Uyku Bozuklukları: ICSD-3-TR ile Uyumlu Tanı, Mekanizmalar ve Gelişmekte Olan Farmakoterapilerin Klinik İncelemesi

Özet

Arka plan Uyku; çoklu sistem fonksiyonunu ve yaşam kalitesini etkileyen, fiziksel ve ruhsal sağlığın temel bir biyobelirtecidir; yetersiz uyku süresi veya uyku fragmantasyonu, bozulmuş bilişsel işlev ve duygusal esenliğin yanı sıra artmış hipertansiyon ve kardiyometabolik hastalık riski ile ilişkilidir.[1] Yüksek klinik yük oluşturan antiteler; insomni bozukluğu, obstrüktif uyku apnesi (OSA), santral hipersomni bozuklukları (özellikle narkolepsi), sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları, REM uykusu davranış bozukluğu (RBD) gibi parasomniler ve huzursuz bacaklar sendromu (RLS) gibi uykuyla ilişkili hareket bozukluklarını kapsamaktadır.[2–7]

Yöntemler ve kapsam Bu derleme; semptom tanımlarını, tanısal değerlendirmeleri (anketler, polisomnografi, evde test, sirkadiyen biyobelirteçler), mekanizmaları (hiperarousal ve orexin sinyali, OSA endotipleri, hipokretin eksikliği, sirkadiyen pacemaker biyolojisi, REM atonisi döngüleri, beyin demiri ve dopaminerjik/glutamaterjik yolaklar) ve davranışsal tedaviler, cihaz tedavileri ile yeni ortaya çıkan farmakoterapileri (dual oreksin reseptör antagonistleri; obezite ile ilişkili OSA için inkretin bazlı tedavi; uyanıklığı artıran ajanlar; IV demir ve α2δ ligandları) içeren kanıta dayalı müdahaleleri kapsayan, kılavuza yakın güncel derlemelerden ve randomize çalışma verilerinden elde edilen klinik olarak uygulanabilir, atıfta bulunulabilir bulguları sentezlemektedir.[4, 7–16]

Önemli bulgular Kronik insomni bozukluğu, dünya genelinde yetişkinlerin tahmini %6–15'ini etkilemektedir ve rutin bakımda sıklıkla yeterince tanınmamaktadır.[17, 18] OSA yaklaşık bir milyar insanı etkilemektedir ve tedavi edilmediğinde, iki ila üç kat daha yüksek inme ve tüm nedenlere bağlı mortalite riski ile ilişkilidir.[3, 10] Obezite ile ilişkili orta ila şiddetli OSA vakalarında tirzepatide, iki adet faz 3 çalışmasında 52. haftada apne–hipopne indeksini (AHI) −25.3 ve −29.3 olay/saat azaltmış ve katılımcıların %50.2'sine varan oranında katı kombine yanıt kriterlerine ulaşılmasını sağlamıştır.[19] Narkolepsi tip 1, katapleksi ve belirgin şekilde azalmış beyin omurilik sıvısı (CSF) hypocretin-1 (<110 pg/mL) düzeyi ile karakterize olup; tanı, gece boyu polisomnografiyi takiben yapılan, ortalama uyku latansının <8 dakika ve ≥2 uyku başlangıçlı REM periyodu (SOREMPs) gösterdiği Çoklu Uyku Latansı Testi (MSLT) ile kesinleştirilir.[11, 20] iRBD, 5, 10.5 ve 14. yıllarda sırasıyla %33, %82 ve %97'lik meta-analitik fenokonversiyon oranlarına sahip, yüksek riskli bir prodromal sinükleinopati tablosudur.[21]

Sonuçlar Günümüz uyku tıbbı pratiği; komorbiditeleri (duygudurum bozuklukları, kardiyometabolik hastalık, kronik ağrı, nörodejenerasyon) açıkça ele alırken, davranışsal, cihaz ve farmakolojik yaklaşımları entegre eden risk stratifikasyonlu tedavi seçimini ve giderek daha fazla fenotipe özgü tanıyı (endotip odaklı OSA yönetimi ve biyobelirteç destekli sirkadiyen değerlendirme dahil) gerektirmektedir.[10, 12, 18, 22–24]

1. Giriş ve Sınıflandırma Çerçevesi

Uyku bozukluğu, uykunun fiziksel ve zihinsel sağlığın temel bir biyobelirteci olması ve yetersiz uyku süresi ile fragmantasyonunun ardıl kardiyometabolik ve nörodavranışsal risklerle ilişkilendirilmesi nedeniyle semptomatik bir epifenomenden rutin olarak yorumlanabilir bir klinik sinyale dönüşmüştür.[1] ICSD-3 kaynaklı nozoloji çerçevesinde, sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları açıkça endojen (örn. gecikmiş uyku-uyanıklık evresi bozukluğu, ileri uyku-uyanıklık evresi bozukluğu, 24 saatlik olmayan uyku-uyanıklık ritmi bozukluğu, düzensiz uyku-uyanıklık ritmi bozukluğu) veya eksojen (vardiyalı çalışma, jet lag) olarak sınıflandırılmaktadır.[5] Günümüz pratiğinde vurgulanan diğer majör sendromlar arasında insomni bozukluğu (gündüz belirtileri ile birlikte uykuya başlama veya uykuyu sürdürme güçlüğü olarak tanımlanır), obstrüktif uyku apnesi (aralıklı hipoksi ve fragmante uyku ile seyreden tekrarlayan üst havayolu kollapsı), narkolepsi (REM disosiasyonunun eşlik ettiği santral hipersomnolans), REM uykusu davranış bozukluğu (rüya canlandırma ile birlikte REM atonisi kaybı) ve huzursuz bacaklar sendromu (sirkadiyen kötüleşme gösteren sensorimotor hareket etme dürtüsü) yer almaktadır.[2–4, 6, 15]

Bu bozukluklar genelinde, modern uyku tıbbı giderek daha fazla şu unsurlara dayanmaktadır:

1. açık operasyonel tanı eşikleri (örn. insomni sıklığı/süresi; MSLT sınır değerleri; AHI olay tanımları),
2. objektif araçlar arasında dikkatli seçim (laboratuvar polisomnografisine karşı evde uyku apnesi testi, aktigrafi ve yeni ortaya çıkan giyilebilir EEG) ve
3. yakın patofizyolojiyi hedefleyen mekanistik olarak uyumlu tedaviler (insomnide oreksin hiperarozalı; OSA'da farenjeal kollapsibilite ve ventilatuar kontrol özellikleri; narkolepside hipokretin eksikliği; RBD'de REM atonisi devre yetersizliği; RLS'de beyin demir eksikliği ve disregüle nörotransmisyon).[2, 4, 8–10, 14, 20]

2. İnsomni Bozukluğu

İnsomni, gün içi belirtilerin eşlik ettiği, uykuya dalma veya uykuyu sürdürme güçlüğü olarak tanımlanmakta ve sıklıkla en yaygın uyku bozukluğu olarak nitelendirilmektedir.[2] Yetişkinlerin yaklaşık %30 ila %50'si kısa süreli insomni semptomları bildirmekte, %10'a varan bir oran ise kronik insomni kriterlerini karşılamaktadır; bu prevalans yaşlı bireylerde daha yüksektir.[2] Kronik insomni bozukluğunun küresel olarak yetişkinlerin %6–15'ini etkilediği özetlenmektedir; bu durum, daha katı tanı kriterleri uygulandığında bile önemli bir toplumsal yüke işaret etmektedir.[17]

Tanım ve epidemiyoloji

ICSD-3 ve DSM-5, kronik insomni tanısını semptomların haftada en az üç kez ortaya çıkması ve en az üç ay boyunca devam etmesi şartını koşarak operasyonelleştirmektedir.[8] Birinci basamak sağlık hizmetlerinde insomni son derece yaygındır ve genellikle tıbbi ve psikiyatrik hastalıklarla komorbiddir; buna rağmen halen yetersiz tanı konulmakta ve eksik tedavi edilmektedir.[18] Bu yetersiz farkındalıkla uyumlu olarak, National Sleep Foundation tarafından yapılan bir ankette katılımcıların %70'i klinisyenlerin kendilerine uykuları hakkında hiçbir zaman soru sormadığını bildirmiştir.[18] Uluslararası çalışmalarda genel popülasyonda insomni prevalansı sıklıkla %10–30 aralığında bildirilmekte olup, bu durum tanım ve tespit yöntemlerindeki farklılıkları yansıtmakta ve rutin uygulama ile araştırmalarda tutarlı operasyonel eşik değerlere duyulan ihtiyacı pekiştirmektedir.[8, 25]

Patofizyoloji

İnsomni, hastaların merkezi ve otonom sinir sistemi hiperaktivasyonu gösterdiği bir hiperarousal bozukluğu olarak giderek daha fazla kavramsallaştırılmaktadır.[9] Hiperarousal; artan metabolik hız, yükselmiş kalp hızı ve artan sempatik tonus ile birlikte yükselmiş kortikal aktivite olarak tanımlanmaktadır.[9] Kronik stres; artan kortikotropin salgılatıcı hormon, adrenokortikotropik hormon ve kortizol ile hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) aksı aktivasyonu yoluyla insomniyi pekiştirebilir, böylece insomni ve hiperarousalı kendi kendini besleyen bir döngü içinde kalıcı hale getirebilir.[9] Akut insomniden kronik insomniye ilerleme, hazırlayıcı (predisposing), tetikleyici (precipitating) ve sürdürücü (perpetuating) faktörlerin, insomninin ortaya çıkışını ve kalıcılığını yöneten beyin merkezleri üzerinde etki gösterdiği 3P modeli ile çerçevelenmektedir.[8]

Oreksin (hipokretin) sinyalizasyonu, hiperarousal fizyolojisi ile farmakolojik hedefleme arasında mekanistik olarak tutarlı bir köprü sağlar; çünkü oreksin, iki G-proteini kenetli reseptör (OX1R ve OX2R) aracılığıyla uyanıklığı teşvik eder.[2] Hipotalamik oreksin nöronları uyku-uyanıklık geçişlerini koordine eder ve metabolik, duygusal ve sirkadiyen sinyalleri entegre eder; bu sistemin bozulması veya hiperaktivitesi, artan uyarılma ve uykuya başlamada zorluk yoluyla kronik insomniye güçlü bir katkıda bulunan faktör olarak gösterilmektedir.[9]

Tanı kriterleri ve klinik değerlendirme

Klinik değerlendirme, ICD-11 ile uyumlu sorgulamayı içeren yapılandırılmış bir anamneze dayanır: uyku bozukluğunun niteliği (gecikmiş uyku başlangıcı, uykuyu sürdürme güçlüğü, sabah erken uyanma, dinlendirici olmayan uyku), uyku rutinleri ve maladaptif alışkanlıklar, gün içi işlevsellik kaybı ve katkıda bulunan komorbiditelerin varlığı.[18] Gerektiğinde, duygu durum bozuklukları, ağrı, huzursuz bacaklar sendromu ve obstrüktif uyku apnesi dahil olmak üzere uykuyu bozan diğer durumları dışlamak için ek tarama araçları ile laboratuvar veya uyku çalışmaları kullanılır.[18]

Şiddet takibi, uyku bozukluğunun gece ve gündüz yönlerini değerlendiren ve sonuçları insomniyi yok, hafif, orta veya şiddetli olarak sınıflandıran 7 maddelik bir hasta öz-bildirim anketi olan İnsomni Şiddet İndeksi (ISI) ile kantitatif hale getirilebilir.[18] Polisomnografi genellikle gerekli değildir ve insomninin ilk objektif değerlendirmesi için önerilmez; bu durum, insomninin çoğunlukla başka bir bozukluktan şüphelenildiğinde hedefe yönelik testlerle desteklenen klinik bir tanı olduğunu vurgulamaktadır.[18]

Kanıta dayalı tedavi

Başlıca uyku kılavuzları (American Academy of Sleep Medicine, American College of Physicians ve European Sleep Research Society dahil), birinci basamak tedavi olarak insomni için bilişsel davranışçı tedaviyi (CBT-I) güçlü bir şekilde önermektedir.[18] Klinik derlemelerde özetlenen kanıtlar, tek başına CBT-I uygulamasının az sayıda yan etkiyle insomni ilaçlarına kıyasla daha yüksek uzun vadeli etkinlik sunduğunu göstermekte, ancak atıfta bulunulan kaynak tabanında CBT-I'yı dual oreksin reseptör antagonistleri (DORAs) ile doğrudan karşılaştıran çalışmaların henüz mevcut olmadığı belirtilmektedir.[18]

Farmakoterapi, CBT-I olanağına rağmen insomni devam ettiğinde veya hedefe yönelik kısa süreli semptom kontrolü gerektiğinde en çok savunulabilir durumdadır; bu süreçte, GABAerjik sedasyonu yoğunlaştırmak yerine uyanıklık uyarımını modüle eden oreksin yolu tedavilerine giderek daha fazla vurgu yapılmaktadır.[18, 26] DORAs, uyanıklığı azaltmak ve uykuyu teşvik etmek için hem OX1R hem de OX2R'yi bloke eder ve genel nörofizyolojik dengeyi önemli ölçüde bozmadan uykuya başlamayı ve uykuyu sürdürmeyi kolaylaştırdığı şeklinde tanımlanmaktadır.[9, 22]

Sekiz çift-kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmanın (5198 yetişkin; ortalama yaş 56.33 yıl; %67.84 kadın) dahil edildiği bir ağ meta-analizinde daridorexant (25 mg/gün, 50 mg/gün), lemborexant (5 mg/gün, 10 mg/gün) ve suvorexant (20 mg/gün; ≥65 yaşındaki kişiler için 15 mg/gün) karşılaştırılmış ve tüm aktif tedavilerin, 1. ayda subjektif uykuya başlama süresi ve subjektif toplam uyku süresi dahil olmak üzere etkililik sonuçları açısından plaseboya üstünlük sağladığı bulunmuştur.[27] Bu analizde somnolans, plaseboya kıyasla birkaç DORA rejimi ile daha sık görülmüş; lemborexant 10 mg, advers olaylara bağlı tedaviyi bırakma oranının suvorexant 20/15 mg'a kıyasla daha yüksek olmasıyla ve birden fazla karşılaştırıcıya göre daha yüksek somnolans insidansı ile ilişkilendirilmiştir.[27] Mekanistik ve klinik olarak DORAs, bu meta-analizde ani ilaç kesilmesi durumunda fizyolojik tolerans, yoksunluk veya rebound insomni ile ilişkili olmadığı ve uyku mimarisi üzerinde zararlı etkilerinin bulunmadığı şeklinde tanımlanmaktadır.[27]

Doza özgü daridorexant klinik çalışma verileri, uyku başladıktan sonra uyanık kalınan sürede (WASO) klinik olarak anlamlı objektif iyileşmeler göstermektedir; WASO, 1–2. günlerde 5, 10, 25 ve 50 mg gruplarında sırasıyla 28.4, 32.3, 37.7 ve 47.1 dakika olmak üzere doza bağlı bir şekilde azalmıştır (p<0.001).[28] Aynı atıfta bulunulan çalışma kaynağında, sırasıyla daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, plasebo ve zolpidem alan hastaların %35, %38, %38, %34, %30 ve %40'ında en az bir advers olay meydana gelmiştir.[28] Önerilen günlük doz, uyku için en az 7 saat kaldığında, yatmadan önceki 30 dakika içinde günde bir kez 50 mg'dır; orta derecede karaciğer yetmezliğinde doz 25 mg'a düşürülmeli, şiddetli karaciğer yetmezliğinde ise kullanımdan kaçınılmalıdır.[28]

Komorbid insomni bozukluğu ve tedavi edilmemiş hafif OSA (AHI 5–<15 events/h) olan bir faz 3 randomize çift-kör plasebo kontrollü klinik çalışma alt grubunun post hoc analizi, daridorexant 50 mg'ın PSG ile ölçülen WASO değerini başlangıca kıyasla 1. ayda −37.7 dakika ve 3. ayda −35.4 dakika iyileştirdiğini ve her iki zaman noktasında da plaseboya göre düzeltilmiş anlamlı farklar sağladığını göstermiştir (1. ayda −24.0 dakika, p=0.0009; 3. ayda −19.8 dakika, p=0.0203).[29] Bu alt grupta daridorexant 50 mg, kalıcı uykuya dalma latansını (LPS) da 1. ayda −31.0 dakika ve 3. ayda −36.9 dakika iyileştirmiş olup, 3. ayda plaseboya göre düzeltilmiş anlamlı bir fark göstermiştir (−18.9 dakika, p=0.0039).[29] Bu alt gruptaki güvenlilik bulguları; daridorexant 50 mg grubunda %41.5, daridorexant 25 mg grubunda %28.2 ve plasebo grubunda %31.9 oranında advers olay içermektedir; en yaygın olaylar arasında somnolans ve baş ağrısı yer almış ve daridorexant kollarında advers olaylara bağlı tedaviyi bırakma durumu gözlenmemiştir.[29]

Aşağıdaki tablo, seçilen insomni müdahalelerini ve atıfta bulunulan kaynak tabanı tarafından desteklenen temel kanıt noktalarını özetlemektedir.

Son gelişmeler ve tartışmalar

Gerçek dünya deneyim raporlarında özetlenen Avrupa kılavuz yorumları, DORAs kullanımının insomnideki en önemli yakın dönem farmakolojik gelişme olduğunu belirtmekte, ancak verilerin günlük pratik deneyimleriyle doğrulanması gerektiğine de dikkat çekmektedir.[17] Karşılaştırmalı sentezler, dozajın uykunun sürdürülmesi üzerinde etkili olduğunu vurgulamakta; havuzlanmış analizlerde, bireysel ilaçlar kapsamında daha yüksek DORA dozlarının daha uzun toplam uyku süresi ile korelasyon gösterdiğine işaret etmektedir.[2] Farklı DORAs arasında doğrudan başa baş karşılaştırmaların bulunmaması ve birçok çalışmanın önemli komorbiditeleri dışlayan yetişkin insomni kohortları ile sınırlı olması gibi kanıt sınırlılıkları önemini korumakta; bu durum, kardiyopulmoner hastalık veya nörodejenerasyonu olanlar gibi karmaşık klinik popülasyonlara genellenebilirliği kısıtlamaktadır.[2] Hastanın kendi bildirdiği subjektif uyku sonuçları değişken ve belirsiz olabilmekte; bu durum, dikkatli bir yorumlama ve mümkün olduğunda objektif ölçümlerle uyumlulaştırma gerektirmektedir.[2]

Hızlı emilim ve kısa plazma yarı ömrü için tasarlanmış yeni bir DORA olan TS-142 örneğinde olduğu gibi, erken faz oreksin modüle edici ajanlar ortaya çıkmaya devam etmektedir; ancak yüksek tarama başarısızlığı oranları ve düşük tamamlanma sayıları, atıfta bulunulan çalışma bağlamında genellenebilirliği sınırlamıştır.[30]

Komorbidite ve sonuçları

Kronik insomni; yorgunluk, konsantrasyon bozukluğu ve duygu durum değişiklikleri dahil olmak üzere önemli ölçüde gün içi işlevsellik kaybı ile ilişkilendirilmekte ve mekanistik çerçevede artan kalp hastalığı, diyabet, depresyon, anksiyete insidansı ve zayıflamış bağışıklık fonksiyonu ile ilişkilendirilmektedir.[9] İnsomni, depresif bozukluklarla güçlü bir şekilde iç içe geçmiştir: majör depresif bozukluğu olan bireylerin %80'inden fazlası belirgin uyku bozukluğu bildirmekte, insomni depresif ataklardan önce gelebilmekte ve hem depresyonun ilk gelişimini hem de nüksünü öngörebilmektedir; remisyon sonrasında devam eden uyku bozukluğu ise nüks riski ve azalmış terapötik yanıt ile korelasyon göstermektedir.[22]

3. Uykuyla İlişkili Solunum Bozuklukları

OSA, uyku sırasında üst hava yolunun tamamen veya kısmen çökmesine bağlı tekrarlayan epizotlarla karakterize olup, aralıklı hipoksiye ve bölünmüş uykuya yol açar.[3] Tahmini küresel yük oldukça büyüktür: OSA'nın bir milyar insanı etkilediği tahmin edilmekte ve obstrüktif uyku apnesi sendromunun, orta ila şiddetli hastalığı olan 425 milyon kişi dahil olmak üzere dünya çapında 936 milyon yetişkini etkilediği belirtilmektedir.[3, 10] Prevalans erkeklerde, yaşlı yetişkinlerde ve obezitesi olan bireylerde artış gösterir.[3] Tedavi edilmemiş obstrüktif uyku apnesi sendromu, uzun vadeli kohort çalışmalarında iki ila üç kat daha yüksek inme riski ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkilendirilmiştir.[10]

Patofizyoloji

OSA patofizyolojisi, uyku sırasında üst hava yolu çökmesine yol açan hem anatomik hem de fonksiyonel faktörleri içerir.[3] Anatomik risk faktörleri arasında dar veya çökmeye eğilimli bir hava yolu, büyümüş bademcikler, büyük bir dil ve hava yolu açıklığını azaltan retrognati veya maksiller hipoplazi gibi kraniofasiyal anomaliler yer alır.[3] Fonksiyonel faktörler ise hava yolu kaslarının azalmış nöromüsküler kontrolünü, düşük uyanma eşiğini ve ventilasyon instabilitesine yol açan yüksek loop gain durumunu içerir.[3] Güncel kavramsal modeller; klinik heterojenliği açıklayan ve tedaviye yanıtı öngören değiştirilebilir dört özelliğin (farenjeal çökebilirlik, nöromüsküler kompanzasyon, loop gain ve uyanma eşiği) üzerinde durmaktadır (örneğin, mekanik splintlere, cerrahiye veya hipoglossal sinir stimülasyonuna daha iyi yanıt veren dominant anatomik çökme; solunumu stabilize edici stratejilere yanıt veren yüksek loop gain).[10]

Tekrarlayan obstrüksiyon, oksidatif strese ve sistemik inflamasyona katkıda bulunan hipoksi ve reoksijenasyon döngüleri oluşturur; sonuçta ortaya çıkan uyku bölünmesi ve aralıklı hipoksi ise kardiyovasküler, metabolik ve nörokognitif bozukluk riskini artıran çoklu sistem etkilerine yol açar.[3] Obezite; lümeni daraltan ve çökebilirliği artıran üst hava yolu çevresindeki yağ birikimi, özellikle REM uykusu sırasında azalan kas tonusu ve üst hava yolu dokularını etkileyen kronik düşük dereceli sistemik inflamasyon yoluyla OSA'yı kötüleştirir.[31]

Tanı kriterleri ve tetkikler

Vaka bulma, orta ila şiddetli OSA için yüksek hassasiyete sahip olan ancak doğrulayıcı test gerektiren sınırlı spesifisiteye sahip STOP-Bang gibi tarama araçlarıyla desteklenebilir.[10] NoSAS skoru, benzer tanısal doğruluk ve daha az parametre ile daha güncel bir tarama alternatifi sunar.[10]

Tam gece polisomnografisi (PSG), uyku evrelerinin, uyanma reaksiyonlarının, solunum olaylarının ve komorbid uyku bozukluklarının kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanıdığı için tanısal altın standart olmaya devam etmektedir.[10] Evde uyku apnesi testi, erişimi kolaylaştırmak amacıyla orta ila şiddetli OSA şüphesi olan komplikasyonsuz yetişkinler için kabul görmüştür; ancak hafif OSA'da daha az hassastır ve elektroensefalografik uyku evrelemesinin olmaması nedeniyle şiddeti olduğundan daha düşük gösterebilir.[10] Olay tanımlama ayrıntıları klinik çalışmalarda önem taşır ve genellenebilirliği etkileyebilir: Yakın tarihli büyük bir OSA farmakoterapi çalışma programında hipopneler, ≥10 saniye boyunca ≥%30 hava akımı azalması ve ≥%4 oksijen desatürasyonunu belirten bir American Academy of Sleep Medicine kuralı kullanılarak merkezi olarak skorlanmıştır.[19] Giyilebilir teknolojiler gibi tanısal yenilikler erişilebilirliği artırabilir, ancak çalışmalar genelinde uyku apnesi tanımlarındaki değişkenlik ve bazı cihazların tüm uyku evrelerini ölçmedeki sınırlı doğruluğu nedeniyle kısıtlıdır.[32]

Kanıta dayalı tedavi

Sürekli pozitif havayolu basıncı (CPAP), OSA için temel taş ve altın standart tedavi olmayı sürdürmektedir.[3, 10] Büyük randomize çalışmalar ve meta-analizler, CPAP'ın AHI'yi normalize etme, gündüz uykululuk halini iyileştirme ve kan basıncını düşürmedeki etkinliğini doğrulamaktadır; ancak kardiyovasküler kesin sonuç koruması bazı çalışmalarda tutarsız olmuştur.[10] Bireysel hasta verileri meta-analizleri, kardiyovasküler faydanın güçlü bir şekilde tedavi uyumuna bağlı olduğunu ve koruyucu etkilerin gecede 4 saatten fazla CPAP kullanan hastalarda gözlendiğini göstermektedir.[10] Rahatsızlık, gürültü ve maske kullanım zorluğu tedaviyi sürdürmeyi zorlaştırdığı için uyum, önemli bir engel olmaya devam etmektedir.[3]

Alternatif ve yardımcı tedaviler, giderek daha fazla fenotipe ve hasta tercihine göre seçilmektedir. Mandibular ilerletme cihazları, en yaygın çalışılan alternatif olup, hafif ila orta dereceli OSA'da gündüz uykululuk halini ve yaşam kalitesini iyileştirir; ancak genellikle CPAP'a göre daha düşük AHI düşüşleri sağlarlar.[10] Pozisyonel OSA (olayların ağırlıklı olarak sırtüstü pozisyonda gerçekleşmesi) hastaların üçte birine kadarını etkiler ve pozisyonel müdahaleler AHI'yi azaltabilir, ancak uzun vadeli uyum sıklıkla sürdürülebilir faydayı sınırlar.[10] Hipoglossal sinir stimülasyonu, tam konsantrik palatal çökmesi olmayan, orta ila şiddetli OSA'lı PAP intoleransı olan hastalar için bir tedavi yöntemi olarak ortaya çıkmıştır; ancak cerrahi invazivlik, yüksek maliyet ve sınırlı uygunluk kriterleri yaygın kullanımı kısıtlamaktadır.[10] Cerrahi seçenekler değişken kalıcılık göstermektedir: uvulopalatofaringoplasti, nüks ile birlikte değişken etkinliğe sahipken, maksillomandibular ilerletme, özellikle kraniofasiyal risk faktörleri olan hastalarda AHI ve oksijenasyonda uzun vadeli iyileşmelerin meta-analitik doğrulamasıyla en yüksek başarı oranlarını göstermektedir.[10]

OSA'da farmakoterapi tarihsel olarak hava yolu obstrüksiyonundan ziyade rezidüel semptomlara odaklanmıştır. Solriamfetol ve pitolisant, PAP'a rağmen devam eden rezidüel aşırı gündüz uykululuk hali için onaylanmış olup, AHI'yi azaltmadan fonksiyonel sonuçları iyileştirir.[10] Bir yıllık çalışma bağlamında, pitolisant Epworth Uykululuk Ölçeği (ESS) skorlarını başlangıca göre havuzlanmış ortalama fark −8.0 (95% CI −8.3 ila −7.5) ile azaltmış ve atıfta bulunulan analizde hiçbir kardiyovasküler güvenlik sorunu bildirilmemiştir.[33]

Obezite ile ilişkili OSA'da hastalık modifikasyonuna yönelik 2024 dönemi büyük bir değişim, inkretin bazlı tedavidir. Liraglutide, bir çalışma özetinde plasebo ile −6.1 events/hour değerine kıyasla AHI'yi −12.2 events/hour azaltarak, kilo verme farmakoterapisinin OSA yükünü azaltmadaki emsalini desteklemiştir.[3] Faz 3 SURMOUNT-OSA çalışmaları, tirzepatide'i obezitesi olan orta ila şiddetli OSA'da yüksek etkinliğe sahip bir seçenek olarak belirlemiştir: 52. haftada, ortalama AHI değişimi çalışma 1'de plasebo ile −5.3 değerine kıyasla tirzepatide ile −25.3 events/hour, çalışma 2'de ise −5.5 değerine kıyasla −29.3 events/hour olmuştur (her ikisinde de P<0.001).[19] tirzepatide ile tedavi edilen katılımcıların %50.2'sine kadarı, 5 AHI events/hour değerinden az olması veya ESS ≤10 ile birlikte 5–14 events/hour değerinde olması şeklinde kombine bir anahtar sekonder son noktayı karşılamıştır; çalışma yazarları bu eşik değerin PAP tedavisinin önerilip önerilmeyeceğine ilişkin klinik kararlarla ilişkili olduğunu belirtmektedir.[19] Çalışma sonuçları ayrıca tirzepatide grubunda plasebo ile karşılaştırıldığında vücut ağırlığı, hipoksik yük, hsCRP, sistolik kan basıncı ve uykuyla ilişkili hasta tarafından bildirilen sonuçlarda iyileşmeler açıklamaktadır.[19] Advers olaylar her iki kolda da yaygındı ancak genellikle gastrointestinal sistem kaynaklıydı ve tirzepatide ile daha sık görüldü (çalışmalar genelinde %79.8–83.2'ye kıyasla %72.8–76.7); genel ciddi advers olaylar %7.5 oranında bildirilmiş ve çalışma 2'de doğrulanmış iki akut pankreatit vakası gözlenmiştir; atıfta bulunulan metinde hiçbir medüller tiroid kanseri bildirilmemiştir.[19]

Obezite ile ilişkili OSA'da regülatör ve mekanistik hususlar giderek daha fazla kesişmektedir: bir derleme kaynağı, Haziran 2024'te FDA'nın obezite ile ilişkili obstrüktif uyku apnesi sendromu için tirzepatide'i resmi olarak onayladığını ve bu çerçevede bu endikasyonu alan ilk GLP-1 tabanlı tedavi olarak tanımladığını belirtmektedir.[34] Mekanistik olarak, GLP-1 sinyalizasyonunun solunum kontrolünü ve üst hava yolu kas tonusunu hangi spesifik yollarla etkilediğine dair belirsizlik devam etmektedir ve atıfta bulunulan derlemelerde OSA popülasyonlarındaki uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı kalmaktadır.[3]

En son gelişmeler ve tartışmalar

Uygulama bilimi OSA'da giderek daha merkezi bir rol oynamaktadır; çünkü CPAP uyumunun tele-izlemi gerçek zamanlı geri bildirim sağlayabilir ve uzun vadeli kullanımı artırabilir; ayrıca tarama anketlerini, HSAT'yi, uzaktan başlatmayı ve dijital uyum desteğini entegre eden sanal bakım süreçleri, erişimi genişletmek için giderek daha uygulanabilir hale gelmektedir.[10] Bununla birlikte, aşağıdaki konularda tartışmalar devam etmektedir:

• (i) CPAP'ın kısmen uyum heterojenliği ile açıklanan tutarsız kardiyovasküler sonuç sinyalleri,
• (ii) özellikle hafif hastalık veya komorbidite bağlamında, PSG ile karşılaştırıldığında HSAT, oksimetre ve giyilebilir teknolojiler ile hastalık şiddetinin olduğundan düşük gösterilmesi ve
• (iii) uzun vadeli kardiyovasküler sonuçları değerlendirmek için yetersiz süre ve çalışma ortamlarında hasta tarafından bildirilen bazı sonuç ölçekleri için belirsiz klinik olarak anlamlı minimum eşik değerler gibi farmakoterapilere yönelik çalışma tasarımı sınırlılıkları.[10, 19]

Santral Hipersomnolans Bozuklukları

Narkolepsi, uyku-uyanıklık döngüsünün bozulmasını içeren, nadir görülen ancak işlevselliği ciddi derecede kısıtlayan nörolojik bir bozukluktur ve birçok ortamda yetersiz teşhis edilmeye veya yanlış teşhis almaya devam etmektedir.[4] ICSD-3, narkolepsiyi birincil olarak tip 1 (NT1) ve tip 2 (NT2) olarak sınıflandırmaktadır.[11] Hastalık genellikle adolesan dönemde veya erken yetişkinlikte başlar; tanı ise sıklıkla 8–12 yıl gecikmekte, bu da kronik aşırı gündüz uykululuğunun (EDS) yapılandırılmış bir şekilde değerlendirilmesi ihtiyacını pekiştirmektedir.[35]

Pathophysiology

NT1, esas olarak otoimmün ve genetik risk faktörleriyle ilişkili hipokretin (oreksin) nöronlarının kaybıyla ilişkilidir ve hipokretin nöronlarının kaybı, uyanıklık ve uyku arasında stabil olmayan geçişlerle birlikte uyanıklığı uyarıcı nöronların azalmış ve tutarsız ateşlenmesine yol açar.[4, 20] NT1, katapleksi ve CSF içinde belirgin şekilde azalmış oreksin seviyeleri ile karakterize olup, CSF hipokretin-1 için referans gösterilen eşik değer <110 pg/mL'dir.[11] Genetik yatkınlık HLA-DQB1*06:02 allelini içerir; artan insidans ile ilişkilendirilen çevresel tetikleyiciler arasında H1N1 influenza enfeksiyonu veya aşılaması (H1N1 ile enfekte olan veya Pandemrix aşısı uygulanan çocuklarda ve adolesanlarda gözlenen artmış insidans dahil) yer almaktadır.[11, 20] Katapleksi, mekanistik olarak REM atoni devrelerinin uyanıklık durumuna sızması olarak kavramsallaştırılmaktadır.[20]

Diagnostic criteria and workup

3 aydan uzun süren kalıcı ve şiddetli EDS, narkolepsi açısından kapsamlı bir değerlendirmeyi gerektirir.[20] Subjektif değerlendirmede Epworth Uykululuk Ölçeği ve Stanford Uykululuk Ölçeği gibi valide edilmiş anketler kullanılabilir.[20] Tanısal doğrulama, uyku mimarisini değerlendirmek ve EDS'ye katkıda bulunan diğer uyku bozukluklarını dışlamak için gecelik polisomnografiyi ve ardından ertesi gün yapılan MSLT'yi içerir.[20] Kabul görmüş tanı kriterleri, ortalama uyku latansının 8 dakikadan kısa olması ve beş şekerleme fırsatında en az iki SOREMPs meydana gelmesi durumunda narkolepsiyi doğrular.[20] MSLT duyarlılığı, katapleksisi olan hastalarda yaklaşık %85'tir; bu durum hem merkezi rolünü hem de belirli fenotiplerdeki sınırlarını vurgulamaktadır.[20]

CSF hipokretin-1 ölçümü uygun bağlamlarda yüksek özgüllüğe sahip tamamlayıcı bir biyobelirteç sağlar: katapleksinin eşlik ettiği narkolepsi hastaları tipik olarak ≤110 pg/mL veya normatif değerlerin üçte birinden daha düşük CSF hipokretin-1 seviyeleri gösterir; bu durum ilgili alt grupta yüksek tanısal özgüllüğü (%99) ve duyarlılığı (%87) yansıtırken, atıfta bulunulan kaynak çerçevesine göre katapleksisi olmayan hastalarda duyarlılık daha düşüktür.[20]

Evidence-based treatment

Narkolepsi tedavisinin birincil amacı, günlük ev ve mesleki aktivitelere katılımı sağlamak için semptomatik yönetimdir.[20] Yaklaşık 20 dakikalık planlı şekerlemeler, uyanık olunan saatlerdeki uyku epizotlarının sıklığını azaltabilir; farmakolojik ajanların günde iki kez planlı 15 dakikalık şekerlemeler ve tutarlı gece uyku hijyeni ile kombine edilmesinin, yalnızca farmakoterapiye kıyasla subjektif EDS ve uyku atakları açısından daha üstün sonuçlar sağladığı bildirilmiştir.[20]

Farmakoterapi, baskın semptom fenotipine göre seçilir. EDS için kullanılan CNS stimülanları ve uyanıklığı artıran ajanlar arasında, atıfta bulunulan klinik özetlerde modafinil, armodafinil, metilfenidat ve solriamfetol yer almaktadır.[20] Kaynak tabanında özetlenen randomize kontrollü çalışma verileri, modafinilin ESS skorunu 4–6 puan azalttığını (p<0.001) ve Uyanıklığı Sürdürme Testi (MWT) uyku latansını 3–5 dakika uzattığını (p<0.001) bildirmektedir; dozlama 100 mg/gün ile başlatılır ve gerekirse 200–400 mg/gün düzeyine titre edilir.[11] Solriamfetol faz III çalışma özetleri, sırasıyla 150 mg ve 300 mg dozlar için ortalama MWT artışlarının 9.8 ve 12.3 dakika (plasebo ile 2.1 dakikaya kıyasla) ve ESS düşüşlerinin 5.4 ve 6.4 puan (plasebo ile 1.6 puana kıyasla) olduğunu bildirmektedir.[11]

Bir histamin H3 reseptör invers agonisti olan pitolisant, atıfta bulunulan derleme bağlamında narkolepsili yetişkinlerde EDS veya katapleksi tedavisi için onaylanmıştır ve Harmony-CTP çalışması özeti, pitolisant 36 mg/gün dozunun ESS skorunu 5–7 puan azalttığını (p<0.001), MWT süresini 4–6 dakika uzattığını (p<0.001) ve haftalık katapleksi epizotlarını %75 azalttığını (p<0.001) bildirmektedir.[4, 11] Sodyum oksibat (gama-hidroksibütirat tuzu), EDS'yi, katapleksiyi ve bölünmüş gece uykusunu eş zamanlı olarak iyileştiren tek ajan olarak tanımlanmaktadır; yetişkin başlangıç dozu gecelik 4.5 g olup gecelik 9 g düzeyine titre edilebilir ve uzun süreli kullanımı gecelik 1100–1640 mg düzeyinde (gecelik 2.8–4.2 g tuza eşdeğer) ciddi bir sodyum yükü ile ilişkilendirilmektedir.[11]

Latest advances and controversies

Mekanizma bazlı oreksin reseptör agonizması, narkolepside patofizyoloji hedefli bir strateji olarak ortaya çıkmaktadır, ancak geliştirme süreçleri hepatik güvenlilik endişelerini beraberinde getirmiştir: atıfta bulunulan bir klinik çalışma programı, belirgin karaciğer enzimi yükselmesi ve ilaç kaynaklı karaciğer hasarı için Hy Yasası kriterlerini karşılayan vakalar nedeniyle erken sonlandırılmıştır.[11] Sınıf genelinde, OX2R agonistlerinin mevcut klinik çalışmaları, benzer ajanlarla başabaş karşılaştırmalardan yoksundur; bu durum, konsept kanıtı niteliğindeki etkililik sinyalleri gelişse bile terapötik algoritmalarda kesin konumlandırmayı sınırlamaktadır.[11] Yetersiz tanı ve tanısal gecikme, narkolepsi ve diğer nadir bozukluklarda kalıcı zorluklar olmaya devam etmektedir; tanısal gecikmenin 14 yıla ulaştığına dair raporlar bulunmakta ve gecikme süresi boyunca yaşam kalitesi, psikolojik sıkıntı, istihdam ve kaza riski üzerinde olumsuz sonuçlar doğurmaktadır.[36]

Comorbidity and consequences

Narkolepsi, motorlu taşıt kazası riskinde artışa yol açmaktadır; atıfta bulunulan klinik özetlerde hastaların bu tür olaylara karışma olasılığının genel popülasyona kıyasla üç ila dört kat daha fazla olduğu bildirilmektedir.[20] Komorbidite yaygındır: bir kohort analizinde, hastaların %63.4'ü en az bir komorbidite ile başvurmuştur.[36]

Sirkadiyen Ritim Uyku-Uyanıklık Bozuklukları

Sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları, dahili fizyolojik saatin harici uyaranlarla senkronize olmaması durumunda ortaya çıkarak uyku-uyanıklık zamanlamasını ve sirkadiyen düzene bağlı diğer aktiviteleri bozar.[37] Bu bozukluklar endojen veya ekzojen olarak sınıflandırılabilir; endojen bozukluklar arasında gecikmiş uyku-uyanıklık evresi bozukluğu (DSWPD), ileri uyku-uyanıklık evresi bozukluğu, 24 saatlik olmayan uyku-uyanıklık ritmi bozukluğu ve düzensiz uyku-uyanıklık ritmi bozukluğu yer alırken, ekzojen bozukluklar vardiyalı çalışma veya jet lag ile ilişkilidir.[5]

Tanım ve epidemiyoloji

DSWPD, uykuya dalmada ve sosyal olarak uygun zamanlarda uyanmada zorluk ile birlikte ana uyku periyodunda bir gecikme ile karakterizedir; bu gecikme en az üç ay boyunca tekrarlayıcıdır ve başka bir uyku bozukluğu, zihinsel bozukluk veya tıbbi hastalık ile daha iyi açıklanamaz.[12] Atıfta bulunulan özet tabanında, adolesanların ve genç erişkinlerin tahmini %7–16'sının gecikmiş uyku evresi sendromundan etkilendiği belirtilmekte olup bu durum, konunun adolesan ve genç erişkin sağlığı ve politika tartışmalarıyla olan ilişkisini desteklemektedir.[38]

Vardiyalı çalışma uyku bozukluğu, doğal uyku-uyanıklık paternleriyle çelişen tekrarlayan çalışma programlarından kaynaklanır ve vardiyalı çalışanların üçte birine kadarı, gecikmiş uyku başlangıcı, bölünmüş uyku, uyanıklık dönemlerinde aşırı yorgunluk ve bozulmuş bilişsel performans dahil olmak üzere kalıcı semptomlar yaşayabilir.[39]

Patofizyoloji

Hipotalamustaki suprachiasmatic nucleus, dahili süreçleri harici olaylarla senkronize eden master saat olarak işlev görür ve gözler aracılığıyla ışık sinyallerini alarak sirkadiyen uyumu fotik girdiye bağlar.[5, 37] Melatonin salgısı, ışık-karanlık döngüsüyle yakından ilişkilidir ve insan biyolojik saatinin temel bir düzenleyicisi olarak tanımlanır; seviyeleri karanlık çöktükten sonra yükselir, gece 2:00 ile 4:00 arasında zirve yapar (80–120 pg/mL) ve gün ışığında düşer (5–20 pg/mL).[5] Melatonin, MT1 ve MT2 dahil olmak üzere reseptörler aracılığıyla etki gösterir; MT1 aktivasyonunun esas olarak REM uykusu regülasyonunda rol oynadığı, MT2'nin ise NREM uykusunu etkilediği belirtilmektedir; ayrıca melatonin sentezi epifiz beziyle sınırlı değildir (gastrointestinal hücreler, retina ve kemik iliğinde de gerçekleşir).[5]

DSWPD'de, gecikmiş sirkadiyen evre değerlendirmesi sıklıkla minimum vücut sıcaklığı zamanlamasına veya akşam melatonin artışına (dim light melatonin onset, DLMO) dayanır.[12] Gecikmiş DLMO'nun, DSWPD için son derece hassas ve spesifik olduğu ve DSWPD'yi ekstrinsik sirkadiyen veya sirkadiyen olmayan nedenlere bağlı durumlardan (örneğin jet lag, primer insomnia) ayırt etmede yararlı olduğu belirtilmektedir.[12] DSWPD ayrıca, tercih edilen yatma saatlerinde bile azalmış toplam uyku süresi, azalmış uyku etkinliği ve daha uzun uyku başlangıç latansı ile ilişkilidir ve homeostatik yanıtlar, hastaların gündüz telafi uykusu uyuma veya uyku yoksunluğundan sonra uyku zamanlamasını öne alma olasılıklarının daha düşük olacağı şekilde farklılık gösterebilir.[12]

Vardiyalı çalışanlarda, atipik ışık maruziyeti nedeniyle doğal melatonin üretimi sıklıkla uyumsuzlaşır veya baskılanır ve mekanistik çerçevede melatonin, sirkadiyen yeniden hizalanmayı kolaylaştırmak için suprachiasmatic nucleus'taki MT1 ve MT2 reseptörleri ile etkileşime girer.[39]

Tanı kriterleri ve tetkikler

Klinik tetkikler, uyku süresi tipik bir aralıkta kalırken ve uyku başlangıcından sonraki uyku kalitesi normal seyrederken, uyanma ve uyuma zamanlamalarının düzenli olarak tercih edilenden veya sosyal olarak kabul edilenden daha geç olduğunu ve semptom süresinin en az üç ay olduğunu ortaya koyar.[38] Objektif değerlendirme; uyku ve aktivite kaydını, diurnal tercihin öz-değerlendirmesini ve en yaygın olarak CTmin veya DLMO zamanlaması olmak üzere fizyolojik evre belirteçlerinin ölçümünü içerebilir.[12] DLMO, melatonin seviyelerini değerlendirmek için yaygın olarak kullanılan bir ölçümdür ve seçilmiş vakalarda endojen sirkadiyen pacemaker zamanlamasını değerlendirmek için kullanılabilir.[38] Gecikmiş uyku evresi sendromunda uyku paternlerini ve sirkadiyen ritimleri değerlendirmeye yönelik aktigrafi tabanlı yöntemler geliştirilme ve doğrulama aşamasındadır; EEG/PSG ise araştırma bağlamlarında nörofizyolojik belirteçler olarak uyku evresi geçişlerini ve iğciklerini (spindle) incelemek için kullanılmıştır.[38]

Kanıta dayalı tedavi

Sirkadiyen müdahaleler, kontrollü ışık maruziyeti ve zamanlanmış melatonin uygulamasını vurgulayan, evreye yönelik tedavilerdir. CTmin'den kısa bir süre sonra sabah parlak ışığa maruz kalma, bir evre yanıt eğrisine göre sirkadiyen evreyi ve uyku periyodunu öne çekerken, akşam ışığı melatonin üretimini baskılayabilir ve uyku başlangıcını engelleyebilir.[12, 38] Atıfta bulunulan derleme kaynağında, 2015 American Academy of Sleep Medicine kılavuzları kapsamında DSWPD için ekzojen melatonin uygulaması önerilmektedir ve melatonin, ışığınkine kabaca ters bir evre yanıt eğrisine göre evre kayması sağlar; DLMO öncesinde, akşamın erken saatlerinde yapılan dozlama sirkadiyen evreyi öne çeker.[12] Gecikmiş uyku evresi sendromu için tipik melatonin dozları, yatmadan 30 dakika ila 2 saat önce alınan 0.5 ila 5 mg olarak tanımlanmaktadır ve sirkadiyen evreye göre zamanlama, yanıtın temel belirleyicisi olmaya devam etmektedir.[12, 38]

Vardiyalı çalışma bağlamında, atıfta bulunulan sentezde, melatonin hedeflenen uyku periyodundan yaklaşık 30 ila 60 dakika önce alındığında sübjektif uyku kalitesinin iyileştiği görülmüş olup araştırılan dozlar hemen ve uzatılmış salımlı formülasyonlarda 2 ila 5 mg arasında değişmektedir.[39] Hassas tıp yaklaşımları ortaya çıkmaktadır: Apple Watch aktivite verilerinden elde edilen DLMO tahminlerine dayanan (laboratuvar içi DLMO ile doğrulanmış) kişiselleştirilmiş ışık tedavisinin randomize bir denemesi, kişiselleştirilmemiş kontrole (ortalama 0.84 saat) kıyasla daha büyük bir evre gecikmesi (ortalama 7.37 saat) elde etmiştir (p=0.05); bu durum, gece vardiyasında çalışanlarda sirkadiyen yeniden hizalanmaya yönelik biyobelirteç odaklı bir yaklaşımı desteklemektedir.[40]

Uykuyu teşvik etmek için farmakolojik uyku yardımcıları kullanılabilir, ancak DSWPD'de hipnotikler için kanıtlar sınırlıdır ve literatür, uyku başlangıcını öne almanın gerçek bir sirkadiyen evre kayması veya uyku homeostazisinin düzeltilmesi anlamına gelmediğini vurgulamaktadır.[12]

Komorbidite ve sonuçlar

Tedavi edilmeyen gecikmiş uyku evresi sendromu; bilişsel işlev bozukluğuna, duygu durum bozukluklarına ve uyku apnesi ile insomnia gibi uykuyla ilişkili problem riskinde artışa yol açabilir; ayrıca DSWPD, insomnia ve/veya gündüz aşırı uykululuk hali ile bunun sonucunda ortaya çıkan gündüz işlevselliği kaybı ile ilişkilidir.[12, 38] Vardiyalı çalışmaya bağlı sirkadiyen bozulmanın; insülin direnci, kardiyovasküler bozukluklar, gastrointestinal düzensizlik ve zayıflamış bağışıklık savunması dahil olmak üzere advers sonuçlarda rol oynadığı düşünülmektedir; ayrıca azalmış uyanıklık düzeyi, güvenlik açısından kritik sektörlerde iş yeri hatalarına ve kazalarına katkıda bulunur.[39] Sunulan materyalde atıfta bulunulan epidemiyolojik sentez, vardiyalı çalışanların gündüz çalışanlarına kıyasla yaklaşık %40 daha yüksek kalp hastalığı riskine sahip olduğunu ve yetersiz uykunun glukoz metabolizmasını bozarak tip 2 diyabet riskinde artış ile ilişkili olduğunu göstermektedir.[41] Atıfta bulunulan diğer ilişkiler arasında, vardiyalı çalışmaya bağlı sitokin ekspresyonu bozukluğu (pro-inflamatuar IL-6 ve anti-inflamatuar IL-10), üreme bozuklukları, bağışıklık savunmasızlığı ve sirkadiyen ritim bozuklukları ile vardiyalı çalışmanın 2007 yılında International Agency for Research on Cancer tarafından kanserojen faktörler olarak sınıflandırılması yer almaktadır.[41]

Parasomniler

Parasomniler, duygusal veya duyusal algıların eşlik ettiği olağandışı motor ve vokal davranışları içerir ve ICSD-3 çerçevesinde ilgili alt tiplerde rüya mentasyonu ile ilişkili bozukluklar olarak tanımlanır.[6] REM uykusu davranış bozukluğu, fizyolojik REM atonisi kaybı ve REM uykusunun bozulmuş genel iskelet kası atonisi nedeniyle rüyanın canlandırılması ile karakterize olan ve rüyaların yaralanmaya yol açacak şekilde dışa vurulmasına izin veren, prototipik bir REM ilişkili parasomnidir.[6, 21]

Tanım ve epidemiyoloji

ICSD-3-TR tanısal çerçevesi; canlı veya şiddet içeren rüyalarla ilişkili tekrarlayan karmaşık motor veya vokal davranış ataklarını, atonisiz REM uykusunun polisomnografik doğrulanmasını, diğer nedenlerin dışlanmasını ve yaralanma veya uyku bozukluğu gibi klinik açıdan anlamlı sonuçların kanıtlarını gerektirir.[13] Genel popülasyon prevalansının, bir sentez çalışmasında, erkek baskınlığı ve 50 yaşından sonra pik insidans ile yaklaşık %0.5–1 olduğu tahmin edilmektedir.[13] Havuzlanmış bir literatür örneğinde, vakaların %87.2'sini erkekler oluşturmuştur ve ortalama yaş 63.6 yıldır.[6] İzole/idiyopatik RBD için toplum tabanlı video-PSG prevalans tahminleri İsviçre ve Japonya'da %1.06 ve %1.23 iken, Kore kohortunda %1.34 ve İspanyol birinci basamak yaşlı yetişkin kohortunda %0.74 düzeyindedir.[21]

RBD ve onun polisomnografik belirteci (REM atonisi kaybı), sinükleinopatiler arasında yaygındır; Parkinson hastalığının %30–70'inde, Lewy cisimcikli demansın %70–80'inde ve multipl sistem atrofinin %70–90'ında görülür ve birçok vakada RBD diğer belirtilerden önce gelerek, izole/idiyopatik RBD yapısını prodromal nörodejenerasyon olarak destekler.[42]

Patofizyoloji

Temel mekanizma, REM atonisi üretiminin başarısız olmasıdır; burada bozulan genel iskelet kası atonisi, rüyayı canlandırma davranışlarına izin verir.[21] iRBD üzerine yapılan boylamsal çalışmalar, hastaların %90'ından fazlasının nihayetinde belirgin bir α-synucleinopathy'ye fenokonversiyon gösterdiğini bulmuştur; bu durum, iRBD'nin nörodejeneratif hastalık biyolojisi ve müdahale çalışmaları için bir prodromal pencere olduğu görüşüyle uyumludur.[21] Nörogörüntüleme kanıtları, dopaminerjik ve kolinerjik sistemlerdeki değişikliklere işaret etmekte ve RBD'nin nigrostriatal sistem, limbik sistem ve korteksi içeren çoklu sistemli bir nörodejeneratif süreci temsil edebileceğini göstermektedir; iRBD'deki boylamsal sıralama ise erken striatal sinaptik dopaminerjik disfonksiyonu ve ardından substantia nigra pars compacta'da nöromelanin değişiklikleriyle birlikte görülen anormal demir metabolizmasını düşündürmektedir.[43]

Tanı kriterleri ve tetkikler

Tanı kriterleri; uykuyla ilişkili tekrarlayan vokalizasyon veya karmaşık motor davranış ataklarını, davranışların REM uykusu sırasında gerçekleştiğinin belgelenmesini (tercihen video-polisomnografi ile), atonisiz REM uykusunun PSG ile gösterilmesini ve bu bozukluğu açıklayan diğer uyku veya ruhsal bozuklukların dışlanmasını gerektirir.[21] Birçok araştırma tanımında en az bir gecelik video-PSG gereklidir ve video-PSG, RBD ile diğer uyku bozuklukları arasındaki ayırıcı tanı için altın standart olarak tanımlanmaktadır.[6] Ayırıcı tanı; NREM parasomnilerini, obstrüktif uyku apnesi psödo-RBD'sini, periyodik bacak hareketi bozukluğu psödo-RBD'sini ve noktürnal nöbetleri içerir.[21] Retrospektif hatırlama yoluyla rüya içeriği değerlendirmesi, hatırlama yanlılığına karşı hassastır ve prospektif yöntemler olmadan rüya sıklığı ve içeriği hakkında çıkarım yapmayı sınırlar.[6]

Kanıta dayalı tedavi

Birinci basamak yönetim, çevresel güvenlik yoluyla yaralanmaların önlenmesidir: potansiyel olarak yaralanmaya yol açabilecek noktürnal davranışları önlemek için güvenli bir uyku ortamı sağlanmalıdır.[21] American Academy of Sleep Medicine; tıbbi durumlara bağlı iRBD veya sekonder RBD'si olan yetişkinlerde klonazepam, hızlı salınımlı melatonin ve pramipeksol (iRBD için) dahil olmak üzere farmakoterapi seçenekleri için koşullu öneriler sunmaktadır.[21] Atıfta bulunulan derlemede özetlenen boylamsal kanıtlar, melatonin ve klonazepam kullanımının tedavi sırasında korkutucu şiddet içeren rüyaların ve kabusların ortadan kalkması ile ilişkili olduğunu göstermektedir.[6]

Son gelişmeler ve tartışmalar

RBD, sinükleinopatinin en erken evrelerinde potansiyel tedavileri test etmek için bir fırsat sunmaktadır; ancak atıfta bulunulan perspektifte, sinükleinopati hastalarına yönelik hastalık modifiye edici tedaviler bugüne kadar başarısız olmuştur; bunun nedeni muhtemelen klinik tanı anındaki patolojinin modifiye edilemeyecek kadar ilerlemiş olmasıdır.[24] iRBD'nin Parkinson hastalığı fenokonversiyonu için yüksek öngörü değerine (olabilirlik oranı 130) ve meta-analizlerdeki güçlü konversiyon oranlarına (%5 yılda %33, 10.5 yılda %82, 14 yılda %97) rağmen, atıfta bulunulan sentezde prodromal sinükleinopatileri tespit etmek için yerleşik veya yaygın olarak kullanılan bir biyobelirteç bulunmadığından, biyobelirteç geliştirilmesi bir tıkanıklık noktası olmayı sürdürmektedir.[21, 24] Fenotip heterojenliği tartışmalı bir konu olmaya devam etmektedir: antidepresan ilaçlar RBD'nin daha erken yaşlarda ve kadınlarda ortaya çıkmasıyla ilişkilidir ve bazı vakalarda antidepresanların tipik nöropatolojik süreçleri mi açığa çıkardığı yoksa farklı bir patofizyolojik yolu mu temsil ettiği henüz bilinmemektedir.[24]

7. Uykuyla İlişkili Hareket Bozuklukları

RLS (Willis–Ekbom hastalığı), semptomların dinlenme sırasında şiddetlendiği ve akşam ile gece saatlerinde sirkadiyen bir dominans gösterdiği, mekanistik çerçevede sensorimotor entegrasyonun sirkadiyen disfonksiyonu olarak yansıyan kronik bir sensorimotor bozukluktur.[15] RLS hastalarının birçoğu, olguların %80–90'ına varan bir oranda ortaya çıkan ve uyku fragmantasyonuna katkıda bulunan uykuda periyodik ekstremite hareketleri de yaşamaktadır; ancak periyodik ekstremite hareketleri RLS'ye spesifik değildir.[7]

Tanım ve epidemiyoloji

Popülasyon prevalansı tahminleri tanısal titizliğe göre değişiklik göstermektedir. Kuzey Amerika popülasyon çalışmaları, yetişkinlerin yaklaşık %10'unun RLS semptomları yaşadığını, yaklaşık %2–3'ünün ise tedavi gerektiren klinik olarak anlamlı semptomlar deneyimlediğini bildirmektedir.[7] Güncellenmiş bir sentezde bildirilen havuzlanmış prevalans tahmini %3 (%95 CI 1.4–3.8) olup, prevalans erkekler (%2.8) ve kadınlar (%4.7) arasında farklılık göstermektedir.[44] RLS kadınlarda daha yaygındır ve yaşla birlikte artar; gebelik ise güçlü bir tetikleyicidir ve kadınların yaklaşık üçte biri üçüncü trimesterde semptomlar yaşamaktadır.[7, 15] RLS, kronik böbrek hastalığı popülasyonlarında önemli ölçüde daha yaygındır; diyaliz prevalansı genellikle %15–30 arasındadır ve RLS, CKD'de genel popülasyona kıyasla iki ila üç kat daha yaygındır; ESRD prevalansı ise %15 ila %45 arasında değişmekte ve üremik RLS, vakaların %70'ine kadarını etkileyen kronik insomnia ile ilişkilendirilmektedir.[14, 45]

Patofizyoloji

Mevcut modeller birbirine bağlı iki merkezi mekanizmayı vurgulamaktadır: beyin demir eksikliği ve dopaminerjik disfonksiyon.[7] Dopaminerjik ajanlar ve dopamin agonistleri semptomları iyileştirerek dopaminerjik katılımı desteklemektedir, ancak mekanistik çerçeve basit bir eksiklikten daha karmaşıktır; hipotezler, azalmış D2 reseptör duyarlılığı ile birlikte değişen dopamin sentezi ve geri alımını ve alternatif olarak, rölatif akşam ve gece dopamin açığına ve semptomların ortaya çıkmasına yol açan kompanse edici postsinaptik reseptör downregülasyonu ile seyreden presinaptik hiperdopaminerjik durumları kapsamaktadır.[15, 44, 46]

RLS'de demir biyolojisi klinik olarak zorlayıcıdır çünkü ferritin ve transferrin satürasyon yüzdesi gibi serum belirteçleri beyin demir depolarını doğru bir şekilde yansıtmamaktadır ve atıfta bulunulan bir sentezde serum demir eksikliği hastaların sadece %25–44'ünde mevcuttur; bu da periferik demir indekslerinin ihtiyatlı bir şekilde yorumlanmasını gerektirmektedir.[15] Kaynak tabanında atıfta bulunulan CSF çalışmaları, normal serum ferritinine rağmen RLS hastalarında kontrollere kıyasla daha yüksek CSF transferrini ve daha düşük ferritin göstermektedir; bu durum santral demir eksikliği ile uyumludur ve bu bulgular, CSF ferritini ve transferrininin RLS tanısı ve yönetimi için gelecek vaat eden biyobelirteçler olabileceğini düşündürecek şekilde yorumlanmıştır.[15] Genetik yatkınlık önemli düzeydedir; tek yumurta ikizlerinde %83 oranında konkordans mevcuttur ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, atıfta bulunulan bir özette popülasyon genetik riskine katkıda bulunan çok sayıda ilişkili lokus ve geni (BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD, TOX3 dahil) tanımlamıştır.[15]

Demir ve dopaminin ötesinde, önerilen diğer mekanizmalar arasında artmış hipoksi ile indüklenen faktörler ve VEGF ile hipoksik durum aktivasyonu, hiperarousal'ı teşvik eden ve dopaminerjik ile hipoksik yolakları aktive eden düşük adenozin seviyelerine sahip bir hipo-adenozinerjik durum ve artmış talamik glutamat ile α2δ ligandlarının terapötik etkileri tarafından desteklenen hiperglutamaterjik nörotransmisyon yer almaktadır.[7, 15, 46]

Tanı kriterleri ve klinik değerlendirme

RLS tanısı kliniktir ve bacakları hareket ettirme dürtüsüyle birlikte rahatsız edici hisler, dinlenme sırasında kötüleşme, hareketle rahatlama, akşam veya gece baskınlığı ve taklitçi durumların ile alternatif açıklamaların (örneğin bacak krampları, artrit, pozisyonel rahatsızlık, anksiyete) dışlanmasını içeren beş temel IRLSSG kriterinin karşılanmasına dayanır.[15, 44, 46] Hızlı tarama için IRLSSG, akşam saatlerinde dinlenirken veya uyumaya çalışırken bacaklarda yürümekle veya hareketle hafifleyen rahatsız edici, huzursuz edici hislere ilişkin doğrulanmış tek bir soru önermektedir; bu sorunun büyük ölçekli taramalarda %100 sensitivite ve %96.8 spesifisiteye sahip olduğu bildirilmiştir.[15]

İlk yönetim, serum ferritini ve transferrin satürasyon yüzdesinin ölçülmesini içerir; bu ölçümler düşük-normal aralığın altında olduğunda demir replasmanı endikedir ve atıfta bulunulan hedef strateji ferritini 75 ng/mL'nin üzerine çıkarmaktır.[14, 46] Aktigrafi, doğruluk endişeleri nedeniyle artık uykuda periyodik ekstremite hareketlerini değerlendirmek için önerilmemektedir; polisomnografi ise periyodik ekstremite hareketi değerlendirmesi için önerilen tek seçenektir, ancak RLS'nin kendi standart tanı sürecinin bir parçası değildir.[46]

Kanıta dayalı tedavi

Semptomlar yaşam kalitesini, gündüz işlevselliğini, sosyal işlevselliği veya uykuyu bozduğunda tedaviye başlanmalıdır.[46] Demir eksikliği RLS için güçlü bir risk faktörüdür ve atıfta bulunulan sentezlerdeki çok sayıda çalışma, demir takviyesinin karakteristik nörolojik semptomları iyileştirdiğini göstermektedir.[44] Klinik kılavuzlar, serum ferritini ≤300 μg/L ve TSAT oranı %45'in altında olan orta-şiddetli RLS'li yetişkinler için IV ferrik karboksimaltoz (FCM) önermektedir; atıfta bulunulan kılavuz çerçevesinde, demir yüklenmesini önlemek için hem oral hem de IV demir tedavileri TSAT <%45 olan hastalarla sınırlandırılmalıdır.[15] IV demir tedavisinin, özellikle FCM'nin, serum ferritini 75 μg/L'yi aşsa bile etkinlik göstermesi dahil olmak üzere üstün bir etkinliğe sahip olduğu belirtilirken; oral demir ise az fayda sağlayabilmekte ve gastrointestinal rahatsızlık da dahil olmak üzere absorpsiyon ve uyum sorunları ile sınırlanmaktadır.[15]

Dopamin agonistlerinin uzun süredir devam eden kullanımı, augmentasyonun (iyatrojenik kötüleşme) zamanla birikmesi nedeniyle yeniden değerlendirilmiştir; daha önce birinci basamak olarak kabul edilen dopamin agonistleri, güncellenmiş bir derleme sentezinde augmentasyon riski nedeniyle artık koşullu olarak önerilmektedir; augmentasyon oranları kısa süreli çalışmalarda <%10 olarak bildirilmiş, daha uzun sürelerde artış göstermiş ve ilaca, doza, çalışma tipine ve değerlendirme kriterlerine göre değişiklik göstermiştir.[44, 46] Üremik RLS/ESRD olgularında augmentasyon, dopamin agonistleri alan hastaların %40–70'inde ve levodopa ile tedavi edilenlerin %80'ine varan kısmında meydana gelebilir ve atıfta bulunulan özette hastaları genellikle tedavi öncesi başlangıç düzeyinden daha kötü hale getirdiği belirtilmektedir.[45]

α2δ ligandları (gabapentinoidler), minimal augmentasyon riski olan alternatifler olarak vurgulanmaktadır. ESRD'de α2δ ligandları minimal augmentasyon riski sergiler ve pregabalinin, renal klirens için basit doz ayarlamasıyla olumlu bir güvenlik profilini koruduğu belirtilmektedir.[45] Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir ESRD üremik RLS çalışma özetinde pregabalin, plasebo ile 0.0 değerine kıyasla 6. haftada medyan IRLSSG şiddetinde −5.0 puanlık bir azalma (p≤0.001) ve plasebo ile −2.0 değerine kıyasla 12. haftada −9.0 puanlık bir azalma (p≤0.001) sağlamış; %28'e kıyasla %8 oranında hafif sedasyon bildirilmiş ve pregabaline atfedilebilecek ciddi bir advers olay görülmemiştir.[45] CKD ilişkili RLS'de ikinci basamak stratejiler, oral demiri tolere edemeyen veya augmentasyon yaşayanlar için IV demiri ve atıfta bulunulan kılavuz özetlerinde tramadol, oksikodon ve metadon gibi opioid tedavilerini içermektedir.[14]

En son gelişmeler ve tartışmalar

Tanısal titizlik, prevalans heterojenliğine yol açmaktadır: revize edilen 2012 IRLSSG kriterleri, beşinci bir unsur getirerek gerçek RLS'yi taklitçilerden ayırt etmeyi vurgulamıştır ve bir sentezde, daha doğru tanı yöntemleri kullanan çalışmalarda ve Doğu ile Güneydoğu Asya'da prevalansın diğer bölgelere kıyasla daha düşük olma eğiliminde olduğu görülmüştür.[44] Tedavi kalıcılığı belirsizliğini korumaktadır: atıfta bulunulan derlemede, tekrarlanan demir tedavileri (özellikle IV demir) için uzun vadeli güvenlilik ve etkililik verileri yetersizdir ve ferritin normalleşmesine rağmen yanıtsızlık (neredeyse üçte ikisinde semptomların devam etmesi), bazı hastalarda periferik demirin ötesindeki faktörlerin rol oynadığına işaret etmektedir.[15] Mekanistik biyobelirteçler nihayetinde tedavi seçimini yönlendirebilir: pregabalin uygulaması belirgin bir kortikal osilatuvar modülasyon paterni üretmiştir ve moleküler mekanizma, nöral imza ve klinik etkililik arasındaki uyum, kortikal osilatuvar profillemesinin RLS terapötik adayları için potansiyel bir preklinik tarama aracı olabileceğini düşündürmektedir.[45]

Komorbidite ve sonuçlar

Üremik RLS'de kronik insomnia vakaların %70'ine kadarını etkiler ve uyku yoksunluğu; gündüz yorgunluğu, depresyon, anksiyete ve belirgin fonksiyonel bozukluğa yol açar.[45] Diyaliz popülasyonlarındaki kohort çalışmaları, üremik RLS'nin kardiyovasküler olayları ve artan mortaliteyi bağımsız olarak öngördüğünü göstermektedir; ayrıca CKD ilişkili RLS, RLS olmayan CKD'ye kıyasla artan mortalite, artan kardiyovasküler olay insidansı, depresyon, insomnia ve bozulmuş yaşam kalitesi ile ilişkilendirilmektedir; ancak bu alanda halen titiz çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.[14, 45]

8. Yatay Kesen Gelişmeler

Ev tabanlı uyku takibinin yaygınlaşması, PSG'nin altın standart olmaya devam etmesine rağmen karmaşıklık, yüksek maliyet (Amerika Birleşik Devletleri'nde gecelik USD 1500–2000), kalifiye personel ihtiyacı ve yapay bir klinik ortam nedeniyle sınırlı olması göz önüne alındığında, laboratuvar dışındaki ölçeklenebilir objektif ölçümlere yönelik klinik ihtiyaçtan kaynaklanmaktadır.[1] Ev tabanlı uyku takibi üzerine yapılan araştırmalar, giyilebilir ve “nearable” cihazların analitik incelemelerine ve klinik ile tüketici ortamlarındaki ampirik validasyon çalışmalarına odaklanmıştır; ancak validasyon protokollerinin yetersiz standardizasyonu temel bir sınırlama olmayı sürdürmektedir.[1]

Aktigrafi boylamsal izleme sunar, ancak uyku sürekliliğini belirli bir zaman dilimindeki uyku varsayımlarına ve uyanma için hareket eşiklerine dayanarak tahmin eder; genellikle uykuyu tespit etmede yüksek duyarlılığa (>90%) ancak uyanıklık için düşük özgüllüğe (20–70%) sahiptir; bu durum özellikle sık uyku öncesi ve uyku ortası uyanıklığı olan popülasyonlarda (örn. kronik ağrı) yanıltıcı olabilir.[23] Tamamlayıcı giyilebilir EEG yaklaşımları, Dreem Headband (F7, F8, Fpz, O1, O2 konumlarında yerleştirilmiş beş kuru elektrot; 250 Hz örnekleme; entegre ivmeölçer ve nabız oksimetresi) ve Sleep Profiler X4 (frontopolar elektrotlar AF7, AF8, Fpz; bulut veri iletimi; baş hareketi için ivmeölçer) gibi cihazları içermektedir.[1]

Algoritmik sınırlamalar klinik yorumlama açısından önem taşımaktadır: yeniden değerlendirme ortamlarında REM uykusunun sistematik olarak fazla tahmin edildiği ve derin N3 uykusunun ise eksik tahmin edildiği gözlemlenmiş olup, izole RBD çalışmalarında algoritmaların REM ataklarına karşı son derece duyarlı olduğu, ancak atıfta bulunulan bir sentezde mikrouyanışlar için düşük özgüllüğe sahip olduğu bildirilmiştir.[1] Bu sınırlamalara rağmen, makine öğrenimi ile birleştirilmiş giyilebilir PSG cihazları; uyku sürekliliğini, uyku evrelerini ve EEG güç spektrumunu, laboratuvar tabanlı PSG ile benzer bir doğrulukla (>80%) değerlendirebilmektedir. Bu durum, retrospektif değerlendirmeden risk tahmini ve kişiselleştirilmiş önerilere geçiş sağlayan çoklu sensör entegrasyonuna, açık validasyon protokollerine ve AI analitiğine yönelik sürekli gelişimi teşvik etmektedir.[1, 23]

Uyku bozukluğu, yetersiz uykunun ağrıyı şiddetlendirdiği ve ağrının uykuyu böldüğü, uyku yoksunluğunun ise ağrı hassasiyetini artırıp ağrı modülasyonunu engelleyebildiği kronik ağrı örneğinde olduğu gibi, çift yönlü ilişkiler aracılığıyla diğer semptom alanlarıyla yakından ilişkilidir.[23]

9. Bir Bakışta Tanı Araçları

Tanı aracı seçimi, her bir cihazın farklı fizyolojik boyutları yakaladığının ve bozukluğa özgü kör noktalara sahip olduğunun bilincinde olarak, şüphelenilen bozukluk ve test öncesi olasılık ile uyumlu hale getirilmelidir.[10, 23] PSG, uyku evreleri, arousallar, respiratuar olaylar ve komorbid uyku bozukluklarının kapsamlı değerlendirmesinde referans standart olmaya devam ederken; HSAT, komplikasyonsuz ve test öncesi olasılığı yüksek OSA için erişimi kolaylaştırmakta, ancak EEG uyku evrelemesinin yokluğu nedeniyle hafif hastalıklarda şiddeti olduğundan düşük tahmin edebilmektedir.[10] Sirkadiyen bozukluklar için DLMO, DSWPD için duyarlılık ve özgüllüğe sahip, yüksek klinik fayda sağlayan bir faz biyobelirteci olarak vurgulanmakta olup, ritim dokümantasyonu için uyku günlükleri ve aktigrafi ile eşleştirilebilir.[12, 38] RBD gibi parasomniler için video-PSG, atonisiz REM uykusunu belgelemek ve taklitçi durumlar ile psödo-RBD tablolarını dışlamak için altın standarttır.[6, 21]

Aşağıdaki tablo, yalnızca sağlanan kaynaklardaki kanıta dayalı nitelikleri kullanarak seçilen araçları özetlemektedir.

10. Terapötik Pipeline

Atıfta bulunulan 2024–2026 kanıt tabanına mekanistik olarak temellendirilmiş iki pipeline hakimdir: oreksin yolu modülasyonu ve obezite ile ilişkili OSA için inkretin bazlı hastalık modifikasyonu.[9, 16] İnsomnide, DORA'lar son dönemdeki önemli bir farmakolojik gelişme olarak konumlanmaktadır; hızlı emilim ve kısa plazma yarı ömrü için tasarlanmış TS-142 gibi yeni ajanların devam eden araştırmaları bulunmakla birlikte, yüksek tarama başarısızlığı oranları ve düşük çalışmayı tamamlama sayıları nedeniyle erken dönem klinik çalışma genellenebilirlik sınırlandırmaları kaydedilmiştir.[17, 30] Hipersomnolansta, oreksin reseptör agonisti geliştirme süreci, karaciğer enzimi yükselmesi ve Hy's Law düzeyinde ilaç kaynaklı karaciğer hasarı sinyalleri nedeniyle bir klinik çalışma programının sonlandırılmasıyla örneklendirilen sınıf içi güvenlilik kısıtlamalarıyla karşılaşmış ve etkililik sinyalleri geliştikçe hepatik güvenlilik izleminin gerekliliğini vurgulamıştır.[11]

OSA'da, SURMOUNT-OSA phase 3 programı, tirzepatide'in 52. haftada büyük AHI düşüşlerini ve katı kombine yanıt oranlarını ortaya koymuştur ve bir derleme kaynağı, June 2024'te obezite ile ilişkili obstrüktif uyku apnesi sendromu için FDA onayını bildirerek, obezite kaynaklı OSA fenotiplerinde farmakolojik hastalık modifikasyonunun yeni bir dönemini desteklemektedir.[19, 34] GLP-1 sinyalizasyonunun solunum kontrolünü ve üst solunum yolu kas tonusunu etkilediği yolaklara ilişkin mekanistik belirsizlik devam etmekte olup, güçlü 52-week verilere rağmen atıfta bulunulan derlemelerde uzun vadeli OSA'ya özgü güvenlilik ve etkililik henüz tam olarak tanımlanmamıştır.[3]

Uygulama inovasyonları da sunumu ve tedaviye uyumu artırarak terapötik bir “pipeline” işlevi görmektedir: tele-izleme gerçek zamanlı geri bildirim sağlar ve uzun vadeli CPAP kullanımını iyileştirirken; anketleri, HSAT'yi, uzaktan başlatmayı ve dijital uyum desteğini birleştiren sanal bakım süreçleri, kaynak kısıtlılıklarının uzman hekim erişilebilirliğini sınırladığı durumlarda etkili tedavilere erişimi genişletebilir.[10]

11. Uygulama Noktaları ve Bilgi Boşlukları

Uygulama önerileri; operasyonel tanı kriterleri ile patofizyoloji odaklı tedavi seçimini, komorbiditenin ve aşağı akış (downstream) risklerinin açık yönetimini birbiriyle dengelemelidir.[8, 10, 18] Aşağıdaki noktalar, atıfta bulunulan kanıtlarla desteklenen, eyleme dökülebilir hususları vurgulamaktadır.

Uygulama noktaları

• Kronik insomnia tanısını ICSD-3/DSM-5 sıklık ve süre eşiklerini (≥3 gece/hafta, ≥3 ay boyunca) kullanarak koyun; gündüz belirtilerini ve yeterli uyku fırsatını belgeleyin.[2, 8]
• Uykuya dalma ve uykuyu sürdürme sorunlarını, maladaptif alışkanlıkları, gündüz işlevsellik bozukluğunu ve komorbid katkıda bulunan faktörleri (duygudurum bozuklukları, ağrı, RLS, OSA) değerlendirmek için insomnia için yapılandırılmış klinik öykü kullanın.[18]
• Çok sayıda majör kılavuzun bunu güçlü bir şekilde önermesi ve kanıt özetlerinin az sayıda advers etkiyle üstün uzun vadeli etkinliği vurgulaması nedeniyle, birinci basamak insomnia tedavisi olarak CBT-I'yı tercih edin.[18]
• Semptomlar, objektif olarak dışlanması gereken başka bir uyku bozukluğuna (örn. OSA, parasomni) işaret etmediği sürece, insomnia için ilk objektif test olarak rutin PSG uygulamaktan kaçının.[18]
• Daridorexant reçete ederken, prospektüsle uyumlu dozaj kılavuzunu uygulayın (yatmadan önceki 30 dakika içinde, eğer ≥7 saat kalmışsa 50 mg; orta dereceli hepatik yetmezlikte dozu 25 mg'a düşürün; şiddetli yetmezlikte kullanmaktan kaçının).[28]
• OSA şüphesinde, vaka tespiti için STOP-Bang veya NoSAS kullanın; ancak karmaşıklığa ve test öncesi olasılığa bağlı olarak PSG veya HSAT ile doğrulayın; bu süreçte HSAT'ın hafif OSA'da azalmış duyarlılığa sahip olduğunu ve EEG evrelemesi olmaksızın şiddeti hafife alma eğilimini göz önünde bulundurun.[10]
• Uyum engellerini açıkça ele alarak OSA'yı temel tedavi olarak CPAP ile tedavi edin; kardiyovasküler korumayı tedavi uyumuna bağlı olarak yorumlayın; birleştirilmiş analizlerde fayda, CPAP kullanımının gecede 4 saati aştığı durumlarda gözlemlenmiştir.[3, 10]
• Tam konsantrik palatal kollapsı olmayan, PAP intoleransı bulunan orta ila şiddetli OSA hastalarında, cerrahi invazivlik, maliyet ve uygunluk kısıtlamaları hakkında danışmanlık vererek hipoglossal sinir stimülasyonunu değerlendirin.[10]
• Obezite ile ilişkili orta ila şiddetli OSA'da, faz 3 çalışmalarda −25.3 ve −29.3 olay/saat düzeyindeki 52-haftalık AHI düşüşleri ve %50.2'ye varan oranlarda karşılanan katı kombine yanıt kriterleri göz önüne alındığında, uygun olan durumlarda tirzepatide tedavisini değerlendirin; bu süreçte çalışma raporlarında belirtilen pankreatit gibi nadir ciddi advers olayları ve gastrointestinal advers olayları izleyin.[19]
• >3 aydır devam eden kalıcı ve şiddetli EDS ile seyreden narkolepsi şüphesinde, gece boyu PSG'yi takiben MSLT uygulayın ve tanısal eşikleri (ortalama uyku latansı <8 dakika ve ≥2 SOREMPs) uygulayın; katapleksi ile ilişkili veya belirsiz vakalarda CSF hypocretin-1 testini değerlendirin.[20]
• DSWPD için, ≥3 ay boyunca kalıcı faz gecikmesini belgeleyin ve intrinsik DSWPD'yi ekstrinsik sirkadiyen veya sirkadiyen olmayan nedenlerden ayırt etmek için hassas ve özgül bir biyobelirteç olarak DLMO ölçümünü değerlendirin; zamanlanmış sabah parlak ışığı ve uygun şekilde zamanlanmış melatonin ile tedavi edin.[12]
• RBD için yaralanmaların önlenmesine öncelik verin ve tanıyı, atoni olmaksızın REM uykusunu gösteren video-PSG ile doğrulayın; iRBD'nin yüksek uzun vadeli fenokonversiyon riski taşıdığı konusunda (meta-analiz: 14 yıl içinde %97) danışmanlık verin.[6, 21]
• RLS için, beş IRLSSG temel kriterini doğrulayın, uygun durumlarda doğrulanmış tek bir IRLSSG sorusu ile etkin tarama gerçekleştirin ve tedavi seçiminden önce demir durumunu ferritin ve TSAT ile değerlendirin.[14, 15, 46]

Bilgi boşlukları

• Kılavuzların DORA'ları insomniada majör bir farmakolojik ilerleme olarak kabul etmesine rağmen, DORA etkililiği ve güvenliğinin gerçek dünya doğrulaması, belirtilen bir ihtiyaç olmaya devam etmektedir.[17]
• DORA'lar arasında doğrudan başabaş karşılaştırma eksikliği, insomnia tedavisi için kesin sınıf içi seçim stratejilerini sınırlamaktadır.[2]
• OSA'da GLP-1 sinyalizasyonunu solunum kontrolüne ve üst havayolu kas tonusuna bağlayan mekanistik yolaklar belirsizliğini korumaktadır ve atıfta bulunulan derlemelerde GLP-1 reseptör agonistlerinin OSA'daki uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır.[3]
• CPAP kardiyovasküler sonuçlarındaki tutarsızlık devam etmekte olup, tedavi uyumuna ve uyuma göre modifiye edilmiş etkileri yeterince yakalayan çalışma tasarımlarına sürekli odaklanılmasını gerektirmektedir.[10]
• iRBD'nin güçlü prediktif değerine rağmen, prodromal sinükleinopatileri tespit etmek için kabul görmüş veya yaygın olarak kullanılan biyobelirteçler bulunmamaktadır; bu durum, uzmanlaşmış kohortların dışındaki önleme çalışmalarının zenginleştirilmesini sınırlamaktadır.[21, 24]

Giyilebilir uyku teknolojilerinin validasyon standardizasyonu yetersiz kalmaya devam etmektedir ve algoritmik sapmalar (REM'in olduğundan fazla, N3'ün olduğundan az tahmin edilmesi; mikro-uyanış tespit sınırlılıkları), sıkı bir kıyaslama (benchmarking) olmaksızın klinik yorumlamayı bozma riski taşımaktadır.[1]

Sonuçlar

2026 yılı uyku tıbbı ortamı; mekanistik olarak uyumlu farmakoterapi (insomnia için oreksin yolu modülasyonu; obezite ile ilişkili OSA için inkretin bazlı hastalık modifikasyonu; hipersomnolans için uyanıklığı artırıcı ajanlar ve yeni ortaya çıkan oreksin agonizması), OSA patofizyolojisinin endotip odaklı kavramsallaştırılması ve daha kesin müdahaleleri mümkün kılan biyobelirteç destekli sirkadiyen tanı yöntemleri (DLMO) ile karakterizedir.[9, 10, 12, 16, 17] Aynı zamanda klinik uygulama; uygulama boşlukları (yetersiz tanı, PSG'ye sınırlı erişim, CPAP'a uyum engelleri), yeni ortaya çıkan temel tedaviler için mekanistik netliğin tam olmaması ve iRBD gibi nörodejeneratif risk durumlarına yönelik yaygın olarak kullanılan prodromal biyobelirteçlerin eksikliği nedeniyle sınırlı kalmaya devam etmekte; bu durum, yapılandırılmış klinik fenotiplemeyi doğrulanmış objektif araçlar ve boylamsal risk danışmanlığı ile birleştiren entegre klinik süreçlere olan ihtiyacı pekiştirmektedir.[1, 3, 18, 24]

Kısaltmalar Sözlüğü

• AHI: apne-hipopne indeksi; klinik çalışmalarda saat başına olay sayısı olarak rapor edilir ve OSA şiddetinde tedaviye bağlı değişimi ölçmek için kullanılır.[19]
• CBT-I: insomni için bilişsel davranışçı terapi; önde gelen uyku kılavuzları tarafından birinci basamak tedavi olarak önerilmektedir.[18]
• CPAP: sürekli pozitif havayolu basıncı; obstrüktif uyku apnesinin temel taşı ve altın standart tedavisidir.[3, 10]
• CSF: beyin omurilik sıvısı; tip 1 narkolepsi tanısında ve fenotiplemesinde hipokretin-1 ölçümü için kullanılır.[11, 20]
• DLMO: loş ışıkta melatonin salınım başlangıcı; DSWPD için son derece hassas ve özgül olarak tanımlanan ve kişiselleştirilmiş ışık tedavisi protokollerinde kullanılan bir faz belirteci.[12, 40]
• DORA: ikili oreksin reseptör antagonisti; insomni bozukluğu farmakoterapisinde uyanıklığı azaltmak ve uykuyu teşvik etmek için OX1R ve OX2R'yi bloke eden bir sınıf.[9, 26]
• DSWPD: gecikmiş uyku-uyanıklık fazı bozukluğu; en az 3 ay boyunca tekrarlayan ve başka bir bozuklukla daha iyi açıklanamayan gecikmiş uyku zamanlaması ile karakterize.[12]
• EDS: aşırı gündüz uykululuğu; narkolepsi tetkiklerini ve santral hipersomnolans değerlendirmesini tetikleyen temel bir semptom.[20]
• ESS: Epworth Uykululuk Ölçeği; narkolepsi ve OSA çalışmalarında subjektif uykululuğu ölçmek için kullanılan valide edilmiş bir anket.[19, 20]
• HSAT: evde uyku apnesi testi; orta ila şiddetli OSA şüphesi olan komplike olmamış erişkinler için kabul edilen, ancak hafif OSA için daha az duyarlı olan ve EEG uyku evrelemesi olmadan şiddeti olduğundan düşük gösterebilen test.[10]
• IRLSSG: Uluslararası Huzursuz Bacaklar Sendromu Çalışma Grubu; RLS için temel tanı kriterlerini ve valide edilmiş tek bir tarama sorusunu tanımlar.[15]
• LPS: kalıcı uykuya dalma latansı; uyku başlangıcındaki iyileşmeyi değerlendiren insomni çalışmalarında bir sonlanım noktası olarak kullanılır.[29, 47]
• MSLT: Çoklu Uyku Latansı Testi; gece boyu PSG sonrasında uygulanır ve narkolepsiyi doğrulamak için kullanılır (ortalama uyku latansı <8 dakika ve ≥2 SOREMP).[20]
• OSA: obstrüktif uyku apnesi; uyku sırasında tekrarlayan üst solunum yolu kollapsı, aralıklı hipoksi ve bölünmüş uyku ile karakterizedir.[3]
• PSG: polisomnografi; kapsamlı uyku değerlendirmesi ve atonisiz REM uykusu aracılığıyla RBD'yi doğrulamak için altın standarttır.[10, 21]
• RBD: REM uykusu davranış bozukluğu; fizyolojik REM atonisi kaybı nedeniyle rüyayı yaşama ile karakterize bir parasomni.[6]
• RLS: huzursuz bacaklar sendromu; IRLSSG temel kriterlerine göre klinik olarak teşhis edilen ve birçok hastada uykuda periyodik uzuv hareketleri ile ilişkili olan bir sensörimotor bozukluk.[7, 15]
• SOREMP: uyku başlangıçlı REM periyodu; kısa ortalama uyku latansı ile birlikte ≥2 kez gözlemlendiğinde narkolepsi için MSLT'de tanısal bir özellik.[20]
• WASO: uyku başlangıcı sonrası uyanıklık; insomni farmakoterapi çalışmalarında bir sonuç ölçütü olarak kullanılan bir uyku sürdürme parametresi.[28, 29]