Poremećaji spavanja: Klinički pregled dijagnoze, mehanizama i novih farmakoterapija usklađenih s ICSD-3-TR

Sažetak

Uvod Spavanje je temeljni biomarker fizičkog i mentalnog zdravlja koji utječe na višesustavnu funkciju i kvalitetu života, a nedovoljno trajanje ili fragmentacija spavanja povezani su s povećanim rizikom od hipertenzije i kardiometaboličke bolesti, kao i s narušenom kognicijom i emocionalnom dobrobiti.[1] Klinički entiteti s visokim opterećenjem obuhvaćaju poremećaj insomnije, opstruktivnu apneju u spavanju (OSA), centralne poremećaje hipersomnolencije (osobito narkolepsiju), cirkadijurne poremećaje spavanja i budnosti, parasomnije poput poremećaja ponašanja u REM spavanju (RBD) te poremećaje pokreta povezane sa spavanjem kao što je sindrom nemirnih nogu (RLS).[2–7]

Metode i opseg Ovaj pregled sintetizira klinički primjenjive i citabilne nalaze iz nedavnih preglednih radova usko povezanih sa smjernicama te podataka iz randomiziranih ispitivanja koji obuhvaćaju definicije simptoma, dijagnostičku obradu (upitnike, polisomnografiju, kućno testiranje, cirkadijurne biomarkere), mehanizme (hiperuzbuđenost i oreksinsku signalizaciju, endotipove OSA-e, deficit hipokretina, biologiju cirkadijurnog pejsmejkera, neuronske krugove REM atonije, željezo u mozgu te dopaminergičke/glutamatergičke putove) i intervencije utemeljene na dokazima, uključujući bihevioralne terapije, pristupe temeljene na uređajima i nove farmakoterapije (dvostruke antagoniste oreksinskih receptora; terapiju temeljenu na inkretinima za OSA-u povezanu s pretilošću; agense koji potiču budnost; IV željezo i α2δ ligande).[4, 7–16]

Ključni nalazi Procjenjuje se da kronični poremećaj insomnije pogađa 6–15% odraslih diljem svijeta te je često nedovoljno prepoznat u rutinskoj skrbi.[17, 18] OSA pogađa približno jednu milijardu ljudi i, kada se ne liječi, povezana je s dva do tri puta većim rizikom od moždanog udara i smrtnosti od svih uzroka.[3, 10] Kod umjerene do teške OSA-e povezane s pretilošću, tirzepatid je smanjio indeks apneje i hipopneje (AHI) za −25.3 i −29.3 događaja/sat u 52. tjednu u dvama ispitivanjima faze 3 te je postigao stroge kombinirane kriterije odgovora kod do 50.2% sudionika.[19] Narkolepsiju tipa 1 karakteriziraju katapleksija i izrazito smanjena koncentracija hipokretina-1 u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) (<110 pg/mL), pri čemu se dijagnoza temelji na cjelonoćnoj polisomnografiji nakon koje slijedi test višestruke latencije spavanja (MSLT) koji pokazuje prosječnu latenciju spavanja <8 minuta i ≥2 REM razdoblja na početku spavanja (SOREMPs).[11, 20] iRBD je visokorizično prodromalno stanje sinukleinopatije, s meta-analitičkim stopama fenokonverzije od 33%, 82% i 97% nakon 5, 10.5 i 14 godina.[21]

Zaključci Suvremena praksa medicine spavanja sve više zahtijeva fenotipski preciznu dijagnozu (uključujući zbrinjavanje OSA-e utemeljeno na endotipu i cirkadijurnu procjenu utemeljenu na biomarkerima) i odabir liječenja stratificiran prema riziku koji integrira bihevioralne pristupe, pristupe temeljene na uređajima i farmakološke pristupe uz eksplicitno rješavanje komorbiditeta (poremećaji raspoloženja, kardiometaboličke bolesti, kronična bol, neurodegeneracija).[10, 12, 18, 22–24]

1. Uvod i klasifikacijski okvir

Poremećaj spavanja napredovao je od simptomatskog epifenomena do rutinski interpretibilnog kliničkog signala jer je spavanje ključni biomarker fizičkog i mentalnog zdravlja te zato što su nedovoljno trajanje i fragmentacija spavanja povezani s posljedičnim kardiometaboličkim i neurobihevioralnim rizikom.[1] Unutar nozologije izvedene iz ICSD-3, cirkadijalni poremećaji spavanja i budnosti izričito se klasificiraju kao endogeni (npr. poremećaj odgođene faze spavanja i budnosti, poremećaj uznapredovale faze spavanja i budnosti, ne-24-satni poremećaj ritma spavanja i budnosti, poremećaj nepravilnog ritma spavanja i budnosti) ili egzogeni (rad u smjenama, jet lag).[5] Ostali glavni sindromi koji se naglašavaju u suvremenoj praksi uključuju poremećaj nesanice (definiran poteškoćama s uspavljivanjem ili održavanjem spavanja uz manifestacije tijekom dana), opstruktivnu apneju u spavanju (ponavljajući kolaps gornjih dišnih puteva s intermitentnom hipoksijom i fragmentiranim spavanjem), narkolepsiju (središnja hipersomnija s REM disocijacijom), poremećaj ponašanja u REM spavanju (gubitak REM atonije s uprizorenjem snova) i sindrom nemirnih nogu (senzomotorička potreba za pomicanjem s cirkadijalnim pogoršanjem).[2–4, 6, 15]

Kod ovih poremećaja, suvremena medicina spavanja sve se više oslanja na

1. eksplicitne operativne dijagnostičke pragove (npr. učestalost/trajanje nesanice; MSLT granične vrijednosti; definicije AHI događaja),
2. pažljiv odabir među objektivnim alatima (laboratorijska polisomnografija naspram kućnog testiranja apneje u spavanju naspram aktigrafije i novih nosivih EEG uređaja) te
3. mehanistički usklađene terapije koje ciljaju na neposrednu patofiziologiju (oreksinska hiperaktivacija kod nesanice; kolapsibilnost ždrijela i značajke kontrole ventilacije kod OSA; nedostatak hipokretina kod narkolepsije; zakazivanje krugova REM atonije kod RBD; nedostatak željeza u mozgu i deregulirana neurotransmisija kod RLS).[2, 4, 8–10, 14, 20]

2. Poremećaj nesanice

Nesanica se definira kao poteškoća u uvođenju u san ili održavanju sna praćena dnevnim manifestacijama te se često opisuje kao najprevalentniji poremećaj spavanja.[2] Otprilike 30% do 50% odraslih prijavljuje kratkotrajne simptome nesanice, dok do 10% zadovoljava kriterije za kroničnu nesanicu, uz višu prevalenciju kod starijih osoba.[2] Kronični poremećaj nesanice također se sažima kao poremećaj koji pogađa 6–15% odraslih osoba na globalnoj razini, što ukazuje na značajno opterećenje populacije čak i pri primjeni strožih dijagnostičkih kriterija.[17]

Definition and epidemiology

ICSD-3 i DSM-5 operacionaliziraju dijagnozu kronične nesanice zahtijevajući da se simptomi javljaju najmanje tri puta tjedno i traju najmanje tri mjeseca.[8] U primarnoj zdravstvenoj zaštiti, nesanica je vrlo prevalentna i često komorbidna s medicinskim i psihijatrijskim bolestima, no i dalje ostaje poddijagnosticirana i nedovoljno liječena.[18] U skladu s ovim nedovoljnim prepoznavanjem, 70% ispitanika u anketi National Sleep Foundation izjavilo je da ih kliničari nikada nisu pitali o njihovom spavanju.[18] U međunarodnim studijama, prevalencija nesanice u općoj populaciji često se navodi u rasponu od 10–30%, što odražava razlike u definicijama i utvrđivanju te naglašava potrebu za dosljednim operacionalnim pragovima u rutinskoj praksi i istraživanju.[8, 25]

Pathophysiology

Nesanica se sve više koncipira kao poremećaj hiperbudnosti (hyperarousal), pri čemu pacijenti pokazuju hiperaktivaciju središnjeg i autonomnog živčanog sustava.[9] Hiperbudnost se opisuje kao pojačana kortikalna aktivnost s povećanom stopom metabolizma, povišenim brojem otkucaja srca i povećanim simpatičkim tonom.[9] Kronični stres može pojačati nesanicu putem aktivacije hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osi s povećanim oslobađanjem kortikotropin-oslobađajućeg hormona, adrenokortikotropnog hormona i kortizola, podržavajući nesanicu i hiperbudnost u samopojačavajućem ciklusu.[9] Prijelaz iz akutne u kroničnu nesanicu uokviren je modelom 3P, u kojem predisponirajući, precipitirajući i podržavajući čimbenici djeluju na moždane centre koji upravljaju pojavom i perzistencijom nesanice.[8]

Signalizacija oreksina (hipokretina) pruža mehanistički koherentan most između fiziologije hiperbudnosti i farmakološkog ciljanja, jer oreksin potiče budnost putem dvaju receptora spregnutih s G-proteinom (OX1R i OX2R).[2] Hipotalamički oreksinski neuroni koordiniraju prijelaze između spavanja i budnosti te integriraju metaboličke, emocionalne i cirkadijalne signale, a poremećaj ili hiperaktivnost ovog sustava navodi se kao snažan čimbenik koji pridonosi kroničnoj nesanici kroz povećanu budnost i poteškoće s usnivanjem.[9]

Diagnostic criteria and workup

Klinička procjena temelji se na strukturiranoj anamnezi usklađenoj s pitanjima prema klasifikaciji ICD-11: priroda poremećaja spavanja (odgođeni početak spavanja, poteškoće s održavanjem sna, rano jutarnje buđenje, neokrepljujući san), rutine spavanja i maladaptivne navike, oštećenje dnevnog funkcioniranja i prisutnost pridonosećih komorbiditeta.[18] Kada je potrebno, koriste se dodatni alati za probir te laboratorijske studije ili ispitivanja spavanja kako bi se isključila druga stanja koja remete san, uključujući poremećaje raspoloženja, bol, sindrom nemirnih nogu i opstruktivnu apneju u spavanju.[18]

Praćenje težine simptoma može se kvantificirati Indeksom težine nesanice (ISI), upitnikom od 7 stavki koji pacijenti sami ispunjavaju, a koji procjenjuje noćne i dnevne aspekte poremećaja spavanja, pri čemu rezultati klasificiraju nesanicu kao neprisutnu, blagu, umjerenu ili tešku.[18] Polisomnografija obično nije nužna i ne preporučuje se za početnu objektivnu procjenu nesanice, što naglašava da je nesanica najčešće klinička dijagnoza nadopunjena ciljanim testiranjem kada se sumnja na drugi poremećaj.[18]

Evidence-based treatment

Glavne smjernice za spavanje (uključujući American Academy of Sleep Medicine, American College of Physicians i European Sleep Research Society) snažno preporučuju kognitivno-bihevioralnu terapiju za nesanicu (CBT-I) kao prvu liniju liječenja.[18] Dokazi sažeti u kliničkim pregledima ukazuju na to da sama CBT-I nudi veću dugoročnu učinkovitost od lijekova za nesanicu uz malo nuspojava, uz napomenu da ispitivanja koja izravno uspoređuju CBT-I s dvostrukim antagonistima oreksinskih receptora (DORAs) još nisu dostupna u citiranoj bazi izvora.[18]

Farmakoterapija je najopravdanija kada nesanica perzistira unatoč dostupnosti CBT-I ili kada je potrebna ciljana kratkoročna kontrola simptoma, s povećanim naglaskom na terapije oreksinskim putem koje moduliraju poticanje budnosti umjesto pojačavanja GABAergičke sedacije.[18, 26] DORAs blokiraju i OX1R i OX2R kako bi smanjili budnost i potaknuli san te se opisuju kao lijekovi koji olakšavaju usnivanje i održavanje sna bez značajnog narušavanja cjelokupne neurofiziološke ravnoteže.[9, 22]

Mrežna metaanaliza osam dvostruko slijepih, randomiziranih, placebo kontroliranih ispitivanja (5198 odraslih osoba; prosječna dob 56.33 godina; 67.84% žena) usporedila je daridorexant (25 mg/dan, 50 mg/dan), lemborexant (5 mg/dan, 10 mg/dan) i suvorexant (20 mg/dan; 15 mg/dan za osobe ≥65 godina) te je utvrdila da su svi aktivni tretmani bili učinkovitiji od placeba u pogledu ishoda djelotvornosti, uključujući subjektivno vrijeme do početka spavanja i subjektivno ukupno vrijeme spavanja u 1. mjesecu.[27] U toj analizi, somnolencija se češće javljala kod nekoliko režima primjene DORAs u usporedbi s placebom, pri čemu je lemborexant u dozi od 10 mg bio povezan s većom stopom prekida liječenja zbog štetnih događaja nego suvorexant u dozi od 20/15 mg te većom incidencom somnolencije u usporedbi s više komparatora.[27] Mehanistički i klinički, DORAs su u ovoj metaanalizi opisani kao lijekovi koji nisu povezani s fiziološkom tolerancijom, ustezanjem ili povratnom nesanicom nakon naglog prekida primjene te nisu povezani sa štetnim učincima na arhitekturu spavanja.[27]

Podaci iz ispitivanja daridorexanta specifični za dozu pokazuju klinički značajna objektivna poboljšanja u vremenu budnosti nakon nastupa sna (WASO), pri čemu je WASO smanjen na način ovisan o dozi za 28.4, 32.3, 37.7 i 47.1 minuta u skupinama koje su primale 5, 10, 25 i 50 mg tijekom dana 1–2 (p<0.001).[28] U istom citiranom izvoru ispitivanja, barem jedan štetni događaj dogodio se u 35%, 38%, 38%, 34%, 30% i 40% pacijenata koji su primali daridorexant u dozama od 5, 10, 25, 50 mg, placebo i zolpidem, redom.[28] Preporučena dnevna doza je 50 mg jednom dnevno unutar 30 minuta prije spavanja kada je preostalo najmanje 7 sati za spavanje, uz smanjenje doze na 25 mg kod umjerenog oštećenja jetre i izbjegavanje kod teškog oštećenja jetre.[28]

Post hoc analiza podskupine iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebo kontroliranog ispitivanja faze 3 s komorbidnim poremećajem nesanice i neliječenom blagom OSA (AHI 5–<15 events/h) pokazala je da je daridorexant u dozi od 50 mg poboljšao PSG-om izmjeren WASO u odnosu na početne vrijednosti za −37.7 minuta u 1. mjesecu i −35.4 minuta u 3. mjesecu, uz značajne razlike korigirane za placebo u objema vremenskim točkama (−24.0 minuta u 1. mjesecu, p=0.0009; −19.8 minuta u 3. mjesecu, p=0.0203).[29] U toj podskupini, daridorexant u dozi od 50 mg također je poboljšao latenciju do trajnog sna (LPS) za −31.0 minuta u 1. mjesecu i −36.9 minuta u 3. mjesecu, uz značajnu razliku korigiranu za placebo u 3. mjesecu (−18.9 minuta, p=0.0039).[29] Sigurnosni nalazi u toj podskupini uključivali su štetne događaje u 41.5% (daridorexant 50 mg), 28.2% (daridorexant 25 mg) i 31.9% (placebo), pri čemu su somnolencija i glavobolja bile među najčešćim događajima, bez prekida liječenja zbog štetnih događaja u skupinama koje su primale daridorexant.[29]

Sljedeća tablica sažima odabrane intervencije za nesanicu i ključne dokaze podržane citiranom bazom izvora.

Latest advances and controversies

Komentari europskih smjernica sažeti u izvješćima o iskustvima iz stvarnog svijeta navode da je uvođenje DORAs najznačajniji nedavni farmakološki razvoj u liječenju nesanice, ali također napominju da podatke tek treba potvrditi kroz svakodnevno praktično iskustvo.[17] Komparativna sinteza naglašava da doziranje utječe na održavanje sna, pri čemu su više doze DORAs povezane s duljim ukupnim vremenom spavanja za pojedine lijekove u objedinjenim analizama.[2] Ograničenja dokaza i dalje su istaknuta, uključujući nedostatak izravnih usporedbi (head-to-head) između različitih DORAs te ograničenost mnogih studija na kohorte odraslih s nesanicom koje isključuju važne komorbiditete, što ograničava mogućnost generalizacije na složene kliničke populacije kao što su pacijenti s kardiopulmonalnim bolestima ili neurodegeneracijom.[2] Subjektivni ishodi spavanja koje prijavljuju pacijenti mogu biti varijabilni i nesigurni, što zahtijeva pažljivo tumačenje i usklađivanje s objektivnim mjerama gdje su dostupne.[2]

Modulatori oreksina u ranoj fazi razvoja i dalje se pojavljuju, što ilustrira TS-142, novi DORA dizajniran za brzu apsorpciju i kratko poluvrijeme eliminacije iz plazme, iako su visoke stope neuspješnog probira i mali broj pacijenata koji su završili ispitivanje ograničili mogućnost generalizacije u kontekstu citirane studije.[30]

Comorbidity and consequences

Kronična nesanica povezana je sa značajnim oštećenjem dnevnog funkcioniranja, uključujući umor, oslabljenu koncentraciju i promjene raspoloženja, te je u mehanističkom okviru povezana s povećanom incidencom srčanih bolesti, dijabetesa, depresije, anksioznosti i oslabljenu imunološku funkciju.[9] Nesanica je snažno isprepletena s depresivnim poremećajima: više od 80% osoba s velikim depresivnim poremećajem prijavljuje značajne poremećaje spavanja, nesanica može prethoditi depresivnim epizodama i predvidjeti kako početni razvoj tako i recidiv depresije, a perzistirajući poremećaj spavanja nakon remisije korelira s rizikom od relapsa i smanjenim terapijskim odgovorom.[22]

3. Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

OSA je karakteriziran ponavljajućim epizodama potpunog ili djelomičnog kolapsa gornjih dišnih puteva tijekom spavanja, što uzrokuje intermitentnu hipoksiju i fragmentirano spavanje.[3] Procijenjeno globalno opterećenje je znatno: procjenjuje se da OSA pogađa jednu milijardu ljudi, a sindrom opstruktivne apneje u spavanju opisan je kao stanje koje pogađa 936 milijuna odraslih osoba diljem svijeta, uključujući 425 milijuna s umjerenom do teškom bolešću.[3, 10] Prevalencija se povećava kod muškaraca, starijih odraslih osoba i osoba s pretilošću.[3] Neliječeni sindrom opstruktivne apneje u spavanju povezan je s dva do tri puta većim rizikom od moždanog udara i mortaliteta od svih uzroka u dugotrajnim kohortnim studijama.[10]

Pathophysiology

Patofiziologija OSA-e uključuje i anatomske i funkcionalne čimbenike koji dovode do kolapsa gornjih dišnih puteva tijekom spavanja.[3] Anatomski čimbenici rizika uključuju uzak ili kolapsibilan dišni put, povećane tonzile, veliki jezik i kraniofacijalne abnormalnosti kao što su retrognacija ili maksilarna hipoplazija koje smanjuju prohodnost dišnih puteva.[3] Funkcionalni čimbenici uključuju smanjenu neuromuskularnu kontrolu mišića dišnih puteva, nizak prag buđenja i visok loop gain, što uzrokuje ventilacijsku nestabilnost.[3] Suvremeni konceptualni modeli naglašavaju četiri promjenjive osobine — kolapsibilnost ždrijela, neuromuskularnu kompenzaciju, loop gain i prag buđenja — koje objašnjavaju kliničku heterogenost i predviđaju odgovor na liječenje (npr. dominantni anatomski kolaps bolje reagira na mehaničke udlage, kirurški zahvat ili stimulaciju hipoglosnog živca; visok loop gain reagira na strategije za stabilizaciju disanja).[10]

Ponavljajuća opstrukcija stvara cikluse hipoksije i reoksigenacije koji doprinose oksidativnom stresu i sistemskoj upali, a rezultirajuća fragmentacija spavanja i intermitentna hipoksija imaju multisistemske učinke koji povećavaju rizik od kardiovaskularnih, metaboličkih i neurokognitivnih oštećenja.[3] Pretilost pogoršava OSA nakupljanjem masti oko gornjih dišnih puteva što sužava lumen i povećava kolapsibilnost, smanjenim mišićnim tonusom, posebice tijekom REM spavanja, te kroničnom blagom sistemskom upalom koja utječe na tkiva gornjih dišnih puteva.[31]

Diagnostic criteria and workup

Otkrivanje slučajeva može se poduprijeti alatima za probir kao što je STOP-Bang, koji ima visoku osjetljivost za umjereni do teški OSA, ali ograničenu specifičnost zbog koje je potrebno potvrdno testiranje.[10] NoSAS skor pruža noviju alternativu za probir s usporedivom dijagnostičkom točnošću i manje čestica.[10]

Cjelonoćna polisomnografija (PSG) ostaje dijagnostički zlatni standard jer omogućuje sveobuhvatnu procjenu faza spavanja, buđenja, respiratornih događaja i komorbidnih poremećaja spavanja.[10] Kućno testiranje na apneju u spavanju prihvaćeno je kod nekompliciranih odraslih osoba sa sumnjom na umjereni do teški OSA radi poboljšanja dostupnosti, no manje je osjetljivo kod blagog OSA-e i može podcijeniti težinu bolesti zbog nedostatka elektroencefalografskog određivanja faza spavanja.[10] Pojedinosti o definiciji događaja važne su u kliničkim ispitivanjima i mogu utjecati na mogućnost generalizacije: u nedavnom velikom programu kliničkih ispitivanja farmakoterapije za OSA, hipopneje su ocjenjivane centralno primjenom pravila Američke akademije za medicinu spavanja koje specificira smanjenje protoka zraka od ≥30% u trajanju od ≥10 sekundi uz desaturaciju kisikom od ≥4%.[19] Dijagnostičke inovacije poput nosivih uređaja mogu poboljšati dostupnost, ali su ograničene varijabilnošću u definicijama apneje u spavanju u različitim studijama i ograničenom točnošću nekih uređaja u mjerenju svih faza spavanja.[32]

Evidence-based treatment

Kontinuirani pozitivni tlak u dišnim putevima (CPAP) ostaje temelj i zlatni standard terapije za OSA.[3, 10] Velika randomizirana ispitivanja i meta-analize potvrđuju učinkovitost CPAP-a u normalizaciji AHI-ja, poboljšanju dnevne pospanosti i snižavanju krvnog tlaka, iako je zaštita od teških kardiovaskularnih ishoda bila nedosljedna u nekim ispitivanjima.[10] Meta-analize podataka pojedinačnih pacijenata pokazuju da kardiovaskularna korist snažno ovisi o adherenciji, pri čemu su zaštitni učinci uočeni kod pacijenata koji koriste CPAP više od 4 sata po noći.[10] Adherencija ostaje velika prepreka jer nelagoda, buka i nepraktičnost maske pridonose poteškoćama u održavanju terapije.[3]

Alternativne i adjuvantne terapije sve se više odabiru prema fenotipu i preferencijama pacijenta. Mandibularne udlage su najčešće proučavana alternativa te poboljšavaju dnevnu pospanost i kvalitetu života kod blagog do umjerenog OSA-e, iako općenito dovode do manjeg smanjenja AHI-ja u usporedbi s CPAP-om.[10] Pozicijski OSA — događaji pretežno u ležećem položaju na leđima — pogađa do jedne trećine pacijenata, a pozicijske intervencije mogu smanjiti AHI, no dugotrajna adherencija često ograničava održivu korist.[10] Stimulacija hipoglosnog živca pojavila se kao terapija za pacijente intolerantne na PAP s umjerenim do teškim OSA-om koji nemaju potpuni koncentrični kolaps nepca, iako kirurška invazivnost, visoka cijena i ograničena podobnost pacijenata ograničavaju široku primjenu.[10] Kirurške opcije pokazuju varijabilnu trajnost: uvulopalatofaringoplastika ima varijabilnu učinkovitost s recidivima, dok maksilomandibularno napredovanje pokazuje najviše stope uspješnosti s meta-analitičkom potvrdom dugoročnih poboljšanja AHI-ja i oksigenacije, posebice u pacijenata s kraniofacijalnim čimbenicima rizika.[10]

Farmakoterapija kod OSA-e povijesno se fokusirala na rezidualne simptome, a ne na opstrukciju dišnih puteva. Solriamfetol i pitolisant odobreni su za rezidualnu pretjeranu dnevnu pospanost unatoč terapiji PAP-om, poboljšavajući funkcionalne ishode bez smanjenja AHI-ja.[10] U kontekstu jednogodišnjeg ispitivanja, pitolisant je smanjio rezultate na Epworthovoj ljestvici pospanosti (ESS) u odnosu na početne vrijednosti s objedinjenom srednjom razlikom od −8.0 (95% CI −8.3 do −7.5), bez prijavljenih kardiovaskularnih sigurnosnih problema u citiranoj analizi.[33]

Značajan pomak u eri 2024. godine prema modifikaciji bolesti kod OSA-e povezane s pretilošću predstavlja terapija temeljena na inkretinima. Liraglutid je smanjio AHI za −12.2 događaja/sat u usporedbi s −6.1 događaja/sat s placebom u jednom sažetku ispitivanja, što podupire presedan za farmakoterapiju mršavljenja u svrhu smanjenja opterećenja OSA-om.[3] Ispitivanja faze 3 SURMOUNT-OSA utvrdila su tirzepatid kao visoko učinkovitu opciju kod umjerenog do teškog OSA-e s pretilošću: u 52. tjednu, srednja promjena AHI-ja iznosila je −25.3 događaja/sat s tirzepatidom u usporedbi s −5.3 s placebom u ispitivanju 1 te −29.3 u usporedbi s −5.5 u ispitivanju 2 (oba P<0.001).[19] Do 50.2% sudionika liječenih tirzepatidom postiglo je kombinirani ključni sekundarni cilj od manje od 5 AHI događaja/sat ili 5–14 događaja/sat uz ESS ≤10, što je definirani prag za koji autori ispitivanja navode da je relevantan za kliničke odluke o tome može li se preporučiti terapija PAP-om.[19] Zaključci ispitivanja također opisuju poboljšanja tjelesne težine, hipoksijskog opterećenja, hsCRP-a, sistoličkog krvnog tlaka i ishoda povezanih sa spavanjem koje prijavljuju pacijenti u skupini koja je primala tirzepatid u usporedbi s placebom.[19] Štetni događaji bili su česti u objema skupinama, ali su općenito bili gastrointestinalni i češći kod tirzepatida (79.8–83.2% naspram 72.8–76.7% u ispitivanjima), s ukupno ozbiljnim štetnim događajima prijavljenim u 7.5% i dva potvrđena slučaja akutnog pankreatitisa u ispitivanju 2; u citiranom tekstu nije prijavljen medularni karcinom štitnjače.[19]

Regulatorna i mehanistička razmatranja sve se više isprepliću kod OSA-e povezane s pretilošću: jedan izvor pregleda navodi da je u lipnju 2024. FDA službeno odobrila tirzepatid za sindrom opstruktivne apneje u spavanju povezane s pretilošću, opisujući ga u tom okviru kao prvu terapiju temeljenu na GLP-1 koja je dobila ovu indikaciju.[34] Mehanistički gledano, i dalje postoji nesigurnost u pogledu specifičnih puteva kojima signalizacija GLP-1 utječe na kontrolu disanja i tonus mišića gornjih dišnih puteva, a podaci o dugoročnoj učinkovitosti i sigurnosti u populacijama s OSA-om i dalje su ograničeni u citiranim pregledima.[3]

Latest advances and controversies

Implementacijska znanost postaje sve važnija kod OSA-e jer telemonitoring adherencije na CPAP može pružiti povratne informacije u stvarnom vremenu i poboljšati dugoročnu upotrebu, a virtualni putovi skrbi koji integriraju upitnike za probir, HSAT, daljinsko pokretanje terapije i digitalnu podršku adherenciji postaju sve izvediviji za proširenje pristupa.[10] Međutim, i dalje postoje kontroverze u vezi s:

• (i) nedosljednih signala o kardiovaskularnim ishodima CPAP-a, što se djelomično objašnjava heterogenošću adherencije,
• (ii) podcijenjenosti težine bolesti uz pomoć HSAT-a, oksimetrije i nosivih uređaja u usporedbi s PSG-om, posebice u kontekstu blage bolesti ili komorbiditeta, te
• (iii) ograničenja u dizajnu ispitivanja za farmakoterapije, kao što su nedovoljno trajanje za procjenu dugoročnih kardiovaskularnih ishoda i nesigurnih minimalnih klinički važnih pragova za neke mjere ishoda koje prijavljuju pacijenti u uvjetima ispitivanja.[10, 19]

Centralni poremećaji hipersomnolecije

Narkolepsija je rijedak, ali onesposobljavajući neurološki poremećaj koji uključuje poremećaj ciklusa spavanja i budnosti te ostaje nedovoljno ili pogrešno dijagnosticiran u mnogim okruženjima.[4] ICSD-3 klasificira narkolepsiju prvenstveno na tip 1 (NT1) i tip 2 (NT2).[11] Početak se obično javlja u adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi, dok se dijagnoza često odgađa za 8–12 godina, što naglašava potrebu za strukturiranom procjenom kronične prekomjerne dnevne pospanosti (EDS).[35]

Pathophysiology

NT1 je primarno povezan s gubitkom hipokretinskih (oreksinskih) neurona uz autoimune i genetske čimbenike rizika, a gubitak hipokretinskih neurona dovodi do smanjenog i nedosljednog okidanja neurona koji potiču budnost s nestabilnim prijelazima između budnosti i spavanja.[4, 20] NT1 je karakteriziran katapleksijom i značajno smanjenom razinom oreksina u CSF-u, s navedenim pragom od <110 pg/mL za CSF hypocretin-1.[11] Genetska osjetljivost uključuje alel HLA-DQB1*06:02, a okolišni okidači povezani s povećanom incidencijom uključuju infekciju gripom H1N1 ili cijepljenje, uključujući povećanu incidenciju opaženu kod djece i adolescenata zaraženih H1N1 ili koji su primili cjepivo Pandemrix.[11, 20] Katapleksija se mehanistički konceptualizira kao prodor krugova REM atonije u budnost.[20]

Diagnostic criteria and workup

Persistentni i teški EDS koji traje dulje od 3 mjeseca opravdava temeljitu procjenu za narkolepsiju.[20] Subjektivna procjena može koristiti validirane upitnike kao što su Epworthova ljestvica pospanosti i Stanfordska ljestvica pospanosti.[20] Potvrda dijagnoze uključuje cjelonoćnu polisomnografiju radi procjene arhitekture spavanja i isključivanja drugih poremećaja spavanja koji pridonose EDS-u, nakon čega slijedi MSLT sljedećeg dana.[20] Utvrđeni dijagnostički kriteriji potvrđuju narkolepsiju kada je srednja latencija spavanja kraća od 8 minuta i kada se pojave najmanje dva SOREMP-a tijekom pet prilika za drijemanje.[20] Osjetljivost MSLT-a je približno 85% u bolesnika s katapleksijom, što naglašava i njegovu središnju ulogu i njegova ograničenja u određenim fenotipovima.[20]

Mjerenje CSF hypocretin-1 pruža visokospecifičan komplementarni biomarker u odgovarajućim kontekstima: bolesnici s narkolepsijom praćenom katapleksijom obično pokazuju vrijednosti CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL ili manje od jedne trećine normativnih vrijednosti, što odražava visoku dijagnostičku specifičnost (99%) i osjetljivost (87%) u toj podskupini, uz smanjenu osjetljivost u bolesnika bez katapleksije u okviru navedenog izvora.[20]

Evidence-based treatment

Primarni cilj liječenja narkolepsije je simptomatsko liječenje kako bi se omogućilo sudjelovanje u svakodnevnim kućnim i profesionalnim aktivnostima.[20] Planirana drijemanja od približno 20 minuta mogu smanjiti učestalost epizoda spavanja tijekom budnih sati, a zabilježeno je da kombiniranje farmakoloških sredstava s dva planirana 15-minutna drijemanja dnevno i dosljednom noćnom higijenom spavanja daje bolje rezultate za subjektivni EDS i napadaje spavanja u usporedbi sa samom farmakoterapijom.[20]

Farmakoterapija se odabire prema dominantnom fenotipu simptoma. Stimulansi CNS-a i sredstva za poticanje budnosti koja se koriste za EDS uključuju modafinil, armodafinil, metilfenidat i solriamfetol u navedenim kliničkim sažecima.[20] Podaci iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja sažeti u izvornoj bazi pokazuju da modafinil smanjuje ESS za 4–6 bodova (p<0.001) i produljuje latenciju spavanja u testu Maintenance of Wakefulness Test za 3–5 minuta (p<0.001), uz početno doziranje od 100 mg/dan i titraciju do 200–400 mg/dan ako je potrebno.[11] Sažeci ispitivanja faze III za solriamfetol bilježe srednje povećanje MWT-a od 9.8 i 12.3 minuta (u usporedbi s 2.1 minuta s placebom) i smanjenje ESS-a za 5.4 i 6.4 boda (u usporedbi s 1.6 bodova s placebom) za doze od 150 mg odnosno 300 mg.[11]

Pitolisant, inverzni agonist histaminskih H3 receptora, odobren je za liječenje EDS-a ili katapleksije u odraslih s narkolepsijom u kontekstu navedenog pregleda, a sažetak ispitivanja Harmony-CTP pokazuje da je pitolisant u dozi od 36 mg/dan smanjio ESS za 5–7 bodova (p<0.001), produljio MWT za 4–6 minuta (p<0.001) i smanjio tjedne epizode katapleksije za 75% (p<0.001).[4, 11] Natrijev oksibat (sol gama-hidroksibutirata) opisan je kao jedini lijek koji istodobno poboljšava EDS, katapleksiju i poremećen noćni san, s početnom dozom za odrasle od 4.5 g/noć koja se može titrirati do 9 g/noć, a dugotrajna uporaba povezana je sa značajnim opterećenjem natrijem od 1100–1640 mg/noć (što odgovara 2.8–4.2 g soli svake noći).[11]

Latest advances and controversies

Agonizam oreksinskih receptora temeljen na mehanizmu pojavljuje se kao strategija usmjerena na patofiziologiju u narkolepsiji, no razvoj je izazvao zabrinzost u pogledu jetrene sigurnosti: navedeni program ispitivanja rano je prekinut zbog značajnog povišenja jetrenih enzima i slučajeva koji su zadovoljavali kriterije Hyjeva zakona za lijekom inducirano oštećenje jetre.[11] Unutar cijele klase, trenutačnim kliničkim studijama OX2R agonista nedostaju izravne usporedbe s usporedivim lijekovima, što ograničava precizno pozicioniranje u terapijskim algoritmima, čak i dok se razvijaju signali učinkovitosti kao dokaz koncepta.[11] Nedovoljno dijagnosticiranje i kašnjenje u postavljanju dijagnoze ostaju stalni izazovi kod narkolepsije i drugih rijetkih poremećaja, s izvješćima o kašnjenju u dijagnosticiranju i do 14 godina, uz negativne posljedice na kvalitetu života, psihološki distres, zaposlenje i rizik od nesreća tijekom tog razdoblja kašnjenja.[36]

Comorbidity and consequences

Narkolepsija nosi povišeni rizik od prometnih nesreća, pri čemu se u navedenim kliničkim sažecima navodi da pacijenti imaju tri do četiri puta veću vjerojatnost da sudjeluju u takvim incidentima u usporedbi s općom populacijom.[20] Komorbiditet je čest: u jednoj kohortnoj analizi, 63.4% bolesnika imalo je barem jedan komorbiditet.[36]

Cirkadijalni poremećaji spavanja i budnosti

Cirkadijalni poremećaji spavanja i budnosti nastaju kada unutarnji fiziološki sat nije sinkroniziran s vanjskim podražajima, što narušava vrijeme spavanja i budnosti te druge cirkadijalno regulirane aktivnosti.[37] Ovi se poremećaji mogu klasificirati kao endogeni ili egzogeni, pri čemu endogeni poremećaji uključuju poremećaj odgođene faze spavanja i budnosti (DSWPD), poremećaj uznapredovale faze spavanja i budnosti, poremećaj ritma spavanja i budnosti koji ne traje 24 sata i iregularni poremećaj ritma spavanja i budnosti, dok su egzogeni poremećaji povezani s radom u smjenama ili jet lagom.[5]

Definicija i epidemiologija

DSWPD je karakteriziran odgodom glavnog razdoblja spavanja uz poteškoće s usnivanjem i buđenjem u društveno prihvatljivo vrijeme, a ta je odgoda rekurentna tijekom najmanje tri mjeseca i ne može se bolje objasniti drugim poremećajem spavanja, mentalnim ili medicinskim poremećajem.[12] Procjenjuje se da je 7–16% adolescenata i mlađih odraslih osoba pogođeno sindromom odgođene faze spavanja u citiranoj bazi sažetaka, što potvrđuje njegovu važnost za zdravlje adolescenata i mlađih odraslih te za rasprave o zdravstvenim politikama.[38]

Poremećaj spavanja uzrokovan radom u smjenama nastaje zbog ponavljajućih rasporeda rada koji su u konfliktu s prirodnim obrascima spavanja i budnosti, a do jedne trećine smjenskih radnika može doživjeti trajne simptome koji uključuju odgođeno usnivanje, fragmentirani san, prekomjerni umor tijekom razdoblja budnosti i narušenu kognitivnu izvedbu.[39]

Patofiziologija

Suprahijazmatska jezgra u hipotalamusu funkcionira kao glavni sat koji sinkronizira unutarnje procese s vanjskim događajima i prima svjetlosne signale putem očiju, usmjeravajući cirkadijalno usklađivanje prema fotičkom unosu.[5, 37] Lučenje melatonina usko je povezano s ciklusom svjetla i tame te se opisuje kao ključni regulator ljudskog biološkog sata, pri čemu razine rastu nakon sumraka, dostižu vrhunac između 2:00 i 4:00 a.m. (80–120 pg/mL) i padaju tijekom dana (5–20 pg/mL).[5] Melatonin djeluje putem receptora koji uključuju MT1 i MT2, pri čemu se aktivacija MT1 opisuje kao uglavnom uključena u regulaciju REM spavanja, dok MT2 utječe na NREM spavanje, a sinteza melatonina nije ograničena samo na pinealnu žlijezdu (također se odvija u gastrointestinalnim stanicama, mrežnici i koštanoj srži).[5]

Kod DSWPD-a, procjena odgođene cirkadijalne faze često se oslanja na vrijeme minimalne temperature jezgre tijela ili večernji skok melatonina (nastup lučenja melatonina pri prigušenom svjetlu, DLMO).[12] Odgođeni DLMO opisuje se kao visoko osjetljiv i specifičan za DSWPD te koristan za razlikovanje DSWPD-a od stanja s vanjskim cirkadijalnim ili necirkadijalnim uzrocima (npr. jet lag, primarna insomnija).[12] DSWPD je također povezan sa skraćenim ukupnim vremenom spavanja, smanjenom učinkovitošću spavanja i duljom latencijom uspavljivanja čak i u željeno vrijeme odlaska na spavanje, a homeostatski odgovori mogu se razlikovati tako da pacijenti rjeđe imaju dnevni oporavljajući san ili teže pomiču vrijeme spavanja unaprijed nakon deprivacije sna.[12]

Kod smjenskih radnika, prirodna proizvodnja melatonina često je neusklađena ili potisnuta zbog atipičnog izlaganja svjetlosti, a melatonin stupa u interakciju s MT1 i MT2 receptorima u suprahijazmatskoj jezgri kako bi olakšao cirkadijalno ponovno usklađivanje u mehanističkom smislu.[39]

Dijagnostički kriteriji i obrada

Klinička obrada utvrđuje da su vremena buđenja i spavanja redovito kasnija od željenih ili društveno prihvatljivih, dok duljina spavanja ostaje unutar tipičnog raspona, a kvaliteta sna nakon usnivanja je inače normalna, uz trajanje simptoma od najmanje tri mjeseca.[38] Objektivna procjena može uključivati bilježenje spavanja i aktivnosti, samoprocjenu diurnalne preferencije i mjerenje fizioloških markera faze, najčešće vremena CTmin ili DLMO.[12] DLMO je uobičajeno korištena mjera za procjenu razine melatonina i može se iskoristiti za procjenu vremena endogenog cirkadijalnog pejsmejkera u odabranim slučajevima.[38] Metode temeljene na aktigrafiji za procjenu obrazaca spavanja i cirkadijalnih ritmova kod sindroma odgođene faze spavanja u fazi su razvoja i validacije, a EEG/PSG se koristio za ispitivanje prijelaza među fazama spavanja i vretena spavanja kao neurofizioloških markera u istraživačkim kontekstima.[38]

Liječenje utemeljeno na dokazima

Cirkadijalne intervencije usmjerene su na faze, s naglaskom na kontrolirano izlaganje svjetlosti i vremenski tempirani melatonin. Jutarnje izlaganje jakom svjetlu ubrzo nakon CTmin pomiče cirkadijalnu fazu i razdoblje spavanja unaprijed u skladu s krivuljom faznog odgovora, dok večernje svjetlo može potisnuti proizvodnju melatonina i otežati usnivanje.[12, 38] Egzogeno davanje melatonina preporučuje se za DSWPD prema smjernicama American Academy of Sleep Medicine iz 2015. godine u citiranom preglednom izvoru, a melatonin pomiče fazu prema krivulji faznog odgovora koja je grubo inverzna onoj za svjetlo, pri čemu doziranje u rano večer prije DLMO-a pomiče cirkadijalnu fazu unaprijed.[12] Tipične doze melatonina za sindrom odgođene faze spavanja opisane su kao 0.5 do 5 mg uzetih 30 minuta do 2 sata prije spavanja, pri čemu vrijeme uzimanja u odnosu na cirkadijalnu fazu ostaje glavna odrednica odgovora.[12, 38]

U kontekstu rada u smjenama, subjektivna kvaliteta spavanja poboljšala se kada se melatonin uzimao otprilike 30 do 60 minuta prije namjeravanog razdoblja spavanja u citiranoj sintezi, s ispitivanim dozama u rasponu od 2 do 5 mg u formulacijama s trenutnim i produljenim oslobađanjem.[39] Pojavljuju se precizni pristupi: randomizirano ispitivanje personalizirane svjetlosne terapije temeljene na procjenama DLMO-a izvedenim iz podataka o aktivnosti s Apple Watcha (potvrđenih laboratorijskim DLMO-om) postiglo je veći pomak faze unazad (prosjek 7.37 sati) u usporedbi s nepersonaliziranom kontrolom (prosjek 0.84 sati), uz p=0.05, što podupire pristup cirkadijalnom ponovnom usklađivanju utemeljen na biomarkerima kod radnika u noćnim smjenama.[40]

Farmakološka sredstva za spavanje mogu se koristiti za poticanje sna, ali dokazi za hipnotike kod DSWPD-a su ograničeni, a literatura naglašava da pomicanje nastupa sna unaprijed ne podrazumijeva stvarni cirkadijalni pomak faze ili ispravljanje homeostaze spavanja.[12]

Komorbiditeti i posljedice

Neliječeni sindrom odgođene faze spavanja može dovesti do oštećenja kognitivne funkcije i poremećaja raspoloženja te povećanog rizika od problema povezanih sa spavanjem kao što su apneja u spavanju i insomnija, a DSWPD je povezan s insomnijom i/ili dnevnom pospanošću s posljedičnim oštećenjem dnevnoga funkcioniranja.[12, 38] Cirkadijalni poremećaj povezan s radom u smjenama povezan je s nepovoljnim ishodima uključujući inzulinsku rezistenciju, kardiovaskularne poremećaje, gastrointestinalnu disregulaciju i oslabljenu imunološku obranu, a smanjena budnost pridonosi pogreškama na radnom mjestu i nesrećama u sigurnosno kritičnim industrijama.[39] Epidemiološka sinteza citirana u priloženom materijalu ukazuje na to da smjenski radnici imaju oko 40% veći rizik od srčanih bolesti od dnevnih radnika te da nedovoljno spavanje narušava metabolizam glukoze i povezano je s povećanim rizikom od dijabetesa tipa 2.[41] Dodatne citirane povezanosti uključuju poremećaj ekspresije citokina povezan s radom u smjenama (proupalni IL-6 i protuupalni IL-10), reproduktivne poremećaje, imunološku osjetljivost te klasifikaciju poremećaja cirkadijalnog ritma i rada u smjenama kao kancerogenih čimbenika od strane Međunarodne agencije za istraživanje raka u 2007.[41]

Parasomnije

Parasomnije uključuju neuobičajena motorička i vokalna ponašanja s emocionalnim ili osjetilnim percepcijama te su u okviru ICSD-3 klasifikacije opisane kao poremećaji povezani s mentalnim aktivnostima u snovima kod relevantnih podtipova.[6] Poremećaj ponašanja u REM spavanju prototipna je parasomnija povezana s REM fazom, karakterizirana odglumljivanjem snova uzrokovanim gubitkom fiziološke REM atonije i narušenom generaliziranom atonijom skeletnih mišića tijekom REM spavanja, što omogućuje potencijalno ozljeđujuće proživljavanje snova.[6, 21]

Definicija i epidemiologija

Dijagnostički okvir ICSD-3-TR zahtijeva učestale epizode složenih motoričkih ili vokalnih ponašanja povezanih sa živopisnim ili nasilnim snovima, polisomnografsku potvrdu REM spavanja bez atonije, isključivanje drugih uzroka te dokaze o klinički značajnim posljedicama kao što su ozljede ili poremećen san.[13] Prevalencija u općoj populaciji procjenjuje se na približno 0,5–1%, uz prevladavanje muškog spola i vrhunac incidencije nakon 50. godine života prema jednoj sintezi.[13] U objedinjenom uzorku literature, 87,2% slučajeva činili su muškarci, a prosječna dob iznosila je 63,6 godina.[6] Procjene prevalencije izoliranog/idiopatskog RBD-a na temelju video-PSG-a u zajednici iznose 1,06% i 1,23% u Švicarskoj i Japanu, uz dodatne procjene od 1,34% u korejskoj kohorti i 0,74% u španjolskoj kohorti starijih odraslih osoba u primarnoj zdravstvenoj zaštiti.[21]

RBD i njegovo polisomnografsko obilježje (gubitak REM atonije) česti su kod sinukleinopatija, javljajući se u 30–70% slučajeva Parkinsonove bolesti, 70–80% demencije s Lewyjevim tjelešcima i 70–90% multiple sistemske atrofije, pri čemu u mnogim slučajevima RBD prethodi drugim manifestacijama, što podupire konstrukt izoliranog/idiopatskog RBD-a kao prodromalne neurodegeneracije.[42]

Patofiziologija

Temeljni mehanizam je izostanak stvaranja REM atonije, pri čemu narušena generalizirana atonija skeletnih mišića omogućuje ponašanja u obliku odglumljivanja snova.[21] Longitudinalna istraživanja o iRBD-u pokazala su da više od 90% pacijenata na kraju fenokonvertira u manifestnu α-sinukleinopatiju, što je u skladu s iRBD-om kao prodromalnim prozorom za biologiju neurodegenerativnih bolesti i intervencijska ispitivanja.[21] Neuroslikovni dokazi upućuju na promjene u dopaminergičkom i kolinergičkom sustavu te na to da RBD može predstavljati višesustavni neurodegenerativni proces koji uključuje nigrostrijatalni sustav, limbički sustav i korteks, pri čemu longitudinalni tijek kod iRBD-a sugerira ranu strijatnu sinaptičku dopaminergičku disfunkciju praćenu abnormalnim metabolizmom željeza u substantia nigra pars compacta uz promjene neuromelanina.[43]

Dijagnostički kriteriji i obrada

Dijagnostički kriteriji zahtijevaju ponavljajuće epizode vokalizacije povezane sa spavanjem ili složena motorička ponašanja, dokumentaciju da se ponašanja javljaju tijekom REM spavanja (po mogućnosti video-polisomnografijom), PSG dokaz REM spavanja bez atonije te isključivanje drugih poremećaja spavanja ili mentalnih poremećaja koji bi objasnili smetnju.[21] Najmanje jedna noć video-PSG-a zahtijeva se u mnogim istraživačkim definicijama, a video-PSG se opisuje kao zlatni standard za diferencijalnu dijagnozu između RBD-a i drugih poremećaja spavanja.[6] Diferencijalna dijagnoza uključuje NREM parasomnije, pseudo-RBD kod opstruktivne apneje u spavanju, pseudo-RBD kod poremećaja periodičkih pokreta udova i noćne napadaje.[21] Procjena sadržaja snova retrospektivnim prisjećanjem podložna je pristranosti prisjećanja, što ograničava zaključivanje o učestalosti i sadržaju snova bez prospektivnih metoda.[6]

Liječenje temeljeno na dokazima

Prva linija zbrinjavanja je prevencija ozljeda osiguravanjem sigurnosti okoliša: mora se održavati sigurno okruženje za spavanje kako bi se spriječila potencijalno ozljeđujuća noćna ponašanja.[21] American Academy of Sleep Medicine daje uvjetne preporuke za opcije farmakoterapije kod odraslih s iRBD-om ili sekundarnim RBD-om uzrokovanim medicinskim stanjima, uključujući klonazepam, melatonin s trenutnim oslobađanjem i pramipeksol (za iRBD).[21] Longitudinalni dokazi sažeti u navedenom pregledu ukazuju na to da je primjena melatonina i klonazepama povezana s prestankom zastrašujućih nasilnih snova i noćnih mora tijekom liječenja.[6]

Najnoviji napredak i kontroverze

RBD pruža priliku za testiranje potencijalnih oblika liječenja u najranijim stadijima sinukleinopatije, no terapije koje modificiraju tijek bolesti kod bolesnika sa sinukleinopatijom do danas nisu uspjele u navedenoj perspektivi, potencijalno zato što je patologija u trenutku kliničke dijagnoze već previše uznapredovala da bi se mogla modificirati.[24] Razvoj biomarkera i dalje predstavlja usko grlo jer u navedenoj sintezi ne postoje utvrđeni ili široko korišteni biomarkeri za otkrivanje prodromalnih sinukleinopatija, unatoč visokoj prediktivnoj vrijednosti iRBD-a za fenokonverziju u Parkinsonovu bolest (omjer vjerojatnosti 130) i visokim stopama konverzije u meta-analizama (33% nakon 5 godina, 82% nakon 10,5 godina, 97% nakon 14 godina).[21, 24] Heterogenost fenotipa ostaje kontroverzna: antidepresivi su povezani s ranijom pojavom RBD-a i s pojavom kod žena, te ostaje nepoznato razotkrivaju li antidepresivi tipične neuropatološke procese ili u nekim slučajevima predstavljaju zaseban patofiziološki put.[24]

7. Poremećaji pokreta povezani sa spavanjem

RLS (Willis–Ekbomova bolest) je kronični senzorimotorni poremećaj kod kojeg se simptomi pogoršavaju tijekom odmora i pokazuju cirkadijalnu predominaciju navečer i noću, što se u mehanističkom smislu odražava kao cirkadijalna disfunkcija senzorimotorne integracije.[15] Mnogi pojedinci s RLS-om također doživljavaju periodičke pokrete udova tijekom spavanja, koji se javljaju u do 80–90% bolesnika i pridonose fragmentaciji spavanja, iako periodički pokreti udova nisu specifični za RLS.[7]

Definicija i epidemiologija

Procjene prevalencije u populaciji variraju ovisno o dijagnostičkoj strogoći. Populacijske studije u Sjevernoj Americi izvješćuju da približno 10% odraslih osoba osjeća simptome RLS-a, pri čemu oko 2–3% ima klinički značajne simptome koji zahtijevaju liječenje.[7] Objedinjena procjena prevalencije prijavljena u jednoj ažuriranoj sintezi iznosila je 3% (95% CI 1.4–3.8), s razlikama u prevalenciji između muškaraca (2.8%) i žena (4.7%).[44] RLS je češći kod žena i raste s dobi, a trudnoća je snažan okidač, pri čemu otprilike jedna trećina žena osjeća simptome u trećem tromjesečju.[7, 15] RLS je znatno češći u populaciji s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD), s prevalencijom na dijalizi koja obično iznosi 15–30%, a RLS je dva do tri puta češći kod CKD nego u općoj populaciji, dok se prevalencija kod ESRD kreće od 15% do 45%, a uremijski RLS povezan je s kroničnom nesanicom koja zahvaća do 70% slučajeva.[14, 45]

Patofiziologija

Trenutačni modeli naglašavaju dva međusobno povezana središnja mehanizma: nedostatak željeza u mozgu i dopaminergičku disfunkciju.[7] Dopaminergički agensi i agunisti dopamina ublažavaju simptome, što podupire dopaminergičku uključenost, no mehanistički je okvir složeniji od jednostavnog nedostatka, s hipotezama koje obuhvaćaju izmijenjenu sintezu i ponovnu pohranu dopamina uz smanjenu osjetljivost D2 receptora te, alternativno, presinaptička hiperdopaminergička stanja s kompenzacijskom nishodnom regulacijom postsinaptičkih receptora, što dovodi do relativnog večernjeg i noćnog deficita dopamina i pojave simptoma.[15, 44, 46]

Biologija željeza kod RLS-a predstavlja klinički izazov jer serumski biljezi kao što su feritin i postotak zasićenja transferina ne odražavaju točno zalihe željeza u mozgu, a serumski deficit željeza prisutan je u samo 25–44% bolesnika u jednoj citiranoj sintezi, što zahtijeva opreznu interpretaciju perifernih pokazatelja željeza.[15] CSF studije citirane u izvornoj bazi pokazuju višu razinu CSF transferina i nižu razinu feritina kod RLS-a u usporedbi s kontrolnom skupinom unatoč normalnom serumskom feritinu, što je u skladu sa središnjim nedostatkom željeza, a ti su nalazi protumačeni kao sugestija da su CSF feritin i transferin obećavajući biomarkeri za dijagnostiku i upravljanje RLS-om.[15] Genetska predispozicija je značajna, uz konkordanciju od 83% kod monozigotnih blizanaca, a studije asocijacije na razini cijelog genoma identificirale su više impliciranih lokusa i gena (uključujući BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD, TOX3) koji pridonose populacijskom genetskom riziku u jednom citiranom sažetku.[15]

Osim željeza i dopamina, dodatni predloženi mehanizmi uključuju aktivaciju hipoksičnog stanja s povišenim čimbenicima induciranim hipoksijom i VEGF-om, hipoadenozinergičko stanje s niskim razinama adenozina koje potiče hiperbudnost i aktivira dopaminergičke i hipoksične putove te hiperglutamatergičku neurotransmisiju poduprtu povišenim talamičkim glutamatom i terapijskim učincima α2δ liganda.[7, 15, 46]

Dijagnostički kriteriji i obrada

Dijagnoza RLS-a je klinička i oslanja se na ispunjavanje pet ključnih IRLSSG kriterija, što uključuje potrebu za pomicanjem nogu praćenu neugodnim senzacijama, pogoršanje tijekom odmora, olakšanje pri kretanju, večernju ili noćnu predominaciju te isključivanje stanja koja oponašaju simptome i alternativnih objašnjenja (npr. grčevi u nogama, artritis, nelagoda uzrokovana položajem tijela, anksioznost).[15, 44, 46]

Za brzi probir, IRLSSG preporučuje jedno validirano pitanje o neugodnim osjećajima nemira u nogama tijekom večernjeg opuštanja ili pokušaja usnivanja koji se ublažavaju hodanjem ili kretanjem, za koje je zabilježena osjetljivost od 100% i specifičnost od 96.8% u probirima velikih razmjera.[15]

Početno zbrinjavanje uključuje mjerenje serumskog feritina i postotka zasićenja transferina, pri čemu je nadomještanje željeza indicirano kada su te vrijednosti ispod raspona od niskih do normalnih, uz citiranu ciljnu strategiju podizanja feritina iznad 75 ng/mL.[14, 46]

Aktigrafija se više ne preporučuje za procjenu periodičkih pokreta udova tijekom spavanja zbog upitne točnosti, a polisomnografija je jedina preporučena opcija za procjenu periodičkih pokreta udova, iako nije dio standardnog dijagnostičkog postupka za sam RLS.[46]

Liječenje utemeljeno na dokazima

Liječenje treba započeti kada simptomi narušavaju kvalitetu života, dnevno funkcioniranje, socijalno funkcioniranje ili spavanje.[46]

Nedostatak željeza snažan je čimbenik rizika za RLS, a višestruke studije u citiranim sintezama pokazuju da suplementacija željeza poboljšava karakteristične neurološke simptome.[44]

Kliničke smjernice preporučuju IV feri-karboksimaltozu (FCM) za odrasle s umjerenim do teškim RLS-om s vrijednostima serumskog feritina ≤300 μg/L i TSAT-om ispod 45%, a oralnu i IV terapiju željezom treba ograničiti na bolesnike s TSAT-om <45% kako bi se izbjeglo preopterećenje željezom prema okviru navedenom u citiranim smjernicama.[15]

IV terapija željezom, osobito FCM, opisana je kao terapija superiorne djelotvornosti, uključujući učinkovitost čak i kada serumski feritin prelazi 75 μg/L, dok oralno željezo može pružiti malu korist i ograničeno je problemima s apsorpcijom i suradljivošću bolesnika, uključujući gastrointestinalnu nelagodu.[15]

Dugogodišnja primjena dopaminskih agonista ponovno je procijenjena jer se augmentacija (ijatrogeno pogoršanje) akumulira s vremenom; dopaminski agonisti koji su se prethodno smatrali prvom linijom sada su uvjetno preporučeni zbog rizika od augmentacije u jednoj ažuriranoj preglednoj sintezi, pri čemu su stope augmentacije prijavljene kao <10% u kratkoročnim studijama, a rastu s duljim trajanjem i variraju ovisno o lijeku, dozi, vrsti studije i kriterijima evaluacije.[44, 46]

Kod uremijskog RLS-a/ESRD-a, augmentacija se može javiti u 40–70% bolesnika koji primaju dopaminske agoniste i u do 80% onih koji se liječe levodopom, što često dovodi bolesnike u stanje lošije od početnog stanja prije liječenja prema citiranom sažetku.[45]

α2δ ligandi (gabapentinoidi) ističu se kao alternative s minimalnim rizikom od augmentacije. Kod ESRD-a, α2δ ligandi pokazuju minimalan rizik od augmentacije, a pregabalin je opisan kao lijek koji zadržava povoljan sigurnosni profil uz jednostavnu prilagodbu doze prema bubrežnom klirensu.[45]

U sažetku randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja kod uremijskog RLS-a u sklopu ESRD-a, pregabalin je doveo do medijana smanjenja težine simptoma prema IRLSSG-u od −5.0 bodova u 6. tjednu u usporedbi s 0.0 s placebom (p≤0.001) i −9.0 bodova u 12. tjednu u usporedbi s −2.0 s placebom (p≤0.001), uz blagu sedaciju prijavljenu kod 28% u odnosu na 8% bolesnika i bez ozbiljnih štetnih događaja koji se mogu pripisati pregabalinu.[45]

Strategije druge linije kod RLS-a povezanog s CKD-om uključuju IV željezo za bolesnike koji ne podnose oralno željezo ili kod kojih dolazi do augmentacije, te opioidne terapije kao što su tramadol, oksikodon i metadon prema citiranim sažetcima smjernica.[14]

Najnovija postignuća i kontroverze

Dijagnostička strogoća utječe na heterogenost prevalencije: revidirani IRLSSG kriteriji iz 2012. naglasili su razlikovanje pravog RLS-a od stanja koja oponašaju simptome uvođenjem petog elementa, a prevalencija ima tendenciju biti niža u studijama koje koriste točnije dijagnostičke metode te u Istočnoj i Jugoistočnoj Aziji u usporedbi s drugim regijama u jednoj sintezi.[44]

Održivost učinka liječenja ostaje neriješena: dugoročni podaci o sigurnosti i djelotvornosti za ponavljana liječenja željezom, osobito IV željezom, oskudni su u citiranom pregledu, a izostanak odgovora unatoč normalizaciji feritina (kod gotovo dvije trećine bolesnika simptomi perzistiraju) ukazuje na to da kod nekih bolesnika postoje čimbenici izvan perifernog željeza.[15]

Mehanistički biomarkeri mogli bi s vremenom usmjeravati odabir terapije: primjena pregabalina dovela je do prepoznatljivog obrasca kortikalne oscilatorne modulacije, a podudarnost između molekularnog mehanizma, neuronskog potpisa i kliničke djelotvornosti sugerira profiliranje kortikalnih oscilacija kao potencijalni pretklinički alat za probir terapijskih kandidata za RLS.[45]

Komorbiditeti i posljedice

Kod uremijskog RLS-a, kronična nesanica pogađa do 70% slučajeva, a deprivacija spavanja lančano dovodi do dnevnog umora, depresije, anksioznosti i izraženog funkcionalnog oštećenja.[45]

Kohortne studije u populacijama na dijalizi sugeriraju da uremijski RLS neovisno predviđa kardiovaskularne događaje i povećani mortalitet, a RLS povezan s CKD-om povezan je s povećanim mortalitetom, povećanom incidencijom kardiovaskularnih incidenata, depresijom, nesanicom i narušenom kvalitetom života u usporedbi s CKD-om bez RLS-a, iako su na ovom području još uvijek potrebne pažljivo osmišljene studije.[14, 45]

8. Unakrsni napredak

Širenje kućnog praćenja spavanja potaknuto je kliničkom potrebom za skalabilnim objektivnim mjerenjem izvan laboratorija, s obzirom na to da PSG ostaje zlatni standard, ali je ograničen složenošću, visokom cijenom (USD 1500–2000 po noći u Sjedinjenim Američkim Državama), potrebom za kvalificiranim osobljem i umjetnim kliničkim okruženjem.[1] Istraživanja o kućnom praćenju spavanja usmjerila su se na analitičke preglede nosivih i „nearable” uređaja te empirijske validacijske studije u kliničkim i potrošačkim okruženjima, no nedovoljna standardizacija validacijskih protokola i dalje ostaje ključno ograničenje.[1]

Aktigrafija nudi longitudinalno praćenje, ali kontinuitet spavanja procjenjuje na temelju pretpostavki o spavanju unutar određenog vremenskog prozora i pragova kretanja za buđenje; obično ima visoku osjetljivost za otkrivanje spavanja (>90%), ali nisku specifičnost za budnost (20–70%), što može biti posebno varljivo kod populacija s čestom budnošću prije i tijekom spavanja (npr. kronična bol).[23] Komplementarni pristupi nosivom EEG-u uključuju uređaje kao što su Dreem Headband (pet suhih elektroda postavljenih na F7, F8, Fpz, O1, O2; uzorkovanje na 250 Hz; integrirani akcelerometar i pulsni oksimetar) i Sleep Profiler X4 (frontopolarne elektrode AF7, AF8, Fpz; prijenos podataka u oblak; akcelerometar za pokrete glave).[1]

Algoritamska ograničenja važna su za kliničku interpretaciju: sustavno precjenjivanje REM spavanja i podcjenjivanje dubokog N3 spavanja uočeni su u uvjetima reevaluacije, a u izoliranim radovima o RBD-u algoritmi su bili iznimno osjetljivi na REM epizode, ali su imali nisku specifičnost za mikrobudnosti u jednoj citiranoj sintezi.[1] Unatoč tim ograničenjima, nosivi PSG uređaji u kombinaciji sa strojnim učenjem mogu procijeniti kontinuitet spavanja, faze spavanja i EEG spektar snage sa sličnom točnošću (>80%) kao i laboratorijski PSG u citiranim sažetcima, što motivira daljnji razvoj prema multisenzorskoj integraciji, otvorenim validacijskim protokolima i AI analitici koji prelaze s retrospektivne procjene na predviđanje rizika i personalizirane preporuke.[1, 23]

Poremećaj spavanja usko je povezan s drugim domenama simptoma kroz dvosmjerne odnose, što je ilustrirano kroničnom boli, gdje loš san pogoršava bol, a bol remeti spavanje, dok deprivacija sna može povećati osjetljivost na bol i ometati modulaciju boli.[23]

9. Kratak pregled dijagnostičkih alata

Odabir dijagnostičkog alata treba uskladiti sa sumnjičenim poremećajem i pretestnom vjerojatnošću, uzimajući u obzir da svaki instrument bilježi različite fiziološke dimenzije i ima slijepe pjege specifične za pojedine poremećaje.[10, 23]

PSG ostaje referentni standard za sveobuhvatnu procjenu faza spavanja, mikrobuđenja, respiratornih događaja i komorbidnih poremećaja spavanja, dok HSAT poboljšava dostupnost za nekompliciranu OSA s visokom pretestnom vjerojatnošću, ali može podcijeniti težinu kod blagog oblika bolesti zbog odsutnosti EEG određivanja faza spavanja.[10]

Za cirkadijane poremećaje, DLMO se ističe kao vrlo koristan biomarker faze s osjetljivošću i specifičnošću za DSWPD te se može kombinirati s dnevnicima spavanja i aktigrafijom radi dokumentiranja ritma.[12, 38]

Za parasomnije kao što je RBD, video-PSG je zlatni standard za dokumentiranje REM spavanja bez atonije te za isključivanje stanja koja oponašaju poremećaj i pseudo-RBD prezentacija.[6, 21]

Tablica u nastavku sažima odabrane alate koristeći isključivo svojstva potkrijepljena dokazima iz navedenih izvora.

10. Terapeutski pipeline

Dva mehanistički utemeljena razvojna programa dominiraju citiranom bazom dokaza za razdoblje 2024–2026: modulacija oreksinskog puta i modifikacija bolesti na bazi inkretina za OSA-u povezanu s pretilošću.[9, 16] Kod insomnije, DORAs su pozicionirani kao značajan nedavni farmakološki napredak, uz kontinuirano istraživanje novih agenasa kao što je TS-142, dizajniranih za brzu apsorpciju i kratko poluvrijeme eliminacije u plazmi, iako su uočena ograničenja u pogledu mogućnosti generalizacije ranih ispitivanja zbog visokih stopa neuspjeha probira i malog broja ispitanika koji su završili ispitivanje.[17, 30] Kod hipersomnije, razvoj agonista oreksinskih receptora suočio se sa sigurnosnim ograničenjima klase, što je ilustrirano prekidom programa ispitivanja zbog povišenja jetrenih enzima i signala oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima na razini Hy’s law, što naglašava potrebu za praćenjem sigurnosti jetre kako se razvijaju signali učinkovitosti.[11]

Kod OSA-e, program faze 3 SURMOUNT-OSA utvrdio je značajna smanjenja AHI-ja s tirzepatidom nakon 52 tjedna i stroge kombinirane stope odgovora, a jedan pregledni izvor navodi odobrenje FDA-e za sindrom opstruktivne apneje u spavanju povezan s pretilošću u lipnju 2024., što podržava novu eru farmakološke modifikacije bolesti kod fenotipova OSA-e uzrokovanih pretilošću.[19, 34] Mehanistička nesigurnost i dalje postoji u pogledu puteva kojima signalizacija GLP-1 utječe na kontrolu disanja i tonus mišića gornjih dišnih puteva, a dugoročna sigurnost i učinkovitost specifične za OSA-u ostaju nepotpuno karakterizirane u citiranim pregledima unatoč robusnim podacima iz 52-tjednog razdoblja.[3]

Inovacije u implementaciji također funkcioniraju kao terapeutski „pipeline” poboljšanjem primjene i pridržavanja terapije: telemonitoring pruža povratne informacije u stvarnom vremenu i poboljšava dugoročnu upotrebu CPAP-a, dok virtualni putevi skrbi koji kombiniraju upitnike, HSAT, daljinsko pokretanje i digitalnu podršku za pridržavanje terapije mogu proširiti pristup učinkovitim terapijama kada ograničenja resursa ograničavaju dostupnost specijalista.[10]

11. Praktične smjernice i praznine u znanju

Preporuke za praksu moraju uspostaviti ravnotežu između operativnih dijagnostičkih kriterija i odabira liječenja temeljenog na patofiziologiji, uz eksplicitno upravljanje komorbiditetima i popratnim rizicima.[8, 10, 18] Točke u nastavku naglašavaju primjenjive korake podržane navedenim dokazima.

Praktične smjernice

• Dijagnosticirajte kroničnu nesanicu primjenom pragova učestalosti i trajanja prema ICSD-3/DSM-5 (≥3 noći/tjedno tijekom ≥3 mjeseca) te dokumentirajte dnevne manifestacije i adekvatnu priliku za spavanje.[2, 8]
• Koristite strukturiranu kliničku anamnezu za nesanicu kako biste procijenili probleme s uspavljivanjem i održavanjem spavanja, neprilagođene navike, dnevno oštećenje i komorbidne čimbenike (poremećaji raspoloženja, bol, RLS, OSA).[18]
• Dajte prednost CBT-I kao prvoj liniji liječenja nesanice jer ga višestruke glavne smjernice snažno preporučuju, a sažetci dokaza naglašavaju vrhunsku dugoročnu učinkovitost uz malo nuspojava.[18]
• Izbjegavajte rutinski PSG kao početni objektivni test za nesanicu, osim ako simptomi ne upućuju na drugi poremećaj spavanja koji zahtijeva objektivno isključenje (npr. OSA, parasomnija).[18]
• Pri propisivanju daridorexant, primijenite smjernice za doziranje usklađene s uputom o lijeku (50 mg unutar 30 minuta prije spavanja ako preostaje ≥7 sati spavanja; smanjite na 25 mg kod umjerenog oštećenja jetre; izbjegavajte kod teškog oštećenja).[28]
• Kod sumnje na OSA-u, koristite STOP-Bang ili NoSAS za otkrivanje slučajeva, ali potvrdite s PSG-om ili HSAT-om ovisno o složenosti i vjerojatnosti prije testiranja, uzimajući u obzir smanjenu osjetljivost HSAT-a kod blage OSA-e i tendenciju podcjenjivanja težine bez EEG stupnjevanja.[10]
• Liječite OSA-u s CPAP-om kao temeljnom terapijom uz eksplicitno rješavanje prepreka za suradljivost; kardiovaskularnu zaštitu tumačite kao ovisnu o suradljivosti, pri čemu je u objedinjenim analizama uočena korist kada uporaba CPAP-a prelazi 4 sata/noć.[3, 10]
• Za umjerenu do tešku OSA-u u pacijenata koji ne podnose PAP, a nemaju potpuni koncentrični kolaps nepca, razmotrite stimulaciju hipoglosnog živca uz savjetovanje o kirurškoj invazivnosti, troškovima i ograničenjima prihvatljivosti.[10]
• Kod umjerene do tešku OSA-e povezane s pretilošću, razmotrite tirzepatide gdje je to prikladno, s obzirom na 52-tjedna smanjenja AHI od −25.3 i −29.3 događaja/sat u ispitivanjima faze 3 i stroge kombinirane kriterije odgovora koje je ispunilo do 50.2% pacijenata, uz praćenje gastrointestinalnih nuspojava i rijetkih ozbiljnih nuspojava poput pankreatitisa zabilježenih u izvješćima o ispitivanjima.[19]
• Kod sumnje na narkolepsiju s perzistentnim teškim EDS-om >3 mjeseca, provedite cjelonoćni PSG praćen MSLT-om i primijenite dijagnostičke pragove (srednja latencija spavanja <8 minuta i ≥2 SOREMP-a); razmotrite testiranje na CSF hypocretin-1 u slučajevima povezanim s katapleksijom ili u dvosmislenim slučajevima.[20]
• Za DSWPD, dokumentirajte perzistentnu odgodu faze tijekom ≥3 mjeseca i razmotrite mjerenje DLMO-a kao osjetljivog i specifičnog biomarkera za razlikovanje intrinzičnog DSWPD-a od ekstrinzičnih cirkadijalnih ili necirkadijalnih uzroka; liječite vremenski usklađenim jutarnjim jakim svjetlom i prikladno tempiranim melatoninom.[12]
• Za RBD, dajte prioritet prevenciji ozljeda i potvrdite dijagnozu pomoću video-PSG-a koji pokazuje REM spavanje bez atonije; savjetujte pacijente da iRBD nosi visok dugoročni rizik od fenokonverzije (meta-analiza: 97% do 14. godine).[6, 21]
• Za RLS, potvrdite pet ključnih kriterija IRLSSG-a, učinkovito provedite probir s jednim validiranim pitanjem IRLSSG-a kada je to prikladno i procijenite status željeza pomoću feritina i TSAT-a prije odabira terapije.[14, 15, 46]

Nedostatci u znanju

• Validacija učinkovitosti i sigurnosti DORA-e u stvarnom svijetu ostaje navedena potreba, unatoč tome što smjernice prepoznaju DORA-e kao značajan farmakološki napredak u liječenju nesanice.[17]
• Nedostatak izravnih "head-to-head" usporedbi između različitih DORA-a ograničava definiranje strategija odabira unutar klase za liječenje nesanice.[2]
• Mehanistički putevi koji povezuju signalizaciju GLP-1 s kontrolom disanja i tonusom mišića gornjih dišnih puteva kod OSA-e ostaju nejasni, a dugoročni podaci o učinkovitosti i sigurnosti agonista receptora GLP-1 kod OSA-e ograničeni su u navedenim pregledima.[3]
• Nekonzistentnost kardiovaskularnih ishoda CPAP-a i dalje postoji, što zahtijeva kontinuirani fokus na suradljivost i na dizajne ispitivanja koji adekvatno obuhvaćaju učinke modificirane suradljivošću.[10]
• Ne postoje utvrđeni ili široko korišteni biomarkeri za otkrivanje prodromalnih sinukleinopatija unatoč snažnoj prediktivnoj vrijednosti iRBD-a, što ograničava obogaćivanje preventivnih ispitivanja izvan specijaliziranih kohorti.[21, 24]

Standardizacija validacije nosivih tehnologija za praćenje spavanja i dalje je nedovoljna, a algoritamske pristranosti (precjenjivanje REM-a, podcjenjivanje N3; ograničenja u detekciji mikrobuđenja) rizikuju narušavanje kliničke interpretacije bez rigoroznog benchmarkinga.[1]

Zaključci

Krajobraz medicine spavanja u 2026. godini obilježen je mehanistički usklađenom farmakoterapijom (modulacija oreksinskog puta za insomniju; modifikacija bolesti temeljena na inkretinima za OSA-u povezanu s pretilošću; agensi koji potiču budnost i novonastali agonizam oreksina za hipersomniju), konceptualizacijom patofiziologije OSA-e vođenom endotipovima te cirkadijalnom dijagnostikom utemeljenom na biomarkerima (DLMO) koja omogućuje preciznije intervencije.[9, 10, 12, 16, 17] U isto vrijeme, praksa ostaje ograničena jazovima u implementaciji (poddijagnosticiranost, ograničen pristup PSG-u, prepreke u suradljivosti s CPAP terapijom), nepotpunom mehanističkom jasnoćom za ključne terapije u razvoju te nedostatkom široko primjenjivanih prodromalnih biomarkera za neurodegenerativna rizična stanja kao što je iRBD, što naglašava potrebu za integriranim kliničkim putevima koji kombiniraju strukturirano kliničko fenotipiziranje s validiranim objektivnim alatima i longitudinalnim savjetovanjem o rizicima.[1, 3, 18, 24]

Rječnik kratica

• AHI: indeks apneje-hipopneje, koji se u kliničkim ispitivanjima bilježi kao broj događaja po satu i koristi za kvantifikaciju promjene težine OSA-e povezane s liječenjem.[19]
• CBT-I: kognitivno-bihevioralna terapija za nesanicu, preporučena kao terapija prvog izbora u vodećim smjernicama za poremećaje spavanja.[18]
• CPAP: kontinuirani pozitivni tlak u dišnim putevima, temelj i zlatni standard liječenja opstruktivne apneje u spavanju.[3, 10]
• CSF: cerebrospinalni likvor, koristi se za mjerenje hipokretina-1 u dijagnostici i fenotipizaciji narkolepsije tipa 1.[11, 20]
• DLMO: početak lučenja melatonina u prigušenom svjetlu, fazni marker opisan kao visoko osjetljiv i specifičan za DSWPD te se koristi u protokolima personalizirane svjetlosne terapije.[12, 40]
• DORA: dvostruki antagonist oreksinskih receptora, skupina lijekova koja blokira OX1R i OX2R radi smanjenja budnosti i poticanja spavanja u farmakoterapiji nesanice.[9, 26]
• DSWPD: sindrom odgođene faze spavanja i budnosti, karakteriziran odgođenim vremenom spavanja koje se ponavlja najmanje 3 mjeseca i ne može se bolje objasniti drugim poremećajem.[12]
• EDS: prekomjerna dnevna pospanost, ključni simptom koji potiče dijagnostičku obradu narkolepsije i procjenu centralne hipersomnije.[20]
• ESS: Epworthska ljestvica pospanosti, validirani upitnik koji se koristi za kvantifikaciju subjektivne pospanosti u ispitivanjima narkolepsije i OSA-e.[19, 20]
• HSAT: kućno testiranje na apneju u spavanju, prihvaćeno kod odraslih bolesnika bez komplikacija sa sumnjom na umjerenu do tešku OSA-u, ali manje osjetljivo za blagu OSA-u te može podcijeniti težinu bolesti bez određivanja stadija spavanja pomoću EEG-a.[10]
• IRLSSG: Međunarodna skupina za proučavanje sindroma nemirnih nogu, koja definira ključne dijagnostičke kriterije i validirano jedno probirno pitanje za RLS.[15]
• LPS: latencija do ustrajnog spavanja, koristi se kao ciljna točka u ispitivanjima nesanice kojima se procjenjuje poboljšanje nastupa spavanja.[29, 47]
• MSLT: test višestruke latencije spavanja, provodi se nakon cjelonoćnog PSG-a i koristi se za potvrdu narkolepsije (srednje vrijeme latencije spavanja <8 minuta i ≥2 SOREMP-a).[20]
• OSA: opstruktivna apneja u spavanju, karakterizirana ponavljajućim kolapsom gornjih dišnih puteva tijekom spavanja s intermitentnom hipoksijom i fragmentiranim spavanjem.[3]
• PSG: polisomnografija, zlatni standard za sveobuhvatnu procjenu spavanja i za potvrdu RBD-a putem REM spavanja bez atonije.[10, 21]
• RBD: poremećaj ponašanja u REM spavanju, parasomnija karakterizirana motornim proživljavanjem snova uslijed gubitka fiziološke REM atonije.[6]
• RLS: sindrom nemirnih nogu, senzomotorički poremećaj koji se klinički dijagnosticira prema ključnim kriterijima IRLSSG-a i koji je kod mnogih bolesnika povezan s periodičkim pokretima udova tijekom spavanja.[7, 15]
• SOREMP: REM razdoblje na početku spavanja, dijagnostičko obilježje na MSLT-u za narkolepsiju kada se uoče ≥2 takva razdoblja uz kratku srednju latenciju spavanja.[20]
• WASO: budnost nakon nastupa spavanja, parametar održavanja spavanja koji se koristi kao ishod u ispitivanjima farmakoterapije nesanice.[28, 29]