ความผิดปกติของการนอนหลับ: การทบทวนทางคลินิกเกี่ยวกับการวินิจฉัย กลไก และเภสัชบำบัดอุบัติใหม่ที่สอดคล้องกับ ICSD-3-TR

บทคัดย่อ

ความเป็นมา การนอนหลับเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพหลักของสุขภาพทางกายและทางจิต ซึ่งมีอิทธิพลต่อการทำงานของระบบต่าง ๆ ในร่างกายและคุณภาพชีวิต โดยระยะเวลาการนอนหลับที่ไม่เพียงพอหรือการนอนหลับที่ขาดตอนมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคความดันโลหิตสูงและโรคคาร์ดิโอเมตาบอลิก (cardiometabolic disease) ตลอดจนความบกพร่องทางพุทธิปัญญาและสุขภาวะทางอารมณ์ [1] สภาวะทางคลินิกที่สร้างภาระโรคในระดับสูงครอบคลุมถึงโรคนอนไม่หลับ (insomnia disorder), ภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (OSA), โรคที่มีภาวะง่วงนอนมากเกินไปจากส่วนกลาง (central disorders of hypersomnolence โดยเฉพาะอย่างยิ่ง narcolepsy), โรคความผิดปกติของจังหวะรอบวันของการนอนหลับและการตื่น (circadian rhythm sleep–wake disorders), พาราซอมเนีย (parasomnias) เช่น ภาวะพฤติกรรมผิดปกติขณะนอนหลับช่วง REM (RBD), และกลุ่มโรคการเคลื่อนไหวผิดปกติขณะหลับ เช่น กลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (RLS) [2–7]

วิธีการและขอบเขต บทความปริทัศน์นี้สังเคราะห์ข้อมูลที่สามารถนำไปประยุกต์ใช้ในทางคลินิกและสามารถอ้างอิงได้จากการทบทวนวรรณกรรมที่สอดคล้องกับแนวทางปฏิบัติและข้อมูลจากการทดลองแบบสุ่มเมื่อเร็ว ๆ นี้ ครอบคลุมตั้งแต่การนิยามอาการ, การตรวจวินิจฉัย (แบบสอบถาม, polysomnography, การทดสอบที่บ้าน, ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของจังหวะรอบวัน), กลไกต่าง ๆ (hyperarousal และ orexin signaling, OSA endotypes, การขาด hypocretin, ชีววิทยาของตัวกำหนดจังหวะรอบวัน [circadian pacemaker biology], วงจร REM atonia, ปริมาณธาตุเหล็กในสมอง และวิถีประสาท dopaminergic/glutamatergic) ตลอดจนการรักษาที่มีหลักฐานเชิงประจักษ์ ซึ่งรวมถึงพฤติกรรมบำบัด, การรักษาด้วยอุปกรณ์ และเภสัชบำบัดที่เกิดขึ้นใหม่ (dual orexin receptor antagonists; การรักษาด้วยยาในกลุ่ม incretin สำหรับ OSA ที่สัมพันธ์กับโรคอ้วน; ยาควบคุมการตื่น [wake-promoting agents]; ธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำ [IV] และ α2δ ligands) [4, 7–16]

ผลลัพธ์สำคัญ โรคนอนไม่หลับเรื้อรังส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ทั่วโลกประมาณ 6–15% และมักไม่ได้รับการวินิจฉัยอย่างเพียงพอในการดูแลรักษาตามปกติ [17, 18] OSA ส่งผลกระทบต่อประชากรประมาณหนึ่งพันล้านคน และหากไม่ได้รับการรักษา จะมีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมองและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุที่สูงขึ้น 2 ถึง 3 เท่า [3, 10] ในผู้ป่วย OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่สัมพันธ์กับโรคอ้วน ยา tirzepatide สามารถลดดัชนีการหยุดหายใจและหายใจแผ่ว (AHI) ลง −25.3 และ −29.3 ครั้ง/ชั่วโมง ณ สัปดาห์ที่ 52 ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 สองโครงการ และบรรลุเกณฑ์การตอบสนองร่วมที่เข้มงวดในผู้เข้าร่วมการทดลองได้สูงถึง 50.2% [19] โรคลมหลับชนิดที่ 1 (narcolepsy type 1) มีลักษณะเฉพาะคือมีภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลัน (cataplexy) และมีระดับ hypocretin-1 ในน้ำไขสันหลัง (CSF) ลดลงอย่างชัดเจน (<110 pg/mL) โดยการวินิจฉัยจะอ้างอิงจากการตรวจการนอนหลับข้ามคืน (overnight polysomnography) ตามด้วยการตรวจ Multiple Sleep Latency Test (MSLT) ซึ่งแสดงระยะเวลาเฉลี่ยก่อนเริ่มหลับ (mean sleep latency) <8 นาที และพบช่วงการหลับแบบ REM ตั้งแต่เริ่มนอนหลับ (SOREMPs) ≥2 ครั้ง [11, 20] ส่วน iRBD ถือเป็นสภาวะอาการเริ่มแรก (prodromal) ที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคในกลุ่ม synucleinopathy โดยมีอัตราการเปลี่ยนสภาพทางคลินิก (phenoconversion) จากการวิเคราะห์อภิมานอยู่ที่ 33%, 82%, และ 97% ที่ระยะเวลา 5, 10.5, และ 14 ปี [21]

บทสรุป เวชปฏิบัติทางเวชศาสตร์การนอนหลับในปัจจุบันมีความต้องการการวินิจฉัยที่แม่นยำตามฟีโนไทป์เพิ่มมากขึ้นเรื่อย ๆ (รวมถึงการจัดการภาวะ OSA ที่อิงตามข้อมูลเอนโดไทป์และการประเมินจังหวะรอบวันโดยอิงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ) และการเลือกแนวทางการรักษาที่จำแนกตามระดับความเสี่ยง ซึ่งบูรณาการแนวทางด้านพฤติกรรม อุปกรณ์ และเภสัชบำบัดเข้าด้วยกัน พร้อมทั้งจัดการกับโรคร่วมอย่างตรงจุด (โรคทางอารมณ์, โรคคาร์ดิโอเมตาบอลิก, อาการปวดเรื้อรัง, และภาวะสมองเสื่อมหรือระบบประสาทเสื่อม) [10, 12, 18, 22–24]

1. บทนำและกรอบแนวคิดการจำแนกประเภท

ภาวะรบกวนการนอนหลับได้พัฒนาจากการเป็นเพียงปรากฏการณ์ข้างเคียงเชิงอาการ ไปสู่สัญญาณทางคลินิกที่สามารถแปลผลได้ในการตรวจรักษาทั่วไป เนื่องจากแกนกลางของการนอนหลับคือตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญของสุขภาพกายและสุขภาพจิต และเนื่องจากระยะเวลาการนอนหลับที่ไม่เพียงพอรวมถึงการนอนหลับแบบขาดตอนนั้นมีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงต่อระบบ cardiometabolic และระบบ neurobehavioral ในระยะต่อมา [1] ภายใต้ระบบการจำแนกโรคที่อิงตาม ICSD-3 ภาวะนอนหลับผิดปกติจากจังหวะรอบวัน (circadian rhythm sleep–wake disorders) ได้ถูกจำแนกอย่างชัดเจนออกเป็น ปัจจัยภายในร่างกาย (endogenous) (เช่น delayed sleep–wake phase disorder, advanced sleep–wake phase disorder, non-24-hour sleep–wake rhythm disorder, irregular sleep–wake rhythm disorder) หรือ ปัจจัยภายนอกร่างกาย (exogenous) (เช่น shift work, jet lag) [5] กลุ่มอาการหลักอื่นๆ ที่เน้นย้ำในเวชปฏิบัติร่วมสมัย ได้แก่ โรคนอนไม่หลับ (insomnia disorder) (ซึ่งนิยามจากความยากลำบากในการเริ่มนอนหลับหรือการคงการนอนหลับไว้ ร่วมกับอาการแสดงในช่วงกลางวัน), ภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea) (การยุบตัวซ้ำๆ ของทางเดินหายใจส่วนบน ร่วมกับภาวะพร่องออกซิเจนเป็นระยะและการนอนหลับแบบขาดตอน), โรคลมหลับ (narcolepsy) (ภาวะง่วงนอนมากเกินไปจากส่วนกลางร่วมกับ REM dissociation), ภาวะพฤติกรรมผิดปกติขณะนอนหลับช่วง REM (REM sleep behavior disorder) (การสูญเสีย REM atonia ร่วมกับการแสดงพฤติกรรมตามความฝัน) และกลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (restless legs syndrome) (ความรู้สึกอยากขยับจากระบบประสาทรับความรู้สึกและสั่งการ โดยมีอาการรุนแรงขึ้นตามจังหวะรอบวัน) [2–4, 6, 15]

ในการดูแลรักษาความผิดปกติเหล่านี้ เวชศาสตร์การนอนหลับยุคใหม่มีแนวโน้มพึ่งพาสิ่งเหล่านี้มากขึ้นเรื่อยๆ ได้แก่

1. เกณฑ์การวินิจฉัยเชิงปฏิบัติการที่ชัดเจน (เช่น ความถี่/ระยะเวลาของโรคนอนไม่หลับ, ค่าจุดตัดของ MSLT, นิยามเหตุการณ์ของ AHI)
2. การคัดเลือกเครื่องมือประเมินเชิงวัตถุประสงค์อย่างรอบคอบ (เช่น laboratory polysomnography เทียบกับ home sleep apnea testing เทียบกับ actigraphy และเทคโนโลยี wearable EEG ที่กำลังเกิดขึ้นใหม่) และ
3. การรักษาที่สอดคล้องกับกลไกซึ่งมุ่งเป้าไปยังพยาธิสรีรวิทยาต้นเหตุโดยตรง (เช่น ภาวะตื่นตัวมากเกินไปจาก orexin ในโรคนอนไม่หลับ, ลักษณะการยุบตัวของคอหอยและการควบคุมการระบายอากาศใน OSA, การขาดสาร hypocretin ในโรคลมหลับ, ความล้มเหลวของวงจร REM atonia ใน RBD รวมถึงการขาดธาตุเหล็กในสมองและการควบคุมสารสื่อประสาทที่ผิดปกติใน RLS) [2, 4, 8–10, 14, 20]

2. โรคนอนไม่หลับ

โรคนอนไม่หลับถูกนิยามว่ามีความยากลำบากในการเริ่มต้นนอนหลับหรือการคงภาวะนอนหลับ ร่วมกับมีอาการแสดงในช่วงกลางวัน และมักได้รับการระบุว่าเป็นโรคเกี่ยวกับการนอนหลับที่พบได้บ่อยที่สุด [2] ประมาณ 30% ถึง 50% ของผู้ใหญ่รายงานว่ามีอาการนอนไม่หลับระยะสั้น ขณะที่มากถึง 10% เข้าเกณฑ์การวินิจฉัยโรคนอนไม่หลับเรื้อรัง โดยมีความชุกสูงขึ้นในผู้สูงอายุ [2] นอกจากนี้ โรคนอนไม่หลับเรื้อรังยังส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ 6–15% ทั่วโลก ซึ่งสะท้อนถึงภาระโรคที่สำคัญในระดับประชากร แม้ว่าจะใช้เกณฑ์การวินิจฉัยที่เข้มงวดขึ้นก็ตาม [17]

คำจำกัดความและระบาดวิทยา

เกณฑ์ ICSD-3 และ DSM-5 กำหนดแนวปฏิบัติการวินิจฉัยโรคนอนไม่หลับเรื้อรังโดยระบุว่าต้องมีอาการอย่างน้อย 3 ครั้งต่อสัปดาห์ และมีอาการต่อเนื่องเป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน [8] ในเวชปฏิบัติปฐมภูมิ โรคนอนไม่หลับเป็นโรคที่พบได้บ่อยมาก และมักพบร่วมกับโรคทางกายและโรคทางจิตเวช ทว่ายังคงเป็นโรคที่ไม่ได้รับการวินิจฉัย (underdiagnosed) และไม่ได้รับการรักษา (undertreated) เท่าที่ควร [18] สอดคล้องกับการขาดความตระหนักรู้นี้ โดย 70% ของผู้ตอบแบบสอบถามในการสำรวจของ National Sleep Foundation รายงานว่าแพทย์ไม่เคยถามเกี่ยวกับสุขอนามัยการนอนหลับของพวกเขาเลย [18] จากการศึกษาวิจัยในระดับนานาชาติ ความชุกของโรคนอนไม่หลับมักมีรายงานอยู่ในช่วง 10–30% ของประชากรทั่วไป ซึ่งสะท้อนถึงความแตกต่างในด้านนิยามและการตรวจยืนยัน และเป็นการตอกย้ำถึงความจำเป็นในการใช้เกณฑ์พิจารณา (operational thresholds) ที่สอดคล้องกันในการปฏิบัติงานประจำวันและการศึกษาวิจัย [8, 25]

พยาธิสรีรวิทยา

โรคนอนไม่หลับได้รับการกำหนดกรอบแนวคิดเพิ่มมากขึ้นว่าเป็นโรคที่มีภาวะตื่นตัวมากเกินไป (hyperarousal) ซึ่งผู้ป่วยจะแสดงการทำงานที่มากเกินไปของระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทอัตโนมัติ [9] ภาวะ hyperarousal นี้อธิบายได้ว่าเป็นการทำงานของสมองส่วนคอร์เทกซ์ที่เพิ่มขึ้น ร่วมกับอัตราการเผาผลาญที่สูงขึ้น อัตราการเต้นของหัวใจที่เร็วขึ้น และการทำงานของระบบประสาทซิมพาเทติกที่เพิ่มขึ้น [9] ความเครียดเรื้อรังสามารถกระตุ้นโรคนอนไม่หลับให้รุนแรงขึ้นผ่านการกระตุ้นแกน hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) ส่งผลให้มีการหลั่ง corticotropin-releasing hormone, adrenocorticotropic hormone และ cortisol เพิ่มขึ้น ซึ่งจะส่งผลให้โรคนอนไม่หลับและภาวะ hyperarousal ดำเนินต่อไปในลักษณะวงจรที่กระตุ้นซึ่งกันและกัน [9] การดำเนินโรคจากระยะเฉียบพลันไปสู่โรคนอนไม่หลับเรื้อรังอธิบายได้ด้วยแบบจำลอง 3P model ซึ่งมีปัจจัยโน้มนำ (predisposing), ปัจจัยกระตุ้น (precipitating) และปัจจัยที่ทำให้ดำเนินต่อไป (perpetuating) ส่งผลต่อศูนย์ควบคุมในสมองที่ทำหน้าที่ควบคุมการเกิดขึ้นและการคงอยู่ของโรคนอนไม่หลับ [8]

การส่งสัญญาณของ Orexin (hypocretin) เป็นสะพานเชื่อมที่สมเหตุสมผลในเชิงกลไกระหว่างสรีรวิทยาของภาวะ hyperarousal และการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา เนื่องจาก orexin ทำหน้าที่ส่งเสริมการตื่นตัวผ่านตัวรับที่จับคู่กับ G-protein สอยชนิด (OX1R และ OX2R) [2] เซลล์ประสาท orexin ในสมองส่วนไฮโปทาลามัสทำหน้าที่ประสานการเปลี่ยนผ่านระหว่างการหลับและการตื่น และบูรณาการสัญญาณเมตาบอลิซึม อารมณ์ และจังหวะรอบวัน (circadian) ซึ่งการหยุดชะงักหรือการทำงานที่มากเกินไปของระบบนี้ระบุว่าเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดโรคนอนไม่หลับเรื้อรัง ผ่านการเพิ่มภาวะตื่นตัวและความยากลำบากในการเริ่มต้นนอนหลับ [9]

เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจสืบค้น

การประเมินทางคลินิกยึดตามการซักประวัติที่มีโครงสร้างสอดคล้องกับการตั้งคำถามตามเกณฑ์ ICD-11 ได้แก่ ลักษณะของการรบกวนการนอนหลับ (การเริ่มต้นนอนหลับล่าช้า, ปัญหาในการนอนหลับให้ต่อเนื่อง, การตื่นเช้าเกินไป, การนอนหลับแล้วไม่สดชื่น), กิจวัตรการนอนหลับและพฤติกรรมที่ไม่เหมาะสม, ความบกพร่องในการดำเนินชีวิตประจำวันช่วงกลางวัน และการมีโรคร่วมอื่น ๆ ที่ส่งผลกระทบ [18] เมื่อจำเป็น จะมีการใช้เครื่องมือคัดกรองเพิ่มเติม ตลอดจนการตรวจทางห้องปฏิบัติการหรือการศึกษาการนอนหลับ (sleep studies) เพื่อคัดแยกโรคอื่น ๆ ที่รบกวนการนอนหลับออกไป เช่น โรคทางอารมณ์, อาการปวด, กลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (restless legs syndrome) และภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea) [18]

การติดตามความรุนแรงสามารถวัดปริมาณได้ด้วยดัชนีชี้วัดความรุนแรงของโรคนอนไม่หลับ (ISI) ซึ่งเป็นแบบสอบถามประเมินตนเองของผู้ป่วยจำนวน 7 ข้อ ทำหน้าที่ประเมินลักษณะของการรบกวนการนอนหลับทั้งในช่วงกลางคืนและกลางวัน โดยผลลัพธ์จะจำแนกโรคนอนไม่หลับเป็น: ไม่มีอาการ, อาการเล็กน้อย, อาการปานกลาง หรืออาการรุนแรง [18] โดยทั่วไปการตรวจ Polysomnography ไม่มีความจำเป็นและไม่แนะนำสำหรับการประเมินโรคนอนไม่หลับในระยะแรกเริ่ม เพื่อเน้นย้ำว่าโรคนอนไม่หลับส่วนใหญ่วินิจฉัยได้จากอาการทางคลินิก โดยอาจส่งตรวจเพิ่มเติมเฉพาะจุดเมื่อสงสัยว่ามีโรคอื่นร่วมด้วย [18]

การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์

แนวทางการรักษาโรคจากการนอนหลับที่สำคัญ (รวมถึง American Academy of Sleep Medicine, American College of Physicians และ European Sleep Research Society) แนะนำอย่างยิ่งให้ใช้การบำบัดความคิดและพฤติกรรมสำหรับโรคนอนไม่หลับ (CBT-I) เป็นการรักษาทางเลือกแรก [18] หลักฐานเชิงประจักษ์ที่สรุปในรายงานทบทวนทางคลินิกระบุว่า CBT-I เพียงอย่างเดียวให้ประสิทธิผลในระยะยาวที่สูงกว่ายารักษาโรคนอนไม่หลับและมีอาการไม่พึงประสงค์น้อยมาก ขณะเดียวกันก็ตั้งข้อสังเกตว่าข้อมูลการทดลองทางคลินิกที่เปรียบเทียบ CBT-I กับ dual orexin receptor antagonists (DORAs) โดยตรงนั้นยังไม่มีอยู่ในฐานข้อมูลอ้างอิงดังกล่าว [18]

การรักษาด้วยยาเป็นทางเลือกที่มีน้ำหนักสมเหตุสมผลที่สุดเมื่อมีอาการนอนไม่หลับเรื้อรังแม้จะทำ CBT-I แล้ว หรือเมื่อจำเป็นต้องควบคุมอาการเฉพาะจุดในระยะสั้น โดยมีการให้ความสำคัญเพิ่มมากขึ้นกับการรักษาที่ออกฤทธิ์ต่อวิถี orexin (orexin-pathway) ซึ่งจะปรับการทำงานเพื่อควบคุมการตื่นตัว แทนที่จะเป็นการเพิ่มการกดประสาทผ่านระบบ GABAergic [18, 26] ยาในกลุ่ม DORAs จะเข้าไปยับยั้งทั้ง OX1R และ OX2R เพื่อลดการตื่นตัวและส่งเสริมการนอนหลับ โดยได้รับการอธิบายว่าช่วยให้เริ่มนอนหลับได้ง่ายขึ้นและคงภาวะนอนหลับได้ต่อเนื่องโดยไม่รบกวนสมดุลทางสรีรวิทยาของระบบประสาทโดยรวมอย่างมีนัยสำคัญ [9, 22]

การวิเคราะห์อภิมานแบบเครือข่าย (network meta-analysis) จากการทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก และปกปิดทั้งสองด้าน (double-blind randomized placebo-controlled trials) จำนวน 8 การศึกษา (ผู้ใหญ่ 5,198 ราย; อายุเฉลี่ย 56.33 ปี; เพศหญิง 67.84%) ได้ทำการเปรียบเทียบระหว่าง daridorexant (25 มก./วัน, 50 มก./วัน), lemborexant (5 มก./วัน, 10 มก./วัน) และ suvorexant (20 มก./วัน; 15 มก./วันสำหรับผู้ที่มีอายุ ≥65 ปี) พบว่าการรักษาด้วยยาที่ออกฤทธิ์ทั้งหมดให้ประสิทธิผลเหนือกว่ายาหลอกในผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพ ได้แก่ ระยะเวลาในการเริ่มนอนหลับตามการรับรู้ของผู้ป่วย (subjective time to sleep onset) และระยะเวลาการนอนหลับทั้งหมดตามการรับรู้ของผู้ป่วย (subjective total sleep time) ณ เดือนที่ 1 [27] ในการวิเคราะห์ดังกล่าว พบภาวะง่วงซึม (somnolence) บ่อยกว่าในกลุ่มที่ได้รับยา DORA หลายสูตรเปรียบเทียบกับยาหลอก โดย lemborexant 10 มก. มีความเชื่อมโยงกับอัตราการยุติการรักษาเนื่องจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สูงกว่า suvorexant 20/15 มก. และมีอุบัติการณ์ของภาวะง่วงซึมสูงกว่ากลุ่มเปรียบเทียบอื่น ๆ หลายกลุ่ม [27] ในเชิงกลไกและทางคลินิก การวิเคราะห์อภิมานนี้อธิบายว่า DORAs ไม่มีความเกี่ยวข้องกับการดื้อยาทางสรีรวิทยา (physiological tolerance), อาการถอนยา (withdrawal) หรือภาวะนอนไม่หลับสะท้อนกลับ (rebound insomnia) เมื่อหยุดยาทันที และไม่พบว่ามีผลเสียต่อโครงสร้างสถาปัตยกรรมของการนอนหลับ (sleep architecture) [27]

ข้อมูลการทดลองทางคลินิกของ daridorexant ในแต่ละขนาดแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงที่เป็นรูปธรรมและมีนัยสำคัญทางคลินิกในด้านระยะเวลาที่ตื่นหลังจากเริ่มนอนหลับแล้ว (WASO) โดยค่า WASO ลดลงตามสัดส่วนของขนาดความแรงยา ได้แก่ 28.4, 32.3, 37.7 และ 47.1 นาที ในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาขนาด 5, 10, 25 และ 50 มก. ตามลำดับ ในช่วงวันที่ 1–2 (p<0.001) [28] ในแหล่งข้อมูลการทดลองเดียวกันนี้ พบเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์อย่างน้อยหนึ่งเหตุการณ์ในสัดส่วน 35%, 38%, 38%, 34%, 30% และ 40% ของผู้ป่วยที่ได้รับ daridorexant ขนาด 5, 10, 25, 50 มก., ยาหลอก และ zolpidem ตามลำดับ [28] ขนาดการใช้ยาประจำวันที่แนะนำคือ 50 มก. วันละครั้ง ภายใน 30 นาทีก่อนนอน โดยควรมีเวลาสำหรับนอนหลับอย่างน้อย 7 ชั่วโมง และต้องปรับลดขนาดยาลงเหลือ 25 มก. ในผู้ป่วยที่มีภาวะตับบกพร่องระดับปานกลาง (moderate hepatic impairment) รวมถึงหลีกเลี่ยงการใช้ยาในผู้ป่วยที่มีภาวะตับบกพร่องระดับรุนแรง (severe hepatic impairment) [28]

การวิเคราะห์ย้อนหลัง (post hoc analysis) ในกลุ่มย่อยของการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 แบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน และควบคุมด้วยยาหลอก ในผู้ป่วยที่มีโรคนอนไม่หลับร่วมกับภาวะ OSA ระดับเล็กน้อยที่ยังไม่ได้รับการรักษา (ค่า AHI อยู่ที่ 5 ถึง <15 ครั้ง/ชั่วโมง) พบว่า daridorexant ขนาด 50 มก. ช่วยให้ค่า WASO ที่วัดด้วยวิธี PSG ดีขึ้นจากค่าเริ่มต้นเท่ากับ −37.7 นาที ณ เดือนที่ 1 และ −35.4 นาที ณ เดือนที่ 3 โดยมีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก (placebo-corrected differences) ในทั้งสองช่วงเวลา (−24.0 นาที ณ เดือนที่ 1, p=0.0009; −19.8 นาที ณ เดือนที่ 3, p=0.0203) [29] ในกลุ่มย่อยดังกล่าว daridorexant ขนาด 50 มก. ยังช่วยปรับปรุงระยะเวลาก่อนที่จะเริ่มหลับลึกอย่างต่อเนื่อง (LPS) ได้ดีขึ้น −31.0 นาที ณ เดือนที่ 1 และ −36.9 นาที ณ เดือนที่ 3 โดยมีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก ณ เดือนที่ 3 (−18.9 นาที, p=0.0039) [29] ผลลัพธ์ด้านความปลอดภัยในกลุ่มย่อยนี้พบว่า เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในสัดส่วน 41.5% (daridorexant 50 มก.), 28.2% (daridorexant 25 มก.) และ 31.9% (ยาหลอก) โดยอาการง่วงซึมและอาการปวดศีรษะเป็นเหตุการณ์ที่พบได้บ่อยที่สุด และไม่มีผู้ป่วยที่ต้องยุติการรักษาเนื่องจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในกลุ่มที่ได้รับยา daridorexant [29]

ตารางต่อไปนี้สรุปวิธีการรักษาโรคนอนไม่หลับที่ได้รับการคัดเลือกและประเด็นหลักฐานสำคัญที่ได้รับการสนับสนุนจากฐานข้อมูลอ้างอิง

ความก้าวหน้าล่าสุดและข้อถกเถียง

ข้อคิดเห็นจากแนวทางการรักษาของยุโรปที่สรุปในรายงานประสบการณ์การใช้งานจริง (real-world experience) ระบุว่า การเปิดตัวยาในกลุ่ม DORAs ถือเป็นพัฒนาการทางเภสัชวิทยาที่สำคัญที่สุดในกลุ่มโรคนอนไม่หลับในช่วงที่ผ่านมา ขณะเดียวกันก็ตั้งข้อสังเกตว่า ข้อมูลดังกล่าวยังคงต้องได้รับการพิสูจย์ยืนยันผ่านประสบการณ์การปฏิบัติงานจริงในชีวิตประจำวัน [17] การสังเคราะห์เชิงเปรียบเทียบตอกย้ำว่าขนาดของการใช้ยาส่งผลต่อการคงอยู่ของการนอนหลับ โดยการใช้ยา DORA ในขนาดที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับระยะเวลาการนอนหลับรวมที่ยาวนานขึ้นในการวิเคราะห์ข้อมูลรวมของแต่ละยา [2] ข้อจำกัดทางด้านหลักฐานเชิงประจักษ์ยังคงมีอยู่ชัดเจน ซึ่งรวมถึงการขาดข้อมูลการเปรียบเทียบแบบเผชิญหน้าโดยตรง (head-to-head comparisons) ระหว่างยา DORAs ชนิดต่าง ๆ และข้อจำกัดที่งานวิจัยจำนวนมากศึกษากลุ่มประชากรผู้ใหญ่นอนไม่หลับโดยไม่รวมโรคร่วมที่สำคัญ ซึ่งจำกัดความสามารถในการนำผลไปใช้กับกลุ่มประชากรทางคลินิกที่มีความซับซ้อน เช่น ผู้ป่วยโรคหัวใจและหลอดเลือดร่วมกับปอด หรือโรคความเสื่อมของระบบประสาท [2] ผลลัพธ์การนอนหลับตามการรับรู้ส่วนบุคคลของผู้ป่วย (subjective patient-reported sleep outcomes) อาจมีความผันแปรและไม่แน่นอน จึงจำเป็นต้องมีการแปลผลอย่างระมัดระวังและปรับให้สอดคล้องกับผลการตรวจวัดที่เป็นรูปธรรม (objective measures) หากมีข้อมูลดังกล่าว [2]

สารปรับการทำงานของวิถี orexin (orexin-modulating agents) ในระยะเริ่มต้นของการพัฒนายังคงได้รับการเปิดตัวอย่างต่อเนื่อง ตัวอย่างเช่น TS-142 ซึ่งเป็นยา DORA ชนิดใหม่ที่ได้รับการออกแบบมาให้ดูดซึมเร็วและมีค่าครึ่งชีวิตในพลาสมาสั้น แม้ว่าอัตราการคัดกรองไม่ผ่านเกณฑ์ (screen-failure rates) ที่สูงและจำนวนผู้เข้าร่วมการทดลองที่เสร็จสิ้นมีน้อย จะส่งผลให้ข้อสรุปของงานวิจัยที่อ้างอิงมีข้อจำกัดในการนำไปประยุกต์ใช้ในวงกว้างก็ตาม [30]

โรคร่วมและผลกระทบที่ตามมา

โรคนอนไม่หลับเรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับความบกพร่องในการดำเนินชีวิตประจำวันช่วงกลางวันอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งรวมถึงความเหนื่อยล้า, สมาธิลดลง และการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ และในแง่ของกลไกพยาธิสภาพยังเชื่อมโยงกับอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นของโรคหัวใจ, โรคเบาหวาน, โรคซึมเศร้า, โรควิตกกังวล และการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอลง [9] โรคนอนไม่หลับมีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับโรคซึมเศร้า: มากกว่า 80% ของผู้ป่วยโรคซึมเศร้า (major depressive disorder) รายงานว่ามีการรบกวนการนอนหลับอย่างมีนัยสำคัญ อาการนอนไม่หลับสามารถเกิดขึ้นก่อนภาวะซึมเศร้าและเป็นปัจจัยทำนายทั้งการพัฒนาของโรคในระยะเริ่มแรกและการกลับเป็นซ้ำของโรคซึมเศร้าได้ และการรบกวนการนอนหลับที่ยังคงอยู่หลังจากการทุเลาของโรคมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงในการกลับเป็นซ้ำและการตอบสนองต่อการรักษาที่ลดลง [22]

3. ความผิดปกติของการหายใจขณะหลับ

OSA มีลักษณะเฉพาะคือการเกิดภาวะทางเดินหายใจส่วนบนยุบตัวทั้งหมดหรือบางส่วนอย่างซ้ำๆ ในระหว่างการนอนหลับ ส่งผลให้เกิดภาวะพร่องออกซิเจนเป็นระยะและภาวะนอนหลับขาดตอน[3] ภาระโรคทั่วโลกที่คาดการณ์ไว้นั้นมีนัยสำคัญยิ่ง: คาดว่า OSA จะส่งผลกระทบต่อประชากรถึงหนึ่งพันล้านคน และมีการอธิบายว่ากลุ่มอาการภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้นส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ 936 ล้านคนทั่วโลก ซึ่งรวมถึง 425 ล้านคนที่มีอาการของโรครุนแรงในระดับปานกลางถึงรุนแรง[3, 10] ความชุกของโรคจะเพิ่มขึ้นในเพศชาย ผู้สูงอายุ และผู้ที่มีภาวะอ้วน[3] กลุ่มอาการภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้นที่ไม่ได้รับการรักษามีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น 2 ถึง 3 เท่าต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมองและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุจากการศึกษาแบบติดตามกลุ่มคนในระยะยาว[10]

พยาธิสรีรวิทยา

พยาธิสรีรวิทยาของ OSA เกี่ยวข้องกับทั้งปัจจัยด้านกายวิภาคและหน้าที่การทำงานที่นำไปสู่การยุบตัวของทางเดินหายใจส่วนบนในระหว่างการนอนหลับ[3] ปัจจัยเสี่ยงทางกายวิภาค ได้แก่ ทางเดินหายใจที่แคบหรือยุบตัวได้ง่าย ต่อมทอนซิลโต ลิ้นโต และความผิดปกติของกะโหลกศีรษะและใบหน้า เช่น retrognathia หรือ maxillary hypoplasia ซึ่งลดการเปิดโล่งของทางเดินหายใจ[3] ปัจจัยด้านการทำงานรวมถึงการควบคุมของระบบประสาทกล้ามเนื้อที่ลดลงในกล้ามเนื้อทางเดินหายใจ, low arousal threshold และ high loop gain ซึ่งทำให้เกิดความไม่คงที่ของการหายใจ[3] แบบจำลองแนวคิดร่วมสมัยเน้นย้ำถึงลักษณะที่ปรับเปลี่ยนได้ 4 ประการ ได้แก่ pharyngeal collapsibility, neuromuscular compensation, loop gain และ arousal threshold ซึ่งอธิบายความแตกต่างหลากหลายทางคลินิก และทำนายการตอบสนองต่อการรักษา (เช่น ภาวะการยุบตัวทางกายวิภาคที่เด่นชัดจะตอบสนองดีกว่าต่ออุปกรณ์ยึดตรึงเชิงกล การผ่าตัด หรือ hypoglossal nerve stimulation ส่วน high loop gain จะตอบสนองต่อกลยุทธ์การปรับการหายใจให้คงที่)[10]

การอุดกั้นทางเดินหายใจซ้ำๆ ทำให้เกิดวงจรของภาวะพร่องออกซิเจนและภาวะได้รับออกซิเจนกลับคืนที่ส่งผลให้เกิดภาวะเครียดออกซิเดชันและการอักเสบทั่วร่างกาย อีกทั้งภาวะนอนหลับขาดตอนและภาวะพร่องออกซิเจนเป็นระยะที่ตามมายังมีผลกระทบต่อระบบต่างๆ ทั่วร่างกาย ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อความบกพร่องทางระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบเมตาบอลิซึม และระบบประสาทการรับรู้[3] ภาวะอ้วนทำให้ OSA รุนแรงยิ่งขึ้นผ่านการสะสมของไขมันรอบทางเดินหายใจส่วนบนที่ทำให้ช่องทางเดินหายใจแคบลงและเพิ่มการยุบตัว ความตึงตัวของกล้ามเนื้อที่ลดลงโดยเฉพาะในช่วง REM sleep และการอักเสบทั่วร่างกายเรื้อรังระดับต่ำที่มีผลต่อเนื้อเยื่อทางเดินหายใจส่วนบน[31]

เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน

การค้นหาผู้ป่วยสามารถสนับสนุนได้โดยเครื่องมือคัดกรอง เช่น STOP-Bang ซึ่งมีความไวสูงสำหรับ OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง แต่มีความจำเพาะที่จำกัดซึ่งทำให้จำเป็นต้องได้รับการทดสอบเพื่อยืนยันผล[10] คะแนน NoSAS ถือเป็นอีกหนึ่งทางเลือกในการคัดกรองที่ใหม่กว่า โดยมีความแม่นยำในการวินิจฉัยที่เทียบเคียงได้และมีจำนวนข้อคำถามที่น้อยกว่า[10]

การตรวจการนอนหลับเต็มคืน (PSG) ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำในการวินิจฉัย เนื่องจากช่วยให้สามารถประเมินระยะการนอนหลับ การตื่นตัว เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นระหว่างการหายใจ และโรคความผิดปกติของการนอนหลับที่พบร่วมได้อย่างครอบคลุม[10] การตรวจภาวะหยุดหายใจขณะหลับที่บ้านได้รับการยอมรับมากขึ้นสำหรับผู้ใหญ่ที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนและสงสัยว่าเป็น OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงเพื่อเพิ่มการเข้าถึงบริการ แต่มีความไวต่ำกว่าในรายที่เป็น OSA ระดับเล็กน้อย และอาจประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงเนื่องจากไม่มีการตรวจวัดระยะการนอนหลับด้วยคลื่นไฟฟ้าสมอง[10] รายละเอียดคำนิยามของเหตุการณ์มีความสำคัญในการทดลองทางคลินิกและอาจส่งผลต่อการนำผลการศึกษาไปใช้จริงทั่วไป: ในโปรแกรมการทดลองทางคลินิกที่สำคัญล่าสุดของยารักษา OSA ได้มีการประเมินคะแนนภาวะหายใจแผ่ว (hypopneas) จากส่วนกลางโดยใช้เกณฑ์ของ American Academy of Sleep Medicine ซึ่งระบุว่าจะต้องมีการลดลงของอัตราการไหลเวียนอากาศอย่างน้อย 30% เป็นเวลาอย่างน้อย 10 วินาที ร่วมกับภาวะระดับออกซิเจนลดลงอย่างน้อย 4%[19] นวัตกรรมในการวินิจฉัย เช่น อุปกรณ์สวมใส่ (wearables) สามารถเพิ่มการเข้าถึงบริการได้ แต่ยังมีข้อจำกัดจากความแปรปรวนของคำนิยามภาวะหยุดหายใจขณะหลับในการศึกษาต่างๆ และความแม่นยำที่จำกัดของอุปกรณ์บางประเภทในการวัดระยะการนอนหลับทั้งหมด[32]

การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์

เครื่องอัดอากาศแรงดันบวกเพื่อเปิดช่องทางเดินหายใจ (CPAP) ยังคงเป็นแนวทางการรักษาหลักและเป็นมาตรฐานทองคำสำหรับ OSA[3, 10] การทดลองแบบสุ่มขนาดใหญ่และการวิเคราะห์อภิมานยืนยันถึงประสิทธิผลของ CPAP ในการทำให้ค่า AHI กลับสู่ระดับปกติ ช่วยบรรเทาอาการง่วงนอนตอนกลางวัน และลดความดันโลหิต แม้ว่าการป้องกันผลลัพธ์ทางคลินิกที่สำคัญทางระบบหัวใจและหลอดเลือดจะยังคงไม่สอดคล้องกันในการทดลองบางโครงการก็ตาม[10] การวิเคราะห์อภิมานข้อมูลผู้ป่วยรายบุคคลระบุว่าประโยชน์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดนั้นขึ้นอยู่กับความร่วมมือในการใช้งานของผู้ป่วยเป็นอย่างมาก โดยจะสังเกตพบผลในการปกป้องได้ในผู้ป่วยที่ใช้ CPAP มากกว่า 4 ชั่วโมงต่อคืน[10] ความร่วมมือในการใช้งาน (adherence) ยังคงเป็นอุปสรรคสำคัญเนื่องจากความไม่สบายตัว เสียงรบกวน และความไม่สะดวกของหน้ากากมีส่วนทำให้การรักษาอย่างต่อเนื่องเป็นไปได้ยาก[3]

การรักษาทางเลือกและการรักษาเสริมได้รับการคัดเลือกมากขึ้นตามฟีโนไทป์และความพึงพอใจของผู้ป่วย อุปกรณ์จัดตำแหน่งขากรรไกรล่าง (Mandibular advancement devices) เป็นทางเลือกที่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุด และช่วยบรรเทาอาการง่วงนอนตอนกลางวันตลอดจนเพิ่มคุณภาพชีวิตในผู้ป่วย OSA ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง แม้ว่าโดยทั่วไปแล้วจะส่งผลให้ค่า AHI ลดลงน้อยกว่าการใช้ CPAP ก็ตาม[10] Positional OSA — ซึ่งเป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นเป็นหลักในท่านอนหงาย — ส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยมากถึงหนึ่งในสาม และการปรับเปลี่ยนท่าทางการนอนสามารถลดค่า AHI ได้ แต่บ่อยครั้งที่ความร่วมมือในการใช้งานระยะยาวมักเป็นข้อจำกัดในการได้รับประโยชน์อย่างต่อเนื่อง[10] Hypoglossal nerve stimulation ได้เข้ามาเป็นทางเลือกในการรักษาสำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่อการรักษาด้วย PAP ที่มีอาการ OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง และไม่มีภาวะ complete concentric palatal collapse ทว่าความจำเป็นในการผ่าตัด ค่าใช้จ่ายที่สูง และเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่จำกัด ส่งผลให้การใช้งานในวงกว้างยังมีข้อจำกัดอยู่[10] ทางเลือกในการผ่าตัดแสดงให้เห็นถึงความคงทนของผลการรักษาที่แตกต่างกันไป: การผ่าตัด uvulopalatopharyngoplasty มีประสิทธิภาพที่ไม่แน่นอนและมีอัตราการกลับมาเป็นซ้ำ ในขณะที่การผ่าตัด maxillomandibular advancement แสดงให้อัตราความสำเร็จที่สูงที่สุด โดยได้รับการยืนยันจากการวิเคราะห์อภิมานถึงการดีขึ้นในระยะยาวของค่า AHI และระดับออกซิเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงทางกะโหลกศีรษะและใบหน้า[10]

ในอดีต การรักษาด้วยยาใน OSA มักมุ่งเน้นไปที่การรักษาอาการที่หลงเหลืออยู่มากกว่าการอุดกั้นทางเดินหายใจ Solriamfetol และ pitolisant ได้รับการอนุมัติสำหรับรักษาอาการง่วงนอนตอนกลางวันมากผิดปกติที่ยังคงหลงเหลืออยู่แม้จะใช้ PAP แล้วก็ตาม ซึ่งช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ด้านการทำงานของผู้ป่วยโดยไม่ได้ลดค่า AHI[10] ในบริบทของการศึกษาเป็นเวลาหนึ่งปี pitolisant สามารถลดคะแนนประเมินความง่วงนอน Epworth Sleepiness Scale (ESS) จากค่าเริ่มต้น โดยมีความแตกต่างเฉลี่ยรวมอยู่ที่ −8.0 (95% CI −8.3 ถึง −7.5) โดยไม่มีรายงานปัญหาด้านความปลอดภัยต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดในบทวิเคราะห์ที่อ้างอิง[33]

การเปลี่ยนแปลงครั้งสำคัญในยุคปี 2024 มุ่งสู่การรักษาเพื่อปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคในภาวะ OSA ที่เกี่ยวข้องกับภาวะอ้วน คือการรักษาด้วยยาในกลุ่ม incretin Liraglutide สามารถลดค่า AHI ได้ −12.2 ครั้ง/ชั่วโมง เทียบกับ −6.1 ครั้ง/ชั่วโมงในกลุ่มที่ได้รับยาหลอกในข้อมูลสรุปของการทดลองหนึ่ง ซึ่งสนับสนุนแนวคิดการใช้ยาลดน้ำหนักเพื่อลดภาระโรคจาก OSA[3] การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 SURMOUNT-OSA พิสูจน์ให้เห็นว่า tirzepatide เป็นทางเลือกที่มีประสิทธิภาพสูงในผู้ป่วย OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่มีภาวะอ้วนร่วมด้วย: โดยในสัปดาห์ที่ 52 ค่าเฉลี่ยการเปลี่ยนแปลงของ AHI คือ −25.3 ครั้ง/ชั่วโมงด้วย tirzepatide เทียบกับ −5.3 กับยาหลอกในการทดลองที่ 1 และ −29.3 เทียบกับ −5.5ในการทดลองที่ 2 (ทั้งสองการทดลองมีค่า P<0.001)[19] ผู้เข้าร่วมการทดลองที่ได้รับการรักษาด้วย tirzepatide สูงถึง 50.2% บรรลุเกณฑ์ผลลัพธ์รองที่สำคัญร่วมกัน นั่นคือ มีค่า AHI น้อยกว่า 5 ครั้ง/ชั่วโมง หรือมีค่า AHI อยู่ที่ 5–14 ครั้ง/ชั่วโมงร่วมกับคะแนน ESS ≤10 ซึ่งเป็นเกณฑ์อ้างอิงที่ผู้ทำการทดลองระบุว่ามีความสำคัญต่อการตัดสินใจทางคลินิกว่าควรแนะนำให้ใช้การรักษาด้วย PAP หรือไม่[19] ข้อสรุปของการทดลองยังระบุถึงการดีขึ้นของน้ำหนักตัว, ภาวะพร่องออกซิเจน, hsCRP, ความดันโลหิตซิสโตลิก และผลลัพธ์ที่รายงานโดยผู้ป่วยเกี่ยวกับการนอนหลับในกลุ่มที่ได้รับ tirzepatide เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มยาหลอก[19] อาการไม่พึงประสงค์เป็นสิ่งที่พบได้บ่อยในทั้งสองกลุ่ม แต่โดยทั่วไปจะเป็นอาการทางระบบทางเดินอาหารและพบได้บ่อยกว่าในกลุ่มที่ได้รับ tirzepatide (79.8–83.2% เทียบกับ 72.8–76.7% ในการทดลองทั้งหมด) โดยมีรายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงโดยรวมที่ 7.5% และพบผู้ป่วยตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันที่ผ่านการวินิจฉัยยืนยันแล้ว 2 รายในการทดลองที่ 2 ทั้งนี้ไม่มีรายงานการเกิดมะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิด medullary ในเอกสารที่อ้างอิง[19]

ประเด็นพิจารณาด้านการกำกับดูแลและกลไกการออกฤทธิ์มีความเชื่อมโยงกันมากขึ้นเรื่อยๆ ในกรณีของ OSA ที่เกี่ยวข้องกับภาวะอ้วน: แหล่งข้อมูลทบทวนวรรณกรรมแห่งหนึ่งระบุว่าในเดือนมิถุนายน 2024 FDA ได้อนุมัติ tirzepatide อย่างเป็นทางการสำหรับกลุ่มอาการภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้นที่เกี่ยวข้องกับภาวะอ้วน โดยอธิบายว่าเป็นยารักษาในกลุ่ม GLP-1 ตัวแรกที่ได้รับข้อบ่งชี้นี้ภายใต้กรอบการพิจารณาดังกล่าว[34] ในแง่ของกลไกการออกฤทธิ์ ยังคงมีความไม่แน่นอนเกี่ยวกับวิถีเฉพาะที่การส่งสัญญาณของ GLP-1 ส่งผลต่อการควบคุมการหายใจและความตึงตัวของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจส่วนบน นอกจากนี้ ข้อมูลด้านประสิทธิผลและความปลอดภัยในระยะยาวในกลุ่มประชากรผู้ป่วย OSA ยังคงมีจำกัดในบทปริทัศน์ที่อ้างอิง[3]

ความก้าวหน้าล่าสุดและประเด็นข้อโต้แย้ง

วิทยาการการนำไปปฏิบัติจริงกำลังมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับ OSA เนื่องจากระบบติดตามทางไกลของความสม่ำเสมอในการใช้งาน CPAP สามารถให้ข้อมูลป้อนกลับแบบเรียลไทม์และช่วยเพิ่มการใช้งานในระยะยาวได้ และแนวทางการดูแลเสมือนจริงที่บูรณาการแบบสอบถามคัดกรอง, HSAT, การเริ่มต้นใช้งานจากระยะไกล และระบบสนับสนุนความสม่ำเสมอในการใช้งานแบบดิจิทัล มีความเป็นไปได้มากขึ้นในการขยายขอบเขตการเข้าถึงบริการทางการแพทย์[10] อย่างไรก็ตาม ยังคงมีข้อโต้แย้งอย่างต่อเนื่องในประเด็นต่างๆ ดังต่อไปนี้:

• (i) สัญญาณผลลัพธ์ทางระบบหัวใจและหลอดเลือดที่ไม่สอดคล้องกันของ CPAP ซึ่งส่วนหนึ่งสามารถอธิบายได้จากความแตกต่างหลากหลายของความสม่ำเสมอในการใช้งาน
• (ii) การประเมินความรุนแรงของโรคที่ต่ำเกินจริงจากการใช้ HSAT, เครื่องวัดออกซิเจนในเลือด และอุปกรณ์สวมใส่ เมื่อเปรียบเทียบกับ PSG โดยเฉพาะในบริบทของโรคที่มีความรุนแรงน้อยหรือมีโรคร่วม และ
• (iii) ข้อจำกัดในการออกแบบการทดลองสำหรับการรักษาด้วยยา เช่น ระยะเวลาในการศึกษาที่ไม่เพียงพอในการประเมินผลลัพธ์ทางระบบหัวใจและหลอดเลือดในระยะยาว และความไม่แน่นอนของเกณฑ์การเปลี่ยนแปลงที่น้อยที่สุดที่มีความสำคัญทางคลินิกสำหรับผลลัพธ์ที่รายงานโดยผู้ป่วยบางส่วนในบริบทของการทดลอง[10, 19]

ภาวะง่วงนอนมากผิดปกติที่มีสาเหตุจากระบบประสาทส่วนกลาง

โรคนาร์โคเลปซีเป็นโรคทางระบบประสาทที่พบได้น้อยแต่ส่งผลกระทบต่อการดำเนินชีวิตอย่างรุนแรง โดยเกี่ยวข้องกับการรบกวนวงจรการตื่นและการนอนหลับ และยังคงมีการวินิจฉัยต่ำกว่าความเป็นจริงหรือการวินิจฉัยผิดพลาดในหลายสถานพยาบาล[4] ICSD-3 จำแนกโรคนาร์โคเลปซีออกเป็นประเภทที่ 1 (NT1) และประเภทที่ 2 (NT2) เป็นหลัก[11] อาการมักเริ่มปรากฏในวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่ตอนต้น ในขณะที่การวินิจฉัยมักล่าช้าออกไปถึง 8–12 ปี ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการประเมินภาวะง่วงนอนมากผิดปกติในเวลากลางวัน (EDS) แบบเรื้อรังอย่างเป็นระบบ[35]

พยาธิสรีรวิทยา

NT1 มีความเกี่ยวข้องหลักกับการสูญเสียเซลล์ประสาท hypocretin (orexin) โดยมีปัจจัยเสี่ยงด้านภูมิต้านทานตนเองและพันธุกรรมร่วมด้วย และการสูญเสียเซลล์ประสาท hypocretin นี้นำไปสู่การส่งสัญญาณที่ลดลงและไม่สม่ำเสมอของเซลล์ประสาทที่ส่งเสริมการตื่น ส่งผลให้การเปลี่ยนผ่านระหว่างการตื่นและการนอนหลับไม่มีความเสถียร[4, 20] NT1 มีลักษณะเฉพาะคือมีภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลัน (cataplexy) และระดับ orexin ใน CSF ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีเกณฑ์อ้างอิงของ hypocretin-1 ใน CSF อยู่ที่ <110 pg/mL[11] ความไวรับทางพันธุกรรมรวมถึงอัลลีล HLA-DQB1*06:02 และสิ่งกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อมที่เชื่อมโยงกับอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้น ได้แก่ การติดเชื้อหรือการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ H1N1 ซึ่งรวมถึงอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นที่สังเกตพบในเด็กและวัยรุ่นที่ติดเชื้อ H1N1 หรือได้รับวัคซีน Pandemrix[11, 20] ในเชิงกลไก ภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลัน (cataplexy) ถูกอธิบายว่าเป็นภาวะที่วงจร REM atonia แทรกแซงเข้ามาในขณะตื่น[20]

เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน

ภาวะ EDS ที่รุนแรงและต่อเนื่องนานกว่า 3 เดือน จำเป็นต้องได้รับการตรวจประเมินอย่างละเอียดเพื่อหาโรคนาร์โคเลปซี[20] การประเมินเชิงอัตวิสัยสามารถใช้แบบสอบถามที่ผ่านการทดสอบความถูกต้องทางคลินิก เช่น Epworth Sleepiness Scale และ Stanford Sleepiness Scale[20] การยืนยันการวินิจฉัยประกอบด้วยการตรวจ polysomnography ตลอดคืนเพื่อประเมินโครงสร้างการนอนหลับและแยกโรคความผิดปกติของการนอนหลับอื่น ๆ ที่ส่งผลให้เกิด EDS ออกไป จากนั้นจึงทำการตรวจ MSLT ในวันถัดไป[20] เกณฑ์การวินิจฉัยมาตรฐานระบุว่าสามารถยืนยันโรคนาร์โคเลปซีได้เมื่อมีระยะเวลาเฉลี่ยก่อนเริ่มหลับ (mean sleep latency) น้อยกว่า 8 นาที และพบ SOREMPs อย่างน้อยสองครั้งจากการงีบหลับห้าครั้ง[20] ความไวของการตรวจ MSLT อยู่ที่ประมาณ 85% ในผู้ป่วยที่มีภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลัน ซึ่งตอกย้ำถึงทั้งบทบาทสำคัญและข้อจำกัดในบางฟีโนไทป์[20]

การวัดระดับ hypocretin-1 ใน CSF เป็นสารบ่งชี้ทางชีวภาพเสริมที่มีความจำเพาะสูงในบริบทที่เหมาะสม โดยทั่วไปผู้ป่วยโรคนาร์โคเลปซีที่มีภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลันร่วมด้วยจะมีความเข้มข้นของ hypocretin-1 ใน CSF ≤110 pg/mL หรือน้อยกว่าหนึ่งในสามของค่าปกติ ซึ่งสะท้อนถึงความจำเพาะในการวินิจฉัยที่สูง (99%) และความไว (87%) ในผู้ป่วยกลุ่มย่อยดังกล่าว ขณะที่ความไวจะลดลงในผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลันตามที่ระบุในแหล่งอ้างอิง[20]

การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์

เป้าหมายหลักของการรักษาโรคนาร์โคเลปซีคือการจัดการอาการเพื่อให้ผู้ป่วยสามารถเข้าร่วมกิจกรรมประจำวันในบ้านและการทำงานได้[20] การกำหนดเวลางีบหลับประมาณ 20 นาทีสามารถลดความถี่ของอาการง่วงหลับระหว่างวันได้ และมีรายงานว่าการใช้ยาร่วมกับการงีบหลับที่กำหนดเวลาไว้ครั้งละ 15 นาที วันละสองครั้ง รวมถึงสุขอนามัยการนอนหลับในเวลากลางคืนที่สม่ำเสมอ ให้ผลลัพธ์ที่ดียิ่งขึ้นสำหรับภาวะ EDS เชิงอัตวิสัยและอาการง่วงนอนฉับพลัน (sleep attacks) เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาเพียงอย่างเดียว[20]

การรักษาด้วยยาจะถูกเลือกตามฟีโนไทป์ของอาการเด่น ยากระตุ้น CNS และยาที่ส่งเสริมการตื่นที่ใช้สำหรับภาวะ EDS ได้แก่ modafinil, armodafinil, methylphenidate และ solriamfetol ตามข้อมูลสรุปทางคลินิกที่อ้างอิง[20] ข้อมูลจากการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมที่สรุปในฐานข้อมูลระบุว่า modafinil ช่วยลดคะแนน ESS ได้ 4–6 คะแนน (p<0.001) และยืดระยะเวลาก่อนเริ่มหลับในการทดสอบ Maintenance of Wakefulness Test ออกไปได้ 3–5 นาที (p<0.001) โดยเริ่มให้ยาในขนาด 100 mg/day และปรับเพิ่มขนาดยาเป็น 200–400 mg/day หากจำเป็น[11] ข้อมูลสรุปการทดลองทางคลินิกระยะที่ III ของ solriamfetol รายงานว่าค่าเฉลี่ยของ MWT เพิ่มขึ้น 9.8 และ 12.3 นาที (เทียบกับ 2.1 นาทีในกลุ่มยาหลอก) และคะแนน ESS ลดลง 5.4 และ 6.4 คะแนน (เทียบกับ 1.6 คะแนนในกลุ่มยาหลอก) สำหรับขนาดการรักษา 150 mg และ 300 mg ตามลำดับ[11]

pitolisant ซึ่งเป็น histamine H3 receptor inverse agonist ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาภาวะ EDS หรือภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลันในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคนาร์โคเลปซีตามบริบทของบทความทบทวนวรรณกรรมที่อ้างอิง และข้อมูลสรุปการทดลอง Harmony-CTP รายงานว่า pitolisant ขนาด 36 mg/day ช่วยลดคะแนน ESS ได้ 5–7 คะแนน (p<0.001) ยืดเวลา MWT ได้ 4–6 นาที (p<0.001) และลดความถี่ของภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลันรายสัปดาห์ลง 75% (p<0.001)[4, 11] sodium oxybate (เกลือ gamma-hydroxybutyrate) ได้รับการอธิบายว่าเป็นยาเพียงชนิดเดียวที่สามารถบรรเทาอาการ EDS, ภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเฉียบพลัน และการนอนหลับที่ถูกรบกวนในเวลากลางคืนได้พร้อมกัน โดยมีขนาดเริ่มต้นในผู้ใหญ่ที่ 4.5 g/night และสามารถปรับเพิ่มได้ถึง 9 g/night ซึ่งการใช้ในระยะยาวจะสัมพันธ์กับการได้รับปริมาณโซเดียมที่สูงถึง 1100–1640 mg/night (เทียบเท่ากับเกลือ 2.8–4.2 g ต่อคืน)[11]

ความก้าวหน้าล่าสุดและประเด็นโต้แย้ง

การใช้สารกระตุ้นตัวรับ orexin ตามกลไกกำลังกลายเป็นกลยุทธ์ที่มุ่งเป้าทางพยาธิสรีรวิทยาในโรคนาร์โคเลปซี แต่การพัฒนาดังกล่าวได้จุดประเด็นความกังวลด้านความปลอดภัยต่อตับ โดยโครงการวิจัยที่อ้างอิงโครงการหนึ่งต้องยุติลงก่อนกำหนดเนื่องจากการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ตับอย่างมีนัยสำคัญ และพบกรณีที่เข้าเกณฑ์ Hy’s law สำหรับการบาดเจ็บของตับจากยา[11] สำหรับยากลุ่มนี้ทั้งหมด การศึกษาวิจัยทางคลินิกในปัจจุบันของสารกระตุ้น OX2R ยังขาดการเปรียบเทียบโดยตรง (head-to-head comparisons) กับยาอื่นที่มีข้อบ่งใช้ใกล้เคียงกัน ซึ่งส่งผลจำกัดการกำหนดตำแหน่งที่ชัดเจนในแนวทางการรักษา (therapeutic algorithms) แม้ว่าสัญญาณประสิทธิภาพที่เป็นการพิสูจน์แนวคิด (proof-of-concept) จะมีความก้าวหน้าขึ้นก็ตาม[11] การวินิจฉัยต่ำกว่าความเป็นจริงและความล่าช้าในการวินิจฉัยยังคงเป็นความท้าทายอย่างต่อเนื่องในโรคนาร์โคเลปซีและโรคหายากอื่น ๆ โดยมีรายงานว่าความล่าช้าในการวินิจฉัยอาจยาวนานถึง 14 ปี ซึ่งส่งผลกระทบเชิงลบต่อคุณภาพชีวิต ความทุกข์ทรมานทางจิตใจ การจ้างงาน และความเสี่ยงต่อการเกิดอุบัติเหตุในช่วงระยะเวลาที่รอการวินิจฉัยดังกล่าว[36]

โรคเกิดร่วมและผลกระทบที่ตามมา

โรคนาร์โคเลปซีส่งผลให้มีความเสี่ยงต่ออุบัติเหตุทางรถยนต์เพิ่มสูงขึ้น โดยมีรายงานว่าผู้ป่วยมีโอกาสประสบอุบัติเหตุดังกล่าวมากกว่าประชากรทั่วไปถึงสามถึงสี่เท่าตามข้อมูลสรุปทางคลินิกที่อ้างอิง[20] โรคเกิดร่วมเป็นสิ่งที่พบได้บ่อย โดยการวิเคราะห์กลุ่มศึกษา (cohort analysis) หนึ่งพบว่า 63.4% ของผู้ป่วยมีโรคเกิดร่วมอย่างน้อยหนึ่งโรค[36]

ภาวะผิดปกติของการนอนหลับจากจังหวะรอบวัน

ภาวะผิดปกติของการนอนหลับจากจังหวะรอบวันเกิดขึ้นเมื่อนาฬิกาชีวภาพภายในร่างกายไม่สอดคล้องกับสิ่งเร้าภายนอก ส่งผลให้เวลาการนอนหลับ-การตื่นและกิจกรรมอื่น ๆ ที่ควบคุมโดยจังหวะรอบวันเกิดการรบกวน[37] ภาวะผิดปกติเหล่านี้สามารถจำแนกออกเป็นแบบปัจจัยภายใน (endogenous) หรือปัจจัยภายนอก (exogenous) โดยภาวะผิดปกติจากปัจจัยภายใน ได้แก่ ภาวะนอนหลับผิดเวลาแบบช่วงเวลานอนเลื่อนออกไป (DSWPD), ภาวะนอนหลับผิดเวลาแบบช่วงเวลานอนเลื่อนเข้ามา, ภาวะการนอนหลับ-การตื่นผิดเวลาแบบไม่สัมพันธ์กับรอบ 24 ชั่วโมง และภาวะการนอนหลับ-การตื่นไม่เป็นเวลา ส่วนภาวะผิดปกติจากปัจจัยภายนอกจะเกี่ยวข้องกับการทำงานเป็นกะหรืออาการเจ็ทแลก (jet lag)[5]

นิยามและระบาดวิทยา

DSWPD มีลักษณะเฉพาะคือการเลื่อนออกไปของช่วงเวลาการนอนหลับหลัก ร่วมกับความยากลำบากในการนอนหลับและการตื่นนอนในเวลาที่เหมาะสมทางสังคม โดยการเลื่อนออกไปนี้จะเกิดขึ้นซ้ำ ๆ เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน และไม่มีคำอธิบายที่ดีกว่าจากความผิดปกติของการนอนหลับ ทางจิต หรือทางการแพทย์อื่น ๆ[12] ข้อมูลสรุปที่อ้างอิงประมาณการว่า 7–16% ของวัยรุ่นและผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาวได้รับผลกระทบจากกลุ่มอาการนอนหลับผิดเวลาแบบช่วงเวลานอนเลื่อนออกไป ซึ่งสนับสนุนความเกี่ยวข้องของภาวะดังกล่าวต่อสุขภาพของวัยรุ่นและผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาว ตลอดจนการอภิปรายเชิงนโยบาย[38]

ภาวะผิดปกติของการนอนหลับจากการทำงานเป็นกะมีสาเหตุมาจากตารางเวลาการทำงานที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ ซึ่งขัดแย้งกับรูปแบบการนอนหลับ-การตื่นตามธรรมชาติ และผู้ที่ทำงานเป็นกะมากถึงหนึ่งในสามอาจประสบกับอาการที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง ซึ่งรวมถึงการนอนหลับยาก การนอนหลับ ๆ ตื่น ๆ ความเหนื่อยล้าอย่างรุนแรงในช่วงเวลาตื่น และประสิทธิภาพการรับรู้ที่ลดลง[39]

พยาธิสรีรวิทยา

suprachiasmatic nucleus ใน hypothalamus ทำหน้าที่เป็นนาฬิกาหลัก (master clock) ที่ประสานกระบวนการภายในร่างกายให้สอดคล้องกับเหตุการณ์ภายนอก และรับสัญญาณแสงผ่านทางดวงตา โดยยึดเหนี่ยวการปรับจังหวะรอบวันให้เข้ากับปัจจัยนำเข้าของแสง[5, 37] การหลั่ง melatonin มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับวงจรแสงสว่างและความมืด และได้รับการอธิบายว่าเป็นตัวควบคุมหลักของนาฬิกาชีวภาพของมนุษย์ โดยระดับจะเพิ่มสูงขึ้นหลังจากพลบค่ำและขึ้นสูงสุดระหว่างเวลา 2:00 และ 4:00 a.m. (80–120 pg/mL) และลดต่ำลงในช่วงกลางวัน (5–20 pg/mL)[5] melatonin ออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ ได้แก่ MT1 และ MT2 โดยการกระตุ้น MT1 ได้รับการอธิบายว่ามีส่วนเกี่ยวข้องหลักในการควบคุมการนอนหลับช่วง REM ในขณะที่ MT2 มีอิทธิพลต่อการนอนหลับช่วง NREM ทั้งนี้ การสังเคราะห์ melatonin ไม่ได้จำกัดอยู่เพียงแค่ที่ต่อม pineal เท่านั้น (แต่ยังเกิดขึ้นในเซลล์ทางเดินอาหาร เรตินา และไขกระดูกด้วย)[5]

ใน DSWPD การประเมินระยะจังหวะรอบวันที่เลื่อนออกไปมักอาศัยเวลาของอุณหภูมิร่างกายส่วนแกนที่ต่ำที่สุด (minimum core body temperature) หรือการเพิ่มขึ้นของ melatonin ในช่วงเย็น (dim light melatonin onset, DLMO)[12] DLMO ที่เลื่อนออกไปได้รับการอธิบายว่ามีความไว (sensitivity) และความจำเพาะ (specificity) สูงสำหรับ DSWPD และมีประโยชน์ในการแยกแยะ DSWPD ออกจากสภาวะที่มีสาเหตุมาจากจังหวะรอบวันภายนอกหรือสาเหตุที่ไม่ได้เกิดจากจังหวะรอบวัน (เช่น jet lag, โรคนอนไม่หลับปฐมภูมิ)[12] นอกจากนี้ DSWPD ยังสัมพันธ์กับระยะเวลาการนอนหลับรวมที่ลดลง ประสิทธิภาพการนอนหลับที่ลดลง และระยะเวลาในการเริ่มหลับ (sleep onset latency) ที่ยาวนานขึ้นแม้ในเวลาเข้านอนที่ต้องการ และการตอบสนองเชิงสลายตัว (homeostatic responses) อาจแตกต่างกันออกไป ทำให้อัตราการนอนหลับชดเชยในเวลากลางวันหรือการเลื่อนเวลาการนอนหลับให้เร็วขึ้นหลังจากอดนอนของผู้ป่วยมีโอกาสเกิดขึ้นได้น้อยลง[12]

ในผู้ที่ทำงานเป็นกะ การผลิต melatonin ตามธรรมชาติมักเกิดความไม่สอดคล้องหรือถูกยับยั้งเนื่องจากการสัมผัสแสงที่ผิดปกติ และในกรอบทางกลไก melatonin จะเกิดปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ MT1 และ MT2 ใน suprachiasmatic nucleus เพื่อช่วยปรับจังหวะรอบวันให้กลับมาสอดคล้องกัน[39]

เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน

การตรวจประเมินทางคลินิกช่วยยืนยันว่าเวลาตื่นและเวลานอนเลื่อนออกไปช้ากว่าเวลาที่ต้องการหรือเป็นที่ยอมรับในสังคมเป็นประจำ ในขณะที่ระยะเวลาการนอนหลับยังคงอยู่ในเกณฑ์ปกติ และคุณภาพการนอนหลับหลังจากเริ่มหลับไปแล้วเป็นปกติ โดยมีระยะเวลาของอาการอย่างน้อย 3 เดือน[38] การประเมินเชิงวัตถุวิสัยอาจรวมถึงการบันทึกการนอนหลับและกิจกรรม การประเมินตนเองเกี่ยวกับช่วงเวลาที่ชอบในแต่ละวัน (diurnal preference) และการวัดตัวบ่งชี้ระยะทางสรีรวิทยา ซึ่งส่วนใหญ่มักเป็นเวลา CTmin หรือ DLMO[12] DLMO เป็นวิธีการที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการประเมินระดับ melatonin และสามารถนำมาใช้ประเมินเวลาของตัวกำหนดจังหวะรอบวันภายในร่างกาย (endogenous circadian pacemaker) ในบางกรณีที่เลือกสรรได้[38] วิธีการประเมินรูปแบบการนอนหลับและจังหวะรอบวันโดยใช้ actigraphy ในกลุ่มอาการนอนหลับผิดเวลาแบบช่วงเวลานอนเลื่อนออกไปกำลังอยู่ในระหว่างการพัฒนาและตรวจสอบความถูกต้อง และมีการใช้ EEG/PSG เพื่อตรวจวิเคราะห์การเปลี่ยนระยะการนอนหลับและลักษณะคลื่นสมองรูปกระสวย (spindles) เพื่อเป็นตัวบ่งชี้ทางประสาทสรีรวิทยาในบริบทการวิจัย[38]

การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์

การบำบัดทางจังหวะรอบวันเป็นการรักษาที่มุ่งเป้าตามระยะ (phase-targeted) โดยเน้นย้ำถึงการจำกัดการสัมผัสแสงและการกำหนดเวลาการใช้ melatonin การสัมผัสแสงจ้าในตอนเช้าหลังจากผ่านช่วงเวลา CTmin ไปไม่นาน จะช่วยเลื่อนระยะจังหวะรอบวันและช่วงเวลาการนอนหลับให้เร็วขึ้นตามเส้นโค้งการตอบสนองต่อระยะ (phase response curve) ในขณะที่การได้รับแสงในตอนเย็นสามารถยับยั้งการผลิต melatonin และขัดขวางการเริ่มนอนหลับได้[12, 38] การบริหาร melatonin จากภายนอกเป็นคำแนะนำสำหรับ DSWPD ภายใต้แนวทางปฏิบัติปี 2015 ของ American Academy of Sleep Medicine ในแหล่งข้อมูลการทบทวนวรรณกรรมที่อ้างอิง และ melatonin จะเลื่อนระยะตามเส้นโค้งการตอบสนองต่อระยะที่เป็นสัดส่วนผกผันกับแสง โดยการบริหารยาในช่วงหัวค่ำก่อนหน้าเวลา DLMO จะช่วยเลื่อนระยะจังหวะรอบวันให้เร็วขึ้น[12] ปริมาณการใช้ melatonin ทั่วไปสำหรับกลุ่มอาการนอนหลับผิดเวลาแบบช่วงเวลานอนเลื่อนออกไปถูกระบุว่าอยู่ที่ 0.5 ถึง 5 mg โดยรับประทาน 30 minutes ถึง 2 hours ก่อนเวลานอน โดยเวลาการรับประทานที่สัมพันธ์กับระยะจังหวะรอบวันยังคงเป็นปัจจัยกำหนดหลักของการตอบสนองต่อการรักษา[12, 38]

ในบริบทของการทำงานเป็นกะ คุณภาพการนอนหลับโดยรวมจากการประเมินตนเองดีขึ้นเมื่อรับประทาน melatonin ประมาณ 30 ถึง 60 minutes ก่อนระยะเวลาการนอนที่ตั้งใจไว้ในการสังเคราะห์ข้อมูลที่อ้างอิง โดยขนาดยาที่ทำการศึกษามีตั้งแต่ 2 ถึง 5 mg ทั้งในสูตรตำรับออกฤทธิ์ทันที (immediate-release) และสูตรตำรับออกฤทธิ์เนิ่น (extended-release)[39] แนวทางการรักษาแบบแม่นยำเริ่มปรากฏให้เห็น: การทดลองแบบสุ่มของการรักษาด้วยแสงเฉพาะบุคคลโดยอ้างอิงจากการประมาณค่า DLMO ที่ได้จากข้อมูลกิจกรรมของ Apple Watch (ซึ่งยืนยันผลด้วยการตรวจ DLMO ในห้องปฏิบัติการ) สามารถบรรลุการเลื่อนระยะเวลาที่ยาวนานขึ้น (ค่าเฉลี่ย 7.37 hours) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการรักษาเฉพาะบุคคล (ค่าเฉลี่ย 0.84 hours) โดยมีค่า p=0.05 ซึ่งสนับสนุนแนวทางการปรับจังหวะรอบวันโดยอาศัยตัวบ่งชี้ชีวภาพในผู้ที่ทำงานกะกลางคืน[40]

อาจใช้ยารักษานอนไม่หลับเพื่อช่วยส่งเสริมการนอนหลับ แต่หลักฐานเชิงประจักษ์สำหรับยาเคลิ้มหลับ (hypnotics) ใน DSWPD ยังมีจำกัด และวรรณกรรมทางการแพทย์เน้นย้ำว่าการเลื่อนเวลาการนอนหลับให้เร็วขึ้นไม่ได้หมายถึงการเปลี่ยนระยะจังหวะรอบวันที่แท้จริงหรือการแก้ไขสภาวะสมดุลของการนอนหลับ (sleep homeostasis)[12]

ภาวะโรคร่วมและผลกระทบ

กลุ่มอาการนอนหลับผิดเวลาแบบช่วงเวลานอนเลื่อนออกไปที่ไม่ได้รับการรักษาอาจนำไปสู่การทำงานของการรับรู้ที่บกพร่อง ความผิดปกติทางอารมณ์ และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ เช่น ภาวะหยุดหายใจขณะหลับและโรคนอนไม่หลับ และ DSWPD ยังสัมพันธ์กับโรคนอนไม่หลับและ/หรือภาวะง่วงนอนในตอนกลางวัน ซึ่งส่งผลให้การทำงานในตอนกลางวันบกพร่องตามมา[12, 38] การรบกวนของจังหวะรอบวันที่เกี่ยวข้องกับการทำงานเป็นกะมีความเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ ได้แก่ ภาวะดื้อต่ออินซูลิน, ความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือด, การควบคุมการทำงานของระบบทางเดินอาหารที่ผิดปกติ และระบบภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอลง อีกทั้งความตื่นตัวที่ลดลงยังมีส่วนทำให้เกิดข้อผิดพลาดในการทำงานและอุบัติเหตุในอุตสาหกรรมที่เน้นความปลอดภัยเป็นสำคัญ[39] การสังเคราะห์ข้อมูลทางระบาดวิทยาที่อ้างอิงในเอกสารที่ให้มาบ่งชี้ว่า ผู้ที่ทำงานเป็นกะมีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจสูงกว่าผู้ที่ทำงานในเวลากลางวันประมาณ 40% และการนอนหลับไม่เพียงพอจะส่งผลเสียต่อกระบวนการเมแทบอลิซึมของกลูโคสและสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคเบาหวานประเภทที่ 2 (type 2 diabetes)[41] ความเกี่ยวข้องเพิ่มเติมที่อ้างถึง ได้แก่ การรบกวนการแสดงออกของไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานเป็นกะ (IL-6 ที่กระตุ้นการอักเสบ และ IL-10 ที่ต้านการอักเสบ), ความผิดปกติของระบบสืบพันธุ์, ความเปราะบางของระบบภูมิคุ้มกัน และการจัดระดับความผิดปกติของจังหวะรอบวันและการทำงานเป็นกะเป็นปัจจัยก่อมะเร็งโดย International Agency for Research on Cancer ในปี 2007[41]

Parasomnias

Parasomnias เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการเคลื่อนไหวและการออกเสียงที่ผิดปกติ ร่วมกับการรับรู้ทางอารมณ์หรือประสาทสัมผัส และได้รับการอธิบายภายใต้กรอบการทำงานของ ICSD-3 ว่าเป็นความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับ dream mentation ในชนิดย่อยที่เกี่ยวข้อง[6] REM sleep behavior disorder เป็นต้นแบบของ REM-related parasomnia ที่มีลักษณะเฉพาะคือการเกิด dream enactment ซึ่งเกิดจากการสูญเสีย physiological REM atonia และการทำงานที่บกพร่องของ generalized skeletal muscle atonia ของ REM sleep ส่งผลให้เกิดการแสดงออกทางพฤติกรรมตามความฝันที่อาจก่อให้เกิดอันตรายได้[6, 21]

คำจำกัดความและระบาดวิทยา

เกณฑ์การวินิจฉัยตาม ICSD-3-TR กำหนดให้ต้องมีพฤติกรรมการเคลื่อนไหวหรือการออกเสียงที่ซับซ้อนเกิดขึ้นซ้ำๆ ซึ่งเกี่ยวข้องกับความฝันที่เสมือนจริงหรือรุนแรง ร่วมกับการได้รับการยืนยันทาง polysomnographic ว่าพบ REM sleep without atonia การแยกสาเหตุอื่นๆ ออกไป และมีหลักฐานของผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางคลินิก เช่น การบาดเจ็บหรือการรบกวนการนอนหลับ[13] ความชุกในประชากรทั่วไปคาดว่าจะอยู่ที่ประมาณ 0.5–1% โดยพบในเพศชายเป็นส่วนใหญ่ และมีอุบัติการณ์สูงสุดในช่วงอายุมากกว่า 50 ปีจากการสังเคราะห์ข้อมูลชุดหนึ่ง[13] ในกลุ่มตัวอย่างวรรณกรรมที่มีการรวบรวมข้อมูล พบว่า 87.2% ของผู้ป่วยเป็นเพศชาย และมีอายุเฉลี่ยเท่ากับ 63.6 ปี[6] การประเมินความชุกด้วย video-PSG ในชุมชนสำหรับ isolated/idiopathic RBD ได้แก่ 1.06% และ 1.23% ในสวิตเซอร์แลนด์และญี่ปุ่น ตามลำดับ โดยมีการประเมินเพิ่มเติมที่ 1.34% ในกลุ่มประชากรเกาหลี และ 0.74% ในกลุ่มประชากรผู้สูงอายุในการดูแลปฐมภูมิของสเปน[21]

RBD และลักษณะสำคัญทาง polysomnographic (การสูญเสีย REM atonia) พบได้บ่อยในกลุ่ม synucleinopathies โดยเกิดขึ้นใน 30–70% ของ Parkinson disease, 70–80% ของ dementia with Lewy bodies และ 70–90% ของ multiple system atrophy และในหลายกรณี RBD จะเกิดขึ้นก่อนอาการแสดงอื่นๆ ซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่า isolated/idiopathic RBD เป็นภาวะ prodromal neurodegeneration[42]

พยาธิสรีรวิทยา

กลไกหลักคือความล้มเหลวในการสร้าง REM-atonia ร่วมกับการลดลงของ generalized skeletal muscle atonia ซึ่งเปิดโอกาสให้เกิดพฤติกรรม dream enactment[21] การศึกษาเชิงยาว (longitudinal studies) ใน iRBD พบว่าผู้ป่วยมากกว่า 90% มีการเปลี่ยนผ่านฟีโนไทป์ (phenoconvert) ไปสู่ α-synucleinopathy ที่ชัดเจนในที่สุด ซึ่งสอดคล้องกับ iRBD ในฐานะเป็นโอกาสในระยะเริ่มต้น (prodromal window) สำหรับชีววิทยาของโรคระบบประสาทเสื่อมและการทดลองเพื่อรักษาโรค (intervention trials)[21] หลักฐานด้าน neuroimaging บ่งชี้ถึงการเปลี่ยนแปลงในระบบ dopaminergic และ cholinergic และชี้ว่า RBD อาจเป็นกระบวนการเสื่อมของระบบประสาทหลายระบบ (multisystem neurodegenerative process) ที่เกี่ยวข้องกับ nigrostriatal system, limbic system และ cortex โดยลำดับการดำเนินโรคเชิงยาวใน iRBD บ่งชี้ถึงภาวะ striatal synaptic dopaminergic dysfunction ในระยะเริ่มต้น ตามด้วยเมแทบอลิซึมของเหล็กที่ผิดปกติใน substantia nigra pars compacta ร่วมกับการเปลี่ยนแปลงของ neuromelanin[43]

เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจวินิจฉัย

เกณฑ์การวินิจฉัยกำหนดให้ต้องมีพฤติกรรมการออกเสียงหรือการเคลื่อนไหวที่ซับซ้อนขณะหลับเกิดขึ้นซ้ำๆ มีหลักฐานบันทึกว่าพฤติกรรมดังกล่าวเกิดขึ้นในช่วง REM sleep (โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากการตรวจด้วย video-polysomnography) การแสดงผลด้วย PSG ว่ามี REM sleep without atonia และการแยกโรคจากการนอนหลับหรือความผิดปกติทางจิตอื่นๆ ที่สามารถอธิบายอาการรบกวนดังกล่าวได้ออกไป[21] การตรวจด้วย video-PSG อย่างน้อยหนึ่งคืนเป็นสิ่งจำเป็นในคำจำกัดความของการวิจัยหลายชิ้น และ video-PSG ได้รับการอธิบายว่าเป็นเกณฑ์มาตรฐานระดับทองคำ (gold standard) สำหรับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง RBD และความผิดปกติจากการนอนหลับอื่นๆ[6] การวินิจฉัยแยกโรครวมถึง NREM parasomnias, obstructive sleep apnea pseudo-RBD, periodic limb movement disorder pseudo-RBD และ nocturnal seizures[21] การประเมินเนื้อหาความฝันโดยการระลึกย้อนหลัง (retrospective recall) มีความเสี่ยงต่ออคติจากการระลึกข้อมูล (recall bias) ซึ่งจำกัดการอนุมานเกี่ยวกับความถี่และเนื้อหาของความฝันหากไม่มีการใช้วิธีการศึกษาเชิงรุก (prospective methods)[6]

การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์

การจัดการในลำดับแรกคือการป้องกันการบาดเจ็บผ่านความปลอดภัยของสิ่งแวดล้อม: จะต้องรักษาสิ่งแวดล้อมในการนอนหลับให้ปลอดภัยเพื่อป้องกันพฤติกรรมยามค่ำคืนที่อาจก่อให้เกิดอันตรายได้[21] American Academy of Sleep Medicine ให้คำแนะนำแบบมีเงื่อนไข (conditional recommendations) สำหรับทางเลือกในการรักษาด้วยยาในผู้ใหญ่ที่มีภาวะ iRBD หรือ secondary RBD ที่มีสาเหตุมาจากภาวะทางการแพทย์ ซึ่งรวมถึง clonazepam, immediate-release melatonin และ pramipexole (สำหรับ iRBD)[21] หลักฐานเชิงยาวที่สรุปไว้ในบทวิจารณ์ที่อ้างอิงระบุว่า การใช้ melatonin และ clonazepam มีความเกี่ยวข้องกับการระงับความฝันที่น่ากลัว รุนแรง และฝันร้ายในระหว่างการรักษา[6]

ความก้าวหน้าล่าสุดและข้อโต้แย้ง

RBD เป็นโอกาสในการทดสอบการรักษาที่มีศักยภาพในระยะแรกเริ่มที่สุดของ synucleinopathy อย่างไรก็ตาม จนถึงปัจจุบัน การรักษาด้วยวิธีปรับเปลี่ยนดำเนินโรค (disease-modifying therapies) สำหรับผู้ป่วย synucleinopathy ยังไม่ประสบความสำเร็จในทัศนะที่อ้างถึง ซึ่งอาจเป็นเพราะพยาธิสภาพในขณะที่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกนั้นรุดหน้าไปมากเกินกว่าจะปรับเปลี่ยนได้แล้ว[24] การพัฒนา biomarker ยังคงเป็นอุปสรรคสำคัญเนื่องจากไม่มี biomarker ที่ได้รับการยอมรับหรือใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับตรวจหา prodromal synucleinopathies ในการสังเคราะห์ข้อมูลที่อ้างอิง แม้ว่า iRBD จะมีมูลค่าการทำนายสูงสำหรับการเปลี่ยนผ่านฟีโนไทป์ไปเป็น Parkinson disease (likelihood ratio เท่ากับ 130) และมีอัตราการเปลี่ยนผ่านที่สูงในการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analysis) (33% ที่ 5 ปี, 82% ที่ 10.5 ปี, 97% ที่ 14 ปี)[21, 24] ความหลากหลายของฟีโนไทป์ (phenotype heterogeneity) ยังคงเป็นประเด็นโต้แย้ง: ยาต้านเศร้า (antidepressant medications) มีความเกี่ยวข้องกับการแสดงอาการของ RBD ที่เร็วขึ้นและพบในเพศหญิง และยังไม่เป็นที่แน่ชัดว่ายาต้านเศร้าเข้าไปเผยให้เห็นกระบวนการ neuropathologic ทั่วไป หรือเป็นตัวแทนของแนวทาง pathophysiologic ที่แตกต่างออกไปในบางกรณี[24]

7. Sleep-Related Movement Disorders

RLS (Willis–Ekbom disease) เป็นโรคความผิดปกติทางระบบประสาทสั่งการและความรู้สึกเรื้อรัง ซึ่งอาการจะแย่ลงในขณะพักและมีความเด่นชัดตามวงจรนาฬิกาชีวิตในช่วงเย็นและกลางคืน โดยสะท้อนให้เห็นในกรอบกลไกการเกิดโรคว่าเป็นความผิดปกติของการทำงานตามนาฬิกาชีวิตของการบูรณาการระบบประสาทสั่งการและความรู้สึก [15] บุคคลจำนวนมากที่มีภาวะ RLS ยังเผชิญกับภาวะขากระตุกขณะหลับ (periodic limb movements of sleep) ซึ่งพบได้สูงถึง 80–90% ของผู้ป่วย และส่งผลให้เกิดการนอนหลับขาดตอน แม้ว่าภาวะขากระตุกขณะหลับจะไม่ใช่ลักษณะเฉพาะสำหรับ RLS ก็ตาม [7]

Definition and epidemiology

การประมาณค่าความชุกในประชากรมีความผันแปรตามความเข้มงวดของเกณฑ์การวินิจฉัย การศึกษาในประชากรกลุ่มอเมริกาเหนือรายงานว่า ประชากรวัยผู้ใหญ่ประมาณ 10% มีอาการของ RLS โดยประมาณ 2–3% มีอาการที่มีนัยสำคัญทางคลินิกซึ่งจำเป็นต้องได้รับการรักษา [7] การประมาณค่าความชุกรวมที่รายงานในการสังเคราะห์ข้อมูลที่เป็นปัจจุบันฉบับหนึ่งอยู่ที่ 3% (95% CI 1.4–3.8) โดยมีความชุกที่แตกต่างกันระหว่างเพศชาย (2.8%) และเพศหญิง (4.7%) [44] RLS พบได้บ่อยในเพศหญิงและเพิ่มขึ้นตามอายุ โดยการตั้งครรภ์เป็นปัจจัยกระตุ้นที่สำคัญ ซึ่งประมาณหนึ่งในสามของหญิงตั้งครรภ์จะมีอาการในไตรมาสที่สาม [7, 15] RLS พบได้บ่อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มประชากรโรคไตเรื้อรัง โดยความชุกในผู้ป่วยที่ได้รับการฟอกไตมักอยู่ที่ 15–30% และ RLS ในผู้ป่วย CKD พบได้บ่อยกว่าในประชากรทั่วไปสองถึงสามเท่า ขณะที่ความชุกในผู้ป่วย ESRD อยู่ในช่วง 15% ถึง 45% และ uremic RLS สัมพันธ์กับภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังซึ่งส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยสูงถึง 70% ของกรณีทั้งหมด [14, 45]

Pathophysiology

แบบจำลองในปัจจุบันให้ความสำคัญกับกลไกส่วนกลางที่เชื่อมโยงกันสองประการ ได้แก่ ภาวะขาดธาตุเหล็กในสมอง และการทำงานผิดปกติของระบบโดปามีน [7] ยาในกลุ่ม dopaminergic และ dopamine agonists ช่วยให้อาการดีขึ้น ซึ่งสนับสนุนการมีส่วนร่วมของระบบโดปามีน ทว่ากรอบกลไกการเกิดโรคนั้นมีความซับซ้อนมากกว่าการขาดแคลนแบบธรรมดา โดยมีสมมติฐานครอบคลุมตั้งแต่การสังเคราะห์และการดูดซึมกลับของโดปามีนที่เปลี่ยนแปลงไปร่วมกับความไวของตัวรับ D2 ที่ลดลง และในอีกทางหนึ่งคือ ภาวะ hyperdopaminergic ก่อนไซแนปส์ (presynaptic) ร่วมกับการลดจำนวนลงเพื่อชดเชยของตัวรับหลังไซแนปส์ (postsynaptic) นำไปสู่ภาวะขาดแคลนโดปามีนสัมพัทธ์ในช่วงเย็นและกลางคืน และการปรากฏของอาการ [15, 44, 46]

ชีววิทยาของธาตุเหล็กใน RLS เป็นเรื่องที่ท้าทายในทางคลินิก เนื่องจากตัวบ่งชี้ในซีรัม เช่น ferritin และเปอร์เซ็นต์ความอิ่มตัวของทรานสเฟอร์ริน (percent transferrin saturation) ไม่สามารถสะท้อนถึงปริมาณธาตุเหล็กสะสมในสมองได้อย่างแม่นยำ และพบภาวะขาดธาตุเหล็กในซีรัมเพียง 25–44% ของผู้ป่วยในการสังเคราะห์ข้อมูลที่อ้างอิงฉบับหนึ่ง จึงจำเป็นต้องแปลผลดัชนีชี้วัดธาตุเหล็กในกระแสเลือดส่วนปลายอย่างระมัดระวัง [15] การศึกษาใน CSF ที่อ้างอิงในฐานข้อมูลแสดงให้เห็นว่าระดับ CSF transferrin สูงกว่าและระดับ ferritin ต่ำกว่าในผู้ป่วย RLS เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม แม้ว่าระดับ serum ferritin จะปกติก็ตาม ซึ่งสอดคล้องกับภาวะขาดธาตุเหล็กในระบบประสาทส่วนกลาง และผลลัพธ์เหล่านี้ได้รับการตีความว่า บ่งชี้ว่า CSF ferritin และ transferrin อาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีแนวโน้มดีสำหรับการวินิจฉัยและการจัดการ RLS [15] แนวโน้มทางพันธุกรรมมีบทบาทอย่างมาก โดยพบความสอดคล้องกันถึง 83% ในฝาแฝดไข่ใบเดียวกัน และการศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมพบโลคัสและยีนหลายตัวที่เกี่ยวข้อง (รวมถึง BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD, TOX3) ซึ่งส่งผลต่อความเสี่ยงทางพันธุกรรมในประชากรในสรุปข้อมูลที่อ้างอิงฉบับหนึ่ง [15]

นอกเหนือจากธาตุเหล็กและโดปามีนแล้ว กลไกอื่นๆ ที่ได้รับการเสนอเพิ่มเติม ได้แก่ การกระตุ้นจากภาวะพร่องออกซิเจนด้วยระดับ hypoxia-inducible factors และ VEGF ที่สูงขึ้น, ภาวะ hypo-adenosinergic ที่มีระดับอะดีโนซีนต่ำซึ่งส่งเสริมให้เกิด hyperarousal และกระตุ้นวิถีประสาทของโดปามีนและวิถีประสาทที่เกี่ยวกับภาวะพร่องออกซิเจน, และการส่งผ่านประสาทแบบ hyperglutamatergic ที่สนับสนุนโดยระดับ thalamic glutamate ที่สูงขึ้นและผลการรักษาของ α2δ ligands [7, 15, 46]

Diagnostic criteria and workup

การวินิจฉัย RLS อาศัยอาการทางคลินิกและการบรรลุเกณฑ์สำคัญห้าประการของ IRLSSG ซึ่งรวมถึงความรู้สึกอยากขยับขาร่วมกับมีความรู้สึกไม่สุขสบาย อาการแย่ลงในขณะพัก อาการบรรเทาลงเมื่อมีการเคลื่อนไหว อาการมีความเด่นชัดในช่วงเย็นหรือกลางคืน และการคัดแยกภาวะเลียนแบบรวมถึงคำอธิบายอื่นๆ ออกไป (เช่น ตะคริวที่ขา ข้ออักเสบ ความไม่สบายตัวจากท่าทาง ความวิตกกังวล) [15, 44, 46] สำหรับการคัดกรองอย่างรวดเร็ว IRLSSG แนะนำให้ใช้คำถามเดียวที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องแล้วเกี่ยวกับความรู้สึกไม่สุขสบายและอยู่ไม่สุขที่บริเวณขาในระหว่างการผ่อนคลายช่วงเย็นหรือเมื่อพยายามจะนอนหลับ ซึ่งบรรเทาลงได้ด้วยการเดินหรือการเคลื่อนไหว โดยมีรายงานว่ามีความไว 100% และความจำเพาะ 96.8% ในการคัดกรองขนาดใหญ่ [15]

การจัดการในขั้นต้นประกอบด้วยการวัดระดับ serum ferritin และเปอร์เซ็นต์ความอิ่มตัวของทรานสเฟอร์ริน (transferrin-percent saturation) โดยมีข้อบ่งชี้ในการทดแทนธาตุเหล็กเมื่อค่าเหล่านี้ต่ำกว่าเกณฑ์ต่ำสุดของช่วงปกติ และมีเป้าหมายเชิงกลยุทธ์ที่อ้างอิงเพื่อเพิ่มระดับ ferritin ให้สูงกว่า 75 ng/mL [14, 46] ไม่แนะนำให้ใช้ Actigraphy ในการประเมินภาวะขากระตุกขณะหลับอีกต่อไปเนื่องจากข้อกังวลด้านความแม่นยำ และ polysomnography เป็นทางเลือกเดียวที่แนะนำสำหรับการประเมินภาวะขากระตุกขณะหลับ แม้ว่าจะไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการวินิจฉัยที่เป็นมาตรฐานสำหรับ RLS เองก็ตาม [46]

Evidence-based treatment

ควรเริ่มการรักษาเมื่ออาการส่งผลเสียต่อคุณภาพชีวิต การทำงานในเวลากลางวัน การทำงานทางสังคม หรือการนอนหลับ [46] ภาวะขาดธาตุเหล็กเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับ RLS และการศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าการเสริมธาตุเหล็กช่วยปรับปรุงอาการทางระบบประสาทที่เป็นลักษณะเฉพาะในการสังเคราะห์ข้อมูลที่อ้างอิง [44] แนวทางปฏิบัติทางคลินิกแนะนำให้ใช้ IV ferric carboxymaltose (FCM) สำหรับผู้ใหญ่ที่มีอาการ RLS ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่มี serum ferritin ≤300 μg/L และ TSAT ต่ำกว่า 45% และการบำบัดด้วยธาตุเหล็กทั้งชนิดรับประทานและชนิด IV ควรจำกัดเฉพาะในผู้ป่วยที่มี TSAT <45% เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะธาตุเหล็กเกินในกรอบแนวทางที่อ้างอิง [15] การบำบัดด้วยธาตุเหล็กชนิด IV โดยเฉพาะ FCM มีคำอธิบายว่ามีประสิทธิภาพที่เหนือกว่า รวมถึงมีประสิทธิผลแม้ว่า serum ferritin จะเกิน 75 μg/L ในขณะที่ธาตุเหล็กชนิดรับประทานอาจให้ประโยชน์เพียงเล็กน้อยและมีข้อจำกัดด้านการดูดซึมและปัญหาความร่วมมือในการรักษา รวมถึงอาการไม่สบายทางระบบทางเดินอาหาร [15]

การใช้ dopamine agonists เป็นเวลานานได้รับการประเมินใหม่เนื่องจากเกิดภาวะ augmentation (iatrogenic worsening) สะสมตามระยะเวลา ยาในกลุ่ม dopamine agonists ซึ่งก่อนหน้านี้เคยถูกพิจารณาว่าเป็นยาด่านแรก ปัจจุบันได้รับการแนะนำแบบมีเงื่อนไขเนื่องจากความเสี่ยงต่อภาวะ augmentation ในบทสรุปการทบทวนที่เป็นปัจจุบันฉบับหนึ่ง โดยมีรายงานอัตราการเกิดภาวะ augmentation น้อยกว่า 10% ในการศึกษาระยะสั้น และเพิ่มขึ้นเมื่อมีระยะเวลานานขึ้น และมีความแตกต่างกันไปตามชนิดของยา ขนาดยา ประเภทการศึกษา และเกณฑ์การประเมิน [44, 46] ในผู้ป่วย uremic RLS/ESRD ภาวะ augmentation สามารถเกิดขึ้นได้ใน 40–70% ของผู้ป่วยที่ได้รับ dopamine agonists และสูงถึง 80% ของผู้ป่วยที่รักษาด้วย levodopa ซึ่งมักส่งผลให้อาการของผู้ป่วยแย่ลงกว่าระดับพื้นฐานก่อนการรักษาในสรุปข้อมูลที่อ้างอิง [45]

ยากลุ่ม α2δ ligands (gabapentinoids) ได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นทางเลือกที่มีความเสี่ยงต่อภาวะ augmentation น้อยที่สุด ในผู้ป่วย ESRD ยากลุ่ม α2δ ligands แสดงให้เห็นความเสี่ยงต่อภาวะ augmentation ที่ต่ำมาก และ pregabalin ได้รับการอธิบายว่าสามารถรักษาความปลอดภัยที่ดีโดยการปรับขนาดยาตามค่า renal clearance ได้อย่างตรงไปตรงมา [45] ในบทสรุปการทดลองแบบสุ่ม ควบคุมด้วยยาหลอก และปกปิดสองทาง (randomized double-blind placebo-controlled) ในผู้ป่วย ESRD ที่มีภาวะ uremic RLS พบว่า pregabalin ส่งผลให้ความรุนแรงตามคะแนน IRLSSG มัธยฐานลดลง −5.0 คะแนนในสัปดาห์ที่ 6 เทียบกับ 0.0 ในกลุ่มยาหลอก (p≤0.001) และลดลง −9.0 คะแนนในสัปดาห์ที่ 12 เทียบกับ −2.0 ในกลุ่มยาหลอก (p≤0.001) โดยมีรายงานภาวะง่วงซึมเล็กน้อย 28% เทียบกับ 8% และไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงซึ่งมีสาเหตุมาจาก pregabalin [45] กลยุทธ์การรักษาทางเลือกที่สองในผู้ป่วย RLS ที่เกี่ยวข้องกับ CKD ได้แก่ การให้ธาตุเหล็กชนิด IV สำหรับผู้ที่ไม่สามารถทนต่อธาตุเหล็กชนิดรับประทานได้หรือผู้ที่เกิดภาวะ augmentation และการบำบัดด้วยยากลุ่มโอปิออยด์ เช่น tramadol, oxycodone และ methadone ในสรุปแนวทางปฏิบัติที่อ้างอิง [14]

Latest advances and controversies

ความเข้มงวดในการวินิจฉัยส่งผลให้เกิดความหลากหลายของความชุก: เกณฑ์ IRLSSG ที่ได้รับการปรับปรุงในปี 2012 เน้นย้ำการแยกแยะ RLS ที่แท้จริงออกจากภาวะเลียนแบบโดยการเพิ่มองค์ประกอบที่ห้า และความชุกมีแนวโน้มที่จะต่ำกว่าในการศึกษาที่ใช้วิธีการวินิจฉัยที่มีความแม่นยำมากกว่า และในภูมิภาคเอเชียตะวันออกและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้เมื่อเปรียบเทียบกับภูมิภาคอื่นในการสังเคราะห์ข้อมูลฉบับหนึ่ง [44] ความคงทนของผลการรักษายังคงไม่ได้ข้อสรุป: ข้อมูลด้านความปลอดภัยและประสิทธิภาพในระยะยาวของการรักษาด้วยธาตุเหล็กซ้ำๆ โดยเฉพาะธาตุเหล็กชนิด IV มีอยู่จำกัดในการทบทวนที่อ้างอิง และการไม่ตอบสนองต่อการรักษาแม้ว่าระดับ ferritin จะกลับสู่ปกติแล้วก็ตาม (เกือบสองในสามยังคงมีอาการ) บ่งชี้ว่ามีปัจจัยอื่นนอกเหนือจากธาตุเหล็กในกระแสเลือดส่วนปลายในผู้ป่วยบางราย [15] ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงกลไกอาจช่วยชี้นำการเลือกการรักษาได้ในที่สุด: การบริหารยา pregabalin ทำให้เกิดรูปแบบ cortical oscillatory modulation ที่เป็นลักษณะเฉพาะ และความสอดคล้องกันระหว่างกลไกระดับโมเลกุล สัญญาณประสาท และประสิทธิภาพทางคลินิก บ่งชี้ว่า cortical oscillatory profiling อาจเป็นเครื่องมือคัดกรองในระยะก่อนคลินิกที่มีศักยภาพสำหรับยาที่มีแนวโน้มใช้รักษา RLS [45]

Comorbidity and consequences

ใน uremic RLS ภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยสูงถึง 70% ของกรณีทั้งหมด และการอดนอนสะสมจะส่งผลกระทบต่อเนื่องเป็นลูกโซ่ทำให้เกิดความเหนื่อยล้าในเวลากลางวัน ภาวะซึมเศร้า ความวิตกกังวล และความบกพร่องในการทำกิจวัตรประจำวันอย่างชัดเจน [45] การศึกษาแบบ cohort studies ในกลุ่มประชากรที่ได้รับการฟอกไตบ่งชี้ว่า uremic RLS เป็นตัวพยากรณ์อิสระสำหรับการเกิดเหตุการณ์เกี่ยวกับโรคหัวใจและหลอดเลือด รวมถึงการเพิ่มขึ้นของอัตราการเสียชีวิต และ RLS ที่เกี่ยวข้องกับ CKD มีความสัมพันธ์กับการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น อุบัติการณ์ของ cardiovascular accident ที่เพิ่มขึ้น ภาวะซึมเศร้า นอนไม่หลับ และคุณภาพชีวิตที่ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วย CKD ที่ไม่มีภาวะ RLS แม้ว่าจะยังคงต้องมีการศึกษาอย่างรอบคอบเพิ่มเติมในด้านนี้ก็ตาม [14, 45]

8. ความก้าวหน้าแบบบูรณาการ

การขยายตัวของการตรวจติดตามการนอนหลับที่บ้านได้รับการขับเคลื่อนโดยความจำเป็นทางคลินิกสำหรับการวัดผลที่เป็นรูปธรรมในระดับที่ขยายขนาดได้นอกเหนือจากในห้องปฏิบัติการ เนื่องจาก PSG ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำ แต่มีข้อจำกัดด้านความซับซ้อน ค่าใช้จ่ายที่สูง (USD 1500–2000 ต่อคืนใน United States) ความจำเป็นต้องใช้บุคลากรที่มีคุณสมบัติเฉพาะทาง และสภาพแวดล้อมทางคลินิกที่ถูกจำลองขึ้น[1] การวิจัยเกี่ยวกับการตรวจติดตามการนอนหลับที่บ้านได้มุ่งเน้นไปที่การทบทวนเชิงวิเคราะห์เกี่ยวกับอุปกรณ์ wearable และ “nearable” รวมถึงการศึกษาเพื่อตรวจสอบความถูกต้องเชิงประจักษ์ในสภาพแวดล้อมทั้งทางคลินิกและของผู้บริโภค อย่างไรก็ตาม การขาดมาตรฐานที่เพียงพอของ validation protocols ยังคงเป็นข้อจำกัดหลัก[1]

Actigraphy ช่วยให้สามารถตรวจติดตามในระยะยาวได้ แต่อ้างอิงความต่อเนื่องของการนอนหลับโดยอาศัยสมมติฐานของการนอนหลับในช่วงเวลาที่กำหนดและเกณฑ์ขั้นต่ำของการเคลื่อนไหวสำหรับการตื่นนอน โดยทั่วไปมี sensitivity สูงในการตรวจจับการนอนหลับ (>90%) แต่มี specificity ต่ำสำหรับการตื่น (20–70%) ซึ่งอาจทำให้เกิดความคลาดเคลื่อนได้ง่าย โดยเฉพาะในกลุ่มประชากรที่มีการตื่นนอนบ่อยครั้งในช่วงก่อนและระหว่างการนอนหลับ (เช่น อาการปวดเรื้อรัง)[23] แนวทางการตรวจ EEG แบบสวมใส่เพื่อการวินิจฉัยเสริมนั้นครอบคลุมถึงอุปกรณ์ต่าง ๆ เช่น Dreem Headband (ประกอบด้วย dry electrodes 5 จุดในตำแหน่ง F7, F8, Fpz, O1, O2; sampling 250 Hz; พร้อม accelerometer และ pulse oximeter ในตัว) และ Sleep Profiler X4 (ประกอบด้วย frontopolar electrodes AF7, AF8, Fpz; การส่งผ่านข้อมูลแบบคลาวด์; accelerometer สำหรับตรวจจับการเคลื่อนไหวของศีรษะ)[1]

ข้อจำกัดของอัลกอริทึมส่งผลต่อการแปลผลทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญ ได้แก่ การประเมินระยะ REM สูงเกินจริงอย่างเป็นระบบ และการประเมินระยะ deep N3 sleep ต่ำกว่าความเป็นจริง ซึ่งพบได้ในสภาพแวดล้อมการประเมินซ้ำ และในงานวิจัยเฉพาะเจาะจงเกี่ยวกับ RBD พบว่าอัลกอริทึมมีความไวสูงต่อช่วง REM แต่มี specificity ต่ำสำหรับ microarousals ตามที่ระบุในการสังเคราะห์ข้อมูลที่อ้างอิงหนึ่งราย[1] แม้จะมีข้อจำกัดเหล่านี้ แต่อุปกรณ์ PSG แบบสวมใส่ที่ทำงานร่วมกับ machine learning ก็สามารถประเมินความต่อเนื่องของการนอนหลับ ระยะของการนอนหลับ และ EEG power spectrum โดยมีความแม่นยำใกล้เคียงกัน (>80%) กับการตรวจ PSG ในห้องปฏิบัติการตามรายงานสรุปที่อ้างอิง ซึ่งช่วยกระตุ้นให้เกิดการพัฒนาอย่างต่อเนื่องไปสู่การบูรณาการแบบ multisensor integration, open validation protocols และการวิเคราะห์ด้วย AI ที่เปลี่ยนผ่านจากการประเมินผลย้อนหลังไปสู่การพยากรณ์ความเสี่ยงและการให้คำแนะนำแบบเฉพาะบุคคล[1, 23]

ภาวะรบกวนการนอนหลับมีความเชื่อมโยงอย่างแนบแน่นกับกลุ่มอาการด้านอื่น ๆ ผ่านความสัมพันธ์แบบสองทิศทาง ดังตัวอย่างในกรณีของอาการปวดเรื้อรัง ซึ่งการนอนหลับที่ไม่มีคุณภาพจะทำให้ความเจ็บปวดรุนแรงขึ้น และความเจ็บปวดก็รบกวนการนอนหลับเช่นกัน อีกทั้งการอดนอนยังสามารถเพิ่ม pain sensitivity และขัดขวางกระบวนการ pain modulation ได้อีกด้วย[23]

9. ภาพรวมของเครื่องมือวินิจฉัย

การเลือกใช้เครื่องมือวินิจฉัยควรมีความสอดคล้องกับโรคที่ต้องสงสัยและความน่าจะเป็นก่อนการตรวจ (pretest probability) โดยตระหนักว่าเครื่องมือแต่ละชนิดสามารถตรวจวัดมิติทางสรีรวิทยาที่แตกต่างกันและมีข้อจำกัดที่เฉพาะเจาะจงสำหรับแต่ละโรค.[10, 23] ทั้งนี้ PSG ยังคงเป็นมาตรฐานอ้างอิงสำหรับการประเมินระยะการนอนหลับ, การตื่นตัว (arousals), เหตุการณ์ผิดปกติทางระบบหายใจ และโรคการนอนหลับร่วม (comorbid sleep disorders) อย่างครอบคลุม ในขณะที่ HSAT ช่วยเพิ่มโอกาสในการเข้าถึงการตรวจสำหรับ OSA ที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนและมีความน่าจะเป็นก่อนการตรวจสูง แต่อาจประเมินระดับความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงในโรคที่มีอาการน้อยเนื่องจากไม่มีการตรวจวัดระยะการนอนหลับด้วย EEG.[10] สำหรับความผิดปกติของจังหวะรอบวัน (circadian disorders) นั้น DLMO ได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของระยะเวลา (phase biomarker) ที่มีประโยชน์สูง โดยมีความไวและความจำเพาะสำหรับ DSWPD และสามารถใช้ร่วมกับบันทึกการนอนหลับ (sleep diaries) และ actigraphy เพื่อบันทึกข้อมูลจังหวะการนอนหลับได้.[12, 38] สำหรับภาวะละเมอ (parasomnias) เช่น RBD การตรวจ video-PSG ถือเป็นมาตรฐานทองคำในการบันทึกภาวะ REM sleep without atonia และเพื่อคัดแยกภาวะเลียนแบบ (mimics) ตลอดจนอาการแสดงในรูปแบบ pseudo-RBD ออกไป.[6, 21]

ตารางด้านล่างนี้สรุปเครื่องมือวินิจฉัยที่ได้รับการเลือกสรร โดยใช้เฉพาะคุณลักษณะที่มีหลักฐานเชิงประจักษ์รองรับจากแหล่งข้อมูลที่กำหนดเท่านั้น

10. ท่อส่งยารักษาโรคในระยะพัฒนา

ท่อส่งยารักษาโรคสองกลุ่มที่มีกลไกการออกฤทธิ์ชัดเจนถือเป็นกลุ่มหลักในฐานข้อมูลหลักฐานอ้างอิงปี 2024–2026 ได้แก่ การปรับวิถี orexin-pathway modulation และการปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคโดยอาศัย incretin-based disease modification สำหรับภาวะ OSA ที่สัมพันธ์กับโรคอ้วน[9, 16] สำหรับภาวะนอนไม่หลับ DORAs ได้รับการยอมรับว่าเป็นหนึ่งในนวัตกรรมทางเภสัชวิทยาที่สำคัญในระยะหลัง โดยมีการศึกษาวิจัยอย่างต่อเนื่องในยาตัวใหม่ๆ เช่น TS-142 ซึ่งได้รับการออกแบบมาเพื่อให้ดูดซึมได้รวดเร็วและมีค่าครึ่งชีวิตในพลาสมาสั้น แม้ว่าจะมีข้อสังเกตเกี่ยวกับข้อจำกัดในการนำผลการทดลองทางคลินิกระยะแรกไปประยุกต์ใช้ในวงกว้างเนื่องจากอัตราการคัดกรองไม่ผ่านเกณฑ์ (screen-failure rates) ที่สูง และจำนวนผู้เข้าร่วมการทดลองจนเสร็จสิ้นกระบวนการที่มีจำนวนน้อย[17, 30] สำหรับภาวะง่วงนอนมากผิดปกติ การพัฒนา orexin receptor agonist ต้องเผชิญกับข้อจำกัดด้านความปลอดภัยเฉพาะกลุ่มยา (class safety constraints) ซึ่งเห็นได้จากการยุติโครงการทดลองทางคลินิกเนื่องจากการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ตับ และสัญญาณการบาดเจ็บของตับจากยาที่รุนแรงถึงระดับกฎของ Hy (Hy’s law–level drug-induced liver injury) ซึ่งตอกย้ำถึงความจำเป็นในการติดตามความปลอดภัยของตับควบคู่ไปกับการประเมินประสิทธิภาพการรักษาที่พัฒนาขึ้น[11]

สำหรับภาวะ OSA โครงการทดลองทางคลินิก SURMOUNT-OSA phase 3 ได้พิสูจน์ให้เห็นว่า tirzepatide สามารถลดค่า AHI ได้อย่างมีนัยสำคัญที่ 52 weeks และมีอัตราการตอบสนองร่วม (combined response rates) ที่เข้มงวด นอกจากนี้ แหล่งข้อมูลบทปริทัศน์แห่งหนึ่งระบุว่าได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับกลุ่มอาการภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้นที่สัมพันธ์กับโรคอ้วนในเดือน June 2024 ซึ่งเป็นการเปิดศักราชใหม่ของการปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคด้วยวิธีทางเภสัชวิทยาในฟีโนไทป์ของ OSA ที่ขับเคลื่อนโดยโรคอ้วน[19, 34] อย่างไรก็ตาม ยังคงมีความไม่แน่นอนเชิงกลไกเกี่ยวกับวิถีที่การส่งสัญญาณของ GLP-1 ส่งผลต่อการควบคุมระบบทางเดินหายใจและความตึงตัวของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจส่วนบน และความปลอดภัยรวมถึงประสิทธิภาพในระยะยาวเฉพาะสำหรับโรค OSA ยังคงไม่มีการระบุลักษณะเฉพาะอย่างครบถ้วนในบทปริทัศน์ที่อ้างถึง แม้ว่าจะมีข้อมูลระยะ 52-week ที่น่าเชื่อถือก็ตาม[3]

นวัตกรรมด้านการนำไปปฏิบัติจริงยังทำหน้าที่เป็น "ท่อส่งแนวทางการรักษา" โดยช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาและการปฏิบัติตามแนวทางการรักษา: การติดตามทางไกล (telemonitoring) ช่วยให้ข้อมูลป้อนกลับแบบเรียลไทม์และเพิ่มอัตราการใช้งาน CPAP ในระยะยาว ในขณะที่แนวทางการดูแลรักษาเสมือนจริง (virtual care pathways) ซึ่งผสมผสานระหว่างแบบสอบถาม, HSAT, การเริ่มต้นรักษาจากระยะไกล และการสนับสนุนการรักษาด้วยระบบดิจิทัล อาจช่วยขยายโอกาสในการเข้าถึงการรักษาที่มีประสิทธิภาพ ในช่วงเวลาที่ข้อจำกัดด้านทรัพยากรส่งผลให้แพทย์เฉพาะทางมีจำนวนจำกัด[10]

11. ประเด็นการปฏิบัติและช่องว่างทางความรู้

คำแนะนำสำหรับการปฏิบัติทางคลินิกต้องสร้างความสมดุลระหว่างเกณฑ์การวินิจฉัยเชิงปฏิบัติการ กับการเลือกวิธีรักษาที่อิงตามพยาธิสรีรวิทยา รวมถึงการจัดการโรคร่วมและความเสี่ยงที่ตามมาอย่างชัดเจน[8, 10, 18] ประเด็นด้านล่างนี้เน้นย้ำถึงแนวทางที่สามารถนำไปปฏิบัติได้จริงซึ่งได้รับการสนับสนุนโดยหลักฐานอ้างอิง

ประเด็นการปฏิบัติ

• วินิจฉัยภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังโดยใช้เกณฑ์ความถี่และระยะเวลาของ ICSD-3/DSM-5 (≥3 คืน/สัปดาห์ เป็นเวลา ≥3 เดือน) และบันทึกอาการแสดงในช่วงเวลากลางวัน รวมถึงโอกาสในการนอนหลับที่เพียงพอ[2, 8]
• ใช้การซักประวัติทางคลินิกที่มีโครงสร้างชัดเจนสำหรับภาวะนอนไม่หลับ เพื่อประเมินปัญหาการเริ่มนอนหลับและการคงการนอนหลับ พฤติกรรมที่ไม่เหมาะสม ความบกพร่องในเวลากลางวัน และปัจจัยร่วมจากโรคอื่น (โรคทางอารมณ์, อาการปวด, RLS, OSA)[18]
• เลือกใช้ CBT-I เป็นการรักษาด่านแรกสำหรับภาวะนอนไม่หลับ เนื่องจากแนวทางเวชปฏิบัติหลักหลายฉบับแนะนำอย่างยิ่ง และข้อสรุปเชิงประจักษ์เน้นย้ำถึงประสิทธิภาพระยะยาวที่เหนือกว่าโดยมีอาการไม่พึงประสงค์น้อย[18]
• หลีกเลี่ยงการตรวจ PSG เป็นประจำเพื่อเป็นการตรวจเชิงวัตถุประสงค์ขั้นต้นสำหรับภาวะนอนไม่หลับ เว้นแต่มีอาการที่บ่งชี้ถึงโรคจากการหลับอื่นที่ต้องคัดออกด้วยการตรวจเชิงวัตถุประสงค์ (เช่น OSA, parasomnia)[18]
• เมื่อสั่งจ่าย daridorexant ให้ปฏิบัติตามคำแนะนำการปรับขนาดยาตามฉลากยา (50 mg ภายใน 30 นาทีก่อนนอน หากมีเวลานอนเหลือ ≥7 ชั่วโมง; ลดขนาดลงเหลือ 25 mg ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่องระดับปานกลาง; หลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่องระดับรุนแรง)[28]
• ในกรณีที่สงสัยว่าเป็น OSA ให้ใช้ STOP-Bang หรือ NoSAS ในการค้นหาผู้ป่วย แต่ต้องยืนยันผลด้วย PSG หรือ HSAT ขึ้นอยู่กับความซับซ้อนและความน่าจะเป็นก่อนการตรวจ โดยต้องตระหนักถึงความไวที่ลดลงของ HSAT ใน OSA ระดับความรุนแรงน้อย และแนวโน้มที่จะประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงเนื่องจากไม่มีการตรวจระยะการนอนหลับด้วย EEG[10]
• รักษา OSA ด้วย CPAP ซึ่งเป็นการรักษาหลัก พร้อมทั้งจัดการกับอุปสรรคต่อความร่วมมือในการรักษาอย่างชัดเจน โดยแปลผลการปกป้องระบบหัวใจและหลอดเลือดว่าขึ้นอยู่กับความร่วมมือในการรักษา ซึ่งจะเห็นประโยชน์เมื่อใช้ CPAP มากกว่า 4 ชั่วโมง/คืน ในการวิเคราะห์ข้อมูลรวม[3, 10]
• สำหรับผู้ป่วย OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่ไม่สามารถทนต่อการรักษาด้วย PAP ได้ และไม่มีภาวะ complete concentric palatal collapse ให้พิจารณาการรักษาด้วย hypoglossal nerve stimulation พร้อมทั้งให้คำปรึกษาเกี่ยวกับความเสี่ยงจากการผ่าตัด ค่าใช้จ่าย และข้อจำกัดในการคัดเลือกผู้ป่วย[10]
• ในผู้ป่วย OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่สัมพันธ์กับโรคอ้วน ให้พิจารณาใช้ tirzepatide ตามความเหมาะสม เนื่องจากสามารถลด AHI ที่ 52 สัปดาห์ลงได้ −25.3 และ −29.3 ครั้ง/ชั่วโมง ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 และมีผู้ป่วยถึง 50.2% ที่บรรลุเกณฑ์การตอบสนองร่วมที่เข้มงวด ทั้งนี้ควรติดตามอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบทางเดินอาหารและอาการไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่พบได้ยาก เช่น ตับอ่อนอักเสบ ตามที่มีรายงานในการทดลองทางคลินิก[19]
• สำหรับผู้ที่สงสัยว่าเป็นโรคลมหลับที่มีอาการ EDS รุนแรงและต่อเนื่อง >3 เดือน ให้ทำการตรวจ PSG ข้ามคืนตามด้วย MSLT และใช้เกณฑ์การวินิจฉัย (ระยะเวลาเฉลี่ยก่อนเริ่มหลับ <8 นาที และพบ SOREMPs ≥2 ครั้ง) พิจารณาตรวจ CSF hypocretin-1 ในรายที่มีภาวะลมหลับพลันร่วมด้วยหรือในรายที่ผลตรวจไม่ชัดเจน[20]
• สำหรับ DSWPD ให้บันทึกการเลื่อนของวงจรการนอนหลับที่ล่าช้าอย่างต่อเนื่องเป็นเวลา ≥3 เดือน และพิจารณาการวัด DLMO เพื่อเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีความไวและความจำเพาะสูงในการแยกแยะ intrinsic DSWPD ออกจากสาเหตุภายนอกที่เกี่ยวกับหรือที่ไม่เกี่ยวกับนาฬิกาชีวิต รักษาด้วยการบำบัดด้วยแสงสว่างในตอนเช้าตามเวลาที่กำหนดและการให้เมลาโทนินในเวลาที่เหมาะสม[12]
• สำหรับ RBD ให้ความสำคัญเป็นอันดับแรกกับการป้องกันการบาดเจ็บ และยืนยันการวินิจฉัยด้วย video-PSG ที่แสดงภาวะ REM sleep without atonia ให้คำปรึกษาว่า iRBD มีความเสี่ยงสูงในการเปลี่ยนผ่านของโรคในระยะยาว (การวิเคราะห์อภิมาน: 97% ภายใน 14 ปี)[6, 21]
• สำหรับ RLS ให้ยืนยันเกณฑ์สำคัญ 5 ข้อของ IRLSSG คัดกรองอย่างมีประสิทธิภาพด้วยคำถามข้อเดียวของ IRLSSG ที่ผ่านการทดสอบความถูกต้องเมื่อเหมาะสม และประเมินสถานะเหล็กด้วย ferritin และ TSAT ก่อนเลือกวิธีการรักษา[14, 15, 46]

ช่องว่างทางความรู้

• การยืนยันประสิทธิผลและความปลอดภัยของ DORA ในโลกจริงยังคงเป็นสิ่งจำเป็นที่ระบุไว้ แม้ว่าแนวทางเวชปฏิบัติจะยอมรับว่า DORAs เป็นความก้าวหน้าทางเภสัชวิทยาที่สำคัญในภาวะนอนไม่หลับก็ตาม[17]
• การขาดการเปรียบเทียบแบบประจันหน้าโดยตรงระหว่างยาในกลุ่ม DORAs ต่างๆ ส่งผลให้กลยุทธ์การเลือกยาภายในกลุ่มเดียวกันสำหรับรักษาภาวะนอนไม่หลับที่แน่ชัดยังมีข้อจำกัด[2]
• วิถีเชิงกลไกที่เชื่อมโยงการส่งสัญญาณของ GLP-1 กับการควบคุมการหายใจและแรงตึงตัวของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจส่วนบนใน OSA ยังคงไม่ชัดเจน และข้อมูลประสิทธิภาพและความปลอดภัยในระยะยาวของ GLP-1 receptor agonists ใน OSA ยังมีจำกัดในบทปริทัศน์ที่อ้างอิง[3]
• ความไม่สอดคล้องกันของผลลัพธ์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดจากการรักษาด้วย CPAP ยังคงมีอยู่ ซึ่งกำหนดให้ต้องมุ่งเน้นอย่างต่อเนื่องในเรื่องความร่วมมือในการรักษาและการออกแบบการวิจัยที่สามารถจับผลกระทบที่แปรผันตามระดับความร่วมมือในการรักษาได้อย่างเพียงพอ[10]
• ยังไม่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เป็นมาตรฐานหรือใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการตรวจหา prodromal synucleinopathies แม้ว่า iRBD จะมีค่าการทำนายที่สูงมาก ซึ่งส่งผลให้การคัดเลือกกลุ่มเป้าหมายในการทดลองเพื่อการป้องกันนอกเหนือจากกลุ่มประชากรเฉพาะมีข้อจำกัด[21, 24]

มาตรฐานการตรวจสอบความถูกต้องของเทคโนโลยีการนอนหลับแบบสวมใส่ยังคงไม่เพียงพอ และความเอนเอียงของอัลกอริทึม (การประเมินระยะ REM สูงเกินจริง, การประเมินระยะ N3 ต่ำเกินจริง และข้อจำกัดในการตรวจจับ microarousal) มีความเสี่ยงที่จะบิดเบือนการแปลผลทางคลินิกหากปราศจากการเปรียบเทียบมาตรฐานอย่างเข้มงวด[1]

บทสรุป

ภูมิทัศน์ของเวชศาสตร์การนอนหลับในปี 2026 มีลักษณะเด่นคือ เภสัชบำบัดที่สอดคล้องกับกลไกทางพยาธิสรีรวิทยา (การปรับการทำงานของวิถี orexin สำหรับภาวะนอนไม่หลับ, การปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคโดยอาศัยสารกลุ่ม incretin สำหรับภาวะ OSA ที่สัมพันธ์กับโรคอ้วน, และสารกระตุ้นการตื่นตัวรวมถึงสารกระตุ้นตัวรับ orexin ที่กำลังพัฒนาขึ้นสำหรับภาวะ hypersomnolence) การสร้างแนวคิดเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของ OSA ที่ขับเคลื่อนด้วยลักษณะทางเอนโดไทป์ (endotype-driven conceptualization) และการวินิจฉัยจังหวะรอบวันโดยอาศัยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (DLMO) ซึ่งช่วยให้สามารถดำเนินการรักษาได้อย่างแม่นยำยิ่งขึ้น [9, 10, 12, 16, 17] ในขณะเดียวกัน การเวชปฏิบัติยังคงมีข้อจำกัดจากช่องว่างในการนำไปใช้งานจริง (การวินิจฉัยที่ต่ำกว่าความเป็นจริง, การเข้าถึง PSG ที่จำกัด, อุปสรรคต่อความร่วมมือในการรักษาด้วย CPAP) ความชัดเจนด้านกลไกที่ยังไม่สมบูรณ์ของการบำบัดรักษาหลักที่กำลังเกิดขึ้นใหม่ และการขาดแคลนตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในระยะเริ่มต้น (prodromal biomarkers) ที่แพร่หลายสำหรับภาวะเสี่ยงต่อโรคความเสื่อมของระบบประสาท เช่น iRBD ซึ่งตอกย้ำถึงความจำเป็นในการกำหนดแนวทางการดูแลรักษาทางคลินิกแบบบูรณาการที่ผสานรวมการระบุฟีโนไทป์ทางคลินิกอย่างเป็นระบบร่วมกับเครื่องมือเชิงวัตถุประสงค์ที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องแล้วและการให้คำปรึกษาด้านความเสี่ยงในระยะยาว [1, 3, 18, 24]

อภิธานศัพท์อักษรย่อ

• AHI: ดัชนีการหยุดหายใจและหายใจแผ่วขณะหลับ (apnea–hypopnea index) รายงานเป็นจำนวนครั้งต่อชั่วโมงในการทดลองทางคลินิก และใช้เพื่อวัดปริมาณการเปลี่ยนแปลงความรุนแรงของ OSA ที่สัมพันธ์กับการรักษา[19]
• CBT-I: การบำบัดความคิดและพฤติกรรมสำหรับภาวะนอนไม่หลับ (cognitive behavioral therapy for insomnia) ได้รับการแนะนำเป็นการรักษาอันดับแรกโดยแนวทางการรักษาด้านการนอนหลับที่สำคัญ[18]
• CPAP: เครื่องอัดอากาศแรงดันบวกต่อเนื่อง (continuous positive airway pressure) ซึ่งเป็นเสาหลักและมาตรฐานทองคำในการรักษาภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น[3, 10]
• CSF: น้ำเลี้ยงสมองและไขสันหลัง (cerebrospinal fluid) ใช้สำหรับการตรวจวัด hypocretin-1 ในการวินิจฉัยและการระบุฟีโนไทป์ของโรคลมหลับชนิดที่ 1 (narcolepsy type 1)[11, 20]
• DLMO: การเริ่มหลั่งเมลาโทนินในแสงสลัว (dim light melatonin onset) ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ระยะที่มีความไวและความจำเพาะสูงสำหรับ DSWPD และใช้ในโปรโตคอลการรักษาด้วยแสงแบบเฉพาะบุคคล[12, 40]
• DORA: สารต้านตัวรับโอเรซินแบบคู่ (dual orexin receptor antagonist) ยาในกลุ่มที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง OX1R และ OX2R เพื่อลดการตื่นและส่งเสริมการนอนหลับในการรักษาภาวะนอนไม่หลับด้วยยา[9, 26]
• DSWPD: โรคนาฬิกาชีวิตนอนผิดเวลา (delayed sleep–wake phase disorder) มีลักษณะเฉพาะคือวงจรเวลาการนอนหลับที่เลื่อนออกไปอย่างต่อเนื่องเป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน และไม่มีโรคอื่นที่สามารถอธิบายได้ดีกว่า[12]
• EDS: ภาวะง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวัน (excessive daytime sleepiness) อาการสำคัญที่นำไปสู่การตรวจวินิจฉัยโรคลมหลับและการประเมินภาวะง่วงนอนมากเกินไปจากความผิดปกติของสมองส่วนกลาง[20]
• ESS: แบบประเมินความง่วงนอนของเอ็ปเวิร์ธ (Epworth Sleepiness Scale) แบบสอบถามที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องแล้ว ใช้เพื่อประเมินระดับความง่วงนอนเชิงอัตวิสัยในการศึกษาโรคลมหลับและ OSA[19, 20]
• HSAT: การตรวจภาวะหยุดหายใจขณะหลับที่บ้าน (home sleep apnea testing) ได้รับการยอมรับสำหรับผู้ใหญ่ที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนซับซ้อนที่สงสัยว่ามีภาวะ OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง แต่มีความไวน้อยกว่าสำหรับภาวะ OSA ระดับเล็กน้อย และอาจประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงหากไม่มีการระบุระยะการนอนหลับด้วย EEG[10]
• IRLSSG: กลุ่มศึกษาโรคขากระตุกนานาชาติ (International Restless Legs Syndrome Study Group) ซึ่งกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยที่สำคัญและคำถามคัดกรองข้อเดียวที่ผ่านการประเมินความเที่ยงตรงสำหรับ RLS[15]
• LPS: ระยะเวลาก่อนที่จะเริ่มหลับสนิทต่อเนื่อง (latency to persistent sleep) ใช้เป็นจุดสิ้นสุดในการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับภาวะนอนไม่หลับเพื่อประเมินการตอบสนองด้านการเริ่มนอนหลับ[29, 47]
• MSLT: การตรวจความง่วงนอนในตอนกลางวัน (Multiple Sleep Latency Test) ทำหลังจากการตรวจ PSG ข้ามคืน และใช้เพื่อยืนยันโรคลมหลับ (ค่าเฉลี่ยระยะเวลาก่อนหลับ <8 นาที และพบ SOREMPs ≥2 ครั้ง)[20]
• OSA: ภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea) มีลักษณะเฉพาะคือการยุบตัวซ้ำๆ ของทางเดินหายใจส่วนบนขณะหลับ ส่งผลให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนเป็นระยะและการนอนหลับที่ขาดตอน[3]
• PSG: การตรวจการนอนหลับ (polysomnography) มาตรฐานทองคำสำหรับการประเมินการนอนหลับอย่างครอบคลุม และสำหรับยืนยันภาวะ RBD ผ่าน REM sleep without atonia[10, 21]
• RBD: โรคพฤติกรรมผิดปกติขณะหลับช่วง REM (REM sleep behavior disorder) ซึ่งเป็นความผิดปกติของการนอนหลับกลุ่ม parasomnia ที่มีลักษณะเฉพาะคือการแสดงพฤติกรรมตามความฝันเนื่องจากการสูญเสียสภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงตามธรรมชาติในช่วง REM (physiological REM atonia)[6]
• RLS: กลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (restless legs syndrome) โรคความผิดปกติของระบบประสาทรับความรู้สึกและการเคลื่อนไหวที่วินิจฉัยทางคลินิกโดยใช้เกณฑ์สำคัญของ IRLSSG และมีความเกี่ยวข้องกับภาวะขากระตุกขณะหลับในผู้ป่วยหลายราย[7, 15]
• SOREMP: ระยะเริ่มหลับฝัน (sleep-onset REM period) ลักษณะการวินิจฉัยจาก MSLT สำหรับโรคลมหลับ เมื่อตรวจพบ ≥2 ครั้งร่วมกับค่าเฉลี่ยระยะเวลาก่อนหลับที่สั้น[20]
• WASO: ระยะเวลาที่ตื่นหลังจากการหลับไปแล้ว (wake after sleep onset) พารามิเตอร์ประเมินความต่อเนื่องของการนอนหลับที่ใช้เป็นผลลัพธ์ในการทดลองรักษาภาวะนอนไม่หลับด้วยยา[28, 29]