Distúrbios do Sono: Revisão Clínica de Diagnóstico, Mecanismos e Farmacoterapias Emergentes Alinhadas com o ICSD-3-TR

Resumo

Contexto O sono é um biomarcador essencial da saúde física e mental, influenciando a função multissistêmica e a qualidade de vida, e a duração insuficiente ou a fragmentação do sono estão associadas a um risco aumentado de hipertensão e doença cardiometabólica, bem como ao comprometimento cognitivo e do bem-estar emocional.[1] As entidades clínicas de alta carga abrangem o transtorno de insônia, a apneia obstrutiva do sono (OSA), os transtornos centrais de hipersonolência (notavelmente a narcolepsia), os transtornos do ritmo circadiano de sono-vigília, as parassonias, como o transtorno comportamental do sono REM (RBD), e os transtornos do movimento relacionados ao sono, como a síndrome das pernas inquietas (RLS).[2–7]

Métodos e escopo Esta revisão sintetiza achados clinicamente acionáveis e citáveis de revisões recentes adjacentes a diretrizes e dados de ensaios clínicos randomizados abrangendo definições de sintomas, investigações diagnósticas (questionários, polissonografia, testes domiciliares, biomarcadores circadianos), mecanismos (hiperativação e sinalização de orexina, endótipos de OSA, deficiência de hipocretina, biologia do marcapasso circadiano, circuitos de atonia do REM, ferro cerebral e vias dopaminérgicas/glutamatérgicas) e intervenções baseadas em evidências, incluindo terapias comportamentais, terapias com dispositivos e farmacoterapias emergentes (antagonistas de duplo receptor de orexina; terapia baseada em incretina para OSA associada à obesidade; agentes promotores do despertar; ferro IV e ligantes α2δ).[4, 7–16]

Principais achados Estima-se que o transtorno de insônia crônica afete 6–15% dos adultos em todo o mundo e é frequentemente subreconhecido no atendimento de rotina.[17, 18] A OSA afeta aproximadamente um bilhão de pessoas e, quando não tratada, está associada a um risco duas a três vezes maior de acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas.[3, 10] Na OSA moderada a grave associada à obesidade, a tirzepatida reduziu o índice de apneia-hipopneia (AHI) em −25.3 e −29.3 eventos/hora às 52 semanas em dois ensaios de fase 3 e atingiu critérios rigorosos de resposta combinada em até 50.2% dos participantes.[19] A narcolepsia tipo 1 é caracterizada por cataplexia e redução acentuada de hipocretina-1 no líquido cefalorraquidiano (CSF) (<110 pg/mL), com diagnóstico baseado em polissonografia noturna seguida por um Teste de Latência Múltipla do Sono (MSLT) mostrando latência média do sono <8 minutos e ≥2 períodos de início do sono em REM (SOREMPs).[11, 20] O iRBD é um estado de alto risco de sinucleinopatia prodrômica, com taxas de fenoconversão metanalíticas de 33%, 82% e 97% aos 5, 10.5 e 14 anos.[21]

Conclusões A prática contemporânea da medicina do sono exige cada vez mais um diagnóstico de precisão fenotípica (incluindo o manejo de OSA baseado em endótipos e avaliação circadiana ancorada em biomarcadores) e seleção de tratamento estratificada por risco que integra abordagens comportamentais, de dispositivos e farmacológicas, ao mesmo tempo em que aborda explicitamente as comorbidades (transtornos de humor, doença cardiometabólica, dor crônica, neurodegeneração).[10, 12, 18, 22–24]

1. Introdução e Estrutura de Classificação

O distúrbio do sono progrediu de um epifenômeno sintomático para um sinal clínico rotineiramente interpretável, visto que o sono é um biomarcador essencial da saúde física e mental e porque a duração insuficiente e a fragmentação do sono estão associadas a riscos cardiometabólicos e neurocomportamentais subsequentes.[1] No âmbito da nosologia derivada da ICSD-3, os transtornos do ritmo circadiano de sono-vigília são explicitamente classificados como endógenos (ex.: transtorno da fase de sono-vigília atrasada, transtorno da fase de sono-vigília avançada, transtorno do ritmo de sono-vigília diferente de 24 horas, transtorno do ritmo de sono-vigília irregular) ou exógenos (trabalho em turnos, jet lag).[5] Outras síndromes importantes enfatizadas na prática contemporânea incluem o transtorno de insônia (definido pela dificuldade de iniciar ou manter o sono com manifestações diurnas), apneia obstrutiva do sono (colapso repetitivo das vias aéreas superiores com hipóxia intermitente e sono fragmentado), narcolepsia (hipersonolência central com dissociação do REM), transtorno comportamental do sono REM (perda da atonia do REM com encenação de sonhos) e síndrome das pernas inquietas (desejo sensoriomotor de se mover com piora circadiana).[2–4, 6, 15]

Em todos esses transtornos, a medicina moderna do sono apoia-se cada vez mais em

1. limiares diagnósticos operacionais explícitos (ex.: frequência/duração da insônia; valores de corte do MSLT; definições de eventos de AHI),
2. seleção criteriosa entre ferramentas objetivas (polissonografia laboratorial vs. teste de apneia do sono domiciliar vs. actigrafia e EEG vestível emergente), e
3. terapêuticas mecanisticamente alinhadas que visam a fisiopatologia proximal (hiperdespertar orexinérgico na insônia; colapsabilidade faríngea e traços de controle ventilatório na OSA; deficiência de hipocretina na narcolepsia; falha nos circuitos de atonia do REM no RBD; deficiência de ferro cerebral e neurotransmissão desregulada na RLS).[2, 4, 8–10, 14, 20]

2. Transtorno de Insônia

A insônia é definida como a dificuldade na indução ou manutenção do sono, acompanhada de manifestações diurnas, sendo frequentemente descrita como o distúrbio do sono mais prevalente.[2] Aproximadamente 30% a 50% dos adultos relatam sintomas de insônia de curto prazo, enquanto até 10% preenchem os critérios para insônia crônica, com maior prevalência em indivíduos mais velhos.[2] O transtorno de insônia crônica também é resumido como afetando 6–15% dos adultos globalmente, indicando uma carga populacional substancial, mesmo ao aplicar critérios diagnósticos mais rigorosos.[17]

Definição e epidemiologia

O ICSD-3 e o DSM-5 operacionalizam o diagnóstico de insônia crônica exigindo que os sintomas ocorram pelo menos três vezes por semana e persistam por pelo menos três meses.[8] Na atenção primária, a insônia é altamente prevalente e comumente comórbida com doenças médicas e psiquiátricas, mas continua subdiagnosticada e subtratada.[18] Consistente com esse subreconhecimento, 70% dos entrevistados em uma pesquisa da National Sleep Foundation relataram que os médicos nunca lhes perguntaram sobre o sono.[18] Em estudos internacionais, a prevalência de insônia é frequentemente relatada na faixa de 10–30% na população geral, refletindo diferenças nas definições e na determinação, e reforçando a necessidade de limiares operacionais consistentes na prática rotineira e na pesquisa.[8, 25]

Fisiopatologia

A insônia é cada vez mais conceituada como um transtorno de hiperalerta (hyperarousal), no qual os pacientes demonstram hiperativação do sistema nervoso central e autônomo.[9] O hiperalerta é descrito como atividade cortical aumentada com taxa metabólica elevada, frequência cardíaca elevada e aumento do tônus simpático.[9] O estresse crônico pode reforçar a insônia via ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) com aumento do hormônio liberador de corticotrofina, hormônio adrenocorticotrófico e cortisol, perpetuando a insônia e o hiperalerta em um ciclo de autorreforço.[9] A progressão da insônia aguda para a crônica é estruturada pelo modelo 3P, no qual fatores predisponentes, precipitantes e perpetuadores atuam em centros cerebrais que governam o surgimento e a persistência da insônia.[8]

A sinalização da orexina (hipocretina) fornece uma ponte mecanisticamente coerente entre a fisiologia do hiperalerta e o direcionamento farmacológico, pois a orexina promove a vigília por meio de dois receptores acoplados à proteína G (OX1R e OX2R).[2] Os neurônios de orexina hipotalâmicos coordenam as transições sono-vigília e integram sinais metabólicos, emocionais e circadianos, e a interrupção ou hiperatividade desse sistema é citada como um forte contribuinte para a insônia crônica por meio do aumento do alerta e da dificuldade em iniciar o sono.[9]

Critérios diagnósticos e avaliação

A avaliação clínica está ancorada na história estruturada consistente com questionamentos alinhados à ICD-11: a natureza do distúrbio do sono (atraso no início do sono, dificuldade em permanecer dormindo, despertar precoce, sono não restaurador), rotinas de sono e hábitos desadaptativos, comprometimento diurno e a presença de comorbidades contribuintes.[18] Quando necessário, ferramentas adicionais de triagem e estudos laboratoriais ou do sono são utilizados para excluir outras condições que perturbam o sono, incluindo transtornos de humor, dor, síndrome das pernas inquietas e apneia obstrutiva do sono.[18]

O monitoramento da gravidade pode ser quantificado com o Índice de Gravidade da Insônia (ISI), um questionário de autorrelato do paciente com 7 itens que avalia aspectos noturnos e diurnos do distúrbio do sono, com resultados classificando a insônia como ausente, leve, moderada ou grave.[18] A polissonografia geralmente não é necessária e não é recomendada para a avaliação objetiva inicial da insônia, enfatizando que a insônia é, na maioria das vezes, um diagnóstico clínico suplementado por exames direcionados quando outro distúrbio é suspeitado.[18]

Tratamento baseado em evidências

As principais diretrizes de sono (incluindo a American Academy of Sleep Medicine, o American College of Physicians e a European Sleep Research Society) recomendam fortemente a terapia cognitivo-comportamental para insônia (CBT-I) como tratamento de primeira linha.[18] Evidências resumidas em revisões clínicas indicam que a CBT-I isolada oferece maior eficácia a longo prazo do que medicamentos para insônia, com poucos efeitos adversos, observando que ensaios comparando diretamente a CBT-I com antagonistas de duplo receptor de orexina (DORAs) ainda não estão disponíveis na base de fontes citada.[18]

A farmacoterapia é mais justificável quando a insônia persiste apesar da disponibilidade de CBT-I ou quando o controle sintomático de curto prazo direcionado é necessário, com crescente ênfase em terapias da via da orexina que modulam a promoção da vigília em vez de intensificar a sedação GABAérgica.[18, 26] Os DORAs bloqueiam tanto o OX1R quanto o OX2R para reduzir a vigília e promover o sono, sendo descritos como facilitadores do início e da manutenção do sono sem perturbar significativamente o equilíbrio neurofisiológico geral.[9, 22]

Uma metanálise em rede de oito ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (5198 adultos; idade média de 56.33 anos; 67.84% do sexo feminino) comparou daridorexant (25 mg/dia, 50 mg/dia), lemborexant (5 mg/dia, 10 mg/dia) e suvorexant (20 mg/dia; 15 mg/dia para pessoas ≥65 anos) e descobriu que todos os tratamentos ativos superaram o placebo nos desfechos de eficácia, incluindo o tempo subjetivo para o início do sono e o tempo total de sono subjetivo no mês 1.[27] Nessa análise, a sonolência ocorreu com maior frequência com vários esquemas de DORAs versus placebo, com o lemborexant 10 mg associado a uma maior descontinuação devido a eventos adversos do que o suvorexant 20/15 mg e a uma maior incidência de sonolência do que múltiplos comparadores.[27] Mecanística e clinicamente, os DORAs são descritos nesta metanálise como não associados a tolerância fisiológica, abstinência ou insônia de rebote após descontinuação abrupta, e não associados a efeitos deletérios na arquitetura do sono.[27]

Dados de ensaios com daridorexant específicos por dose mostram melhorias objetivas clinicamente significativas no tempo acordado após o início do sono (WASO), com o WASO reduzido de maneira dose-dependente em 28.4, 32.3, 37.7 e 47.1 minutos nos grupos de 5, 10, 25 e 50 mg ao longo dos dias 1–2 (p<0.001).[28] Na mesma fonte de ensaio citada, pelo menos um evento adverso ocorreu em 35%, 38%, 38%, 34%, 30% e 40% dos pacientes que receberam daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, placebo e zolpidem, respectivamente.[28] A dose diária recomendada é de 50 mg uma vez ao dia, dentro de 30 minutos antes de deitar, quando restarem pelo menos 7 horas para o sono, com redução da dose para 25 mg em caso de insuficiência hepática moderada e devendo ser evitada na insuficiência hepática grave.[28]

Uma análise post hoc de um subgrupo de ensaio clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com transtorno de insônia comórbido e OSA leve não tratada (AHI 5–<15 eventos/h), constatou que o daridorexant 50 mg melhorou o WASO medido por PSG em relação ao basal em −37.7 minutos no mês 1 e −35.4 minutos no mês 3, com diferenças significativas corrigidas por placebo em ambos os pontos de tempo (−24.0 minutos no mês 1, p=0.0009; −19.8 minutos no mês 3, p=0.0203).[29] Nesse subgrupo, o daridorexant 50 mg também melhorou a latência para o sono persistente (LPS) em −31.0 minutos no mês 1 e −36.9 minutos no mês 3, com uma diferença significativa corrigida por placebo no mês 3 (−18.9 minutos, p=0.0039).[29] Os achados de segurança nesse subgrupo incluíram eventos adversos em 41.5% (daridorexant 50 mg), 28.2% (daridorexant 25 mg) e 31.9% (placebo), com sonolência e cefaleia entre os eventos mais comuns, e nenhuma descontinuação devido a eventos adversos nos braços de daridorexant.[29]

A tabela a seguir resume intervenções selecionadas para insônia e os principais pontos de evidência respaldados pela base de fontes citada.

Avanços mais recentes e controvérsias

O comentário das diretrizes europeias resumido em relatórios de experiência do mundo real afirma que a introdução de DORAs tem sido o desenvolvimento farmacológico recente mais significativo na insônia, observando também que os dados ainda precisam ser validados por meio da experiência prática diária.[17] A síntese comparativa enfatiza que a dosagem influencia a manutenção do sono, com doses mais elevadas de DORAs correlacionando-se com maior tempo total de sono para medicamentos individuais em análises agrupadas.[2] As limitações de evidências continuam proeminentes, incluindo a ausência de comparações diretas head-to-head entre diferentes DORAs e a restrição de muitos estudos a coortes de insônia em adultos excluindo comorbidades importantes, o que limita a generalização para populações clínicas complexas, como aquelas com doença cardiopulmonar ou neurodegeneração.[2] Os resultados subjetivos do sono relatados pelos pacientes podem ser variáveis e incertos, exigindo interpretação cuidadosa e alinhamento com medidas objetivas, quando disponíveis.[2]

Agentes moduladores de orexina em fase inicial continuam a surgir, exemplificados pelo TS-142, um novo DORA projetado para absorção rápida e meia-vida plasmática curta, embora altas taxas de falha na triagem (screen-failure) e pequenos números de conclusão tenham limitado a generalização no contexto do estudo citado.[30]

Comorbidade e consequências

A insônia crônica está associada a um comprometimento diurno substancial, incluindo cansaço, dificuldade de concentração e alterações de humor, e está ligada, em termos mecanísticos, ao aumento da incidência de doenças cardíacas, diabetes, depressão, ansiedade e enfraquecimento da função imunológica.[9] A insônia está fortemente interligada com transtornos depressivos: mais de 80% dos indivíduos com transtorno depressivo maior relatam distúrbios significativos do sono; a insônia pode preceder episódios depressivos e prever tanto o desenvolvimento inicial quanto a recorrência da depressão, e o distúrbio persistente do sono após a remissão correlaciona-se com o risco de recaída e menor responsividade terapêutica.[22]

3. Distúrbios Respiratórios Relacionados ao Sono

A OSA é caracterizada por episódios repetitivos de colapso completo ou parcial das vias aéreas superiores durante o sono, resultando em hipóxia intermitente e sono fragmentado.[3] A carga global estimada é substancial: estima-se que a OSA afete um bilhão de pessoas, e a síndrome da apneia obstrutiva do sono é descrita como afetando 936 milhões de adultos em todo o mundo, incluindo 425 million com doença moderada a grave.[3, 10] A prevalência aumenta em homens, idosos e indivíduos com obesidade.[3] A síndrome da apneia obstrutiva do sono não tratada está associada a um risco duas a três vezes maior de acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas em estudos de coorte de longo prazo.[10]

Pathophysiology

A fisiopatologia da OSA envolve fatores anatômicos e funcionais que contribuem para o colapso das vias aéreas superiores durante o sono.[3] Os fatores de risco anatômicos incluem uma via aérea estreita ou colapsável, amígdalas aumentadas, língua grande e anormalidades craniofaciais, como retrognatismo ou hipoplasia maxilar, que reduzem a patência das vias aéreas.[3] Os fatores funcionais incluem controle neuromuscular reduzido dos músculos das vias aéreas, baixo limiar de despertar e alto loop gain, produzindo instabilidade ventilatória.[3] Modelos conceituais contemporâneos enfatizam quatro traços modificáveis — colapsabilidade faríngea, compensação neuromuscular, loop gain e limiar de despertar — que explicam a heterogeneidade clínica e predizem a resposta aos tratamentos (por exemplo, colapso anatômico dominante respondendo melhor a talas mecânicas, cirurgia ou estimulação do nervo hipoglosso; alto loop gain respondendo a estratégias de estabilização respiratória).[10]

A obstrução repetitiva gera ciclos de hipóxia e reoxigenação que contribuem para o estresse oxidativo e a inflamação sistêmica, e a fragmentação do sono e a hipóxia intermitente resultantes têm efeitos multissistêmicos, aumentando o risco de comprometimentos cardiovasculares, metabólicos e neurocognitivos.[3] A obesidade agrava a OSA por meio do acúmulo de gordura ao redor das vias aéreas superiores, o que estreita o lúmen e aumenta a colapsabilidade, redução do tônus muscular, particularmente durante o sono REM, e inflamação sistêmica crônica de baixo grau que afeta os tecidos das vias aéreas superiores.[31]

Diagnostic criteria and workup

A identificação de casos pode ser apoiada por ferramentas de triagem como o STOP-Bang, que possui alta sensibilidade para OSA moderada a grave, mas especificidade limitada que exige testes confirmatórios.[10] O escore NoSAS fornece uma alternativa de triagem mais recente com acurácia diagnóstica comparável e menos itens.[10]

A polissonografia (PSG) noturna completa continua sendo o padrão-ouro diagnóstico porque permite uma avaliação abrangente dos estágios do sono, despertares, eventos respiratórios e distúrbios do sono comórbidos.[10] O teste de apneia do sono domiciliar ganhou aceitação para adultos sem complicações com suspeita de OSA moderada a grave para melhorar o acesso, mas é menos sensível na OSA leve e pode subestimar a gravidade devido à ausência de estadiamento eletroencefalográfico do sono.[10] Os detalhes da definição de eventos são importantes em ensaios clínicos e podem influenciar a generalização: em um programa recente de ensaios clínicos de farmacoterapia para OSA, as hipopneias foram pontuadas centralmente usando uma regra da American Academy of Sleep Medicine que especifica redução de ≥30% no fluxo de ar por ≥10 segundos com dessaturação de oxigênio de ≥4%.[19] Inovações diagnósticas, como wearables, podem melhorar a acessibilidade, mas são limitadas pela variabilidade nas definições de apneia do sono entre os estudos e pela acurácia limitada de alguns dispositivos na medição de todos os estágios do sono.[32]

Evidence-based treatment

A pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) continua sendo a base e a terapia padrão-ouro para a OSA.[3, 10] Grandes ensaios clínicos randomizados e metanálises confirmam a eficácia do CPAP em normalizar o AHI, melhorar a sonolência diurna e reduzir a pressão arterial, embora a proteção de desfechos cardiovasculares duros tenha sido inconsistente em alguns ensaios.[10] Metanálises de dados de pacientes individuais indicam que o benefício cardiovascular é fortemente dependente da adesão, com efeitos protetores observados em pacientes que utilizam CPAP por mais de 4 horas por noite.[10] A adesão continua sendo uma barreira importante, pois o desconforto, o ruído e a inconveniência da máscara contribuem para a dificuldade em manter a terapia.[3]

Terapias alternativas e adjuvantes são cada vez mais selecionadas pelo fenótipo e preferência do paciente. Os dispositivos de avanço mandibular são a alternativa mais amplamente estudada e melhoram a sonolência diurna e a qualidade de vida na OSA leve a moderada, embora geralmente produzam reduções de AHI menores do que o CPAP.[10] A OSA posicional — eventos predominantemente na posição supina — afeta até um terço dos pacientes, e as intervenções posicionais podem reduzir o AHI, mas a adesão a longo prazo frequentemente limita o benefício sustentado.[10] A estimulação do nervo hipoglosso surgiu como uma terapia para pacientes intolerantes à PAP com OSA moderada a grave que não apresentam colapso palatino concêntrico completo, embora a invasividade cirúrgica, o alto custo e a elegibilidade restrita limitem o uso generalizado.[10] As opções cirúrgicas mostram durabilidade variável: a uvulopalatofaringoplastia tem eficácia variável com recidiva, enquanto o avanço maxilomandibular demonstra as maiores taxas de sucesso, com confirmação metanalítica de melhorias a longo prazo no AHI e na oxigenação, particularmente em pacientes com fatores de risco craniofaciais.[10]

A farmacoterapia na OSA historicamente se concentrou nos sintomas residuais em vez da obstrução das vias aéreas. Solriamfetol e pitolisant são aprovados para sonolência diurna excessiva residual apesar da PAP, melhorando os desfechos funcionais sem reduzir o AHI.[10] No contexto de um estudo de um ano, o pitolisant reduziu as pontuações da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) em relação ao valor basal, com diferença média combinada de −8.0 (IC 95% −8.3 a −7.5), sem problemas de segurança cardiovascular relatados na análise citada.[33]

Uma grande mudança na era de 2024 em direção à modificação da doença na OSA associada à obesidade é a terapia baseada em incretinas. A liraglutida reduziu o AHI em −12.2 eventos/hora versus −6.1 eventos/hora com placebo em um resumo de ensaio, apoiando um precedente para a farmacoterapia de perda de peso para reduzir a carga da OSA.[3]. Os ensaios de fase 3 SURMOUNT-OSA estabeleceram a tirzepatida como uma opção de alta eficácia na OSA moderada a grave com obesidade: na semana 52, a alteração média no AHI foi de −25.3 eventos/hora com tirzepatida versus −5.3 com placebo no ensaio 1 e −29.3 versus −5.5 no ensaio 2 (ambos P<0.001).[19] Até 50.2% dos participantes tratados com tirzepatida atingiram um desfecho secundário importante combinado de menos de 5 eventos de AHI/hora ou 5–14 eventos/hora com ESS ≤10, um limite estabelecido que os autores do ensaio observam ser relevante para decisões clínicas sobre se a terapia com PAP pode ser recomendada.[19] As conclusões do ensaio também descrevem melhorias no peso corporal, carga hipóxica, hsCRP, pressão arterial sistólica e desfechos relatados pelos pacientes relacionados ao sono no grupo tirzepatida em comparação com o placebo.[19] Eventos adversos foram comuns em ambos os braços, mas foram geralmente gastrointestinais e mais frequentes com tirzepatida (79.8–83.2% vs 72.8–76.7% nos ensaios), com eventos adversos graves gerais relatados em 7.5% e dois casos adjudicados de pancreatite aguda no ensaio 2; nenhum câncer medular de tireoide foi relatado no texto citado.[19]

Considerações regulatórias e mecanísticas se cruzam cada vez mais na OSA associada à obesidade: uma fonte de revisão afirma que em June 2024 o FDA aprovou oficialmente a tirzepatida para a síndrome da apneia obstrutiva do sono associada à obesidade, descrevendo-a como a primeira terapia baseada em GLP-1 a receber essa indicação sob essa perspectiva.[34] Mecanisticamente, persiste a incerteza em relação às vias específicas pelas quais a sinalização de GLP-1 influencia o controle respiratório e o tônus muscular das vias aéreas superiores, e os dados de eficácia e segurança a longo prazo em populações com OSA permanecem limitados nas revisões citadas.[3]

Latest advances and controversies

A ciência da implementação é cada vez mais central na OSA porque o telemonitoramento da adesão ao CPAP pode fornecer feedback em tempo real e melhorar o uso a longo prazo, e caminhos virtuais de cuidado que integram questionários de triagem, HSAT, iniciação remota e suporte digital de adesão são cada vez mais viáveis para expandir o acesso.[10] No entanto, persistem controvérsias em relação a:

• (i) sinais inconsistentes de desfechos cardiovasculares do CPAP parcialmente explicados pela heterogeneidade de adesão,
• (ii) subestimação da gravidade da doença com HSAT, oximetria e wearables em comparação com a PSG, particularmente em contextos de doença leve ou comorbidades, e
• (iii) limitações no desenho de ensaios para farmacoterapias, tais como duração insuficiente para avaliar desfechos cardiovasculares a longo prazo e limites clinicamente importantes mínimos incertos para algumas medidas de desfechos relatados pelos pacientes em cenários de ensaios.[10, 19]

Distúrbios Centrais de Hipersonolência

A narcolepsia é um distúrbio neurológico raro, mas incapacitante, que envolve a perturbação do ciclo sono-vigília e permanece subdiagnosticado ou diagnosticado incorretamente em muitos cenários.[4] O ICSD-3 classifica a narcolepsia principalmente em tipo 1 (NT1) e tipo 2 (NT2).[11] O início ocorre comumente na adolescência ou no início da idade adulta, enquanto o diagnóstico é frequentemente retardado em 8–12 anos, reforçando a necessidade de uma avaliação estruturada da sonolência excessiva diurna (EDS) crônica.[35]

Fisiopatologia

O NT1 está associado principalmente à perda de neurônios produtores de hipocretina (orexina) com fatores de risco autoimunes e genéticos, e a perda de neurônios de hipocretina leva a um disparo reduzido e inconsistente de neurônios promotores da vigília, com transições instáveis entre a vigília e o sono.[4, 20] O NT1 é caracterizado por cataplexia e níveis significativamente reduzidos de orexina no CSF, com um limiar citado de <110 pg/mL para hipocretina-1 no CSF.[11] A suscetibilidade genética inclui o alelo HLA-DQB1*06:02, e os gatilhos ambientais associados ao aumento da incidência incluem a infecção ou vacinação contra o vírus influenza H1N1, incluindo o aumento da incidência observado em crianças e adolescentes infectados por H1N1 ou que receberam a vacina Pandemrix.[11, 20] A cataplexia é conceitualizada mecanisticamente como a intrusão do circuito de atonia do sono REM na vigília.[20]

Critérios diagnósticos e investigação

A presença de EDS persistente e grave com duração superior a 3 meses justifica uma avaliação minuciosa para narcolepsia.[20] A avaliação subjetiva pode utilizar questionários validados, como a Epworth Sleepiness Scale e a Stanford Sleepiness Scale.[20] A confirmação diagnóstica envolve polissonografia noturna para avaliar a arquitetura do sono e excluir outros distúrbios do sono que contribuam para a EDS, seguida pelo MSLT no dia seguinte.[20] Os critérios diagnósticos estabelecidos confirmam a narcolepsia quando a latência média do sono é inferior a 8 minutos e ocorrem pelo menos dois SOREMPs em cinco oportunidades de cochilo.[20] A sensibilidade do MSLT é de aproximadamente 85% em pacientes com cataplexia, destacando tanto o seu papel central quanto as suas limitações em determinados fenótipos.[20]

A dosagem de hipocretina-1 no CSF fornece um complemento de biomarcador de alta especificidade em contextos apropriados: pacientes com narcolepsia acompanhada de cataplexia normalmente demonstram hipocretina-1 no CSF ≤110 pg/mL ou menos de um terço dos valores de referência, refletindo alta especificidade diagnóstica (99%) e sensibilidade (87%) nesse subgrupo, com sensibilidade reduzida em pacientes sem cataplexia na abordagem da fonte citada.[20]

Tratamento baseado em evidências

O objetivo principal do tratamento da narcolepsia é o manejo sintomático para permitir a participação em atividades diárias domésticas e ocupacionais.[20] Cochilos programados de aproximadamente 20 minutos podem reduzir a frequência de episódios de sono durante as horas de vigília, e a combinação de agentes farmacológicos com dois cochilos programados de 15 minutos por dia e uma higiene consistente do sono noturno tem sido relatada como geradora de resultados superiores para a EDS subjetiva e ataques de sono em comparação com a farmacoterapia isolada.[20]

A farmacoterapia é selecionada pelo fenótipo de sintoma dominante. Os estimulantes do CNS e agentes promotores da vigília utilizados para EDS incluem modafinila, armodafinila, metilfenidato e solriamfetol nos resumos clínicos citados.[20] Dados de ensaios clínicos randomizados e controlados resumidos na base de fontes relatam que a modafinila reduz a ESS em 4–6 pontos (p<0.001) e prolonga a latência do sono no Maintenance of Wakefulness Test em 3–5 minutos (p<0.001), com a dosagem iniciada em 100 mg/dia e titulada para 200–400 mg/dia, se necessário.[11] Os resumos dos ensaios de fase III do solriamfetol relatam aumentos médios no MWT de 9.8 e 12.3 minutos (vs 2.1 minutos com placebo) e reduções na ESS de 5.4 e 6.4 pontos (vs 1.6 pontos com placebo) para as doses de 150 mg and 300 mg, respectivamente.[11]

O pitolisant, um agonista inverso do receptor H3 da histamina, está aprovado para o tratamento de EDS ou cataplexia em adultos com narcolepsia no contexto da revisão citada, e o resumo do ensaio Harmony-CTP relata que o pitolisant 36 mg/day reduziu a ESS em 5–7 pontos (p<0.001), prolongou o MWT em 4–6 minutos (p<0.001) e diminuiu os episódios semanais de cataplexia em 75% (p<0.001).[4, 11] O oxibato de sódio (sal de gama-hidroxibutirato) é descrito como o único agente que melhora simultaneamente a EDS, a cataplexia e o sono noturno fragmentado, com uma dose inicial em adultos de 4.5 g/night, titulável até 9 g/night, sendo o uso a longo prazo associado a uma carga significativa de sódio de 1100–1640 mg/night (o que equivale a 2.8–4.2 g de sal por noite).[11]

Avanços recentes e controvérsias

O agonismo do receptor de orexina baseado no mecanismo está emergindo como uma estratégia direcionada à fisiopatologia na narcolepsia, mas o desenvolvimento levantou preocupações de segurança hepática: um programa de ensaios citado foi descontinuado precocemente devido à elevação significativa das enzimas hepáticas e a casos que preenchiam os critérios da lei de Hy para lesão hepática induzida por fármacos.[11] Em toda a classe, os estudos clínicos atuais de agonistas OX2R carecem de comparações diretas (head-to-head) com agentes comparáveis, limitando o posicionamento preciso nos algoritmos terapêuticos, mesmo à medida que os sinais de eficácia de prova de conceito evoluem.[11] O subdiagnóstico e o atraso diagnóstico continuam a ser desafios persistentes na narcolepsia e noutros distúrbios raros, com relatos de atraso no diagnóstico que chega a até 14 anos e consequências negativas para a qualidade de vida, sofrimento psicológico, emprego e risco de acidentes durante o intervalo de atraso.[36]

Comorbidades e consequências

A narcolepsia confere um risco elevado de acidentes de veículos automotores, com relatos de que os pacientes têm uma probabilidade três a quatro vezes maior de se envolverem em tais incidentes do que a população geral nos resumos clínicos citados.[20] A comorbidade é comum: em uma análise de coorte, 63.4% dos pacientes apresentaram pelo menos uma comorbidade.[36]

Distúrbios do Ritmo Circadiano de Sono-Vigília

Os distúrbios do ritmo circadiano de sono-vigília surgem quando o relógio fisiológico interno não está sincronizado com os estímulos externos, perturbando o tempo de sono-vigília e outras atividades reguladas pelo ritmo circadiano.[37] Esses distúrbios podem ser classificados como endógenos ou exógenos, sendo que os distúrbios endógenos incluem o distúrbio da fase de sono-vigília atrasada (DSWPD), distúrbio da fase de sono-vigília avançada, distúrbio do ritmo sono-vigília diferente de 24 horas e distúrbio do ritmo sono-vigília irregular, e os distúrbios exógenos estão associados ao trabalho em turnos ou ao jet lag.[5]

Definição e epidemiologia

O DSWPD é caracterizado por um atraso no período principal de sono, com dificuldade para iniciar o sono e acordar em horários socialmente adequados, sendo que o atraso é recorrente por pelo menos três meses e não é mais bem explicado por outro distúrbio do sono, mental ou médico.[12] Estima-se que 7–16% dos adolescentes e adultos jovens sejam afetados pela síndrome da fase atrasada do sono na base de resumo citada, sustentando sua relevância para a saúde de adolescentes e adultos jovens e discussões de políticas públicas.[38]

O distúrbio do sono do trabalho em turnos é causado por esquemas de trabalho recorrentes que conflitam com os padrões naturais de sono-vigília, e até um terço dos trabalhadores em turnos podem apresentar sintomas persistentes, incluindo atraso no início do sono, sono fragmentado, cansaço excessivo durante os períodos de vigília e desempenho cognitivo comprometido.[39]

Fisiopatologia

O núcleo supraquiasmático no hipotálamo funciona como o relógio mestre que sincroniza os processos internos com os eventos externos e recebe sinais de luz através dos olhos, ancorando o arrastamento circadiano à entrada fótica.[5, 37] A secreção de melatonina está intimamente relacionada ao ciclo claro-escuro e é descrita como um regulador-chave do relógio biológico humano, com níveis que aumentam após o anoitecer, atingindo o pico entre 2:00 e 4:00 a.m. (80–120 pg/mL) e caindo durante o dia (5–20 pg/mL).[5] A melatonina atua através de receptores incluindo o MT1 e MT2, com a ativação do MT1 descrita como estando envolvida principalmente na regulação do sono REM e o MT2 influenciando o sono NREM, sendo que a síntese de melatonina não se limita à glândula pineal (ocorrendo também em células gastrointestinais, retina e medula óssea).[5]

No DSWPD, a avaliação da fase circadiana atrasada frequentemente depende do momento da temperatura corporal central mínima ou do pico noturno de melatonina (dim light melatonin onset, DLMO).[12] O DLMO atrasado é descrito como altamente sensível e específico para o DSWPD e útil para distinguir o DSWPD de condições com causas circadianas extrínsecas ou não circadianas (por exemplo, jet lag, insônia primária).[12] O DSWPD também está associado à redução do tempo total de sono e da eficiência do sono, além de maior latência de início do sono mesmo em horários de deitar preferidos, e as respostas homeostáticas podem diferir de tal forma que os pacientes têm menor probabilidade de ter sono de recuperação diurno ou de avançar o horário do sono após privação de sono.[12]

Em trabalhadores em turnos, a produção natural de melatonina frequentemente está desalinhada ou suprimida devido à exposição atípica à luz, e a melatonina interage com os receptores MT1 e MT2 no núcleo supraquiasmático para facilitar o realinhamento circadiano sob uma abordagem mecanicista.[39]

Critérios diagnósticos e avaliação clínica

A avaliação clínica estabelece que os horários de acordar e dormir são regularmente mais tardios do que o preferido ou socialmente aceitável, enquanto a duração do sono permanece dentro de uma faixa típica e a qualidade do sono após o início do sono é normal, com duração dos sintomas de pelo menos três meses.[38]

A avaliação objetiva pode incluir o registro de sono e atividade, autoavaliação da preferência diurna e medição de marcadores de fase fisiológicos, mais frequentemente o momento da CTmin ou do DLMO.[12] O DLMO é uma medida comumente utilizada para avaliar os níveis de melatonina e pode ser aproveitado para avaliar o tempo do marcapasso circadiano endógeno em casos selecionados.[38] Métodos baseados em actigrafia para avaliar padrões de sono e ritmos circadianos na síndrome da fase atrasada do sono estão em desenvolvimento e validação, e o EEG/PSG tem sido utilizado para examinar as transições de estágio do sono e fusos como marcadores neurofisiológicos em contextos de pesquisa.[38]

Tratamento baseado em evidências

As intervenções circadianas são direcionadas à fase, enfatizando a exposição controlada à luz e a administração programada de melatonina. A exposição matinal à luz brilhante logo após a CTmin avança a fase circadiana e o período de sono de acordo com uma curva de resposta de fase, ao passo que a luz noturna pode suprimir a produção de melatonina e impedir o início do sono.[12, 38] A administração de melatonina exógena é recomendada para o DSWPD pelas diretrizes de 2015 da American Academy of Sleep Medicine na fonte de revisão citada, e a melatonina altera a fase de acordo com uma curva de resposta de fase aproximadamente inversa à da luz, sendo que a dosagem no início da noite, antes do DLMO, avança a fase circadiana.[12] As dosagens típicas de melatonina para a síndrome da fase atrasada do sono são descritas como 0,5 a 5 mg tomadas de 30 minutos a 2 horas antes de dormir, mantendo-se o tempo em relação à fase circadiana como um importante determinante da resposta.[12, 38]

Em contextos de trabalho em turnos, a qualidade subjetiva do sono melhorou quando a melatonina foi tomada aproximadamente 30 a 60 minutos antes do período de sono pretendido na síntese citada, com doses investigadas variando de 2 a 5 mg em formulações de liberação imediata e prolongada.[39] Abordagens de precisão estão surgindo: um ensaio randomizado de terapia de luz personalizada baseada em estimativas de DLMO derivadas de dados de atividade do Apple Watch (confirmadas por DLMO em laboratório) alcançou um atraso de fase maior (média de 7,37 horas) do que o controle não personalizado (média de 0,84 horas), com p=0,05, apoiando uma abordagem ancorada em biomarcadores para o realinhamento circadiano em trabalhadores do turno da noite.[40]

Auxiliares farmacológicos do sono podem ser usados para promover o sono, mas as evidências de hipnóticos no DSWPD são limitadas, e a literatura enfatiza que o avanço do início do sono não implica em uma mudança real da fase circadiana ou correção da homeostase do sono.[12]

Comorbidades e consequências

A síndrome da fase atrasada do sono não tratada pode levar ao comprometimento da função cognitiva e a distúrbios do humor, além de aumentar o risco de problemas relacionados ao sono, como apneia do sono e insônia, e o DSWPD está associado à insônia e/ou sonolência diurna, com o consequente comprometimento da função diurna.[12, 38] A perturbação circadiana associada ao trabalho em turnos tem sido implicada em desfechos adversos, incluindo resistência à insulina, distúrbios cardiovasculares, desregulação gastrointestinal e defesas imunológicas enfraquecidas, e a redução do estado de alerta contribui para erros e acidentes de trabalho em indústrias críticas para a segurança.[39] A síntese epidemiológica citada no material fornecido indica que os trabalhadores em turnos têm um risco cerca de 40% maior de doença cardíaca do que os trabalhadores diurnos e que o sono insuficiente prejudica o metabolismo da glicose e está associado a um risco aumentado de diabetes tipo 2.[41] Associações adicionais citadas incluem a perturbação relacionada ao trabalho em turnos na expressão de citocinas (IL-6 pró-inflamatória e IL-10 anti-inflamatória), distúrbios reprodutivos, vulnerabilidade imunológica e a classificação dos distúrbios do ritmo circadiano e do trabalho em turnos como fatores carcinogênicos pela International Agency for Research on Cancer em 2007.[41]

Parassonias

As parassonias envolvem comportamentos motores e vocais incomuns com percepções emocionais ou sensoriais e são descritas no âmbito do ICSD-3 como distúrbios associados à mentação do sonho em subtipos relevantes.[6] O transtorno comportamental do sono REM é uma parassonia prototípica relacionada ao REM, caracterizada pela encenação de sonhos causada pela perda da atonia fisiológica do REM e pelo comprometimento da atonia muscular esquelética generalizada do sono REM, permitindo a encenação prejudicial de sonhos.[6, 21]

Definição e epidemiologia

O enquadramento diagnóstico do ICSD-3-TR exige episódios repetidos de comportamentos motores ou vocais complexos associados a sonhos vívidos ou violentos, confirmação polissonográfica de sono REM sem atonia, exclusão de outras causas e evidência de consequências clinicamente significativas, tais como lesões ou perturbação do sono.[13] A prevalência na população geral é estimada em aproximadamente 0,5–1%, com predominância masculina e pico de incidência após os 50 anos de idade em uma síntese.[13] Em uma amostra combinada da literatura, 87,2% dos casos eram homens e a média de idade era de 63,6 anos.[6] As estimativas de prevalência de vídeo-PSG na comunidade para RBD isolado/idiopático incluem 1,06% e 1,23% na Suíça e no Japão, com estimativas adicionais de 1,34% em uma coorte coreana e 0,74% em uma coorte espanhola de cuidados primários de idosos.[21]

O RBD e sua marca polissonográfica (perda de atonia do REM) são comuns em todas as sinucleinopatias, ocorrendo em 30–70% da doença de Parkinson, 70–80% da demência com corpos de Lewy e 70–90% da atrofia de múltiplos sistemas e, em muitos casos, o RBD precede outras manifestações, apoiando o constructo do RBD isolado/idiopático como neurodegeneração prodrômica.[42]

Fisiopatologia

O mecanismo central é a falha na geração da atonia do REM, com o comprometimento da atonia muscular esquelética generalizada permitindo comportamentos de encenação de sonhos.[21] Estudos longitudinais sobre o iRBD constataram que mais de 90% dos pacientes eventualmente sofrem fenoconversão para uma α-sinucleinopatia manifesta, consistente com o iRBD como uma janela prodrômica para a biologia de doenças neurodegenerativas e ensaios de intervenção.[21] Evidências de neuroimagem sugerem alterações nos sistemas dopaminérgico e colinérgico e que o RBD pode representar um processo neurodegenerativo multissistêmico envolvendo o sistema nigroestriatal, o sistema límbico e o córtex, com ordenação longitudinal no iRBD sugerindo disfunção dopaminérgica sináptica estriatal precoce seguida por metabolismo anormal do ferro na substantia nigra pars compacta associado a alterações de neuromelanina.[43]

Critérios diagnósticos e investigação clínica

Os critérios diagnósticos exigem episódios repetidos de vocalização relacionada ao sono ou comportamentos motores complexos, documentação de que os comportamentos ocorrem durante o sono REM (preferencialmente por vídeo-polissonografia), demonstração por PSG de sono REM sem atonia e exclusão de outros distúrbios do sono ou mentais que expliquem a perturbação.[21] Pelo menos uma noite de vídeo-PSG é necessária em muitas definições de pesquisa, e a vídeo-PSG é descrita como o padrão-ouro para o diagnóstico diferencial entre RBD e outros distúrbios do sono.[6] O diagnóstico diferencial inclui parassonias do sono NREM, pseudo-RBD por apneia obstrutiva do sono, pseudo-RBD por distúrbio de movimentos periódicos dos membros e crises epilépticas noturnas.[21] A avaliação do conteúdo dos sonhos por recordação retrospectiva é vulnerável ao viés de memória, limitando a inferência sobre a frequência e o conteúdo dos sonhos sem métodos prospectivos.[6]

Tratamento baseado em evidências

O manejo de primeira linha é a prevenção de lesões por meio da segurança ambiental: um ambiente seguro para dormir deve ser mantido para evitar comportamentos noturnos potencialmente prejudiciais.[21] A American Academy of Sleep Medicine fornece recomendações condicionais para opções de farmacoterapia em adultos com iRBD ou RBD secundário a condições médicas, incluindo clonazepam, melatonina de liberação imediata e pramipexol (para iRBD).[21] Evidências longitudinais resumidas na revisão citada indicam que o uso de melatonina e clonazepam está associado à suspensão de pesadelos e sonhos violentos e assustadores durante o tratamento.[6]

Avanços recentes e controvérsias

O RBD oferece uma oportunidade para testar tratamentos potenciais nos estágios iniciais da sinucleinopatia, mas as terapias modificadoras da doença para pacientes com sinucleinopatia falharam até o momento na perspectiva citada, potencialmente porque a patologia no momento do diagnóstico clínico já está muito avançada para ser modificada.[24] O desenvolvimento de biomarcadores continua sendo um gargalo devido à inexistência de biomarcadores estabelecidos ou amplamente utilizados para detectar sinucleinopatias prodrômicas na síntese citada, apesar do alto valor preditivo do iRBD para a fenoconversão da doença de Parkinson (razão de verossimilhança de 130) e das fortes taxas de conversão em metanálise (33% aos 5 anos, 82% aos 10,5 anos, 97% aos 14 anos).[21, 24] A heterogeneidade de fenótipos continua sendo uma controvérsia: medicamentos antidepressivos estão associados ao surgimento mais precoce do RBD e em mulheres, e permanece desconhecido se os antidepressivos desmascaram processos neuropatológicos típicos ou se representam uma via fisiopatológica distinta em alguns casos.[24]

7. Distúrbios do Movimento Relacionados ao Sono

A RLS (doença de Willis–Ekbom) é um distúrbio sensoriomotor crônico no qual os sintomas pioram durante o repouso e apresentam predominância circadiana no final do dia e à noite, refletida, sob um enquadramento mecanicista, como uma disfunção circadiana da integração sensoriomotora.[15] Muitos indivíduos com RLS também apresentam movimentos periódicos dos membros durante o sono, ocorrendo em até 80–90% dos pacientes e contribuindo para a fragmentação do sono, embora os movimentos periódicos dos membros não sejam específicos da RLS.[7]

Definição e epidemiologia

As estimativas de prevalência populacional variam de acordo com o rigor diagnóstico. Estudos populacionais na América do Norte relatam que aproximadamente 10% dos adultos apresentam sintomas de RLS, com cerca de 2–3% apresentando sintomas clinicamente significativos que requerem tratamento.[7] Uma estimativa de prevalência combinada relatada em uma síntese atualizada foi de 3% (95% CI 1.4–3.8), com a prevalência diferindo entre o sexo masculino (2.8%) e o sexo feminino (4.7%).[44] A RLS é mais comum em mulheres e aumenta com a idade, e a gravidez é um forte fator precipitante, com cerca de um terço das mulheres apresentando sintomas no terceiro trimestre.[7, 15] A RLS é substancialmente mais comum em populações com doença renal crônica, com prevalência em diálise geralmente de 15–30% e a RLS sendo duas a três vezes mais comum na CKD do que na população geral, enquanto a prevalência na ESRD varia de 15% a 45% e a RLS urêmica está associada à insônia crônica, afetando até 70% dos casos.[14, 45]

Fisiopatologia

Os modelos atuais enfatizam dois mecanismos centrais interconectados: a deficiência de ferro cerebral e a disfunção dopaminérgica.[7] Os agentes dopaminérgicos e os agonistas da dopamina melhoram os sintomas, apoiando o envolvimento dopaminérgico, mas o modelo mecanicista é mais complexo do que uma simples deficiência, com hipóteses que abrangem a alteração na síntese e recaptação de dopamina com sensibilidade reduzida dos receptores D2 e, alternativamente, estados hiperdopaminérgicos pré-sinápticos com downregulation compensatória de receptores pós-sinápticos, levando a um déficit relativo de dopamina no final do dia e à noite e ao surgimento dos sintomas.[15, 44, 46]

A biologia do ferro na RLS é clinicamente desafiadora porque marcadores séricos, como a ferritina e a porcentagem de saturação de transferrina, não refletem com precisão os estoques de ferro cerebral, e a deficiência de ferro sérico está presente em apenas 25–44% dos pacientes em uma síntese citada, necessitando de uma interpretação cautelosa dos índices periféricos de ferro.[15] Estudos de CSF citados na base de fontes mostram transferrina mais alta e ferritina mais baixa no CSF na RLS em comparação com os controles, apesar da ferritina sérica normal, o que é consistente com a deficiência central de ferro, e esses achados foram interpretados como sugestivos de que a ferritina e a transferrina no CSF são biomarcadores promissores para o diagnóstico e manejo da RLS.[15] A predisposição genética é substancial, com 83% de concordância em gêmeos monozigóticos, e estudos de associação genômica ampla identificaram múltiplos loci e genes implicados (incluindo BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD, TOX3) que contribuem para o risco genético populacional em um resumo citado.[15]

Além do ferro e da dopamina, outros mecanismos propostos incluem a ativação do estado hipóxico com fatores induzíveis por hipóxia e VEGF elevados, um estado hipoadenosinérgico com baixos níveis de adenosina que promovem o hiperalerta e ativam as vias dopaminérgicas e hipóxicas, e a neurotransmissão hiperglutamatérgica apoiada pelo glutamato talâmico elevado e pelos efeitos terapêuticos dos ligantes α2δ.[7, 15, 46]

Critérios diagnósticos e investigação

O diagnóstico da RLS é clínico e baseia-se no preenchimento de cinco critérios essenciais do IRLSSG, incluindo a urgência de mover as pernas, geralmente acompanhada de sensações desconfortáveis, piora durante o repouso, alívio com o movimento, predominância no final do dia ou à noite, e exclusão de mimetizadores e explicações alternativas (por exemplo, cãibras nas pernas, artrite, desconforto posicional, ansiedade).[15, 44, 46]

Para triagem rápida, o IRLSSG recomenda uma única pergunta validada sobre sensações desagradáveis de inquietação nas pernas durante o relaxamento ao final do dia ou ao tentar dormir que são aliviadas por caminhada ou movimento, relatando-se 100% de sensibilidade e 96.8% de especificidade em triagens de larga escala.[15]

O manejo inicial inclui a mensuração da ferritina sérica e da porcentagem de saturação da transferrina, com a reposição de ferro indicada quando essas medidas estiverem abaixo da faixa de normalidade baixa e com uma estratégia de meta citada de elevar a ferritina acima de 75 ng/mL.[14, 46]

A actigrafia já não é recomendada para avaliar os movimentos periódicos dos membros durante o sono devido a preocupações com a precisão, sendo a polissonografia a única opção recomendada para a avaliação dos movimentos periódicos dos membros, embora não faça parte do processo diagnóstico padrão para a RLS propriamente dita.[46]

Tratamento baseado em evidências

O tratamento deve ser iniciado quando os sintomas prejudicam a qualidade de vida, o funcionamento diurno, o funcionamento social ou o sono.[46]

A deficiência de ferro é um forte fator de risco para a RLS, e múltiplos estudos demonstram que a suplementação de ferro melhora os sintomas neurológicos característicos em sínteses citadas.[44]

As diretrizes clínicas recomendam a carboximaltose férrica IV (FCM) para adultos com RLS moderada a grave com ferritina sérica ≤300 μg/L e TSAT abaixo de 45%, e ambas as terapias com ferro oral e IV devem ser limitadas a pacientes com TSAT <45% para evitar a sobrecarga de ferro no enquadramento das diretrizes citadas.[15]

A terapia com ferro IV, particularmente a FCM, é descrita como tendo eficácia superior, incluindo efetividade mesmo quando a ferritina sérica excede 75 μg/L, ao passo que o ferro oral pode proporcionar pouco benefício e é limitado por problemas de absorção e adesão, incluindo desconforto gastrointestinal.[15]

O uso de longa data de agonistas da dopamina foi reavaliado porque a exacerbação (piora iatrogênica) se acumula ao longo do tempo; os agonistas da dopamina anteriormente considerados de primeira linha agora são recomendados condicionalmente devido ao risco de exacerbação em uma síntese de revisão atualizada, com taxas de exacerbação relatadas como <10% em estudos de curto prazo, aumentando com durações mais longas e variando conforme o medicamento, a dose, o tipo de estudo e os critérios de avaliação.[44, 46]

Na RLS urêmica/ESRD, a exacerbação pode ocorrer em 40–70% dos pacientes que recebem agonistas da dopamina e em até 80% daqueles tratados com levodopa, frequentemente deixando os pacientes em pior estado do que no período basal pré-tratamento no resumo citado.[45]

Os ligantes α2δ (gabapentinoides) são destacados como alternativas com risco mínimo de exacerbação. Na ESRD, os ligantes α2δ exibem risco mínimo de exacerbação e a pregabalina é descrita como mantendo um perfil de segurança favorável com ajuste simples de dose para o clearance renal.[45]

Em um resumo de ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para RLS urêmica na ESRD, a pregabalina produziu reduções medianas de gravidade do IRLSSG de −5.0 pontos na semana 6 versus 0.0 com placebo (p≤0.001) e de −9.0 pontos na semana 12 versus −2.0 com placebo (p≤0.001), com sedação leve relatada por 28% versus 8% e nenhum evento adverso grave atribuível à pregabalina.[45]

As estratégias de segunda linha na RLS associada à CKD incluem ferro IV para aqueles intolerantes ao ferro oral ou que apresentam exacerbação, e terapias opioides, como tramadol, oxicodona e metadona, nos resumos de diretrizes citados.[14]

Avanços mais recentes e controvérsias

O rigor diagnóstico impulsiona a heterogeneidade da prevalência: os critérios revisados do IRLSSG de 2012 enfatizaram a diferenciação da RLS verdadeira de mimetizadores ao introduzir um quinto elemento, e a prevalência tende a ser menor em estudos que utilizam métodos diagnósticos mais precisos e no Leste e Sudeste Asiático em comparação com outras regiões em uma síntese.[44]

A durabilidade do tratamento permanece indefinida: dados de segurança e eficácia a longo prazo para tratamentos repetidos com ferro, particularmente ferro IV, são escassos na revisão citada, e a ausência de resposta apesar da normalização da ferritina (com quase dois terços mantendo os sintomas) indica fatores contribuintes além do ferro periférico em alguns pacientes.[15]

Biomarcadores mecanicistas podem, eventualmente, guiar a seleção da terapia: a administração de pregabalina produziu um padrão distintivo de modulação oscilatória cortical, e a correspondência entre o mecanismo molecular, a assinatura neural e a eficácia clínica sugere o perfilamento oscilatório cortical como uma potencial ferramenta de triagem pré-clínica para candidatos terapêuticos para RLS.[45]

Comorbidades e consequências

Na RLS urêmica, a insônia crônica afeta até 70% dos casos e a privação de sono desencadeia em cascata fadiga diurna, depressão, ansiedade e comprometimento funcional acentuado.[45]

Estudos de coorte em populações em diálise sugerem que a RLS urêmica prediz de forma independente eventos cardiovasculares e aumento da mortalidade, e a RLS associada à CKD está associada ao aumento da mortalidade, aumento da incidência de acidentes cardiovasculares, depressão, insônia e piora na qualidade de vida em comparação com a CKD sem RLS, embora estudos rigorosos ainda sejam necessários nessa área.[14, 45]

8. Avanços Transversais

A expansão do monitoramento do sono domiciliar é impulsionada pela necessidade clínica de medição objetiva escalonável além do laboratório, considerando que a PSG continua sendo o padrão-ouro, mas é limitada pela complexidade, alto custo (USD 1500–2000 por noite nos Estados Unidos), necessidade de pessoal qualificado e um ambiente clínico artificial.[1] A pesquisa sobre o monitoramento do sono domiciliar convergiu para revisões analíticas de dispositivos vestíveis ("wearables") e de proximidade ("nearables") e estudos de validação empírica em ambientes clínicos e de consumo, mas a padronização insuficiente dos protocolos de validação continua sendo uma limitação central.[1]

A actigrafia oferece monitoramento longitudinal, mas infere a continuidade do sono com base em suposições de sono durante uma janela de tempo e limiares de movimento para o despertar; ela normalmente apresenta alta sensibilidade para detecção do sono (>90%), mas baixa especificidade para vigília (20–70%), o que pode ser especialmente enganoso em populações com vigília frequente pré- e intra-sono (por exemplo, dor crônica).[23] Abordagens complementares de EEG vestível incluem dispositivos como o Dreem Headband (cinco eletrodos secos posicionados em F7, F8, Fpz, O1, O2; amostragem de 250 Hz; acelerômetro e oxímetro de pulso integrados) e o Sleep Profiler X4 (eletrodos frontopolares AF7, AF8, Fpz; transmissão de dados em nuvem; acelerômetro para movimento da cabeça).[1]

As limitações algorítmicas são importantes para a interpretação clínica: a superestimação sistemática do sono REM e a subestimação do sono profundo N3 foram observadas em cenários de reavaliação, e em trabalhos isolados de RBD, os algoritmos foram altamente sensíveis a episódios de REM, mas apresentaram baixa especificidade para microdespertares em uma síntese citada.[1] Apesar dessas limitações, os dispositivos de PSG vestíveis combinados com machine learning podem avaliar a continuidade do sono, os estágios do sono e o espectro de potência do EEG com precisão semelhante (>80%) à PSG laboratorial em resumos citados, motivando o desenvolvimento contínuo em direção à integração multissensorial, protocolos de validação abertos e análises de AI que migram da avaliação retrospectiva para a previsão de riscos e recomendações personalizadas.[1, 23]

O distúrbio do sono está intimamente ligado a outros domínios de sintomas por meio de relações bidirecionais, exemplificado pela dor crônica, onde o sono de má qualidade exacerba a dor e a dor perturba o sono, e a privação de sono pode aumentar a sensibilidade à dor e dificultar a modulação da dor.[23]

9. Visão Geral das Ferramentas Diagnósticas

A seleção da ferramenta diagnóstica deve ser alinhada ao distúrbio suspeito e à probabilidade pré-teste, reconhecendo que cada instrumento captura diferentes dimensões fisiológicas e possui pontos cegos específicos de cada distúrbio.[10, 23] A PSG continua sendo o padrão de referência para a avaliação abrangente dos estágios do sono, microdespertares, eventos respiratórios e distúrbios de sono comórbidos, enquanto o HSAT melhora o acesso para casos não complicados de OSA com alta probabilidade pré-teste, mas pode subestimar a gravidade em quadros leves devido à ausência do estadiamento do sono por EEG.[10] Para distúrbios circadianos, o DLMO é destacado como um biomarcador de fase de alta utilidade, com sensibilidade e especificidade para DSWPD, podendo ser associado a diários de sono e actigrafia para a documentação do ritmo.[12, 38] Para parassônias como o RBD, a video-PSG é o padrão-ouro para documentar o sono REM sem atonia e para excluir mimetizadores e apresentações de pseudo-RBD.[6, 21]

A tabela abaixo resume as ferramentas selecionadas, utilizando apenas atributos fundamentados em evidências das fontes fornecidas.

10. Pipeline Terapêutico

Dois pipelines mecanisticamente ancorados dominam a base de evidências citada de 2024–2026: a modulação da via da orexina e a modificação da doença baseada em incretinas para OSA associada à obesidade.[9, 16] Na insônia, os DORAs posicionam-se como um importante desenvolvimento farmacológico recente, com a exploração contínua de novos agentes, como o TS-142, projetados para rápida absorção e meia-vida plasmática curta, embora limitações de generalização em ensaios iniciais tenham sido observadas devido a altas taxas de falha na triagem e baixo número de conclusões.[17, 30] Na hiperssonolência, o desenvolvimento de agonistas do receptor de orexina enfrentou restrições de segurança de classe, exemplificadas pela descontinuação de um programa de ensaios devido à elevação de enzimas hepáticas e sinais de lesão hepática induzida por medicamentos no nível da lei de Hy, ressaltando a necessidade de monitoramento da segurança hepática à medida que os sinais de eficácia evoluem.[11]

Na OSA, o programa de fase 3 SURMOUNT-OSA estabeleceu as expressivas reduções de AHI com tirzepatide em 52 semanas e taxas de resposta combinadas rigorosas, e uma fonte de revisão relata a aprovação do FDA para a síndrome da apneia obstrutiva do sono associada à obesidade em junho de 2024, apoiando uma nova era de modificação farmacológica da doença em fenótipos de OSA impulsionados pela obesidade.[19, 34]

A incerteza mecanística persiste em relação às vias pelas quais a sinalização de GLP-1 influencia o controle respiratório e o tônus muscular das vias aéreas superiores, e a segurança e eficácia a longo prazo específicas para OSA permanecem incompletamente caracterizadas nas revisões citadas, apesar dos dados robustos de 52 semanas.[3]

Inovações de implementação também funcionam como um “pipeline” terapêutico ao otimizar a administração e a adesão: o telemonitoramento fornece feedback em tempo real e melhora o uso a longo prazo do CPAP, enquanto as vias de cuidado virtual, combinando questionários, HSAT, iniciação remota e suporte digital de adesão, podem expandir o acesso a terapias eficazes quando restrições de recursos limitam a disponibilidade de especialistas.[10]

11. Pontos de Prática e Lacunas de Conhecimento

As recomendações práticas devem equilibrar os critérios diagnósticos operacionais com a seleção de tratamento informada pela fisiopatologia e a gestão explícita de comorbidades e riscos subsequentes.[8, 10, 18] Os pontos abaixo enfatizam itens acionáveis apoiados pelas evidências citadas.

Practice points

• Diagnosticar a insônia crônica utilizando os limiares de frequência e duração do ICSD-3/DSM-5 (≥3 noites/semana por ≥3 meses) e documentar as manifestações diurnas e a oportunidade adequada de sono.[2, 8]
• Utilizar a história clínica estruturada para insônia para avaliar problemas de início e manutenção do sono, hábitos desadaptativos, comprometimento diurno e comorbidades contribuintes (transtornos do humor, dor, RLS, OSA).[18]
• Preferir a CBT-I como tratamento de primeira linha para a insônia, pois múltiplas diretrizes principais a recomendam fortemente e os resumos de evidências enfatizam a eficácia superior a longo prazo com poucos efeitos adversos.[18]
• Evitar a PSG de rotina como teste objetivo inicial para insônia, a menos que os sintomas sugiram outro distúrbio do sono que exija exclusão objetiva (ex.: OSA, parassonia).[18]
• Ao prescrever daridorexant, aplicar a orientação de dosagem alinhada à bula (50 mg em até 30 minutos antes de deitar se restarem ≥7 horas; reduzir para 25 mg em caso de insuficiência hepática moderada; evitar em insuficiência grave).[28]
• Na suspeita de OSA, utilizar o STOP-Bang ou NoSAS para identificação de casos, mas confirmar com PSG ou HSAT dependendo da complexidade e da probabilidade pré-teste, reconhecendo a sensibilidade reduzida do HSAT na OSA leve e a tendência de subestimar a gravidade sem o estadiamento por EEG.[10]
• Tratar a OSA com CPAP como a terapia fundamental, abordando explicitamente as barreiras à adesão; interpretar a proteção cardiovascular como dependente da adesão, com benefício observado quando o uso do CPAP excede 4 horas/noite em análises agrupadas.[3, 10]
• Para pacientes com OSA moderada a grave intolerantes ao PAP e sem colapso palatino concêntrico completo, considerar a estimulação do nervo hipoglosso, aconselhando sobre a invasividade cirúrgica, custo e restrições de elegibilidade.[10]
• Na OSA moderada a grave associada à obesidade, considerar o tirzepatide quando apropriado, dadas as reduções de AHI em 52 semanas de −25.3 e −29.3 eventos/hora em ensaios de fase 3 e critérios rigorosos de resposta combinada alcançados por até 50.2%, enquanto se monitoram eventos adversos gastrointestinais e eventos adversos graves raros, como pancreatite, observados nos relatórios dos ensaios.[19]
• Na suspeita de narcolepsia com EDS grave persistente >3 meses, realizar PSG noturna seguida de MSLT e aplicar os limiares diagnósticos (latência média do sono <8 minutos e ≥2 SOREMPs); considerar o teste de hipocretina-1 no CSF em casos associados a cataplexia ou equívocos.[20]
• Para DSWPD, documentar o atraso de fase persistente por ≥3 meses e considerar a medição de DLMO como um biomarcador sensível e específico para distinguir a DSWPD intrínseca de causas circadianas extrínsecas ou não circadianas; tratar com luz brilhante matinal programada e melatonina administrada no momento adequado.[12]
• Para RBD, priorizar a prevenção de lesões e confirmar o diagnóstico com video-PSG demonstrando sono REM sem atonia; aconselhar que o iRBD acarreta alto risco de fenoconversão a longo prazo (metanálise: 97% em 14 anos).[6, 21]
• Para RLS, confirmar os cinco critérios essenciais do IRLSSG, realizar triagem de forma eficiente com a pergunta única validada do IRLSSG quando apropriado, e avaliar o status do ferro com ferritina e TSAT antes de selecionar a terapia.[14, 15, 46]

Knowledge gaps

• A validação em mundo real da eficácia e segurança dos DORA continua sendo uma necessidade declarada, apesar do reconhecimento pelas diretrizes dos DORAs como um avanço farmacológico importante na insônia.[17]
• A falta de comparações diretas head-to-head entre os DORAs limita as estratégias definitivas de seleção dentro da classe para o tratamento da insônia.[2]
• As vias mecanicistas que ligam a sinalização do GLP-1 ao controle respiratório e ao tônus muscular das vias aéreas superiores na OSA permanecem obscuras, e os dados de eficácia e segurança a longo prazo dos agonistas do receptor de GLP-1 na OSA são limitados nas revisões citadas.[3]
• A inconsistência nos desfechos cardiovasculares com CPAP persiste, exigindo foco contínuo na adesão e em desenhos de ensaios clínicos que capturem adequadamente os efeitos modificados pela adesão.[10]
• Não existem biomarcadores estabelecidos ou amplamente utilizados para detectar sinucleinopatias prodrômicas, apesar do forte valor preditivo do iRBD, limitando o enriquecimento de ensaios de prevenção fora de coortes especializadas.[21, 24]

A padronização da validação de tecnologias vestíveis de sono continua insuficiente, e vieses algorítmicos (superestimação de REM, subestimação de N3; limitações na detecção de microdespertares) correm o risco de distorcer a interpretação clínica sem um benchmarking rigoroso.[1]

Conclusões

O cenário da medicina do sono de 2026 é caracterizado por uma farmacoterapia alinhada mecanisticamente (modulação da via da orexina para insônia; modificação da doença baseada em incretinas para OSA associada à obesidade; agentes promotores da vigília e agonismo emergente de orexina para hipersonolência), conceituação da fisiopatologia da OSA direcionada por endótipos e diagnósticos circadianos ancorados em biomarcadores (DLMO) que possibilitam intervenções mais precisas.[9, 10, 12, 16, 17] Ao mesmo tempo, a prática permanece limitada por lacunas de implementação (subdiagnóstico, acesso limitado à PSG, barreiras de adesão ao CPAP), clareza mecanística incompleta para as principais terapias emergentes e a ausência de biomarcadores prodrômicos amplamente implantados para estados de risco neurodegenerativo, como iRBD, reforçando a necessidade de vias clínicas integradas que combinem a fenotipagem clínica estruturada com ferramentas objetivas validadas e aconselhamento de risco longitudinal.[1, 3, 18, 24]

Glossário de Abreviaturas

• AHI: índice de apneia-hipopneia, relatado como eventos por hora em ensaios clínicos e utilizado para quantificar a alteração associada ao tratamento na gravidade da OSA.[19]
• CBT-I: terapia cognitivo-comportamental para insônia, recomendada como tratamento de primeira linha pelas principais diretrizes de sono.[18]
• CPAP: pressão positiva contínua nas vias aéreas, a pedra angular e tratamento padrão-ouro para apneia obstrutiva do sono.[3, 10]
• CSF: líquido cefalorraquidiano, utilizado para a medição de hipocretina-1 no diagnóstico e fenotipagem da narcolepsia tipo 1.[11, 20]
• DLMO: início da secreção de melatonina sob luz fraca, um marcador de fase descrito como altamente sensível e específico para DSWPD e utilizado em protocolos de fototerapia personalizados.[12, 40]
• DORA: antagonista duplo do receptor de orexina, uma classe que bloqueia o OX1R e o OX2R para reduzir a vigília e promover o sono na farmacoterapia do transtorno de insônia.[9, 26]
• DSWPD: transtorno do atraso da fase de sono-vigília, caracterizado pelo atraso recorrente no horário de dormir por pelo menos 3 meses e não melhor explicado por outro transtorno.[12]
• EDS: sonolência diurna excessiva, um sintoma central que motiva a investigação de narcolepsia e a avaliação de hipersonolência central.[20]
• ESS: Escala de Sonolência de Epworth, um questionário validado utilizado para quantificar a sonolência subjetiva em estudos de narcolepsia e OSA.[19, 20]
• HSAT: teste domiciliar de apneia do sono, aceito para adultos sem complicações com suspeita de OSA moderada a grave, mas menos sensível para OSA leve, podendo subestimar a gravidade sem o estadiamento do sono por EEG.[10]
• IRLSSG: Grupo Internacional de Estudos da Síndrome das Pernas Inquietas, que define os critérios diagnósticos essenciais e uma única pergunta de triagem validada para RLS.[15]
• LPS: latência para o sono persistente, utilizada como desfecho em ensaios de insônia que avaliam a melhora no início do sono.[29, 47]
• MSLT: Teste de Latência Múltipla do Sono, realizado após PSG noturna e utilizado para confirmar a narcolepsia (latência média do sono <8 minutos e ≥2 SOREMPs).[20]
• OSA: apneia obstrutiva do sono, caracterizada pelo colapso repetitivo das vias aéreas superiores durante o sono, acompanhado de hipóxia intermitente e fragmentação do sono.[3]
• PSG: polissonografia, o padrão-ouro para avaliação abrangente do sono e para confirmação de RBD via sono REM sem atonia.[10, 21]
• RBD: transtorno comportamental do sono REM, uma parassonia caracterizada pela encenação de sonhos devido à perda da atonia fisiológica do sono REM.[6]
• RLS: síndrome das pernas inquietas, um transtorno sensório-motor diagnosticado clinicamente pelos critérios essenciais do IRLSSG e associado a movimentos periódicos de membros durante o sono em muitos pacientes.[7, 15]
• SOREMP: período de sono REM no início do sono, uma característica diagnóstica no MSLT para narcolepsia quando ≥2 são observados com latência média do sono curta.[20]
• WASO: tempo acordado após o início do sono, um parâmetro de manutenção do sono utilizado como desfecho em ensaios clínicos de farmacoterapia para insônia.[28, 29]