophysiologiques dont la signification clinique n'est pas établie.[2]
6. Perspectives de recherche
Une réplication rigoureuse permettant la prise de décision doit utiliser un produit spécifié sur les plans chimique et microbiologique, un placebo indiscernable lorsque cela est réalisable, un ECG continu, une respiration et une posture contrôlées, des critères RMSSD/HF-HRV préspécifiés, la notification des artéfacts et données manquantes, ainsi qu'un critère clinique ou de stress pertinent de manière indépendante. Les études sensorielles nécessitent une exposition à concentration contrôlée et un témoin sensoriel approprié. Les candidats oraux requièrent une exposition mesurée et, lorsqu'un mécanisme récepteur est revendiqué, une stratégie explicite d'engagement de cible.[3]
La priorité pratique de développement ne réside donc pas dans un « complexe de relaxation » étendu. Elle consiste à répliquer de manière indépendante les principaux candidats ayant montré un effet direct sur l'HRV — EPA+DHA/huile de poisson, CP2305, magnésium, GABA et une intervention alimentaire à base d'amandes — selon des méthodes comparables, et à déterminer si leurs signaux autonomes cardiaques se traduisent par un bénéfice pertinent pour le patient ou le consommateur.[1, 3, 4]
7. Conclusion finale
Les preuves disponibles les plus solides mettent en évidence des modifications modestes et dépendantes du contexte de la modulation vagale cardiaque. L'EPA+DHA/huile de poisson présente le niveau de preuve directe sur l'HRV le plus étendu et le plus synthétisé, mais s'accompagne de réserves électrophysiologiques. CP2305 dispose du corpus expérimental aigu le plus cohérent, mais nécessite une réplication indépendante à plus grande échelle. Les amandes, le magnésium et le GABA présentent des signaux directs sur l'HRV méritant leur inclusion dans le registre des preuves, tout en restant limités par le contexte interventionnel et une caractérisation incomplète des effets. Aucun candidat ne justifie actuellement l'allégation d'une activation fiable de l'ensemble du système nerveux parasympathique ou du nerf vague en population générale.[3, 4, 7]
