Trastornos del sueño: revisión clínica de diagnóstico, mecanismos y farmacoterapias emergentes alineadas con la ICSD-3-TR

Resumen

Antecedentes El sueño es un biomarcador fundamental de la salud física y mental que influye en la función multisistémica y en la calidad de vida, y la duración insuficiente o la fragmentación del sueño se asocian con un mayor riesgo de hipertensión y enfermedad cardiometabólica, así como con el deterioro de la cognición y del bienestar emocional.[1] Las entidades clínicas de gran impacto abarcan el trastorno de insomnio, la apnea obstructiva del sueño (OSA), los trastornos centrales de hipersomnolencia (especialmente la narcolepsia), los trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia, las parasomnias como el trastorno de conducta del sueño REM (RBD) y los trastornos del movimiento relacionados con el sueño, como el síndrome de piernas inquietas (RLS).[2–7]

Métodos y alcance Esta revisión sintetiza hallazgos clínicamente aplicables y citables de revisiones recientes alineadas con directrices y de datos de ensayos aleatorizados, que abarcan desde definiciones de síntomas, evaluaciones diagnósticas (cuestionarios, polisomnografía, pruebas domiciliarias, biomarcadores circadianos), mecanismos (hiperactivación y señalización de orexina, endotipos de OSA, deficiencia de hipocretina, biología del marcapasos circadiano, circuitos de atonía REM, hierro cerebral y vías dopaminérgicas/glutamatérgicas), hasta intervenciones basadas en la evidencia, incluidas terapias conductuales, terapias con dispositivos y farmacoterapias emergentes (antagonistas duales de los receptores de orexina, terapia basada en incretinas para la OSA asociada a la obesidad, agentes promotores de la vigilia, hierro IV y ligandos α2δ).[4, 7–16]

Hallazgos clave Se estima que el trastorno de insomnio crónico afecta al 6–15% de los adultos en todo el mundo y, con frecuencia, está infradiagnosticado en la atención clínica habitual.[17, 18] La OSA afecta aproximadamente a mil millones de personas y, cuando no se trata, se asocia con un riesgo de dos a tres veces mayor de accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas.[3, 10] En la OSA de moderada a grave asociada a la obesidad, la tirzepatida redujo el índice de apnea-hipopnea (AHI) en −25.3 y −29.3 eventos/hora a las 52 semanas en dos ensayos de fase 3, y logró criterios estrictos de respuesta combinada en hasta el 50.2% de los participantes.[19] La narcolepsia tipo 1 se caracteriza por cataplejía y una reducción marcada de hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo (CSF) (<110 pg/mL); el diagnóstico se basa en una polisomnografía nocturna seguida de una prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT) que muestre una latencia media del sueño <8 minutos y ≥2 períodos REM de inicio de sueño (SOREMPs).[11, 20] El iRBD es un estado prodrómico de sinucleinopatía de alto riesgo, con tasas de fenoconversión meta-analíticas del 33%, 82% y 97% a los 5, 10.5 y 14 años.[21]

Conclusiones La práctica contemporánea de la medicina del sueño requiere cada vez más un diagnóstico preciso según el fenotipo (lo que incluye el manejo de la OSA guiado por el endotipo y la evaluación circadiana basada en biomarcadores) y una selección de tratamiento estratificada por riesgo que integre enfoques conductuales, de dispositivos y farmacológicos, al tiempo que aborda explícitamente las comorbilidades (trastornos del estado de ánimo, enfermedad cardiometabólica, dolor crónico, neurodegeneración).[10, 12, 18, 22–24]

1. Introducción y marco de clasificación

La alteración del sueño ha pasado de ser un epifenómeno sintomático a una señal clínica de interpretación rutinaria, ya que el sueño constituye un biomarcador clave de la salud física y mental, y debido a que la duración insuficiente y la fragmentación del sueño se asocian con el consiguiente riesgo cardiometabólico y neuroconductual.[1] Dentro de la nosología derivada de la ICSD-3, los trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia se clasifican explícitamente como endógenos (p. ej., trastorno de la fase de sueño-vigilia retrasada, trastorno de la fase de sueño-vigilia adelantada, trastorno del ritmo de sueño-vigilia diferente de 24 horas, trastorno del ritmo de sueño-vigilia irregular) o exógenos (por trabajo por turnos, jet lag).[5] Otros síndromes principales destacados en la práctica contemporánea incluyen el trastorno de insomnio (definido por la dificultad para iniciar o mantener el sueño con manifestaciones diurnas), la apnea obstructiva del sueño (colapso repetitivo de la vía aérea superior con hipoxia intermitente y sueño fragmentado), la narcolepsia (hipersomnolencia central con disociación REM), el trastorno de la conducta del sueño REM (pérdida de la atonía REM con escenificación de los sueños) y el síndrome de las piernas inquietas (necesidad sensorio-motora de moverse con empeoramiento circadiano).[2–4, 6, 15]

En todos estos trastornos, la medicina del sueño moderna depende cada vez más de

1. umbrales diagnósticos operativos explícitos (p. ej., frecuencia/duración del insomnio; puntos de corte de la MSLT; definiciones de eventos del AHI),
2. una selección minuciosa de herramientas objetivas (polisomnografía de laboratorio frente a pruebas domiciliarias de apnea del sueño frente a actigrafía y el emergente EEG wearable), y
3. terapias alineadas de manera mecanicista que abordan la fisiopatología proximal (hiperarousal por orexina en el insomnio; colapsabilidad faríngea y rasgos de control ventilatorio en la OSA; deficiencia de hipocretina en la narcolepsia; fallo del circuito de atonía REM en el RBD; deficiencia de hierro cerebral y neurotransmisión desregulada en el RLS).[2, 4, 8–10, 14, 20]

2. Trastorno de insomnio

El insomnio se define como la dificultad para iniciar o mantener el sueño, acompañada de manifestaciones diurnas, y se describe con frecuencia como el trastorno del sueño más prevalente.[2] Aproximadamente del 30% al 50% de los adultos notifican síntomas de insomnio a corto plazo, mientras que hasta el 10% cumple los criterios de insomnio crónico, con una mayor prevalencia en personas de edad avanzada.[2] Se estima que el trastorno de insomnio crónico afecta al 6–15% de los adultos a nivel mundial, lo que indica una carga poblacional sustancial incluso cuando se aplican criterios diagnósticos más estrictos.[17]

Definición y epidemiología

La ICSD-3 y el DSM-5 operacionalizan el diagnóstico del insomnio crónico al exigir que los síntomas se presenten al menos tres veces por semana y persistan durante al menos tres meses.[8] En atención primaria, el insomnio es altamente prevalente y comúnmente comórbido con enfermedades médicas y psiquiátricas; sin embargo, sigue estando infradiagnosticado e infratratado.[18] En consonancia con este bajo reconocimiento, el 70% de los encuestados en un estudio de la National Sleep Foundation informaron que los médicos nunca les habían preguntado sobre su sueño.[18] En diversos estudios internacionales, la prevalencia del insomnio se reporta a menudo en el rango del 10–30% en la población general, lo que refleja diferencias en las definiciones y en los métodos de evaluación, y refuerza la necesidad de umbrales operativos consistentes en la práctica rutinaria y en la investigación.[8, 25]

Fisiopatología

El insomnio se conceptualiza cada vez más como un trastorno de hiperalerta (hyperarousal), en el que los pacientes muestran una hiperactivación del sistema nervioso central y autónomo.[9] La hiperalerta se describe como un aumento de la actividad cortical con una tasa metabólica incrementada, frecuencia cardíaca elevada y un tono simpático aumentado.[9] El estrés crónico puede reforzar el insomnio mediante la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) con un aumento de la hormona liberadora de corticotropina, la hormona adrenocorticotropa y el cortisol, perpetuando el insomnio y la hiperalerta en un ciclo de retroalimentación positiva.[9] La progresión del insomnio agudo al crónico se encuadra en el modelo de las 3P, en el que factores predisponentes, precipitantes y perpetuantes actúan sobre los centros cerebrales que gobiernan la aparición y persistencia del insomnio.[8]

La señalización de la orexina (hipocretina) proporciona un puente mecánicamente coherente entre la fisiología de la hiperalerta y el objetivo farmacológico, ya que la orexina promueve la vigilia a través de dos receptores acoplados a proteínas G (OX1R y OX2R).[2] Las neuronas hipotalámicas de orexina coordinan las transiciones de sueño-vigilia e integran señales metabólicas, emocionales y circadianas, y se señala la alteración o hiperactividad de este sistema como un factor que contribuye de manera importante al insomnio crónico a través del aumento de la alerta y la dificultad para iniciar el sueño.[9]

Criterios diagnósticos y evaluación

La evaluación clínica se basa en una anamnesis estructurada acorde con un interrogatorio alineado con la CIE-11: la naturaleza de la alteración del sueño (retraso en el inicio del sueño, dificultad para mantener el sueño, despertar precoz, sueño no reparador), las rutinas de sueño y los hábitos desadaptativos, el deterioro diurno y la presencia de comorbilidades contribuyentes.[18] Cuando es necesario, se utilizan herramientas de cribado adicionales y estudios de laboratorio o de sueño para descartar otras afecciones que alteren el sueño, como trastornos del estado de ánimo, dolor, síndrome de piernas inquietas y apnea obstructiva del sueño.[18]

El seguimiento de la gravedad se puede cuantificar con el Índice de Severidad del Insomnio (ISI), un cuestionario de autoinforme del paciente de 7 ítems que evalúa los aspectos nocturnos y diurnos de la alteración del sueño, cuyos resultados clasifican el insomnio como no presente, leve, moderado o grave.[18] La polisomnografía no suele ser necesaria y no se recomienda para la evaluación objetiva inicial del insomnio, lo que destaca que el insomnio es, en la mayoría de los casos, un diagnóstico clínico complementado con pruebas específicas cuando se sospecha otro trastorno.[18]

Tratamiento basado en la evidencia

Las principales guías de sueño (incluidas la American Academy of Sleep Medicine, el American College of Physicians y la European Sleep Research Society) recomiendan encarecidamente la terapia cognitivo-conductual para el insomnio (CBT-I) como tratamiento de primera línea.[18] La evidencia resumida en revisiones clínicas indica que la CBT-I por sí sola ofrece una mayor eficacia a largo plazo que los medicamentos para el insomnio con pocos efectos adversos, al tiempo que señala que los ensayos que comparan directamente la CBT-I con los antagonistas de los receptores duales de orexina (DORAs) aún no están disponibles en la base de fuentes citada.[18]

La farmacoterapia es más justificable cuando el insomnio persiste a pesar de la disponibilidad de la CBT-I o cuando se requiere un control de síntomas a corto plazo, con un énfasis creciente en las terapias de la vía de la orexina que modulan la promoción de la vigilia en lugar de intensificar la sedación GABAérgica.[18, 26] Los DORAs bloquean tanto el OX1R como el OX2R para reducir la vigilia y promover el sueño, y se describen como facilitadores del inicio y mantenimiento del sueño sin alterar significativamente el equilibrio neurofisiológico general.[9, 22]

Un metanálisis de red de ocho ensayos controlados con placebo, aleatorizados y de doble ciego (5198 adultos; edad media de 56.33 años; 67.84% mujeres) comparó daridorexant (25 mg/día, 50 mg/día), lemborexant (5 mg/día, 10 mg/día) y suvorexant (20 mg/día; 15 mg/día para personas ≥65 años) y encontró que todos los tratamientos activos superaron al placebo en los resultados de eficacia, incluidos el tiempo subjetivo de inicio del sueño y el tiempo total subjetivo de sueño en el mes 1.[27] En ese análisis, la somnolencia ocurrió con mayor frecuencia con varios esquemas de DORA en comparación con el placebo, asociándose lemborexant 10 mg a una mayor tasa de interrupción debido a eventos adversos que suvorexant 20/15 mg y a una mayor incidencia de somnolencia que múltiples comparadores.[27] Mecánica y clínicamente, los DORAs se describen en este metanálisis como no asociados con tolerancia fisiológica, abstinencia o insomnio de rebote tras la interrupción abrupta, y tampoco se asocian con efectos deletéreos sobre la arquitectura del sueño.[27]

Los datos de ensayos de daridorexant específicos por dosis muestran mejoras objetivas clínicamente significativas en el tiempo despierto después del inicio del sueño (WASO), con una reducción de WASO de manera dependiente de la dosis en 28.4, 32.3, 37.7 y 47.1 minutos en los grupos de 5, 10, 25 y 50 mg durante los días 1–2 (p<0.001).[28] En la misma fuente de ensayo citada, ocurrió al menos un evento adverso en el 35%, 38%, 38%, 34%, 30% y 40% de los pacientes que recibieron daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, placebo y zolpidem, respectivamente.[28] La dosis diaria recomendada es de 50 mg una vez al día dentro de los 30 minutos antes de acostarse cuando queden al menos 7 horas para dormir, con una reducción de la dosis a 25 mg en insuficiencia hepática moderada y debiendo evitarse en insuficiencia hepática grave.[28]

Un análisis post hoc de un subgrupo de un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con trastorno de insomnio comórbido y OSA leve no tratada (AHI 5–<15 eventos/h) encontró que daridorexant 50 mg mejoró el WASO medido por PSG desde el valor basal en −37.7 minutos en el mes 1 y −35.4 minutos en el mes 3, con diferencias significativas corregidas por placebo en ambos momentos de evaluación (−24.0 minutos en el mes 1, p=0.0009; −19.8 minutos en el mes 3, p=0.0203).[29] En ese subgrupo, daridorexant 50 mg también mejoró la latencia para el sueño persistente (LPS) en −31.0 minutos en el mes 1 y −36.9 minutos en el mes 3, con una diferencia significativa corregida por placebo en el mes 3 (−18.9 minutos, p=0.0039).[29] Los hallazgos de seguridad en ese subgrupo incluuyeron eventos adversos en el 41.5% (daridorexant 50 mg), el 28.2% (daridorexant 25 mg) y el 31.9% (placebo), con somnolencia y cefalea entre los eventos más comunes, y sin interrupciones debido a eventos adversos en los brazos de daridorexant.[29]

La siguiente tabla resume las intervenciones seleccionadas para el insomnio y los puntos clave de evidencia respaldados por la base de fuentes citada.

Últimos avances y controversias

El comentario de las guías europeas, resumido en informes de experiencia en el mundo real, afirma que la introducción de los DORAs ha sido el desarrollo farmacológico reciente más significativo en el insomnio, señalando también que los datos aún deben ser validados a través de la experiencia práctica diaria.[17] La síntesis comparativa enfatiza que la dosificación influye en el mantenimiento del sueño, y dosis más altas de DORA se correlacionan con un mayor tiempo total de sueño dentro de los fármacos individuales en análisis agrupados.[2] Las limitaciones de la evidencia siguen siendo destacadas, incluida la ausencia de comparaciones directas frente a frente entre diferentes DORAs y la restricción de muchos estudios a cohortes de adultos con insomnio excluyendo comorbilidades importantes, lo que limita la generalizabilidad a poblaciones clínicas complejas como aquellas con enfermedad cardiopulmonar o neurodegeneración.[2] Los resultados subjetivos del sueño informados por el paciente pueden ser variables e inciertos, lo que requiere una interpretación cuidadosa y una alineación con medidas objetivas cuando estén disponibles.[2]

Siguen surgiendo agentes moduladores de orexina en fase temprana, ejemplificados por TS-142, un nuevo DORA diseñado para una absorción rápida y una vida media plasmática corta, aunque las altas tasas de fallo de cribado y el bajo número de pacientes que completaron el estudio han limitado la generalizabilidad en el contexto del estudio citado.[30]

Comorbilidad y consecuencias

El insomnio crónico se asocia con un deterioro diurno sustancial, que incluye cansancio, alteración de la concentración y cambios de humor, y está vinculado en el marco mecanicista a una mayor incidencia de enfermedades cardíacas, diabetes, depresión, ansiedad y una función inmunitaria debilitada.[9] El insomnio está fuertemente entrelazado con los trastornos depresivos: más del 80% de las personas con trastorno depresivo mayor notifican alteraciones significativas del sueño, el insomnio puede preceder a los episodios depresivos y predecir tanto el desarrollo inicial como la recurrencia de la depresión, y la alteración persistente del sueño después de la remisión se correlaciona con el riesgo de recaída y una menor respuesta terapéutica.[22]

3. Sleep-Related Breathing Disorders

El OSA se caracteriza por episodios repetitivos de colapso completo o parcial de las vías respiratorias superiores durante el sueño, lo que produce hipoxia intermitente y sueño fragmentado.[3] La carga global estimada es sustancial: se calcula que el OSA afecta a mil millones de personas, y el síndrome de apnea obstructiva del sueño se describe como una afección que afecta a 936 millones de adultos en todo el mundo, incluidos 425 millones con enfermedad de moderada a grave.[3, 10] La prevalencia aumenta en hombres, adultos mayores e individuos con obesidad.[3] El síndrome de apnea obstructiva del sueño no tratado se asocia con un riesgo de dos a tres veces mayor de accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas en estudios de cohortes a largo plazo.[10]

Pathophysiology

La fisiopatología del OSA involucra factores contribuyentes tanto anatómicos como funcionales que conducen al colapso de las vías respiratorias superiores durante el sueño.[3] Los factores de riesgo anatómicos incluyen una vía aérea estrecha o colapsable, amígdalas agrandadas, una lengua grande y anomalías craneofaciales como retrognatia o hipoplasia maxilar que reducen la permeabilidad de la vía aérea.[3] Los factores funcionales incluyen un control neuromuscular reducido de los músculos de las vías respiratorias, un bajo umbral de alertamiento y un alto loop gain, lo que produce inestabilidad ventilatoria.[3] Los modelos conceptuales contemporáneos enfatizan cuatro rasgos modificables —colapsabilidad faríngea, compensación neuromuscular, loop gain y umbral de alertamiento— que explican la heterogeneidad clínica y predicen la respuesta a los tratamientos (por ejemplo, el colapso anatómico dominante que responde mejor a férulas mecánicas, cirugía o estimulación del nervio hipogloso; un alto loop gain que responde a estrategias de estabilización respiratoria).[10]

La obstrucción repetitiva genera ciclos de hipoxia y reoxigenación que contribuyen al estrés oxidativo y a la inflamación sistémica, y la fragmentación del sueño y la hipoxia intermitente resultantes tienen efectos multisistémicos que aumentan el riesgo de alteraciones cardiovasculares, metabólicas y neurocognitivas.[3] La obesidad empeora el OSA mediante la acumulación de grasa alrededor de la vía aérea superior que estrecha la luz y aumenta la colapsabilidad, un tono muscular reducido particularmente durante el sueño REM, y una inflamación sistémica crónica de bajo grado que afecta a los tejidos de las vías respiratorias superiores.[31]

Diagnostic criteria and workup

La detección de casos puede apoyarse en herramientas de cribado como STOP-Bang, que tiene una alta sensibilidad para el OSA de moderado a grave pero una especificidad limitada que exige pruebas de confirmación.[10] La escala NoSAS proporciona una alternativa de cribado más reciente con una precisión diagnóstica comparable y menos ítems.[10]

La polisomnografía (PSG) nocturna completa sigue siendo el estándar de oro diagnóstico porque permite una evaluación integral de las fases del sueño, microdespertares, eventos respiratorios y trastornos del sueño comórbidos.[10] Las pruebas de apnea del sueño en el domicilio han ganado aceptación para adultos sin complicaciones con sospecha de OSA de moderado a grave para mejorar el acceso, pero son menos sensibles en el OSA leve y pueden subestimar la gravedad debido a la ausencia de estadificación electroencefalográfica del sueño.[10] Los detalles de la definición de eventos son importantes en los ensayos clínicos y pueden influir en la generalizabilidad: en un programa reciente de ensayos clínicos importantes sobre farmacoterapia para el OSA, las hipopneas se puntuaron de forma centralizada utilizando una regla de la American Academy of Sleep Medicine que especifica una reducción del flujo de aire de ≥30% durante ≥10 segundos con una desaturación de oxígeno de ≥4%.[19] Las innovaciones diagnósticas como los dispositivos portátiles (wearables) pueden mejorar la accesibilidad, pero están limitadas por la variabilidad en las definiciones de apnea del sueño entre los estudios y la precisión limitada de algunos dispositivos para medir todas las fases del sueño.[32]

Evidence-based treatment

La presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) sigue siendo la piedra angular y el tratamiento estándar de oro para el OSA.[3, 10] Grandes ensayos aleatorizados y metanálisis confirman la eficacia de la CPAP para normalizar el AHI, mejorar la somnolencia diurna y reducir la presión arterial, aunque la protección frente a desenlaces cardiovasculares duros ha sido inconsistente en algunos ensayos.[10] Los metanálisis de datos de pacientes individuales indican que el beneficio cardiovascular depende en gran medida de la adherencia, observándose efectos protectores en pacientes que utilizan CPAP durante más de 4 horas por noche.[10] La adherencia sigue siendo una barrera importante porque la incomodidad, el ruido y los inconvenientes de la mascarilla contribuyen a la dificultad para mantener la terapia.[3]

Las terapias alternativas y adyuvantes se seleccionan cada vez más según el fenotipo y la preferencia del paciente. Los dispositivos de avance mandibular son la alternativa más ampliamente estudiada y mejoran la somnolencia diurna y la calidad de vida en el OSA leve a moderado, aunque generalmente producen reducciones de AHI menores que la CPAP.[10] El OSA posicional —eventos predominantemente en posición supina— afecta hasta a un tercio de los pacientes, y las intervenciones posicionales pueden reducir el AHI, pero la adherencia a largo plazo frecuentemente limita el beneficio sostenido.[10] La estimulación del nervio hipogloso ha surgido como una terapia para pacientes intolerantes a la PAP con OSA de moderado a grave que no presentan un colapso palatino concéntrico completo, aunque la invasividad quirúrgica, el alto costo y la elegibilidad restringida limitan su uso generalizado.[10] Las opciones quirúrgicas muestran una durabilidad variable: la uvulopalatofaringoplastia tiene una eficacia variable con recaídas, mientras que el avance maxilomandibular demuestra las tasas de éxito más altas con confirmación metanalítica de mejoras a largo plazo en el AHI y la oxigenación, particularmente en pacientes con factores de riesgo craneofaciales.[10]

La farmacoterapia en el OSA se ha centrado históricamente en los síntomas residuales más que en la obstrucción de las vías respiratorias. Solriamfetol y pitolisant están aprobados para la somnolencia diurna excesiva residual a pesar de la PAP, mejorando los resultados funcionales sin reducir el AHI.[10] En el contexto de un estudio de un año, pitolisant redujo las puntuaciones de la Epworth Sleepiness Scale (ESS) desde el inicio con una diferencia media combinada de −8.0 (IC del 95%: −8.3 a −7.5), sin que se notificaran problemas de seguridad cardiovascular en el análisis citado.[33]

Un cambio importante en la era de 2024 hacia la modificación de la enfermedad en el OSA asociado a la obesidad es la terapia basada en incretinas. Liraglutide redujo el AHI en −12.2 eventos/hora frente a −6.1 eventos/hora con placebo en el resumen de un ensayo, lo que respalda el precedente de la farmacoterapia para la pérdida de peso para reducir la carga del OSA.[3] Los ensayos de fase 3 SURMOUNT-OSA establecieron a tirzepatide como una opción de alta eficacia en el OSA de moderado a grave con obesidad: en la semana 52, el cambio medio del AHI fue de −25.3 eventos/hora con tirzepatide frente a −5.3 con placebo en el ensayo 1 y de −29.3 frente a −5.5 en el ensayo 2 (ambos P<0.001).[19] Hasta el 50.2% de los participantes tratados con tirzepatide cumplieron con un criterio de valoración secundario clave combinado de menos de 5 eventos de AHI/hora o de 5–14 eventos/hora con ESS ≤10, un umbral establecido que los autores del ensayo señalan que es relevante para las decisiones clínicas sobre si se debe recomendar la terapia PAP.[19] Las conclusiones del ensayo también describen mejoras en el peso corporal, la carga hipóxica, la hsCRP, la presión arterial sistólica y los resultados informados por los pacientes relacionados con el sueño en el grupo de tirzepatide en comparación con el placebo.[19] Los eventos adversos fueron comunes en ambos brazos, pero generalmente fueron gastrointestinales y más frecuentes con tirzepatide (79.8–83.2% vs 72.8–76.7% en todos los ensayos), con eventos adversos graves globales informados en el 7.5% y dos casos adjudicados de pancreatitis aguda en el ensayo 2; no se informó cáncer medular de tiroides en el texto citado.[19]

Las consideraciones regulatorias y mecánicas se gruzan cada vez más en el OSA asociado a la obesidad: una fuente de revisión señala que en junio de 2024 la FDA aprobó oficialmente tirzepatide para el síndrome de apnea obstructiva del sueño asociado a la obesidad, describiéndolo como la primera terapia basada en GLP-1 en recibir esta indicación en ese marco.[34] Desde el punto de vista mecánico, persiste la incertidumbre sobre las vías específicas mediante las cuales la señalización de GLP-1 influye en el control respiratorio y el tono muscular de las vías respiratorias superiores, y los datos de eficacia y seguridad a largo plazo en poblaciones con OSA siguen siendo limitados en las revisiones citadas.[3]

Latest advances and controversies

La ciencia de la implementación es cada vez más central en el OSA porque el telemonitoreo de la adherencia a la CPAP puede proporcionar retroalimentación en tiempo real y mejorar el uso a largo plazo, y las rutas de atención virtual que integran cuestionarios de cribado, HSAT, inicio remoto y soporte digital de adherencia son cada vez más viables para ampliar el acceso.[10] Sin embargo, persisten las controversias con respecto a:

• (i) señales inconsistentes de desenlaces cardiovasculares de la CPAP explicadas en parte por la heterogeneidad de la adherencia,
• (ii) subestimación de la gravedad de la enfermedad con HSAT, oximetría y wearables en comparación con la PSG, particularmente en contextos de enfermedad leve o comorbilidad, y
• (iii) limitaciones en el diseño de los ensayos para las farmacoterapias, como una duración insuficiente para evaluar los desenlaces cardiovasculares a largo plazo y umbrales mínimos clínicamente importantes inciertos para algunas medidas de resultados informados por los pacientes en el entorno de los ensayos.[10, 19]

Trastornos centrales de hipersomnolencia

La narcolepsia es un trastorno neurológico raro pero incapacitante que implica la alteración del ciclo de sueño-vigilia y sigue estando infradiagnosticado o mal diagnosticado en muchos entornos.[4] La ICSD-3 clasifica la narcolepsia principalmente en tipo 1 (NT1) y tipo 2 (NT2).[11] El inicio ocurre comúnmente en la adolescencia o en la edad adulta temprana, mientras que el diagnóstico se retrasa a menudo entre 8–12 años, lo que refuerza la necesidad de una evaluación estructurada de la somnolencia diurna excesiva (EDS) crónica.[35]

Fisiopatología

El NT1 se asocia principalmente con la pérdida de neuronas de hypocretin (orexin) debido a factores de riesgo autoinmunes y genéticos; la pérdida de neuronas de hypocretin conduce a una activación reducida e inconsistente de las neuronas promotoras de la vigilia, con transiciones inestables entre la vigilia y el sueño.[4, 20] El NT1 se caracteriza por cataplejía y niveles significativamente reducidos de orexin en el CSF, con un umbral citado de <110 pg/mL para la hypocretin-1 en el CSF.[11] La susceptibilidad genética incluye el alelo HLA-DQB1*06:02, y los desencadenantes ambientales relacionados con un aumento de la incidencia incluyen la infección o vacunación contra la influenza H1N1, incluido el incremento de la incidencia observado en niños y adolescentes infectados con H1N1 o que recibieron la vacuna Pandemrix.[11, 20] La cataplejía se conceptualiza mecanísticamente como la intrusión del circuito de atonía REM en la vigilia.[20]

Criterios diagnósticos y evaluación

La EDS persistente y grave que dura más de 3 months justifica una evaluación exhaustiva de la narcolepsia.[20] La evaluación subjetiva puede utilizar cuestionarios validados como la Epworth Sleepiness Scale y la Stanford Sleepiness Scale.[20] La confirmación diagnóstica implica una polisomnografía nocturna para evaluar la arquitectura del sueño y excluir otros trastornos del sueño que contribuyan a la EDS, seguida de una MSLT al día siguiente.[20] Los criterios diagnósticos establecidos confirman la narcolepsia cuando la latencia media del sueño es inferior a 8 minutos y ocurren al menos dos SOREMPs en cinco oportunidades de siesta.[20] La sensibilidad de la MSLT es de aproximadamente el 85% en pacientes con cataplejía, lo que destaca tanto su papel central como sus limitaciones en ciertos fenotipos.[20]

La medición de hypocretin-1 en el CSF proporciona un complemento de biomarcador de alta especificidad en contextos adecuados: los pacientes con narcolepsia acompañada de cataplejía suelen presentar niveles de hypocretin-1 en el CSF ≤110 pg/mL o menos de un tercio de los valores normativos, lo que refleja una alta especificidad diagnóstica (99%) y sensibilidad (87%) en ese subgrupo, con una sensibilidad reducida en pacientes sin cataplejía en el marco de la fuente citada.[20]

Tratamiento basado en la evidencia

El objetivo principal del tratamiento de la narcolepsia es el manejo sintomático para permitir la participación en las actividades diarias del hogar y laborales.[20] Las siestas programadas de aproximadamente 20 minutos pueden reducir la frecuencia de los episodios de sueño durante las horas de vigilia, y se ha reportado que la combinación de agentes farmacológicos con dos siestas programadas de 15 minutos al día y una higiene constante del sueño nocturno ofrece resultados superiores para la EDS subjetiva y los ataques de sueño en comparación con la farmacoterapia sola.[20]

La farmacoterapia se selecciona según el fenotipo de síntoma dominante. Los estimulantes del CNS y los agentes promotores de la vigilia utilizados para la EDS incluyen modafinil, armodafinil, methylphenidate y solriamfetol en los resúmenes clínicos citados.[20] Los datos de ensayos controlados aleatorizados resumidos en la base de origen informan que modafinil reduce la ESS en 4–6 puntos (p<0.001) y prolonga la latencia del sueño del Maintenance of Wakefulness Test en 3–5 minutos (p<0.001), con una dosificación iniciada en 100 mg/day y titulada a 200–400 mg/day si es necesario.[11] Los resúmenes de los ensayos de fase III de solriamfetol reportan incrementos medios de la MWT de 9.8 y 12.3 minutos (frente a 2.1 minutos con placebo) y reducciones de la ESS de 5.4 y 6.4 puntos (frente a 1.6 puntos con placebo) para las dosis de 150 mg y 300 mg, respectivamente.[11]

Pitolisant, un agonista inverso del receptor de histamina H3, está aprobado para el tratamiento de la EDS o la cataplejía en adultos con narcolepsia en el contexto de la revisión citada, y el resumen del ensayo Harmony-CTP informa que pitolisant 36 mg/day redujo la ESS en 5–7 puntos (p<0.001), prolongó la MWT en 4–6 minutos (p<0.001) y disminuyó los episodios semanales de cataplejía en un 75% (p<0.001).[4, 11] Sodium oxybate (sal de gamma-hydroxybutyrate) se describe como el único agente que mejora simultáneamente la EDS, la cataplejía y la alteración del sueño nocturno, con una dosis inicial en adultos de 4.5 g/night titrable a 9 g/night y un uso a largo plazo asociado con una carga de sodio significativa de 1100–1640 mg/night (lo que equivale a 2.8–4.2 g de sal por noche).[11]

Últimos avances y controversias

El agonismo del receptor de orexin basado en el mecanismo está emergiendo como una estrategia dirigida a la fisiopatología en la narcolepsia, pero su desarrollo ha planteado preocupaciones de seguridad hepática: un programa de ensayos citado se terminó prematuramente debido a una elevación significativa de las enzimas hepáticas y a casos que cumplían con los criterios de la ley de Hy para la lesión hepática inducida por fármacos.[11] En toda la clase, los estudios clínicos actuales de los agonistas de OX2R carecen de comparaciones directas con agentes comparables, lo que limita su posicionamiento preciso en los algoritmos terapéuticos, aun cuando evolucionan las señales de eficacia de prueba de concepto.[11] El infradiagnóstico y el retraso diagnóstico siguen siendo desafíos persistentes en la narcolepsia y otros trastornos raros, con informes de retraso diagnóstico que alcanzan hasta los 14 años y consecuencias negativas para la calidad de vida, el sufrimiento psicológico, el empleo y el riesgo de accidentes durante el intervalo de retraso.[36]

Comorbilidad y consecuencias

La narcolepsia confiere un riesgo elevado de accidentes de vehículos de motor, informándose en los resúmenes clínicos citados que los pacientes tienen de tres a cuatro veces más probabilidades de verse involucrados en tales incidentes que la población general.[20] La comorbilidad es común: en un análisis de cohorte, el 63.4% de los pacientes presentó al menos una comorbilidad.[36]

Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders

Los trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia surgen cuando el reloj fisiológico interno no está sincronizado con los estímulos externos, lo que altera la sincronización del sueño-vigilia y otras actividades reguladas por el ritmo circadiano.[37] Estos trastornos pueden clasificarse en endógenos o exógenos; los trastornos endógenos incluyen el trastorno de la fase de sueño-vigilia retrasada (DSWPD), el trastorno de la fase de sueño-vigilia adelantada, el trastorno del ritmo de sueño-vigilia diferente de 24 horas y el trastorno del ritmo de sueño-vigilia irregular, mientras que los trastornos exógenos se asocian con el trabajo por turnos o el jet lag.[5]

Definition and epidemiology

El DSWPD se caracteriza por un retraso en el período principal de sueño con dificultad para conciliar el sueño y despertarse a horas socialmente aceptables; este retraso es recurrente durante al menos tres meses y no se explica mejor por otro trastorno del sueño, mental o médico.[12] Se estima que entre el 7–16% de los adolescentes y adultos jóvenes se ven afectados por el síndrome de la fase de sueño retrasada en la base de resumen citada, lo que respalda su relevancia para la salud de los adolescentes y adultos jóvenes y los debates sobre políticas públicas.[38]

El trastorno del sueño asociado al trabajo por turnos es causado por horarios laborales recurrentes que entran en conflicto con los patrones naturales de sueño-vigilia, y hasta un tercio de los trabajadores por turnos pueden experimentar síntomas persistentes, que incluyen un inicio tardío del sueño, sueño fragmentado, cansancio excesivo durante los períodos de vigilia y un rendimiento cognitivo comprometido.[39]

Pathophysiology

El núcleo supraquiasmático del hipotálamo funciona como el reloj maestro que sincroniza los procesos internos con los eventos externos y recibe señales de luz a través de los ojos, anclando el arrastre circadiano a la entrada fótica.[5, 37] La secreción de melatonina está estrechamente relacionada con el ciclo de luz-oscuridad y se describe como un regulador clave del reloj biológico humano, con niveles que aumentan después del anochecer, alcanzan su punto máximo entre las 2:00 y las 4:00 a.m. (80–120 pg/mL) y disminuyen durante el día (5–20 pg/mL).[5] La melatonina actúa a través de receptores que incluyen MT1 y MT2; la activación de MT1 se describe principalmente como implicada en la regulación del sueño REM y MT2 influye en el sueño NREM, y la síntesis de melatonina no se limita a la glándula pineal (ocurriendo también en células gastrointestinales, la retina y la médula ósea).[5]

En el DSWPD, la evaluación del retraso de la fase circadiana a menudo se basa en el momento de la temperatura corporal central mínima o en el aumento vespertino de la melatonina (inicio de la secreción de melatonina con luz tenue, DLMO).[12] El DLMO retrasado se describe como altamente sensible y específico para el DSWPD y es útil para distinguir el DSWPD de afecciones con causas circadianas extrínsecas o no circadianas (p. ej., jet lag, insomnio primario).[12] El DSWPD también se asocia con una disminución del tiempo total de sueño y de la eficiencia del sueño, así como con una mayor latencia de inicio del sueño incluso en los horarios preferidos para acostarse, y las respuestas homeostáticas pueden diferir de modo que los pacientes tienen menos probabilidades de tener un sueño de recuperación diurno o de adelantar el horario de sueño tras la privación de este.[12]

En los trabajadores por turnos, la producción natural de melatonina suele estar desalineada o suprimida debido a la exposición atípica a la luz, y la melatonina interactúa con los receptores MT1 y MT2 en el núcleo supraquiasmático para facilitar el reajuste circadiano en un marco mecanicista.[39]

Diagnostic criteria and workup

La evaluación clínica establece que los horarios de despertar y dormir son regularmente más tardíos de lo preferido o de lo socialmente aceptable, mientras que la duración del sueño permanece dentro de un rango típico y la calidad del sueño después de su inicio es normal en otros aspectos, con una duración de los síntomas de al menos tres meses.[38]

La evaluación objetiva puede incluir el registro del sueño y de la actividad, la autoevaluación de la preferencia diurna y la medición de marcadores de fase fisiológicos, con mayor frecuencia la sincronización de CTmin o DLMO.[12] El DLMO es una medida comúnmente utilizada para evaluar los niveles de melatonina y puede aprovecharse para evaluar la sincronización del marcapasos circadiano endógeno en casos seleccionados.[38] Los métodos basados en actigrafía para evaluar los patrones de sueño y los ritmos circadianos en el síndrome de la fase de sueño retrasada están en fase de desarrollo y validación, y la EEG/PSG se ha utilizado para examinar las transiciones de las fases del sueño y los husos del sueño como marcadores neurofisiológicos en contextos de investigación.[38]

Evidence-based treatment

Las intervenciones circadianas se dirigen a fases específicas, haciendo hincapié en la exposición controlada a la luz y la administración programada de melatonina. La exposición matutina a la luz brillante poco después de CTmin adelanta la fase circadiana y el período de sueño según una curva de respuesta de fase, mientras que la luz nocturna puede suprimir la producción de melatonina e impedir el inicio del sueño.[12, 38] La administración de melatonina exógena se recomienda para el DSWPD según las directrices de la American Academy of Sleep Medicine de 2015 en la fuente de revisión citada, y la melatonina desplaza la fase según una curva de respuesta de fase aproximadamente inversa a la de la luz, con una dosificación a primera hora de la noche antes del DLMO que adelanta la fase circadiana.[12] Las dosis típicas de melatonina para el síndrome de la fase de sueño retrasada se describen como de 0.5 a 5 mg tomados de 30 minutos a 2 horas antes de acostarse, siendo el momento en relación con la fase circadiana un determinante principal de la respuesta.[12, 38]

En contextos de trabajo por turnos, la calidad subjetiva del sueño mejoró cuando se tomó melatonina aproximadamente entre 30 y 60 minutos antes del período de sueño previsto en la síntesis citada, con dosis investigadas que oscilaron entre 2 y 5 mg en formulaciones de liberación inmediata y prolongada.[39] Están surgiendo enfoques de precisión: un ensayo aleatorizado de terapia de luz personalizada basada en estimaciones de DLMO derivadas de datos de actividad de Apple Watch (confirmadas por DLMO en laboratorio) logró un retraso de fase mayor (media de 7.37 horas) que el control no personalizado (media de 0.84 horas), con p=0.05, lo que respalda un enfoque anclado en biomarcadores para el reajuste circadiano en trabajadores del turno de noche.[40]

Se pueden utilizar inductores farmacológicos del sueño para promover el sueño, pero la evidencia sobre los hipnóticos en el DSWPD es limitada, y la literatura enfatiza que adelantar el inicio del sueño no implica un verdadero cambio de fase circadiana ni la corrección de la homeostasis del sueño.[12]

Comorbidity and consequences

El síndrome de la fase de sueño retrasada no tratado puede provocar un deterioro de la función cognitiva y alteraciones del estado de ánimo, así como un mayor riesgo de problemas relacionados con el sueño, como la apnea del sueño y el insomnio, y el DSWPD se asocia con insomnio y/o somnolencia diurna, con el consiguiente deterioro de la función diurna.[12, 38] La alteración circadiana asociada al trabajo por turnos se ha implicado en resultados adversos que incluyen resistencia a la insulina, trastornos cardiovasculares, desregulación gastrointestinal y defensas inmunitarias debilitadas, y la reducción de la alerta contribuye a errores y accidentes laborales en industrias críticas para la seguridad.[39] La síntesis epidemiológica citada en el material facilitado indica que los trabajadores por turnos tienen un riesgo aproximadamente un 40% mayor de sufrir enfermedades cardíacas que los trabajadores diurnos, y que el sueño insuficiente altera el metabolismo de la glucosa y se asocia con un mayor riesgo de diabetes tipo 2.[41] Otras asociaciones citadas incluyen la alteración relacionada con el trabajo por turnos en la expresión de citocinas (IL-6 proinflamatoria e IL-10 antiinflamatoria), alteraciones reproductivas, vulnerabilidad inmunitaria y la clasificación de las alteraciones del ritmo circadiano y el trabajo por turnos como factores carcinógenos por la International Agency for Research on Cancer en 2007.[41]

Parasomnias

Las parasomnias involucran conductas motoras y vocales inusuales con percepciones emocionales o sensoriales, y se describen dentro del marco de la ICSD-3 como trastornos asociados con la mentación onírica en los subtipos correspondientes.[6] El trastorno de la conducta del sueño REM es una parasomnia prototípica relacionada con el sueño REM, caracterizada por la escenificación de los sueños causada por la pérdida de la atonía fisiológica del sueño REM y un compromiso de la atonía muscular esquelética generalizada del sueño REM, lo que permite una representación física lesiva de los sueños.[6, 21]

Definición y epidemiología

El marco diagnóstico de la ICSD-3-TR requiere episodios repetidos de conductas motoras o vocales complejas asociadas con sueños vívidos o violentos, confirmación polisomnográfica de sueño REM sin atonía, exclusión de otras causas y evidencia de consecuencias clínicamente significativas como lesiones o alteración del sueño.[13] La prevalencia en la población general se estima en aproximadamente un 0.5–1%, con predominio masculino y un pico de incidencia más allá de los 50 años en una síntesis.[13] En una muestra agrupada de la literatura, el 87.2% de los casos eran hombres y la edad media era de 63.6 años.[6] Las estimaciones de prevalencia mediante video-PSG en la comunidad para el RBD aislado/idiopático incluyen 1.06% y 1.23% en Suiza y Japón, con estimaciones adicionales de 1.34% en una cohorte coreana y 0.74% en una cohorte de atención primaria española de adultos mayores.[21]

El RBD y su característica polisomnográfica distintiva (la pérdida de la atonía REM) son comunes en todas las sinucleinopatías, ocurriendo en el 30–70% de la enfermedad de Parkinson, el 70–80% de la demencia con cuerpos de Lewy y el 70–90% de la atrofia multisistémica, y en muchos casos el RBD precede a otras manifestaciones, lo que respalda el constructo de RBD aislado/idiopático como neurodegeneración prodrómica.[42]

Fisiopatología

El mecanismo central es el fallo en la generación de la atonía REM, con una atonía muscular esquelética generalizada comprometida que permite conductas de escenificación de los sueños.[21] Los estudios longitudinales sobre el iRBD han descubierto que más del 90% de los pacientes finalmente fenoconvierten a una α-sinucleinopatía manifiesta, lo que es coherente con el iRBD como una ventana prodrómica para la biología de las enfermedades neurodegenerativas y los ensayos de intervención.[21] La evidencia de neuroimagen sugiere alteraciones en los sistemas dopaminérgico y colinérgico y que el RBD puede representar un proceso neurodegenerativo multisistémico que afecta al sistema nigroestriado, al sistema límbico y a la corteza, con un ordenamiento longitudinal en el iRBD que sugiere una disfunción dopaminérgica sináptica estriatal temprana seguida de un metabolismo anormal del hierro en la substantia nigra pars compacta, asociado a cambios en la neuromelanina.[43]

Criterios diagnósticos y evaluación

Los criterios diagnósticos requieren episodios repetidos de vocalizaciones relacionadas con el sueño o conductas motoras complejas, documentación de que las conductas ocurren durante el sueño REM (preferiblemente mediante video-polisomnografía), demostración por PSG de sueño REM sin atonía y exclusión de otros trastornos del sueño o mentales que expliquen la alteración.[21] Se requiere al menos una noche de video-PSG en muchas definiciones de investigación, y la video-PSG se describe como el patrón de referencia para el diagnóstico diferencial entre el RBD y otros trastornos del sueño.[6] El diagnóstico diferencial incluye parasomnias NREM, pseudo-RBD por apnea obstructiva del sueño, pseudo-RBD por trastorno de movimientos periódicos de las extremidades y crisis epilépticas nocturnas.[21] La evaluación del contenido de los sueños mediante el recuerdo retrospectivo es vulnerable al sesgo de recuerdo, lo que limita la inferencia sobre la frecuencia y el contenido de los sueños sin métodos prospectivos.[6]

Tratamiento basado en la evidencia

El manejo de primera línea es la prevención de lesiones mediante la seguridad del entorno: se debe mantener un entorno seguro para dormir con el fin de prevenir conductas nocturnas potencialmente lesivas.[21] La American Academy of Sleep Medicine proporciona recomendaciones condicionales para las opciones de farmacoterapia en adultos con iRBD o RBD secundario debido a afecciones médicas, que incluyen clonazepam, melatonina de liberación inmediata y pramipexol (para el iRBD).[21] La evidencia longitudinal resumida en la revisión citada indica que el uso de melatonina y clonazepam se asocia con la suspensión de pesadillas y sueños violentos y aterradores durante el tratamiento.[6]

Últimos avances y controversias

El RBD ofrece una oportunidad para probar tratamientos potenciales en las etapas más tempranas de la sinucleinopatía, pero las terapias modificadoras de la enfermedad para pacientes con sinucleinopatía han fallado hasta la fecha en la perspectiva citada, potencialmente porque la patología en el momento del diagnóstico clínico ya está demasiado avanzada para ser modificada.[24] El desarrollo de biomarcadores sigue siendo un cuello de botella debido a que no existen biomarcadores establecidos o ampliamente utilizados para detectar sinucleinopatías prodrómicas en la síntesis citada, a pesar del alto valor predictivo del iRBD para la fenoconversión a la enfermedad de Parkinson (razón de verosimilitud 130) y las sólidas tasas de conversión en los metaanálisis (33% a los 5 años, 82% a los 10.5 años, 97% a los 14 años).[21, 24] La heterogeneidad del fenotipo sigue siendo una controversia: los medicamentos antidepresivos se asocian con una presentación más temprana del RBD y en mujeres, y sigue sin conocerse si los antidepresivos desenmascaran procesos neuropatológicos típicos o representan una vía fisiopatológica distinta en algunos casos.[24]

7. Trastornos del movimiento relacionados con el sueño

El RLS (enfermedad de Willis-Ekbom) es un trastorno sensoromotor crónico en el que los síntomas empeoran durante el reposo y muestran un predominio circadiano por la tarde y la noche, lo que se refleja conceptualmente en los modelos mecanísticos como una disfunción circadiana de la integración sensoromotora.[15] Muchas personas con RLS también experimentan movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño, que ocurren en hasta el 80–90% de los pacientes y contribuyen a la fragmentación del sueño, aunque los movimientos periódicos de las extremidades no son específicos del RLS.[7]

Definición y epidemiología

Las estimaciones de prevalencia poblacional varían según el rigor diagnóstico. Los estudios poblacionales en América del Norte informan de que aproximadamente el 10% de los adultos experimentan síntomas de RLS, y alrededor del 2–3% presentan síntomas clínicamente significativos que requieren tratamiento.[7] Una estimación de prevalencia combinada notificada en una síntesis actualizada fue del 3% (95% CI 1.4–3.8), con una prevalencia que difiere entre hombres (2.8%) y mujeres (4.7%).[44] El RLS es más frecuente en mujeres y aumenta con la edad, y el embarazo es un fuerte factor desencadenante, ya que aproximadamente un tercio de las mujeres experimentan síntomas en el tercer trimestre.[7, 15] El RLS es sustancialmente más común en poblaciones con enfermedad renal crónica, con una prevalencia en diálisis habitualmente del 15–30% y siendo el RLS de dos a tres veces más común en la CKD que en la población general, mientras que la prevalencia en la ESRD varía del 15% al 45% y el RLS urémico se asocia con insomnio crónico que afecta hasta al 70% de los casos.[14, 45]

Fisiopatología

Los modelos actuales destacan dos mecanismos centrales interconectados: la deficiencia de hierro cerebral y la disfunción dopaminérgica.[7] Los agentes dopaminérgicos y los agonistas de la dopamina mejoran los síntomas, lo que respalda la implicación dopaminérgica, pero el marco mecanístico es más complejo que una simple deficiencia, con hipótesis que abarcan la alteración de la síntesis y recaptación de dopamina con una sensibilidad reducida del receptor D2 y, de forma alternativa, estados hiperdopaminérgicos presinápticos con una regulación a la baja compensatoria de los receptores postsinápticos que conduce a un déficit relativo de dopamina por la tarde y la noche y a la aparición de síntomas.[15, 44, 46]

La biología del hierro en el RLS plantea un desafío clínico porque los marcadores séricos como la ferritina y el porcentaje de saturación de transferrina no reflejan con precisión los depósitos cerebrales de hierro, y la deficiencia de hierro sérico está presente en solo el 25–44% de los pacientes en una síntesis citada, lo que exige una interpretación cautelosa de los índices de hierro periférico.[15] Los estudios en CSF citados en la base de fuentes muestran una mayor transferrina y una menor ferritina en el CSF en pacientes con RLS frente a los controles, a pesar de una ferritina sérica normal, lo que concuerda con una deficiencia de hierro central, y estos hallazgos se han interpretado como una sugerencia de que la ferritina y la transferrina en el CSF son biomarcadores prometedores para el diagnóstico y el tratamiento del RLS.[15] La predisposición genética es sustancial, con una concordancia del 83% en gemelos monocigóticos y estudios de asociación de genoma completo que identifican múltiples loci y genes implicados (incluidos BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD, TOX3) que contribuyen al riesgo genético poblacional en un resumen citado.[15]

Más allá del hierro y la dopamina, otros mecanismos propuestos incluyen la activación del estado hipóxico con factores inducibles por hipoxia elevados y VEGF, un estado hipoadenosinérgico con niveles bajos de adenosina que promueve la hiperalerta y activa las vías dopaminérgicas e hipóxicas, y la neurotransmisión hiperglutamatérgica respaldada por un glutamato talámico elevado y los efectos terapéuticos de los ligandos α2δ.[7, 15, 46]

Criterios diagnósticos y evaluación

El diagnóstico del RLS es clínico y se basa en el cumplimiento de cinco criterios esenciales del IRLSSG, que incluyen la necesidad imperiosa de mover las piernas con sensaciones desagradables, el empeoramiento durante el reposo, el alivio con el movimiento, el predominio por la tarde o la noche, y la exclusión de imitadores y explicaciones alternativas (p. ej., calambres en las piernas, artritis, malestar posicional, ansiedad).[15, 44, 46] Para un cribado rápido, el IRLSSG recomienda una única pregunta validada sobre la sensación desagradable de inquietud en las piernas durante la relajación vespertina o al intentar conciliar el sueño que se alivia al caminar o moverse, la cual reportó tener una sensibilidad del 100% y una especificidad del 96.8% en cribados a gran escala.[15]

El manejo inicial incluye la medición de la ferritina sérica y el porcentaje de saturación de transferrina, estando indicada la reposición de hierro cuando estas medidas se encuentran por debajo del rango de bajo a normal, y con una estrategia objetivo citada de elevar la ferritina por encima de 75 ng/mL.[14, 46] Ya no se recomienda la actigrafía para evaluar los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño debido a problemas de precisión, y la polisomnografía es la única opción recomendada para la evaluación de los movimientos periódicos de las extremidades, aunque no forma parte del proceso diagnóstico estándar para el propio RLS.[46]

Tratamiento basado en la evidencia

El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas afecten la calidad de vida, el funcionamiento diurno, el funcionamiento social o el sueño.[46] La deficiencia de hierro es un factor de riesgo importante para el RLS, y múltiples estudios demuestran que la suplementación con hierro mejora los síntomas neurológicos característicos en las síntesis citadas.[44] Las guías clínicas recomiendan la carboximaltosa férrica (FCM) IV para adultos con RLS de moderado a grave con ferritina sérica ≤300 μg/L y TSAT inferior al 45%, y tanto las terapias con hierro por vía oral como IV deben limitarse a pacientes con TSAT <45% para evitar la sobrecarga de hierro según el marco de las directrices citadas.[15] Se describe que la terapia con hierro IV, en particular la FCM, tiene una eficacia superior, que incluye efectividad incluso cuando la ferritina sérica supera los 75 μg/L, mientras que el hierro por vía oral puede aportar pocos beneficios y está limitado por problemas de absorción y cumplimiento terapéutico, incluido el malestar gastrointestinal.[15]

El uso prolongado de agonistas de la dopamina se ha reevaluado porque la potenciación (empeoramiento iatrogénico o "augmentation") se acumula con el tiempo; los agonistas de la dopamina que antes se consideraban de primera línea ahora se recomiendan de forma condicional debido al riesgo de potenciación en una síntesis de revisión actualizada, con tasas de potenciación notificadas de <10% en estudios a corto plazo, que aumentan con duraciones más largas y varían según el fármaco, la dosis, el tipo de estudio y los criterios de evaluación.[44, 46] En el RLS urémico/ESRD, la potenciación puede ocurrir en el 40–70% de los pacientes que reciben agonistas de la dopamina y en hasta el 80% de los tratados con levodopa, lo que a menudo empeora el estado de los pacientes en comparación con el valor inicial previo al tratamiento en el resumen citado.[45]

Los ligandos α2δ (gabapentinoides) se destacan como alternativas con un riesgo mínimo de potenciación. En la ESRD, los ligandos α2δ muestran un riesgo mínimo de potenciación y se describe que la pregabalina mantiene un perfil de seguridad favorable con un ajuste de dosis sencillo para el aclaramiento renal.[45] En un resumen de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en RLS urémico y ESRD, la pregabalina produjo reducciones medianas de la gravedad en la escala IRLSSG de −5.0 puntos en la semana 6 frente a 0.0 con placebo (p≤0.001) y de −9.0 puntos en la semana 12 frente a −2.0 con placebo (p≤0.001), con sedación leve notificada por el 28% frente al 8% y sin acontecimientos adversos graves atribuibles a la pregabalina.[45] Las estrategias de segunda línea en el RLS asociado a CKD incluyen hierro IV para aquellos que no toleran el hierro por vía oral o que experimentan potenciación, y terapias con opioides como tramadol, oxicodona y metadona en los resúmenes de directrices citados.[14]

Últimos avances y controversias

El rigor diagnóstico impulsa la heterogeneidad de la prevalencia: los criterios revisados del IRLSSG de 2012 enfatizaron la diferenciación del RLS verdadero de sus imitadores al introducir un quinto elemento, y la prevalencia tiende a ser menor en estudios que utilizan métodos diagnósticos más precisos y en el este y sudeste de Asia en comparación con otras regiones en una síntesis.[44] La durabilidad del tratamiento sigue sin resolverse: los datos de seguridad y eficacia a largo plazo para tratamientos repetidos con hierro, en particular el hierro IV, son escasos en la revisión citada, y la falta de respuesta a pesar de la normalización de la ferritina (casi dos tercios continúan con síntomas) indica la existencia de factores contribuyentes más allá del hierro periférico en algunos pacientes.[15] Los biomarcadores mecanísticos podrían guiar finalmente la selección del tratamiento: la administración de pregabalina produjo un patrón distintivo de modulación oscilatoria cortical, y la correspondencia entre el mecanismo molecular, la firma neural y la eficacia clínica sugiere que el perfil oscilatorio cortical podría ser una herramienta de cribado preclínico potencial para candidatos terapéuticos para el RLS.[45]

Comorbilidad y consecuencias

En el RLS urémico, el insomnio crónico afecta hasta al 70% de los casos y la privación de sueño desencadena en cascada fatiga diurna, depresión, ansiedad y un marcado deterioro funcional.[45] Los estudios de cohortes en poblaciones en diálisis sugieren que el RLS urémico predice de forma independiente los eventos cardiovasculares y una mayor mortalidad, y el RLS asociado a CKD se asocia con un aumento de la mortalidad, una mayor incidencia de accidentes cardiovasculares, depresión, insomnio y un deterioro de la calidad de vida en comparación con la CKD sin RLS, aunque se siguen necesitando estudios rigurosos en esta área.[14, 45]

8. Avances transversales

La expansión de la monitorización domiciliaria del sueño está impulsada por la necesidad clínica de una medición objetiva y escalable más allá del laboratorio, dado que la PSG sigue siendo el estándar de oro, pero está limitada por su complejidad, su elevado coste (USD 1500–2000 por noche en los Estados Unidos), la necesidad de personal cualificado y un entorno clínico artificial.[1] La investigación sobre la monitorización domiciliaria del sueño ha convergido en revisiones analíticas de dispositivos «wearables» y «nearables» y estudios de validación empírica en entornos clínicos y de consumo, pero la estandarización insuficiente de los protocolos de validación sigue siendo una limitación central.[1]

La actigrafía ofrece una monitorización longitudinal, pero infiere la continuidad del sueño basándose en supuestos de sueño durante una ventana de tiempo y en umbrales de movimiento para el despertar; habitualmente presenta una alta sensibilidad para detectar el sueño (>90%) pero una baja especificidad para la vigilia (20–70%), lo que puede ser especialmente engañoso en poblaciones con vigilia frecuente antes y a mitad del sueño (p. ej., dolor crónico).[23] Los enfoques complementarios de EEG wearable incluyen dispositivos como Dreem Headband (cinco electrodos secos situados en F7, F8, Fpz, O1, O2; muestreo a 250 Hz; acelerómetro y pulsioxímetro integrados) y Sleep Profiler X4 (electrodos frontopolares AF7, AF8, Fpz; transmisión de datos a la nube; acelerómetro para el movimiento de la cabeza).[1]

Las limitaciones algorítmicas son importantes para la interpretación clínica: se ha observado una sobreestimación sistemática del sueño REM y una subestimación del sueño profundo N3 en entornos de reevaluación, y en trabajos aislados sobre RBD, los algoritmos fueron altamente sensibles a los episodios REM pero mostraron una baja especificidad para los microdespertares en una síntesis citada.[1] A pesar de estas limitaciones, los dispositivos PSG wearables combinados con aprendizaje automático pueden evaluar la continuidad del sueño, las fases del sueño y el espectro de potencia de la EEG con una precisión similar (>80%) a la PSG de laboratorio en los resúmenes citados, lo que motiva el desarrollo continuo hacia la integración multisensorial, protocolos de validación abiertos y analítica de AI que pase de la evaluación retrospectiva a la predicción de riesgos y las recomendaciones personalizadas.[1, 23]

La alteración del sueño está estrechamente vinculada a otros dominios de síntomas a través de relaciones bidireccionales, como lo ejemplifica el dolor crónico, donde un sueño deficiente exacerba el dolor y el dolor altera el sueño, y la privación de sueño puede aumentar la sensibilidad al dolor y dificultar la modulación del dolor.[23]

9. Herramientas de diagnóstico de un vistazo

La selección de la herramienta diagnóstica debe ajustarse al trastorno sospechado y a la probabilidad pretest, reconociendo que cada instrumento captura diferentes dimensiones fisiológicas y presenta puntos ciegos específicos del trastorno.[10, 23] La PSG sigue siendo el estándar de referencia para la evaluación exhaustiva de las fases del sueño, los microdespertares, los eventos respiratorios y los trastornos del sueño comórbidos, mientras que la HSAT mejora el acceso para la OSA no complicada con alta probabilidad pretest, pero puede subestimar la gravedad en casos de enfermedad leve debido a la ausencia de la estadificación del sueño por EEG.[10] Para los trastornos circadianos, se destaca el DLMO como un biomarcador de fase de gran utilidad con sensibilidad y especificidad para el DSWPD, y puede combinarse con diarios de sueño y actigrafía para el registro del ritmo.[12, 38] Para parasomnias como el RBD, la video-PSG es el estándar de oro para documentar el sueño REM sin atonía y para excluir imitadores y presentaciones de pseudo-RBD.[6, 21]

La siguiente tabla resume las herramientas seleccionadas utilizando únicamente atributos respaldados por la evidencia de las fuentes proporcionadas.

10. Pipeline terapéutico

Dos pipelines anclados mecanísticamente dominan la base de evidencia citada de 2024–2026: la modulación de la vía de la orexina y la modificación de la enfermedad basada en incretinas para la OSA asociada a la obesidad.[9, 16] En el insomnio, los DORAs se posicionan como un desarrollo farmacológico reciente de gran relevancia, con una exploración en curso de nuevos agentes como TS-142, diseñados para una absorción rápida y una semivida plasmática corta, aunque se han observado limitaciones en la generalización de los ensayos iniciales debido a las altas tasas de fallo de cribado y a los bajos números de finalización.[17, 30] En la hipersomnolencia, el desarrollo de agonistas de los receptores de orexina se ha enfrentado a limitaciones de seguridad de clase, ejemplificadas por la terminación de un programa de ensayos debido a la elevación de las enzimas hepáticas y a señales de lesión hepática inducida por fármacos al nivel de la ley de Hy, lo que subraya la necesidad de un monitoreo de la seguridad hepática a medida que evolucionan las señales de eficacia.[11]

En la OSA, el programa de fase 3 SURMOUNT-OSA estableció las grandes reducciones del AHI logradas por tirzepatida a las 52 semanas y sus estrictas tasas de respuesta combinada, y una fuente de revisión informa la aprobación de la FDA para el síndrome de apnea obstructiva del sueño asociado a la obesidad en junio de 2024, lo que respalda una nueva era de modificación farmacológica de la enfermedad en los fenotipos de OSA impulsados por la obesidad.[19, 34] Persiste la incertidumbre mecanística con respecto a las vías mediante las cuales la señalización de GLP-1 influye en el control respiratorio y en el tono muscular de las vías respiratorias superiores, y la seguridad y eficacia a largo plazo específicas para la OSA siguen estando caracterizadas de manera incompleta en las revisiones citadas, a pesar de los sólidos datos a las 52 semanas.[3]

Las innovaciones en la implementación también funcionan como un “pipeline” terapéutico al mejorar la administración y la adherencia: el telemonitoreo proporciona retroalimentación en tiempo real y mejora el uso de CPAP a largo plazo, mientras que las vías de atención virtual que combinan cuestionarios, HSAT, inicio remoto y soporte digital de adherencia pueden ampliar el acceso a terapias efectivas cuando las limitaciones de recursos restringen la disponibilidad de especialistas.[10]

11. Puntos prácticos y lagunas de conocimiento

Las recomendaciones de práctica clínica deben equilibrar los criterios diagnósticos operativos con una selección de tratamiento basada en la fisiopatología y un manejo explícito de las comorbilidades y los riesgos asociados.[8, 10, 18] Los puntos siguientes destacan aspectos prácticos respaldados por la evidencia citada.

Puntos prácticos

• Diagnosticar el insomnio crónico utilizando los umbrales de frecuencia y duración de la ICSD-3/DSM-5 (≥3 noches/semana durante ≥3 meses) y documentar las manifestaciones diurnas y una oportunidad de sueño adecuada.[2, 8]
• Utilizar una historia clínica estructurada para el insomnio con el fin de evaluar los problemas de inicio y mantenimiento del sueño, los hábitos desadaptativos, el deterioro diurno y los factores contribuyentes comórbidos (trastornos del estado de ánimo, dolor, RLS, OSA).[18]
• Preferir la CBT-I como tratamiento de primera línea para el insomnio, ya que múltiples directrices principales la recomiendan encarecidamente y las síntesis de evidencia destacan su eficacia superior a largo plazo con pocos efectos adversos.[18]
• Evitar la PSG de rutina como prueba objetiva inicial para el insomnio, a menos que los síntomas sugieran otro trastorno del sueño que requiera exclusión objetiva (p. ej., OSA, parasomnia).[18]
• Al prescribir daridorexant, aplicar la guía de dosificación conforme a la ficha técnica (50 mg dentro de los 30 minutos antes de acostarse si quedan ≥7 horas de sueño; reducir a 25 mg en insuficiencia hepática moderada; evitar en insuficiencia grave).[28]
• En caso de sospecha de OSA, utilizar STOP-Bang o NoSAS para la detección de casos, pero confirmar con PSG o HSAT según la complejidad y la probabilidad preprueba, reconociendo la menor sensibilidad de la HSAT en la OSA leve y su tendencia a subestimar la gravedad sin la estadificación por EEG.[10]
• Tratar la OSA con CPAP como pilar terapéutico abordando explícitamente las barreras de adherencia; interpretar la protección cardiovascular como dependiente de la adherencia, observándose beneficio cuando el uso de CPAP supera las 4 horas/noche en análisis agrupados.[3, 10]
• Para pacientes con OSA moderada a grave intolerantes a la PAP sin colapso palatino concéntrico completo, considerar la estimulación del nervio hipogloso mientras se asesora sobre la invasividad quirúrgica, el costo y las restricciones de elegibilidad.[10]
• En la OSA moderada a grave asociada a la obesidad, considerar tirzepatide cuando sea apropiado, dadas las reducciones del AHI a las 52 semanas de −25.3 y −29.3 eventos/hora en ensayos de fase 3, y el cumplimiento de criterios estrictos de respuesta combinada en hasta el 50.2% de los casos, mientras se monitorizan los eventos adversos gastrointestinales y los eventos adversos graves raros como la pancreatitis observados en los informes de los ensayos.[19]
• Para sospecha de narcolepsia con EDS grave persistente >3 meses, realizar PSG nocturna seguida de MSLT y aplicar los umbrales diagnósticos (latencia media del sueño <8 minutos y ≥2 SOREMPs); considerar la determinación de CSF hypocretin-1 en casos asociados con cataplejía o dudosos.[20]
• Para el DSWPD, documentar un retraso de fase persistente durante ≥3 meses y considerar la medición de DLMO como un biomarcador sensible y específico para distinguir el DSWPD intrínseco de causas circadianas extrínsecas o no circadianas; tratar con luz brillante matutina programada y melatonina administrada en el momento adecuado.[12]
• Para el RBD, priorizar la prevención de lesiones y confirmar el diagnóstico mediante video-PSG que demuestre sueño REM sin atonía; asesorar que el iRBD conlleva un alto riesgo de fenoconversión a largo plazo (metaanálisis: 97% a los 14 años).[6, 21]
• Para el RLS, confirmar los cinco criterios esenciales del IRLSSG, realizar un cribado eficaz con la única pregunta validada del IRLSSG cuando sea apropiado y evaluar el estado del hierro con ferritina y TSAT antes de seleccionar la terapia.[14, 15, 46]

Lagunas de conocimiento

• La validación en el mundo real de la efectividad y seguridad de los DORA sigue siendo una necesidad declarada, a pesar del reconocimiento en las directrices de los DORA como un avance farmacológico importante en el insomnio.[17]
• La falta de comparaciones directas cara a cara entre los DORA limita las estrategias definitivas de selección dentro de la misma clase para el tratamiento del insomnio.[2]
• Las vías mecanísticas que vinculan la señalización de GLP-1 con el control respiratorio y el tono muscular de las vías respiratorias superiores en la OSA siguen sin estar claras, y los datos de eficacia y seguridad a largo plazo de los agonistas del receptor de GLP-1 en la OSA son limitados en las revisiones citadas.[3]
• La inconsistencia en los resultados cardiovasculares de la CPAP persiste, lo que requiere un enfoque continuo en la adherencia y en diseños de ensayos que capturen adecuadamente los efectos modificados por la adherencia.[10]
• No existen biomarcadores establecidos o ampliamente utilizados para detectar sinucleinopatías prodrómicas a pesar del fuerte valor predictivo del iRBD, lo que limita el enriquecimiento de los ensayos de prevención fuera de cohortes especializadas.[21, 24]

La estandarización de la validación de las tecnologías portátiles de sueño sigue siendo insuficiente, y los sesgos algorítmicos (sobreestimación de REM, subestimación de N3; limitaciones en la detección de microdespertares) corren el riesgo de distorsionar la interpretación clínica sin una evaluación comparativa rigurosa.[1]

Conclusiones

El panorama de la medicina del sueño en 2026 se caracteriza por una farmacoterapia alineada mecanicistamente (modulación de la vía de la orexina para el insomnio; modificación de la enfermedad basada en incretinas para la OSA asociada a la obesidad; agentes promotores de la vigilia y agonismo emergente de la orexina para la hipersomnolencia), una conceptualización de la fisiopatología de la OSA basada en endotipos y diagnósticos circadianos anclados en biomarcadores (DLMO) que permiten intervenciones más precisas.[9, 10, 12, 16, 17] Al mismo tiempo, la práctica sigue estando limitada por brechas de implementación (infradiagnóstico, acceso limitado a la PSG, barreras de adherencia a la CPAP), una claridad mecanicista incompleta para terapias emergentes clave y la ausencia de biomarcadores prodrómicos ampliamente implantados para estados de riesgo neurodegenerativo como el iRBD, lo que refuerza la necesidad de vías clínicas integradas que combinen el fenotipado clínico estructurado con herramientas objetivas validadas y asesoramiento longitudinal de riesgos.[1, 3, 18, 24]

Glosario de abreviaturas

• AHI: índice de apnea-hipopnea, notificado como eventos por hora en ensayos clínicos y utilizado para cuantificar el cambio asociado al tratamiento en la gravedad de la OSA.[19]
• CBT-I: terapia cognitivo-conductual para el insomnio, recomendada como tratamiento de primera línea por las principales guías de sueño.[18]
• CPAP: presión positiva continua en las vías respiratorias, el pilar fundamental y estándar de oro para la apnea obstructiva del sueño.[3, 10]
• CSF: líquido cefalorraquídeo, utilizado para la determinación de hipocretina-1 en el diagnóstico y la caracterización fenotípica de la narcolepsia tipo 1.[11, 20]
• DLMO: inicio de la secreción de melatonina con luz tenue, un marcador de fase descrito como altamente sensible y específico para el DSWPD y utilizado en protocolos de fototerapia personalizada.[12, 40]
• DORA: antagonista de los receptores duales de orexina, una clase que bloquea OX1R y OX2R para reducir la vigilia y promover el sueño en la farmacoterapia del trastorno de insomnio.[9, 26]
• DSWPD: trastorno de la fase de sueño-vigilia retrasada, caracterizado por un retraso en el horario del sueño que se repite durante al menos 3 meses y que no se explica mejor por otro trastorno.[12]
• EDS: somnolencia diurna excesiva, un síntoma central que motiva el estudio de la narcolepsia y la evaluación de la hipersomnolencia central.[20]
• ESS: Escala de Somnolencia de Epworth, un cuestionario validado utilizado para cuantificar la somnolencia subjetiva en estudios de narcolepsia y OSA.[19, 20]
• HSAT: prueba domiciliaria de apnea del sueño, aceptada para adultos sin complicaciones con sospecha de OSA de moderada a grave, pero menos sensible para la OSA leve, y que puede subestimar la gravedad si no se realiza la estadificación del sueño por EEG.[10]
• IRLSSG: Grupo Internacional de Estudio del Síndrome de Piernas Inquietas, que define los criterios diagnósticos esenciales y una pregunta de cribado única y validada para el RLS.[15]
• LPS: latencia para el sueño persistente, utilizada como criterio de valoración en ensayos de insomnio que evalúan la mejora en el inicio del sueño.[29, 47]
• MSLT: Prueba de Latencia Múltiple del Sueño, realizada después de una PSG nocturna y utilizada para confirmar la narcolepsia (latencia media del sueño <8 minutos y ≥2 SOREMPs).[20]
• OSA: apnea obstructiva del sueño, caracterizada por el colapso repetitivo de las vías respiratorias superiores durante el sueño con hipoxia intermitente y sueño fragmentado.[3]
• PSG: polisomnografía, el estándar de oro para la evaluación integral del sueño y para confirmar el RBD mediante el sueño REM sin atonía.[10, 21]
• RBD: trastorno de la conducta del sueño REM, una parasomnia caracterizada por la representación de ensueños debido a la pérdida de la atonía fisiológica del sueño REM.[6]
• RLS: síndrome de piernas inquietas, un trastorno sensoromotor diagnosticado clínicamente mediante los criterios esenciales del IRLSSG y asociado con movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño en muchos pacientes.[7, 15]
• SOREMP: período REM de inicio del sueño, una característica diagnóstica en la MSLT para la narcolepsia cuando se observan ≥2 con una latencia media de sueño corta.[20]
• WASO: tiempo de vigilia después del inicio del sueño, un parámetro de mantenimiento del sueño utilizado como criterio de valoración en ensayos de farmacoterapia para el insomnio.[28, 29]