睡眠障碍：基于 ICSD-3-TR 的诊断、机制及新兴药物疗法临床综述

摘要

背景 睡眠是身心健康的核心生物标志物，影响多系统功能和生活质量，睡眠时间不足或睡眠碎片化与高血压和心脏代谢疾病风险增加以及认知和情感健康受损相关。[1] 高疾病负担的临床病症包括失眠障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA)、中枢性嗜睡障碍（尤指发作性睡病）、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、异态睡眠（如 REM 睡眠行为障碍 (RBD)）以及睡眠相关运动障碍（如不安腿综合征 (RLS)）。[2–7]

方法与范围 本综述合成了近期贴近指南的综述和随机试验数据中具有临床指导意义、可引用的研究发现，涵盖症状定义、诊断评估（问卷、多导睡眠图、家庭检测、昼夜节律生物标志物）、机制（过度觉醒和食欲素信号传导、OSA 内表型、hypocretin 缺乏、昼夜节律起搏器生物学、REM 肌张力弛缓通路、脑铁及多巴胺能/谷氨酸能通路）以及循证干预措施，包括行为疗法、设备疗法和新兴药物疗法（双重食欲素受体拮抗剂、针对肥胖相关 OSA 的基于肠促胰岛素的疗法、促醒药物、IV 铁剂和 α2δ 配体）。[4, 7–16]

核心发现 慢性失眠障碍影响全球估计 6–15% 的成年人，且在常规诊疗中经常未被充分认识。[17, 18] OSA 影响约 10 亿人，若不进行治疗，与卒中和全因死亡风险增加 2 至 3 倍相关。[3, 10] 在肥胖相关的中重度 OSA 中，tirzepatide 在两项 3 期临床试验中于第 52 周使呼吸暂停低通气指数 (AHI) 降低了 −25.3 和 −29.3 次/小时，并有高达 50.2% 的受试者达到了严格的复合应答标准。[19] 1 型发作性睡病的特征是猝倒和脑脊液 (CSF) hypocretin-1 显著降低（<110 pg/mL），诊断依据为夜间多导睡眠图，随后进行多次睡眠潜伏期试验 (MSLT)，结果显示平均睡眠潜伏期 <8 分钟且出现 ≥2 次入睡期 REM 睡眠 (SOREMPs)。[11, 20] iRBD 是一种高风险的前驱期突触核蛋白病状态，荟萃分析显示，其在 5 年、10.5 年和 14 年时的表型转化率分别为 33%、82% 和 97%。[21]

结论 现代睡眠医学实践日益要求进行表型精准诊断（包括基于内表型的 OSA 管理和基于生物标志物的昼夜节律评估）以及进行风险分层的治疗选择，整合行为、设备和药物治疗方法，同时明确针对共病（心境障碍、心脏代谢疾病、慢性疼痛、神经退行性疾病）进行干预。[10, 12, 18, 22–24]

1. 引言与分类框架

睡眠障碍已从一种症状性副现象演变为常规可解释的临床信号，因为睡眠是身心健康的关键生物标志物，且睡眠时间不足和睡眠片段化与下游的心脏代谢和神经行为风险相关。[1]在基于 ICSD-3 的疾病分类学中，昼夜节律睡眠-觉醒障碍被明确分类为内源性（例如延迟睡眠-觉醒相位障碍、提前睡眠-觉醒相位障碍、非24小时睡眠-觉醒节律障碍、不规则睡眠-觉醒节律障碍）或外源性（轮班工作、时差）。[5]当代临床实践中强调的其他主要综合征包括失眠障碍（定义为伴有日间表现的入睡或睡眠维持困难）、阻塞性睡眠呼吸暂停（反复发生上气道塌陷，伴有间歇性缺氧和睡眠片段化）、发作性睡病（伴有 REM 分离的中枢性过度嗜睡）、REM 睡眠行为障碍（伴有梦境扮演的 REM 肌张力丧失）以及不宁腿综合征（伴有昼夜加重的感觉运动性移动冲动）。[2–4, 6, 15]

针对这些障碍，现代睡眠医学越来越依赖于

1. 明确的操作性诊断阈值（例如：失眠频率/持续时间；MSLT 临界值；AHI 事件定义），
2. 在客观评估工具之间的仔细选择（实验室多导睡眠监测 vs 居家睡眠呼吸暂停检测 vs 体动记录仪以及新兴的可穿戴 EEG），以及
3. 针对直接病理生理机制的、机制相契合的治疗方案（失眠中的 orexin 过度觉醒；OSA 中的咽部易塌陷性和通气控制特征；发作性睡病中的 hypocretin 缺乏；RBD 中的 REM 肌张力丧失环路故障；RLS 中的脑铁缺乏和神经递质失调）。[2, 4, 8–10, 14, 20]

2. 失眠障碍

失眠被定义为入睡或睡眠维持困难并伴有日间表现，通常被描述为最普遍的睡眠障碍。[2] 大约 30% 至 50% 的成年人报告有短期失眠症状，而高达 10% 的人符合慢性失眠的标准，且在老年人中患病率更高。[2] 慢性失眠障碍在全球成年人中的发病率也被总结为 6–15%，这表明即使采用更严格的诊断标准，该疾病仍会带来巨大的社会群体负担。[17]

定义与流行病学

ICSD-3 和 DSM-5 对慢性失眠的诊断进行了可操作化定义，要求症状每周至少出现 3 次，并持续至少 3 个月。[8] 在基层医疗中，失眠极其普遍，且常与躯体和精神疾病共病，但仍存在诊断不足和治疗不足的情况。[18] 与这种认识不足一致的是，美国国家睡眠基金会的一项调查显示，70% 的受访者表示临床医生从未询问过他们的睡眠情况。[18] 在国际研究中，普通人群中失眠的患病率通常报告在 10–30% 范围内，这反映了定义和确定方法上的差异，并进一步强调了在日常诊疗和研究中采用统一可操作阈值的必要性。[8, 25]

病理生理学

失眠越来越被概念化为一种过度觉醒障碍，患者表现出中枢和自主神经系统的过度激活。[9] 过度觉醒被描述为皮质活动增强、代谢率增加、心率加快和交感神经张力增高。[9] 慢性应激可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，增加促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质醇的释放，从而加剧失眠，在自我强化的循环中使失眠和过度觉醒持续存在。[9] 从急性失眠向慢性失眠的演变由 3P 模型（3P model）界定，其中易感因素、诱发因素和维持因素作用于控制失眠发生和持续的大脑中枢。[8]

食欲素（下丘脑分泌素）信号传导在过度觉醒病理生理学与药物靶向之间提供了一条机制上连贯的桥梁，因为食欲素通过两种 G 蛋白偶联受体（OX1R 和 OX2R）促进觉醒。[2] 下丘脑食欲素神经元协调睡眠-觉醒转换，并整合代谢、情绪和昼夜节律信号，该系统的功能紊乱或过度活跃被认为是导致慢性失眠的重要原因（通过增加觉醒和造成入睡困难）。[9]

诊断标准与检查

临床评估基于与 ICD-11 一致的结构化病史询问：睡眠障碍的性质（入睡潜伏期延长、睡眠维持困难、清晨早醒、非恢复性睡眠）、睡眠常规和不良习惯、日间损害以及相关共病的存在。[18] 必要时，可使用其他筛查工具、实验室检查或睡眠研究来排除其他干扰睡眠的疾病，包括心境障碍、疼痛、不安腿综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停。[18]

严重程度监测可通过失眠严重程度指数（ISI）进行量化，这是一份包含 7 个条目的患者自评问卷，用于评估睡眠障碍的夜间和日间表现，其结果将失眠分类为无失眠、轻度、中度或重度。[18] 多导睡眠图通常不是必需的，也不推荐用于失眠的初始客观评估，这强调了失眠主要是一种临床诊断，仅在怀疑有其他障碍时辅以针对性检测。[18]

循证治疗

主要睡眠指南（包括美国睡眠医学会、美国医师协会和欧洲睡眠研究学会）强烈推荐失眠认知行为治疗（CBT-I）作为一线治疗。[18] 临床综述中总结的证据表明，与失眠药物相比，单独接受 CBT-I 治疗具有更好的长期疗效且不良反应较少，同时也指出目前引用的文献库中尚无直接比较 CBT-I 与双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）的临床试验。[18]

当尽管进行了 CBT-I 但失眠仍持续存在，或者需要针对性的短期症状控制时，药物治疗是最合理的选择，目前越来越强调调节觉醒促进、而非增强 GABA 能镇静作用的食欲素通路疗法。[18, 26] DORAs 通过阻断 OX1R 和 OX2R 来减少觉醒并促进睡眠，被描述为在不显著破坏整体神经生理平衡的情况下促进睡眠启动和维持。[9, 22]

一项纳入了 8 项双盲、随机、安慰剂对照试验（共 5198 名成年人；平均年龄 56.33 岁；67.84% 为女性）的网络荟萃分析，对 daridorexant（25 mg/天、50 mg/天）、lemborexant（5 mg/天、10 mg/天）和 suvorexant（20 mg/天；≥65 岁人群为 15 mg/天）进行了比较，结果发现，在第 1 个月时，所有活性治疗药物在疗效结果（包括主观入睡时间和主观总睡眠时间）方面均优于安慰剂。[27] 在该分析中，与安慰剂相比，接受数种 DORA 方案治疗的患者发生嗜睡的频率更高，其中 lemborexant 10 mg 与 suvorexant 20/15 mg 相比，导致因不良事件停药的比例更高，且嗜睡发生率高于多个对照组。[27] 在机制和临床上，该荟萃分析指出，DORAs 在突然停药后不会导致生理耐受性、戒断反应或反弹型失眠，且对睡眠结构无不良影响。[27]

特定剂量的 daridorexant 临床试验数据表明，入睡后觉醒时间（WASO）获得了具有临床意义的客观改善，在第 1–2 天，5、10、25 和 50 mg 组的 WASO 呈剂量依赖性地分别减少了 28.4、32.3、37.7 和 47.1 分钟（p<0.001）。[28] 在同一引用的试验来源中，接受 daridorexant 5、10、25、50 mg、安慰剂和 zolpidem 治疗的患者中，发生至少一次不良事件的比例分别为 35%、38%、38%、34%、30% 和 40%。[28] 推荐的每日剂量为每日一次，每次 50 mg，在睡前 30 分钟内服用（且需保证至少 7 小时的睡眠时间），中度肝损伤患者的剂量应减至 25 mg，重度肝损伤患者应避免使用。[28]

对一项 3 期随机双盲安慰剂对照试验亚组（合并失眠障碍和未经治疗的轻度 OSA，AHI 5–<15 events/h）进行的事后分析发现，daridorexant 50 mg 在第 1 个月时使多导睡眠图（PSG）测量的 WASO 较基线改善了 −37.7 分钟，在第 3 个月时改善了 −35.4 分钟，且在两个时间点均具有显著的安慰剂校正后差异（第 1 个月为 −24.0 分钟，p=0.0009；第 3 个月为 −19.8 分钟，p=0.0203）。[29] 在该亚组中，daridorexant 50 mg 还使持续睡眠潜伏期（LPS）在第 1 个月时缩短了 −31.0 分钟，在第 3 个月时缩短了 −36.9 分钟，其中在第 3 个月时安慰剂校正后的差异具有显著性（−18.9 分钟，p=0.0039）。[29] 该亚组的安全性研究结果显示，不良事件发生率分别为 41.5%（daridorexant 50 mg 组）、28.2%（daridorexant 25 mg 组）和 31.9%（安慰剂组），其中嗜睡和头痛是最常见的不良事件，且 daridorexant 治疗组中没有患者因不良事件而停药。[29]

下表总结了选定的失眠干预措施以及所引用文献库支持的关键证据要点。

最新进展与争议

真实世界经验报告中总结的欧洲指南评述指出，DORAs 的引入是近期失眠药物治疗领域最重大的进展，同时也指出相关数据仍有待通过日常临床实践经验进行验证。[17] 对比综合分析强调，剂量会影响睡眠维持，在汇总分析中，在同一种药物内部，较高的 DORA 剂量与较长的总睡眠时间相关。[2] 证据局限性仍然突出，包括缺乏不同 DORAs 之间的直接头对头比较，以及许多研究局限于排除了重要共病的成年失眠患者人群，这限制了其对复杂临床人群（如患有心肺疾病或神经退行性疾病的患者）的推广应用。[2] 患者自评的主观睡眠结果可能存在变异和不确定性，需要进行仔细解读，并在可能的情况下与客观测量结果保持一致。[2]

早期阶段的食欲素调节剂不断涌现，例如 TS-142，这是一种旨在快速吸收和短血浆半衰期的新型 DORA，尽管在引用的研究背景中，较高的筛选失败率和较少的完成例数限制了其推广应用性。[30]

共病与后果

慢性失眠与严重的日间功能障碍（包括疲劳、注意力集中困难和情绪变化）相关，并且在机制层面上与心脏病、糖尿病、抑郁、焦虑的发病率增加以及免疫功能减退有关。[9] 失眠与抑郁障碍紧密交织：超过 80% 的重度抑郁症患者报告有显著的睡眠障碍，失眠可能发生在抑郁发作之前，并能预测抑郁症的初始发病和复发，且缓解后持续存在的睡眠障碍与复发风险和治疗敏感性降低相关。[22]

3. 睡眠相关呼吸障碍

OSA的特征是在睡眠期间反复出现上气道完全或部分塌陷，导致间歇性缺氧和睡眠碎片化。[3] 估计的全球疾病负担重大：据估计，OSA 影响着全球 1 billion 人，而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征据描述影响着全球 936 million 成年人，其中包括 425 million 中重度患者。[3, 10] 患病率在男性、老年人以及肥胖个体中有所增加。[3] 在长期队列研究中，未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与卒中和全因死亡风险增加 2- 至 3-fold 相关。[10]

病理生理学

OSA的病理生理学涉及解剖学和功能性因素，从而导致睡眠期间上气道塌陷。[3] 解剖学危险因素包括气道狭窄或易塌陷、扁桃体肥大、巨舌症，以及下颌后缩或上颌骨发育不全等减少气道通畅性的颅面部异常。[3] 功能性因素包括气道肌肉的神经肌肉控制减弱、低觉醒阈值和高环路增益，从而导致通气不稳定。[3] 现代概念模型强调了四个可干预的特征——咽部塌陷性、神经肌肉代偿、环路增益和觉醒阈值——这些特征解释了临床异质性并预测了对治疗的反应（例如，以解剖学塌陷为主的患者对机械支架、手术或舌下神经刺激的反应更好；高环路增益的患者对呼吸稳定策略的反应更好）。[10]

反复发生的阻塞会产生缺氧和再氧合循环，从而导致氧化应激和系统性炎症，由此产生的睡眠碎片化和间歇性缺氧具有多系统影响，会增加心血管、代谢和神经认知功能受损的风险。[3] 肥胖通过上气道周围的脂肪堆积（从而使管腔变窄并增加塌陷性）、肌肉张力降低（特别是在 REM 睡眠期间）以及影响上气道组织的慢性低度系统性炎症来加重 OSA。[31]

诊断标准与检查

病例发现可以通过 STOP-Bang 等筛查工具提供支持，该工具对中重度 OSA 具有高敏感性，但特异性有限，因此需要进行确诊试验。[10] NoSAS 评分提供了一种更新的筛查替代方案，具有相当的诊断准确性，且条目更少。[10]

整夜多导睡眠图（PSG）仍是诊断的金标准，因为它能够对睡眠阶段、觉醒、呼吸事件和共患睡眠障碍进行全面评估。[10] 家庭睡眠呼吸暂停检测在疑似中重度 OSA 的无并发症成年人中已获得认可，以提高诊疗可及性，但它对轻度 OSA 的敏感性较低，且由于缺乏脑电图睡眠分期，可能会低估严重程度。[10] 事件定义细节在临床试验中至关重要，并可能影响其推广性：在最近的一项大型 OSA 药物治疗试验项目中，低通气是由中心阅片室根据美国睡眠医学学会的规则进行评分的，该规则规定气流减少 ≥30% 持续 ≥10 seconds，且伴有 ≥4% 的血氧饱和度下降。[19] 诸如可穿戴设备等诊断创新可以提高可及性，但受到不同研究中睡眠呼吸暂停定义差异性以及某些设备在测量所有睡眠阶段时准确性有限的限制。[32]

循证治疗

持续气道正压通气（CPAP）仍是 OSA 治疗的基石和金标准疗法。[3, 10] 大型随机试验和荟萃分析证实了 CPAP 在使 AHI 恢复正常、改善白天嗜睡和降低血压方面的有效性，尽管在一些试验中其对心血管硬终点的保护作用并不一致。[10] 个体患者数据的荟萃分析表明，心血管获益强烈依赖于依从性，在每晚使用 CPAP 超过 4 hours 的患者中观察到了保护作用。[10] 依从性仍然是一个主要障碍，因为不适、噪音和面罩不便导致难以维持治疗。[3]

替代和辅助疗法越来越根据表型和患者偏好进行选择。下颌前突矫治器是研究最广泛的替代方案，可改善轻中度 OSA 患者的白天嗜睡和生活质量，尽管它们产生的 AHI 降幅通常小于 CPAP。[10] 体位性 OSA（主要发生于仰卧位的事件）影响多达三分之一的患者，体位干预可以降低 AHI，但长期依从性常常限制了其持续获益。[10] 舌下神经刺激已成为对 PAP 不耐受、且无完全同心圆性腭部塌陷的中重度 OSA 患者的一种疗法，尽管手术侵入性、高成本和受限的适用条件限制了其广泛应用。[10] 手术选择显示出不同的持久性：悬雍垂腭咽成形术的疗效不一且存在复发，而上下颌前移术显示出最高的成功率，荟萃分析证实了 AHI 和氧合的长期改善，尤其是在具有颅面危险因素的患者中。[10]

历史上，OSA 的药物治疗主要集中于残留症状，而非气道阻塞。Solriamfetol 和 pitolisant 被批准用于治疗尽管接受了 PAP 治疗但仍残留的白天过度嗜睡，可在不降低 AHI 的情况下改善功能结局。[10] 在一个为期一年的研究背景下，pitolisant 降低了 Epworth 嗜睡量表（ESS）评分，与基线相比合并平均差为 −8.0（95% CI −8.3 to −7.5），引用分析中未报告心血管安全问题。[33]

在 2024-era，针对肥胖相关 OSA 的疾病修饰治疗发生了一项重大转变，即基于肠促胰岛素的疗法。在一项试验总结中，liraglutide 使 AHI 减少了 −12.2 events/hour，而安慰剂组为 −6.1 events/hour，这为减重药物治疗减轻 OSA 负担提供了先例。[3] 3 期 SURMOUNT-OSA 试验确立了 tirzepatide 是肥胖伴中重度 OSA 患者的高效选择：在 week 52，在试验 1 中，tirzepatide 组的平均 AHI 变化为 −25.3 events/hour，而安慰剂组为 −5.3；在试验 2 中，分别为 −29.3 与 −5.5（两者 P<0.001）。[19] 高达 50.2% 接受 tirzepatide 治疗的受试者达到了关键的复合次要终点，即 AHI 少于 5 events/hour，或 AHI 为 5–14 events/hour 且 ESS ≤10，试验作者指出，这一阈值的设定与是否推荐 PAP 治疗的临床决策相关。[19] 试验结论还描述了与安慰剂组相比，tirzepatide 组在体重、缺氧负担、hsCRP、收缩压以及与睡眠相关的患者报告结局方面均有所改善。[19] 两组的不良事件均很常见，但通常为胃肠道反应，且在 tirzepatide 组中更为频繁（在各项试验中为 79.8–83.2% vs 72.8–76.7%），总体严重不良事件报告率为 7.5%，试验 2 中有两例经裁定的急性胰腺炎病例；引用的文献中未报告髓样甲状腺癌。[19]

监管和机制方面的考量在肥胖相关 OSA 中日益交织：一个综述来源指出，在 June 2024，FDA 正式批准 tirzepatide 用于肥胖相关阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，并将其描述为在该框架下首个获得该适应症的基于 GLP-1 的疗法。[34] 在机制上，关于 GLP-1 信号传导影响呼吸控制和上气道肌肉张力的具体途径仍存在不确定性，且在所引用的综述中，OSA 人群中的长期有效性和安全性数据仍然有限。[3]

最新进展与争议

实施科学在 OSA 中日益处于中心地位，因为对 CPAP 依从性的远程监测可以提供实时反馈并改善长期使用情况，而整合了筛查问卷、HSAT、远程启动和数字化依从性支持的虚拟照护路径在扩大患者可及性方面也变得越来越可行。[10] 然而，关于以下方面仍存在争议：

• (i) CPAP 带来的心血管结局信号不一致，这部分可通过依从性的异质性来解释，
• (ii) 与 PSG 相比，通过 HSAT、血氧饱和度测定和可穿戴设备评估会低估疾病严重程度，特别是在轻度疾病或合并症的情况下，以及
• (iii) 药物治疗的试验设计局限性，例如用于评估长期心血管结局的持续时间不足，以及在试验设置中某些患者报告结局指标的最小临床重要差值阈值不确定。[10, 19]

中枢性嗜睡障碍

发作性睡病是一种罕见但具有致残性的神经系统疾病，涉及睡眠-觉醒周期的紊乱，且在许多情况下仍存在漏诊或误诊。[4] ICSD-3 将发作性睡病主要分为 1型 (NT1) 和 2型 (NT2)。[11] 该病通常在青少年期或青年早期发病，而诊断往往延迟 8–12 年，这强化了对慢性日间过度嗜睡 (EDS) 进行系统性评估的必要性。[35]

Pathophysiology

NT1 主要与伴有自身免疫和遗传风险因素的 hypocretin (orexin) 神经元丧失相关，而 hypocretin 神经元的丧失导致促觉醒神经元的放电减少且不一致，从而引起觉醒与睡眠之间的不稳定转换。[4, 20] NT1 的特征是猝倒以及 CSF 中 orexin 水平显著降低，引用的 CSF hypocretin-1 阈值为 <110 pg/mL。[11] 遗传易感性包括 HLA-DQB1*06:02 等位基因，而与发病率增加相关的环境诱因包括 H1N1 流感感染或疫苗接种，包括在感染 H1N1 或接种 Pandemrix 疫苗的儿童和青少年中观察到的发病率增加。[11, 20] 猝倒在机制上被概念化为 REM 肌张力丧失环路侵入觉醒状态。[20]

Diagnostic criteria and workup

持续且严重超过 3 months 的 EDS 值得对发作性睡病进行彻底评估。[20] 主观评估可使用经验证的问卷，如 Epworth Sleepiness Scale 和 Stanford Sleepiness Scale。[20] 确诊需要进行夜间多导睡眠图检查以评估睡眠结构并排除导致 EDS 的其他睡眠障碍，随后在次日进行 MSLT。[20] 公认的诊断标准确认，当平均睡眠潜伏期少于 8 minutes 且在五次小睡机会中出现至少两次 SOREMPs 时，即可确诊发作性睡病。[20] MSLT 在伴有猝倒的患者中的敏感性约为 85%，这突显了其核心作用以及在某些表型中的局限性。[20]

CSF hypocretin-1 测定在适当情况下提供了高特异性的生物标志物补充：伴有猝倒的发作性睡病患者通常表现出 CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL 或低于正常参考值的三分之一，反映了该亚群中极高的诊断特异性 (99%) 和敏感性 (87%)，而在引用的文献框架中，不伴有猝倒的患者中敏感性有所降低。[20]

Evidence-based treatment

发作性睡病治疗的首要目标是对症管理，以使其能够参与日常家庭和职业活动。[20] 约 20 minutes 的定时小睡可以减少清醒期间睡眠发作的频率，据报道，将药物治疗与每日两次定时 15-minute 小睡以及规律的夜间睡眠卫生相结合，与单用药物治疗相比，对主观 EDS 和睡眠发作的改善效果更佳。[20]

药物治疗根据主要症状表型进行选择。在引用的临床摘要中，用于 EDS 的 CNS 兴奋剂和促觉醒药物包括 modafinil、armodafinil、methylphenidate 和 solriamfetol。[20] 来源库中汇总的随机对照试验数据显示，modafinil 可使 ESS 减少 4–6 points (p<0.001)，并将 Maintenance of Wakefulness Test 睡眠潜伏期延长 3–5 minutes (p<0.001)，起始剂量为 100 mg/day，如有需要可滴定至 200–400 mg/day。[11] Solriamfetol III 期临床试验摘要报告，150 mg 和 300 mg 剂量的平均 MWT 分别增加 9.8 和 12.3 minutes（对比 placebo 组的 2.1 minutes），ESS 分别降低 5.4 和 6.4 points（对比 placebo 组的 1.6 points）。[11]

在引用的综述背景中，pitolisant（一种 histamine H3 受体反向激动剂）被批准用于治疗成人发作性睡病患者的 EDS 或猝倒，且 Harmony-CTP 试验摘要报告，pitolisant 36 mg/day 可使 ESS 减少 5–7 points (p<0.001)，延长 MWT 4–6 minutes (p<0.001)，并将每周猝倒发作次数减少 75% (p<0.001)。[4, 11] Sodium oxybate (gamma-hydroxybutyrate salt) 被描述为唯一能同时改善 EDS、猝倒和夜间睡眠中断的药物，成人起始剂量为 4.5 g/night，可滴定至 9 g/night，长期使用伴有 1100–1640 mg/night 的显著钠负荷（相当于每晚 2.8–4.2 g 盐）。[11]

Latest advances and controversies

基于机制的 orexin 受体激动作用正成为发作性睡病中一种靶向病理生理学的治疗策略，但其开发已引发了肝脏安全性担忧：引用的一个临床试验项目因显著的肝酶升高以及符合 Hy's law 药物诱导性肝损伤标准的病例而提前终止。[11] 在该类药物中，目前 OX2R 激动剂的临床研究缺乏与同类药物的头对头比较，尽管概念验证疗效信号不断显现，但这限制了其在治疗路径中的精准定位。[11] 漏诊和诊断延迟仍是发作性睡病和其他罕见病面临的持续挑战，有报道称诊断延迟长达 14 years，并在延迟期间对生活质量、心理压力、就业和事故风险产生负面影响。[36]

Comorbidity and consequences

发作性睡病会增加交通事故的风险，在引用的临床摘要中，患者发生此类事故的可能性据报道是普通人群的三到四倍。[20] 共病很常见：在一次 cohort 分析中，63.4% 的患者呈现至少一种共病。[36]

昼夜节律睡眠-觉醒障碍

昼夜节律睡眠-觉醒障碍源于内部生物钟与外部刺激不同步，从而破坏了睡眠-觉醒时间及其他受昼夜节律调节的活动。[37] 这些障碍可分为内源性或外源性，其中内源性障碍包括睡眠-觉醒时相延迟障碍 (DSWPD)、睡眠-觉醒时相提前障碍、非24小时睡眠-觉醒节律障碍以及不规则睡眠-觉醒节律障碍，而外源性障碍则与轮班工作或时差反应相关。[5]

定义与流行病学

DSWPD 的特征是主要睡眠期延迟，伴有入睡困难以及难以在社交常规时间醒来，且这种延迟反复出现至少 3 个月，并且不能用其他睡眠、精神或医学障碍来更好地解释。[12] 在引用的文献库中，估计有 7–16% 的青少年和青年受到睡眠时相延迟综合征的影响，这证实了其与青少年和青年健康及政策讨论的相关性。[38]

轮班工作睡眠障碍是由与自然睡眠-觉醒模式相冲突的周期性工作日程所致，高达三分之一的轮班工作者可能会出现持续的症状，包括入睡延迟、睡眠片段化、觉醒期过度疲劳以及认知功能受损。[39]

病理生理学

下丘脑中的视交叉上核是使内部生理过程与外部事件同步的主生物钟，它通过眼睛接收光信号，将昼夜节律的光同步锚定于光照输入。[5, 37] 褪黑素分泌与光照-黑暗周期密切相关，被描述为人类生物钟的关键调节剂，其水平在黄昏后开始上升，在 2:00 至 4:00 a.m. 之间达到峰值 (80–120 pg/mL)，并在日间下降 (5–20 pg/mL)。[5] 褪黑素通过包括 MT1 和 MT2 在内的受体发挥作用，其中 MT1 的激活被描述为主要参与 REM 睡眠调节，而 MT2 则影响 NREM 睡眠，且褪黑素的合成并不局限于松果体（也发生在胃肠道细胞、视网膜和骨髓中）。[5]

在 DSWPD 中，延迟的昼夜节律时相评估通常依赖于最低核心体温出现的时间或晚间褪黑素激增（暗光褪黑素分泌启动，DLMO）。[12] 延迟的 DLMO 被描述为对 DSWPD 具有高度的敏感性和特异性，有助于将 DSWPD 与具有外源性昼夜节律或非昼夜节律原因的疾病（例如时差反应、原发性失眠）区分开来。[12] DSWPD 还与总睡眠时间减少、睡眠效率降低以及即使在偏好的就寝时间也有更长的入睡潜伏期相关，并且患者的内稳态反应可能有所不同，表现为在睡眠剥夺后较少进行白天恢复性睡眠或较少提前睡眠时间。[12]

在轮班工作者中，由于非典型光照暴露，自然褪黑素分泌通常会出现错位或受到抑制。在机制框架下，褪黑素通过与视交叉上核中的 MT1 和 MT2 受体相互作用，从而促进昼夜节律的重置。[39]

诊断标准与检查

临床检查可确定，患者的醒来和睡眠时间规律性地晚于偏好或社交可接受的时间，而其睡眠时长仍保持在正常范围内，且入睡后的睡眠质量在其他方面均正常，症状持续时间至少为 3 个月。[38]

客观评估可包括睡眠和活动记录、日间偏好的自我评估以及生理时相标志物的测量，最常为 CTmin 或 DLMO 的时间。[12] DLMO 是一种常用于评估褪黑素水平的指标，在特定病例中可用于评估内源性昼夜节律起搏器的时间。[38] 用于评估睡眠时相延迟综合征中睡眠模式和昼夜节律的基于体动记录仪的方法正在开发和验证中，而在研究背景下，EEG/PSG 已被用于检查作为神经生理学标志物的睡眠阶段转换和梭形波。[38]

循证治疗

昼夜节律干预是靶向时相的，强调受控光照暴露和定时服用褪黑素。根据时相反应曲线，在 CTmin 之后不久于早晨接受强光照射可提前昼夜节律时相和睡眠期，而晚间光照则会抑制褪黑素的产生并阻碍入睡。[12, 38] 在引用的文献综述中，根据 2015 年美国睡眠医学会指南，推荐对 DSWPD 进行外源性褪黑素给药，且褪黑素根据大致与光照相反的时相反应曲线使时相发生移动，在 DLMO 之前的傍晚时分给药可提前昼夜节律时相。[12] 用于睡眠时相延迟综合征的典型褪黑素剂量被描述为在就寝前 30 分钟至 2 小时服用 0.5 至 5 mg，其中相对于昼夜节律时相的给药时间仍是决定疗效的主要因素。[12, 38]

在轮班工作背景下，引用的综合文献显示，在预定睡眠期前约 30 至 60 分钟服用褪黑素可改善主观睡眠质量，研究的剂量范围为速释和缓释剂型中的 2 至 5 mg。[39] 精准疗法正在兴起：一项个性化光照疗法的随机试验，基于从 Apple Watch 活动数据推导出的 DLMO 估算值（经实验室 DLMO 证实），与非个性化对照组（平均 0.84 小时）相比，实现了更大的时相延迟（平均 7.37 小时），p=0.05，这支持了针对夜班工作者开展基于生物标志物的昼夜节律重置方法。[40]

药物类助眠剂可用于促进睡眠，但镇静催眠药治疗 DSWPD 的证据有限，且文献强调，提前入睡并不意味着真正的昼夜节律时相移动或睡眠内稳态的纠正。[12]

共病与后果

未治疗的睡眠时相延迟综合征可能导致认知功能受损和情绪障碍，并增加睡眠相关问题（如睡眠呼吸暂停和失眠）的风险，且 DSWPD 与失眠和/或日间嗜睡相关，进而导致日间功能受损。[12, 38]

与轮班工作相关的昼夜节律紊乱与多种不良后果相关，包括胰岛素抵抗、心血管疾病、胃肠道功能紊乱和免疫力下降，且警觉性降低会导致安全至关重要行业中的工作场所失误和事故。[39]

所提供材料中引用的流行病学汇总表明，轮班工作者患心脏病的风险比白班工作者高约 40%，且睡眠不足会损害糖代谢，并与 2 型糖尿病风险增加相关。[41] 其他被引用的关联包括轮班工作相关的细胞因子表达紊乱（促炎性 IL-6 和抗炎性 IL-10）、生殖障碍、免疫脆弱性，以及 2007 年国际癌症研究机构将昼夜节律紊乱和轮班工作列为致癌因素。[41]

异态睡眠

异态睡眠涉及伴有情感或感觉知觉的异常运动和言语行为，在 ICSD-3 框架中被描述为在相关亚型中与梦境活动相关的障碍。[6] REM 睡眠行为障碍是一种典型的 REM 相关异态睡眠，其特征是由于生理性 REM 肌张力丧失以及 REM 睡眠期间全身骨骼肌张力缺失受损导致梦境演绎，从而允许发生伤害性的梦境行为表现。[6, 21]

定义与流行病学

ICSD-3-TR 诊断框架要求反复发作与生动或暴力梦境相关的复杂运动或言语行为、通过多导睡眠图证实存在 REM 睡眠无肌张力丧失、排除其他原因，并有临床显著后果（如受伤或睡眠受扰）的证据。[13] 在一项综合分析中，普通人群的患病率估计约为 0.5–1%，以男性为主，发病高峰在 50 岁以上。[13] 在汇总文献样本中，87.2% 的病例为男性，平均年龄为 63.6 岁。[6] 针对孤立性/特发性 RBD 的社区 video-PSG 患病率估计值在瑞士和日本分别为 1.06% 和 1.23%，在韩国队列中为 1.34%，在西班牙老年人初级卫生保健队列中为 0.74%。[21]

RBD 及其多导睡眠图特征（REM 肌张力丧失）在 synucleinopathies 中很常见，发生于 30–70% 的帕金森病、70–80% 的路易体痴呆和 70–90% 的多系统萎缩中，且在许多情况下，RBD 先于其他表现出现，这支持将孤立性/特发性 RBD 概念视为前驱期神经退行性变。[42]

病理生理学

其核心机制是 REM 肌张力丧失产生失败，全身骨骼肌张力丧失受损导致梦境演绎行为的发生。[21] 针对 iRBD 的纵向研究发现，超过 90% 的患者最终会表型转化为显性 α-synucleinopathy，这与 iRBD 作为神经退行性疾病生物学和干预试验的前驱期窗口相一致。[21] 神经影像学证据表明多巴胺能和胆碱能系统存在改变，且 RBD 可能代表一个涉及黑质纹状体系统、边缘系统和皮质的多系统神经退行性过程，iRBD 中的纵向顺序表明早期存在纹状体突触多巴胺能功能障碍，随后出现 substantia nigra pars compacta 中的异常铁代谢并伴有 neuromelanin 改变。[43]

诊断标准与检查

诊断标准要求反复发作睡眠相关的发声或复杂运动行为、证实这些行为发生在 REM 睡眠期间（最好通过视频多导睡眠图）、PSG 证实 REM 睡眠无肌张力丧失，并排除可解释该异常的其他睡眠或精神障碍。[21] 在许多研究定义中，至少需要一晚的 video-PSG，且 video-PSG 被描述为 RBD 与其他睡眠障碍之间鉴别诊断的金标准。[6] 鉴别诊断包括 NREM 异态睡眠、阻塞性睡眠呼吸暂停 pseudo-RBD、周期性肢体运动障碍 pseudo-RBD 以及夜间癫痫发作。[21] 通过回顾性回忆进行的梦境内容评估易受回忆偏倚的影响，在没有前瞻性方法的情况下限制了对梦境频率和内容的推论。[6]

循证治疗

一线管理是通过环境安全预防受伤：必须保持安全的睡眠环境，以防止潜在伤害性的夜间行为。[21] 美国睡眠医学会针对患有 iRBD 或因医疗状况导致继发性 RBD 的成人，提供了药物治疗方案的有条件推荐，包括 clonazepam、immediate-release melatonin 和 pramipexole（用于 iRBD）。[21] 引用的综述中总结的纵向证据表明，使用 melatonin 和 clonazepam 与治疗期间恐惧暴力梦境和梦魇的中止相关。[6]

最新进展与争议

RBD 提供了在 synucleinopathy 最早阶段测试潜在治疗方法的契机，但在引用的观点中，针对 synucleinopathy 患者的疾病修饰疗法迄今为止均告失败，这可能是因为临床诊断时的病理改变已过于晚期而无法修饰。[24] 生物标志物的开发仍是一个瓶颈，因为在引用的综合分析中，尚无确立或广泛使用的生物标志物用于检测前驱期 synucleinopathies，尽管 iRBD 对 帕金森病 表型转化具有极高的预测价值（似然比为 130），且在荟萃分析中显示出极高的转化率（5 年时为 33%、10.5 年时为 82%、14 年时为 97%）。[21, 24] 表型异质性仍存在争议：抗抑郁药物与 RBD 出现更早以及在女性中发生相关，并且在某些情况下，抗抑郁药是揭示了典型的神经病理学过程，还是代表了一种独特的病理生理学途径，目前仍不清楚。[24]

7. 睡眠相关运动障碍

RLS (Willis–Ekbom disease) 是一种慢性感觉运动障碍，其症状在休息期间加重，并在傍晚和夜间呈现昼夜节律性加重，在机制框架上体现为感觉运动整合的昼夜节律功能障碍。[15] 许多 RLS 患者还会经历睡眠期周期性肢体运动（发生率高达 80–90% 的患者），这会导致睡眠碎片化，尽管周期性肢体运动并非 RLS 所特有。[7]

定义与流行病学

人群患病率估值因诊断严格度而异。北美人群研究报告称，大约 10% 的成人会出现 RLS 症状，其中约 2–3% 经历需要治疗的临床显著症状。[7] 一项更新的综合分析报告的合并患病率估值为 3% (95% CI 1.4–3.8)，男性 (2.8%) 和女性 (4.7%) 的患病率存在差异。[44] RLS 在女性中更常见，且随年龄增长而增加，妊娠是一个强诱发因素，约有三分之一的女性在妊娠晚期出现症状。[7, 15] RLS 在慢性肾脏病人群中明显更为常见，透析患者的患病率通常为 15–30%，CKD 患者的 RLS 患病率是普通人群的两到三倍，而 ESRD 患者的患病率范围为 15% 至 45%，尿毒症性 RLS 与慢性失眠相关，影响高达 70% 的病例。[14, 45]

病理生理学

目前的模型强调了两种相互关联的中枢机制：脑铁缺乏和多巴胺能功能障碍。[7] 多巴胺能药物和多巴胺受体激动剂可改善症状，支持多巴胺能系统的参与，但其机制框架比单纯的缺乏更为复杂，相关假说包括多巴胺合成和重吸收改变并伴有 D2 受体敏感性降低，以及突触前多巴胺能亢进状态伴有代偿性突触后受体下调，从而导致相对的傍晚和夜间多巴胺不足及症状显现。[15, 44, 46]

RLS 中的铁生物学在临床上具有挑战性，因为血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度百分比等血清标志物不能准确反映脑铁储备，且在一项被引用的综合分析中，仅有 25–44% 的患者存在血清铁缺乏，因此需要谨慎解读外周铁指标。[15] 文献库中引用的 CSF 研究显示，尽管血清铁蛋白正常，但与对照组相比，RLS 患者的 CSF 转铁蛋白水平较高，而铁蛋白水平较低，这与中枢铁缺乏一致，这些发现被解释为提示 CSF 铁蛋白和转铁蛋白是 RLS 诊断和管理的有前景的生物标志物。[15] 遗传易感性显著，同卵双胞胎的一致率达 83%，在一项被引用的总结中，全基因组关联研究确定了多个相关的位点和基因（包括 BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD, TOX3），这些基因增加了人群的遗传风险。[15]

除铁和多巴胺外，其他提出的机制还包括：伴有缺氧诱导因子和 VEGF 升高的缺氧状态激活；由于低腺苷水平促进过度觉醒并激活多巴胺能和缺氧通路的低腺苷能状态；以及由丘脑谷氨酸升高和 α2δ ligands 的治疗作用所支持的谷氨酸能亢进性神经传递。[7, 15, 46]

诊断标准与检查

RLS 的诊断属于临床诊断，依赖于满足五项关键的 IRLSSG 标准，包括：伴有不适感的活动双腿的强烈欲望、在休息期间加重、活动后缓解、傍晚或夜间加重，以及排除模拟症状和其他解释（例如腿部抽筋、关节炎、体位不适、焦虑）。[15, 44, 46] 为了进行快速筛查，IRLSSG 推荐使用一个经过验证的单一问题，即在傍晚放松或尝试入睡时，双腿是否有可通过行走或活动缓解的不适躁动感。据报道，该问题在大规模筛查中的敏感性为 100%，特异性为 96.8%。[15]

初始管理包括测量血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度百分比，当这些指标低于正常偏低范围时，应进行补铁治疗，引用的目标策略是将铁蛋白提高到 75 ng/mL 以上。[14, 46] 由于准确性问题，不再推荐使用体动记录仪来评估睡眠期周期性肢体运动，多导睡眠图是唯一推荐用于评估周期性肢体运动的选择，尽管它不属于 RLS 本身的标准诊断流程。[46]

循证治疗

当症状损害生活质量、日间功能、社交功能或睡眠时，应开始治疗。[46] 铁缺乏是 RLS 的重要危险因素，多项研究在引用的综合分析中表明，补充铁剂可改善特征性神经系统症状。[44] 临床指南建议，对于血清铁蛋白 ≤300 μg/L 且 TSAT 低于 45% 的中重度 RLS 成人患者，可静脉注射（IV）ferric carboxymaltose (FCM)；在引用的指南框架中，口服和 IV 铁剂治疗均应局限于 TSAT <45% 的患者，以避免铁过载。[15] IV 铁剂治疗（尤其是 FCM）被描述为具有更优的疗效，包括在血清铁蛋白超过 75 μg/L 时依然有效，而口服铁剂可能疗效甚微，并受到吸收和依从性问题（包括胃肠道不适）的限制。[15]

由于症状增强（医源性恶化）会随时间推移而累积，多巴胺受体激动剂的长期使用已重新接受评估；在一项更新的综述分析中，由于存在症状增强的风险，此前被视为一线的多巴胺受体激动剂现在仅被条件性推荐，短期研究中报告的症状增强率 <10%，且随治疗时间延长而增加，并因药物、剂量、研究类型和评估标准而异。[44, 46] 在尿毒症性 RLS/ESRD 中，接受多巴胺受体激动剂治疗的患者中有 40–70% 会出现症状增强，而在接受 levodopa 治疗的患者中这一比例高达 80%，在引用的总结中，这往往使患者的状况比治疗前基线更差。[45]

α2δ ligands (gabapentinoids) 被强调为具有极低症状增强风险的替代方案。在 ESRD 中，α2δ ligands 表现出极低的症状增强风险，且 pregabalin 被描述为具有良好的安全性，并可针对肾脏清除率进行简便的剂量调整。[45] 在一项随机双盲安慰剂对照的 ESRD 尿毒症性 RLS 试验总结中，pregabalin 在第 6 周时使 IRLSSG 严重程度中位数降低了 −5.0 分（安慰剂组为 0.0 分，p≤0.001），在第 12 周时降低了 −9.0 分（安慰剂组为 −2.0 分，p≤0.001），轻度镇静的发生率分别为 28% 和 8%，且没有归因于 pregabalin 的严重不良事件。[45] 针对 CKD 相关 RLS 的二线策略包括：对口服铁剂不耐受或出现症状增强的患者进行 IV 铁剂治疗，以及在引用的指南总结中提及的 tramadol、oxycodone 和 methadone 等阿片类药物治疗。[14]

最新进展与争议

诊断严格度导致了患病率的异质性：2012 年修订版 IRLSSG 标准通过引入第五个要素，强调将真正的 RLS 与模拟症状区分开来。在一项综合分析中，在使用更准确诊断方法的研究中，以及与其他地区相比的东亚和东南亚地区，患病率往往较低。[44] 治疗的持久性仍未解决：在引用的综述中，关于重复铁剂治疗（尤其是 IV 铁剂）的长期安全性和有效性数据较少，且尽管铁蛋白正常化但仍无反应（近三分之二的患者持续出现症状）表明，部分患者存在外周铁以外的致病因素。[15] 机制性生物标志物可能最终会指导治疗选择：给予 pregabalin 会产生一种独特的皮质振荡调制模式，分子机制、神经特征和临床疗效之间的对应关系表明，皮质振荡谱分析可作为 RLS 候选治疗药物的潜在临床前筛查工具。[45]

合并症与后果

在尿毒症性 RLS 中，慢性失眠影响高达 70% 的病例，睡眠剥夺进而引发日间疲劳、抑郁、焦虑和显著的功能障碍。[45] 透析人群的队列研究表明，尿毒症性 RLS 独立预测心血管事件和死亡率增加，且与不伴有 RLS 的 CKD 相比，CKD 相关 RLS 与死亡率增加、心血管意外发生率升高、抑郁、失眠和生活质量受损相关，尽管该领域仍需要开展谨慎的研究。[14, 45]

8. 交叉领域进展

居家睡眠监测的扩展是由实验室外可扩展客观评估的临床需求所驱动的，因为 PSG 仍是黄金标准，但受到复杂性、高成本（在美国每晚 USD 1500–2000）、对专业人员的需求以及人工临床环境的限制。[1] 居家睡眠监测的研究已聚焦于可穿戴和“nearable”（近身）设备的分析性综述以及跨临床和消费场景的实证验证研究，但验证方案的标准化不足仍是一个核心限制因素。[1]

体动记录仪（Actigraphy）可提供纵向监测，但其基于特定时间窗口内的睡眠假设和觉醒的活动阈值来推断睡眠连续性；它对检测睡眠通常具有高敏感性（>90%），但对觉醒的特异性较低（20–70%），这在入睡前和睡中频繁觉醒的人群（例如慢性疼痛）中尤其容易产生误导。[23] 互补的可穿戴 EEG 方法包括 Dreem Headband（五个干电极，位于 F7、F8、Fpz、O1、O2；采样率 250 Hz；集成加速度计和脉搏血氧仪）和 Sleep Profiler X4（额极电极 AF7、AF8、Fpz；云数据传输；用于头部运动的加速度计）等设备。[1]

算法限制对临床解释至关重要：在重新评估的研究中已观察到对 REM 的系统性高估和对深皮层 N3 睡眠的低估，并且在单项 RBD 研究中，某项被引用的综合分析指出，算法对 REM 事件高度敏感，但对微觉醒（microarousals）的特异性较低。[1] 尽管存在这些局限性，在被引用的总结中，可穿戴 PSG 设备结合机器学习可以评估睡眠连续性、睡眠阶段和 EEG 功率谱，其准确度（>80%）与基于实验室的 PSG 相似，这推动了向多传感器集成、开放式验证协议以及从回顾性评估转向风险预测和个性化推荐的 AI 分析的持续发展。[1, 23]

睡眠障碍通过双向关系与其他症状领域紧密相连，慢性疼痛就是一个典型的例子：睡眠变差会加剧疼痛，而疼痛又会干扰睡眠，且睡眠剥夺会增加疼痛敏感性并阻碍疼痛调节。[23]

9. 诊断工具一览

诊断工具的选择应与疑似疾病及验前概率相匹配，并需认识到每种仪器捕获的生理维度各有不同，且存在特定疾病的诊断盲区。[10, 23] PSG 仍是全面评估睡眠分期、微觉醒、呼吸事件及共病性睡眠障碍的金标准，而 HSAT 提高了无并发症的高验前概率 OSA 的诊断可及性，但由于缺乏 EEG 睡眠分期，在轻度疾病中可能会低估其严重程度。[10] 对于昼夜节律障碍，DLMO 被强调为一种对 DSWPD 具有敏感性和特异性的高实用性相位生物标志物，并可结合睡眠日记和体动记录仪进行节律记录。[12, 38] 对于诸如 RBD 等异态睡眠，video-PSG 是证实无肌张力 REM 睡眠并排除类似疾患和假性 RBD 表现的金标准。[6, 21]

下表仅基于所提供文献中经医学证据支持的属性，对筛选出的诊断工具进行了归纳总结。

10. 治疗药物管线

在所引用的 2024–2026 年证据库中，两条具有明确机制支持的管线占据主导地位：orexin 通路调节以及针对肥胖相关 OSA 的基于 incretin 的疾病修饰治疗。[9, 16] 在失眠症治疗中，DORAs 被视为近期的一项重要药理学进展，目前正在持续探索诸如 TS-142 等新型药物，此类药物旨在实现快速吸收和短血浆半衰期，尽管由于高筛选淘汰率和较少的完成例数，早期临床试验的普适性局限性已受到关注。[17, 30] 在嗜睡症领域，orexin 受体激动剂的开发面临着同类药物安全性限制，典型案例是某项临床试验项目因肝酶升高和达到 Hy’s law 级别的药物诱导性肝损伤信号而终止，这凸显了随着疗效信号的显现，进行肝脏安全性监测的必要性。[11]

在 OSA 领域，SURMOUNT-OSA 3 期项目确立了 tirzepatide 在 52 周时实现的 AHI 显著降低以及严格的联合反应率，并且有综述文献报告其于 June 2024 获得 FDA 批准用于治疗肥胖相关阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，这开启了肥胖驱动型 OSA 表型药物疾病修饰治疗的新时代。[19, 34] 关于 GLP-1 信号传导影响呼吸控制和上气道肌张力的通路，其机制上的不确定性依然存在，且尽管 52 周的数据强有力，但在引用的综述中，针对 OSA 的长期安全性和有效性尚未得到完整阐明。[3]

实施创新通过优化治疗递送和提高依从性，同样发挥着治疗“管线”的作用：远程监测可提供实时反馈并改善长期 CPAP 的使用，而结合了问卷调查、HSAT、远程启动和数字化依从性支持的虚拟诊疗路径，在资源受限导致专科医生不足时，有望扩大患者获取有效治疗的途径。[10]

11. 实践要点与知识空白

实践建议必须在操作性诊断标准、基于病理生理学的治疗选择，以及对共病和下游风险的明确管理之间取得平衡。[8, 10, 18] 以下要点强调了有引用证据支持的可操作项目。

实践要点

• 使用 ICSD-3/DSM-5 频率和病程阈值（每周≥3晚，持续≥3个月）诊断慢性失眠，并记录日间表现和充足的睡眠机会。[2, 8]
• 利用结构化失眠临床病史评估入睡和睡眠维持困难、适应不良习惯、日间功能障碍以及共病促发因素（心境障碍、疼痛、RLS、OSA）。[18]
• 首选 CBT-I 作为失眠的一线治疗，因为多个主要指南均强烈推荐，且证据总结强调其具有更优的长期疗效和极少的不良反应。[18]
• 避免将常规 PSG 作为失眠的初始客观检测，除非症状提示存在其他需要客观排除的睡眠障碍（如 OSA、异态睡眠）。[18]
• 处方 daridorexant 时，应遵循符合说明书的剂量指导（若剩余睡眠时间≥7小时，在睡前30分钟内服用 50 mg；中度肝功能损害患者减量至 25 mg；重度肝功能损害患者禁用）。[28]
• 对于疑似 OSA，使用 STOP-Bang 或 NoSAS 进行病例筛查，但需根据复杂性和验前概率通过 PSG 或 HSAT 进行确诊，并认识到在没有 EEG 分期的情况下，HSAT 对轻度 OSA 的敏感性有所降低且易低估严重程度。[10]
• 将 CPAP 作为基石疗法治疗 OSA，同时明确解决依从性障碍；将心血管保护作用解读为依从性依赖性，汇总分析显示，当每日 CPAP 使用时间超过 4 小时/晚时方可观察到获益。[3, 10]
• 对于对 PAP 不耐受且无完全同心圆性腭部塌陷的中重度 OSA 患者，可考虑行舌下神经刺激术，同时需就手术侵入性、费用和适用条件限制进行充分告知。[10]
• 对于肥胖相关的中重度 OSA，在合适情况下可考虑使用 tirzepatide，鉴于其在 III 期临床试验中 52 周时 AHI 降幅分别达 −25.3 和 −29.3 次/小时，且高达 50.2% 的患者达到了严格的联合应答标准，同时应监测胃肠道不良事件以及试验报告中指出的胰腺炎等罕见严重不良事件。[19]
• 对于疑似发作性睡病且伴有持续重度 EDS >3 个月的患者，应进行夜间 PSG 监测，随后进行 MSLT，并采用诊断阈值（平均睡眠潜伏期 <8 分钟且 ≥2 次 SOREMPs）；对于伴有猝倒或诊断不明确的病例，可考虑进行脑脊液 hypocretin-1 检测。[20]
• 对于 DSWPD，应记录持续 ≥3 个月的睡眠相位延迟，并考虑将 DLMO 测定作为一种敏感且特异的生物标志物，以区分内在性 DSWPD 与外在性 昼夜节律或非昼夜节律病因；治疗上采用定时晨间强光照射和适时服用褪黑素。[12]
• 对于 RBD，应优先预防外伤，并通过视频 PSG 证实存在无肌张力 REM 睡眠以确诊；告知患者 iRBD 具有极高的长期表型转化风险（ do 荟萃分析：14 年时转化率为 97%）。[6, 21]
• 对于 RLS，应确认 IRLSSG 的五项核心诊断标准，在合适时利用经验证的单项 IRLSSG 问题进行高效筛查，并在选择治疗方案前通过铁蛋白和 TSAT 评估铁状态。[14, 15, 46]

知识空白

• 尽管指南已承认 DORA 是失眠药物治疗领域的重大进展，但 DORA 疗效和安全性的真实世界验证仍是一项明确的需求。[17]
• 缺乏不同 DORA 之间的直接头对头比较，限制了失眠治疗中同类药物明确选择策略的制定。[2]
• 在 OSA 中，连接 GLP-1 信号传导与呼吸控制及上气道肌张力的机制通路仍不清楚，且所引用的文献综述中关于 GLP-1 受体激动剂治疗 OSA 的长期疗效和安全性数据有限。[3]
• CPAP 心血管结局的不一致性依然存在，需要持续关注依从性以及能够充分捕捉依从性调节效应的临床试验设计。[10]
• 尽管 iRBD 具有很强的预测价值，但目前尚无公认或广泛使用的生物标志物来检测前驱期突触核蛋白病，从而限制了专业队列之外预防性试验的受试者富集。[21, 24]

可穿戴睡眠技术的验证标准化仍显不足，在缺乏严格基准评估的情况下，算法偏差（REM 高估、N3 低估；微觉醒检测局限性）可能会扭曲临床解读。[1]

结论

2026年的睡眠医学格局呈现出以下鲜明特征：机制契合的药物疗法（针对失眠的食欲素通路调节、针对肥胖相关 OSA 的基于肠促胰岛素的疾病修饰治疗、以及针对嗜睡症的促醒剂和新兴的食欲素受体激动作用）、内型驱动的 OSA 病理生理学概念化，以及可实现更精准干预的生物标志物锚定昼夜节律诊断（DLMO）。[9, 10, 12, 16, 17] 与此同时，实际临床诊疗仍面临诸多制约，包括实施差距（诊断不足、PSG 普及受限、CPAP 依从性障碍）、关键新兴疗法的机制尚未完全阐明，以及缺乏针对 iRBD 等神经退行性疾病风险状态且广泛应用的前驱期生物标志物。这进一步凸显了构建整合型临床路径的迫切性，即需要将结构化临床表型分析、经验证的客观评估工具以及纵向风险咨询紧密结合。[1, 3, 18, 24]

缩略语表

• AHI: 呼吸暂停低通气指数，在临床试验中以每小时事件数报告，用于量化与治疗相关的 OSA 严重程度变化。[19]
• CBT-I: 失眠认知行为治疗，被主要睡眠指南推荐为一线治疗方法。[18]
• CPAP: 持续气道正压通气，是阻塞性睡眠呼吸暂停治疗的基石和金标准。[3, 10]
• CSF: 脑脊液，用于 1 型发作性睡病诊断和表型分析中的 hypocretin-1 测定。[11, 20]
• DLMO: 黯淡光线褪黑素分泌启动，被描述为对 DSWPD 具有高度敏感性和特异性的相位标记物，用于个体化光照疗法方案中。[12, 40]
• DORA: 双重食欲素受体拮抗剂，一类通过阻断 OX1R 和 OX2R 以减少觉醒并促进睡眠的失眠障碍药物治疗类药物。[9, 26]
• DSWPD: 睡眠-觉醒时相延迟障碍，其特征为睡眠时间延迟持续至少 3 个月，且不能用其他障碍更好地解释。[12]
• EDS: 白天过度嗜睡，是提示进行发作性睡病检查和中枢性嗜睡评估的核心症状。[20]
• ESS: Epworth 嗜睡量表，一种经验证的问卷，用于在发作性睡病和 OSA 研究中量化主观嗜睡程度。[19, 20]
• HSAT: 家庭睡眠呼吸暂停监测，适用于疑似中重度 OSA 的无合并症成年患者，但对轻度 OSA 的敏感性较低，且在没有 EEG 睡眠分期的情况下可能会低估严重程度。[10]
• IRLSSG: 国际不安腿综合征研究组，该研究组制定了 RLS 的核心诊断标准和经验证的单项筛选问题。[15]
• LPS: 持续睡眠潜伏期，在评估入睡改善情况的失眠试验中用作终点。[29, 47]
• MSLT: 多次睡眠潜伏期试验，在整夜 PSG 后进行，用于确诊发作性睡病（平均睡眠潜伏期 <8 分钟且 ≥2 个 SOREMPs）。[20]
• OSA: 阻塞性睡眠呼吸暂停，特征为睡眠期间反复发生上气道塌陷，伴有间歇性缺氧和睡眠碎片化。[3]
• PSG: 多导睡眠监测，是进行综合睡眠评估以及通过 REM 睡眠期肌张力弛缓丧失确诊 RBD 的金标准。[10, 21]
• RBD: REM 睡眠行为障碍，一种以由于生理性 REM 肌张力弛缓丧失导致梦境演绎为特征的异态睡眠。[6]
• RLS: 不安腿综合征，一种通过 IRLSSG 核心标准进行临床诊断的感觉运动障碍，在许多患者中与睡眠期周期性肢体运动相关。[7, 15]
• SOREMP: 睡眠起始快速眼动期，当在 MSLT 中观察到 ≥2 个且伴有较短的平均睡眠潜伏期时，作为发作性睡病的诊断特征。[20]
• WASO: 入睡后觉醒时间，一种睡眠维持参数，在失眠药物治疗试验中用作结局指标。[28, 29]