Расстройства сна: клинический обзор диагностики, механизмов и перспективных методов фармакотерапии в соответствии с ICSD-3-TR

Аннотация

Введение Сон является ключевым биомаркером физического и психического здоровья, влияющим на мультисистемные функции и качество жизни, а недостаточная продолжительность или фрагментация сна ассоциированы с повышенным риском развития артериальной гипертензии и кардиометаболических заболеваний, а также с нарушением когнитивных функций и эмоционального благополучия.[1] Клинические состояния с высоким бременем охватывают инсомнию, обструктивное апноэ во сне (OSA), центральные расстройства гиперсомнолентности (в частности, нарколепсию), расстройства циркадного ритма сна и бодрствования, парасомнии, такие как расстройство поведения в фазе быстрого сна (RBD), и связанные со сном двигательные расстройства, такие как синдром беспокойных ног (RLS).[2–7]

Методы и охват В данном обзоре обобщены клинически применимые, цитируемые результаты исследований, полученные на основе недавних обзоров, согласующихся с клиническими рекомендациями, и данных рандомизированных контролируемых испытаний. Охвачены вопросы определения симптомов, диагностического поиска (опросники, полисомнография, домашнее тестирование, циркадные биомаркеры), патогенетических механизмов (гиперактивация и орексиновая передача сигналов, эндотипы OSA, дефицит гипокретина, биология циркадного водителя ритма, нейрональные механизмы REM-атонии, метаболизм железа в головном мозге и дофаминергические/глутаматергические пути), а также научно обоснованных вмешательств, включая поведенческую терапию, аппаратные методы лечения и перспективные направления фармакотерапии (двойные антагонисты рецепторов орексина; терапия на основе инкретинов при ассоциированном с ожирением OSA; препараты, способствующие бодрствованию; препараты IV железа и лиганды α2δ-субъединицы).[4, 7–16]

Основные результаты Хроническая инсомния выявляется примерно у 6–15% взрослого населения во всем мире и зачастую недооценивается в рутинной клинической практике.[17, 18] OSA страдает около одного миллиарда человек; при отсутствии лечения это заболевание ассоциировано с повышением риска развития инсульта и общей смертности в два-три раза.[3, 10] При умеренном и тяжелом течении OSA на фоне ожирения tirzepatide снижал индекс апноэ–гипопноэ (AHI) на −25.3 и −29.3 событий в час на 52-й неделе в двух клинических исследованиях 3-й фазы, а также позволил достичь строгих комбинированных критериев ответа на терапию у 50.2% участников.[19] Нарколепсия 1-го типа характеризуется катаплексией и выраженным снижением уровня гипокретина-1 в цереброспинальной жидкости (CSF) (<110 pg/mL); ее диагностика базируется на результатах ночной полисомнографии с последующим проведением множественного теста латентности сна (MSLT), показывающего среднюю латентность сна <8 минут и ≥2 эпизодов сна с REM в начале засыпания (SOREMPs).[11, 20] iRBD представляет собой продромальное состояние синуклеинопатии высокого риска, при этом показатели феноконверсии, согласно метаанализам, составляют 33%, 82% и 97% через 5, 10.5 и 14 лет соответственно.[21]

Выводы Современная сомнологическая практика все чаще требует проведения фенотипически точной диагностики (включая ведение пациентов с OSA с учетом эндотипа и оценку циркадных ритмов на основе биомаркеров) и стратифицированного по риску выбора терапии, сочетающего поведенческие, аппаратные и фармакологические подходы с обязательным лечением коморбидной патологии (аффективных расстройств, кардиометаболических заболеваний, хронической боли, нейродегенерации).[10, 12, 18, 22–24]

1. Введение и классификационная структура

Нарушение сна эволюционировало из симптоматического эпифеномена в регулярно интерпретируемый клинический маркер, поскольку сон является ключевым биомаркером физического и психического здоровья, а недостаточная продолжительность и фрагментация сна ассоциированы с последующим кардиометаболическим и нейроповеденческим риском.[1] В рамках нозологии, основанной на ICSD-3, расстройства циркадного ритма сна и бодрствования четко классифицируются как эндогенные (например, расстройство отсроченной фазы сна и бодрствования, расстройство опережающей фазы сна и бодрствования, расстройство сна и бодрствования, не связанное с 24-часовым циклом, нерегулярное расстройство ритма сна и бодрствования) или экзогенные (сменная работа, джетлаг).[5] К другим основным синдромам, на которых делается акцент в современной практике, относятся инсомния (определяемая как трудности с засыпанием или поддержанием сна с дневными проявлениями), обструктивное апноэ сна (повторяющийся спад верхних дыхательных путей с интермиттирующей гипоксией и фрагментацией сна), нарколепсия (центральная гиперсомния с REM-диссоциацией), расстройство поведения в фазе REM-сна (утрата REM-атонии с разыгрыванием сновидений) и синдром беспокойных ног (сенсомоторная потребность в движении с циркадным ухудшением).[2–4, 6, 15]

Применительно к данным расстройствам современная медицина сна все в большей степени опирается на

1. четкие операциональные диагностические пороги (например, частота/продолжительность инсомнии; пороговые значения MSLT; определения событий AHI),
2. тщательный выбор объективных инструментов (лабораторная полисомнография в сравнении с домашним тестированием на апноэ сна, актиграфией и новыми портативными устройствами EEG) и
3. терапевтические методы с направленным механизмом действия, мишенью которых является непосредственная патофизиология (орексиновая гиперактивация при инсомнии; коллабируемость глотки и особенности контроля вентиляции при OSA; дефицит гипокретина при нарколепсии; сбой в проводящих путях REM-атонии при RBD; дефицит железа в головном мозге и дисрегуляция нейротрансмиссии при RLS).[2, 4, 8–10, 14, 20]

2. Инсомния

Инсомния определяется как трудности с засыпанием или поддержанием сна, сопровождающиеся дневными проявлениями, и часто описывается как наиболее распространенное расстройство сна.[2] Примерно от 30% до 50% взрослых сообщают о кратковременных симптомах инсомнии, в то время как до 10% соответствуют критериям хронической инсомнии, при этом у пожилых людей распространенность выше.[2] Хроническое инсомническое расстройство также, по обобщенным данным, поражает 6–15% взрослого населения во всем мире, что указывает на существенное популяционное бремя даже при применении более строгих диагностических критериев.[17]

Определение и эпидемиология

ICSD-3 и DSM-5 операционализируют диагноз хронической инсомнии, требуя, чтобы симптомы возникали не менее трех раз в неделю и сохранялись в течение не менее трех месяцев.[8] В первичной медико-санитарной помощи инсомния высоко распространенна и часто коморбидна с соматическими и психическими заболеваниями, однако она остается недостаточно диагностированной и недостаточно леченной.[18] В соответствии с этой гиподиагностикой, 70% респондентов в опросе National Sleep Foundation сообщили, что клиницисты никогда не спрашивали их о сне.[18] В международных исследованиях распространенность инсомнии в общей популяции часто регистрируется в диапазоне 10–30%, что отражает различия в определениях и методах выявления, а также подчеркивает необходимость согласованных операциональных порогов в рутинной практике и научных исследованиях.[8, 25]

Патофизиология

Инсомния все чаще концептуализируется как расстройство гиперактивации (hyperarousal), при котором у пациентов выявляется гиперактивация центральной и вегетативной нервной системы.[9] Гиперактивация описывается как повышенная корковая активность с увеличением скорости метаболизма, повышенной частотой сердечных сокращений и повышенным симпатическим тонусом.[9] Хронический стресс может усиливать инсомнию посредством активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси с увеличением уровня кортикотропин-рилизинг-гормона, адренокортикотропного гормона и кортизола, поддерживая инсомнию и гиперактивацию по типу самоподдерживающегося цикла.[9] Переход от острой инсомнии к хронической описывается моделью 3P, в которой предрасполагающие, провоцирующие и поддерживающие факторы воздействуют на мозговые центры, регулирующие возникновение и персистенцию инсомнии.[8]

Орексиновая (гипокретиновая) сигнализация обеспечивает патогенетически обоснованную связь между физиологией гиперактивации и фармакологическим таргетированием, поскольку орексин способствует бодрствованию через два рецептора, сопряженных с G-белком (OX1R и OX2R).[2] Орексиновые нейроны гипоталамуса координируют переходы между сном и бодрствованием и интегрируют метаболические, эмоциональные и циркадные сигналы, а нарушение работы или гиперактивность этой системы указываются в качестве важного фактора, способствующего развитию хронической инсомнии за счет повышенного возбуждения и трудностей с засыпанием.[9]

Diagnostic criteria and workup

Клиническая оценка основывается на структурированном анамнезе в соответствии с опросом, согласованным с ICD-11: характер нарушения сна (задержка начала сна, трудности с поддержанием сна, раннее утреннее пробуждение, неосвежающий сон), режим сна и дезадаптивные привычки, нарушения в дневное время и наличие сопутствующих коморбидных заболеваний.[18] При необходимости используются дополнительные скрининговые инструменты, лабораторные исследования или исследования сна для исключения других состояний, нарушающих сон, включая аффективные расстройства, болевой синдром, синдром беспокойных ног и обструктивное апноэ во сне.[18]

Мониторинг степени тяжести может быть количественно оценен с помощью Индекса тяжести инсомнии (ISI), представляющего собой состоящий из 7 пунктов опросник для самооценки пациентом, который оценивает ночные и дневные аспекты нарушения сна, при этом результаты классифицируют инсомнию как отсутствующую, легкую, умеренную или тяжелую.[18] Полисомнография обычно не требуется и не рекомендуется для первоначальной объективной оценки инсомнии, что подчеркивает: инсомния чаще всего является клиническим диагнозом, дополняемым таргетным обследованием при подозрении на другое расстройство.[18]

Evidence-based treatment

Основные руководства по лечению нарушений сна (включая American Academy of Sleep Medicine, American College of Physicians и European Sleep Research Society) настоятельно рекомендуют когнитивно-поведенческую терапию инсомнии (CBT-I) в качестве терапии первой линии.[18] Данные, обобщенные в клинических обзорах, указывают на то, что только CBT-I обеспечивает более высокую долгосрочную эффективность, чем препараты для лечения инсомнии, при минимальном количестве нежелательных эффектов; при этом отмечается, что исследования, непосредственно сравнивающие CBT-I с двойными антагонистами рецепторов орексина (DORAs), в цитируемой базе источников пока отсутствуют.[18]

Фармакотерапия наиболее обоснована в тех случаях, когда инсомния сохраняется, несмотря на доступность CBT-I, или когда требуется целенаправленный краткосрочный контроль симптомов, при этом все большее внимание уделяется препаратам, воздействующим на орексиновый путь, которые модулируют поддержание бодрствования, а не усиливают GABA-ергическую седацию.[18, 26] DORAs блокируют как OX1R, так и OX2R, снижая уровень бодрствования и способствуя засыпанию, и описываются как облегчающие засыпание и поддержание сна без существенного нарушения общего нейрофизиологического баланса.[9, 22]

Сетевой метаанализ восьми двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (5198 взрослых; средний возраст 56.33 года; 67.84% женщин) сравнил daridorexant (25 мг/сут, 50 мг/сут), lemborexant (5 мг/сут, 10 мг/сут) и suvorexant (20 мг/сут; 15 мг/сут для лиц ≥65 лет) и показал, что все виды активной терапии превосходили плацебо по показателям эффективности, включая субъективное время до засыпания и субъективное общее время сна на 1-м месяце.[27] В этом анализе сонливость чаще возникала при применении нескольких режимов DORA по сравнению с плацебо, при этом применение lemborexant в дозе 10 мг было связано с более высокой частотой прекращения лечения из-за нежелательных явлений, чем suvorexant в дозе 20/15 мг, и более высокой частотой возникновения сонливости по сравнению со множеством препаратов сравнения.[27] С механистической и клинической точек зрения, согласно данному метаанализу, применение DORAs не связано с развитием физиологического привыкания, синдрома отмены или рикошетной инсомнии при резком прекращении приема, а также с пагубным влиянием на архитектуру сна.[27]

Данные клинических исследований различных доз daridorexant демонстрируют клинически значимые объективные улучшения показателей времени бодрствования после засыпания (WASO): показатель WASO снижался дозозависимым образом на 28.4, 32.3, 37.7 и 47.1 минуты в группах приема 5, 10, 25 и 50 мг в течение 1–2 дней (p<0.001).[28] В том же цитируемом источнике исследования по крайней мере одно нежелательное явление зарегистрировано у 35%, 38%, 38%, 34%, 30% и 40% пациентов, получавших daridorexant 5, 10, 25, 50 мг, плацебо и zolpidem соответственно.[28] Рекомендуемая суточная доза составляет 50 мг один раз в день в течение 30 минут перед сном, если до пробуждения остается не менее 7 часов, со снижением дозы до 25 мг при умеренной печеночной недостаточности; при тяжелой печеночной недостаточности следует избегать применения препарата.[28]

Post hoc анализ подгруппы фазы 3 рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с коморбидным инсомническим расстройством и нелеченым легким OSA (AHI 5–<15 событий/ч) показал, что daridorexant в дозе 50 мг улучшал показатель WASO, измеряемый с помощью PSG, по сравнению с исходным уровнем на −37.7 минуты на 1-м месяце и на −35.4 минуты на 3-м месяце со статистически значимыми различиями с поправкой на плацебо в обеих временных точках (−24.0 минуты на 1-м месяце, p=0.0009; −19.8 минуты на 3-м месяце, p=0.0203).[29] В этой подгруппе daridorexant в дозе 50 мг также улучшал латентность к устойчивому сну (LPS) на −31.0 минуты на 1-м месяце и на −36.9 минуты на 3-м месяце, со статистически значимой разницей с поправкой на плацебо на 3-м месяце (−18.9 минуты, p=0.0039).[29] Показатели безопасности в этой подгруппе включали нежелательные явления у 41.5% (daridorexant 50 мг), 28.2% (daridorexant 25 мг) и 31.9% (плацебо), при этом наиболее распространенными явлениями были сонливость и головная боль, и не зафиксировано ни одного случая прекращения лечения из-за нежелательных явлений в группах daridorexant.[29]

В следующей таблице обобщены отдельные вмешательства при инсомнии и ключевые доказательные данные, подтвержденные цитируемой базой источников.

Последние достижения и дискуссионные вопросы

В комментариях к европейским руководствам, обобщенных в отчетах об опыте реальной клинической практики, утверждается, что внедрение DORAs стало наиболее значимым недавним фармакологическим достижением в лечении инсомнии, хотя также отмечается, что данные еще требуют валидации в условиях повседневной практики.[17] Сравнительный синтез подчеркивает, что дозирование влияет на поддержание сна: в объединенных анализах более высокие дозы DORA коррелируют с более продолжительным общим временем сна для отдельных препаратов.[2] Ограничения доказательной базы остаются существенными, включая отсутствие прямых сравнительных исследований (head-to-head) различных DORAs и ограничение многих исследований когортами взрослых пациентов с инсомнией без значимых сопутствующих заболеваний, что ограничивает возможность экстраполяции результатов на сложные популяции пациентов, например с сердечно-легочной патологией или нейродегенерацией.[2] Субъективные исходы сна, сообщаемые пациентами, могут быть вариативными и неопределенными, что требует тщательной интерпретации и сопоставления с объективными показателями, если таковые доступны.[2]

Продолжают появляться модуляторы орексиновых рецепторов ранних фаз разработки, примером которых является TS-142 — новый DORA, разработанный для быстрого всасывания и короткого периода полувыведения из плазмы, хотя высокая частота неудач при скрининге (screen-failure) и небольшое число пациентов, завершивших исследование, ограничили возможность обобщения результатов в контексте цитируемого исследования.[30]

Коморбидность и последствия

Хроническая инсомния ассоциирована с существенными нарушениями в дневное время, включая утомляемость, снижение концентрации внимания и изменения настроения, а в рамках патогенетических моделей она связана с повышенной частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, депрессии, тревоги и снижением иммунной функции.[9] Инсомния тесно взаимосвязана с депрессивными расстройствами: более 80% лиц с большим депрессивным расстройством сообщают о значительных нарушениях сна; инсомния может предшествовать депрессивным эпизодам и прогнозировать как первичное развитие, так и рецидив депрессии, а персистирующие нарушения сна после достижения ремиссии коррелируют с риском рецивива и снижением терапевтического ответа.[22]

3. Расстройства дыхания, связанные со сном

OSA характеризуется повторяющимися эпизодами полного или частичного спадения верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к интермиттирующей гипоксии и фрагментации сна.[3] Оценочное глобальное бремя является существенным: по оценкам, OSA выявляется у одного миллиарда человек, а синдром обструктивного апноэ сна зарегистрирован у 936 million взрослых во всем мире, включая 425 million человек с заболеванием средней и тяжелой степени тяжести.[3, 10] Распространенность увеличивается среди мужчин, пожилых людей и лиц с ожирением.[3] Нелеченый синдром обструктивного апноэ сна связан с повышением риска развития инсульта и общей смертности в два-три раза в долгосрочных когортных исследованиях.[10]

Pathophysiology

Патофизиология OSA включает в себя как анатомические, так и функциональные факторы, приводящие к спадению верхних дыхательных путей во время сна.[3] Анатомические факторы риска включают узкие или склонные к спадению дыхательные пути, увеличенные миндалины, макроглоссию (крупный язык) и черепно-лицевые аномалии, такие как ретрогнатия или гипоплазия верхней челюсти, снижающие проходимость дыхательных путей.[3] Функциональные факторы включают снижение нервно-мышечного контроля мышц дыхательных путей, низкий порог активации (arousal threshold) и высокий loop gain, что приводит к вентиляционной нестабильности.[3] Современные концептуальные модели выделяют четыре модифицируемых признака — спадаемость глотки (pharyngeal collapsibility), нервно-мышечную компенсацию, loop gain и arousal threshold, — которые объясняют клиническую гетерогенность и позволяют прогнозировать ответ на лечение (например, доминирующее анатомическое спадение лучше отвечает на механическое шинирование, хирургическое вмешательство или стимуляцию подъязычного нерва; высокий loop gain отвечает на стратегии стабилизации дыхания).[10]

Повторяющаяся обструкция генерирует циклы гипоксии и реоксигенации, которые способствуют развитию окислительного стресса и системного воспаления, а возникающие в результате фрагментация сна и интермиттирующая гипоксия оказывают мультисистемное действие, повышая риск сердечно-сосудистых, метаболических и нейрокогнитивных нарушений.[3] Ожирение усугубляет течение OSA за счет накопления жира вокруг верхних дыхательных путей, что сужает их просвет и увеличивает спадаемость, снижения мышечного тонуса, особенно во время REM-сна, а также хронического системного вялотекущего воспаления, поражающего ткани верхних дыхательных путей.[31]

Diagnostic criteria and workup

Выявлению случаев заболевания могут способствовать такие инструменты скрининга, как STOP-Bang, который обладает высокой чувствительностью к OSA средней и тяжелой степени, но ограниченной специфичностью, что требует подтверждающего тестирования.[10] Шкала NoSAS представляет собой более современную альтернативу для скрининга с сопоставимой диагностической точностью и меньшим количеством параметров.[10]

Полная ночная полисомнография (PSG) остается золотым стандартом диагностики, поскольку она позволяет провести всестороннюю оценку стадий сна, микроактиваций головного мозга (arousals), респираторных событий и сопутствующих расстройств сна.[10] Домашнее тестирование на апноэ сна получило признание для взрослых пациентов без осложнений при подозрении на OSA средней и тяжелой степени для повышения доступности диагностики, однако оно менее чувствительно при легкой форме OSA и может недооценивать степень тяжести из-за отсутствия электроэнцефалографического стадирования сна.[10] Детали определения событий имеют важное значение в клинических исследованиях и могут влиять на генерализуемость результатов: в недавней крупной программе клинических исследований фармакотерапии OSA оценка гипопноэ проводилась централизованно с использованием правила Американской академии медицины сна (American Academy of Sleep Medicine), предписывающего снижение воздушного потока на ≥30% в течение ≥10 seconds с десатурацией кислорода на ≥4%.[19] Диагностические инновации, такие как носимые устройства, могут повысить доступность, но ограничены вариабельностью определений апноэ сна в разных исследованиях и недостаточной точностью некоторых устройств при измерении всех стадий сна.[32]

Evidence-based treatment

Создание постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) остается краеугольным камнем и золотым стандартом терапии OSA.[3, 10] Крупные рандомизированные исследования и метаанализы подтверждают эффективность CPAP в нормализации AHI, уменьшении дневной сонливости и снижении артериального давления, хотя защита в отношении твердых сердечно-сосудистых исходов была неоднозначной в некоторых исследованиях.[10] Метаанализы индивидуальных данных пациентов показывают, что польза для сердечно-сосудистой системы сильно зависит от приверженности лечению, при этом защитные эффекты наблюдаются у пациентов, использующих CPAP более 4 hours за ночь.[10] Приверженность терапии остается основным препятствием, поскольку дискомфорт, шум и неудобство маски затрудняют продолжение лечения.[3]

Альтернативные и адъювантные методы терапии все чаще выбираются на основе фенотипа и предпочтений пациента. Устройства для выдвижения нижней челюсти являются наиболее изученной альтернативой; они уменьшают дневную сонливость и улучшают качество жизни при OSA легкой и средней степени тяжести, хотя в целом обеспечивают меньшее снижение AHI по сравнению с CPAP.[10] Позиционная OSA — события, возникающие преимущественно в положении лежа на спине, — выявляется почти у одной трети пациентов, и позиционные вмешательства могут снижать AHI, однако долгосрочная приверженность лечению часто ограничивает стойкий терапевтический эффект.[10] Стимуляция подъязычного нерва стала методом лечения пациентов с непереносимостью PAP-терапии, страдающих OSA средней и тяжелой степени без полного концентрического спадения мягкого неба, хотя хирургическая инвазивность, высокая стоимость и строгие критерии отбора ограничивают ее широкое применение.[10] Хирургические методы лечения демонстрируют различную долгосрочную стабильность результатов: увулопалатофарингопластика имеет вариабельную эффективность с риском рецидива, в то время как максилломандибулярное выдвижение демонстрирует самые высокие показатели успешности, подтвержденные метаанализами, с долгосрочным улучшением AHI и оксигенации, особенно у пациентов с черепно-лицевыми факторами риска.[10]

Фармакотерапия при OSA исторически была сосредоточена на лечении остаточных симптомов, а не на обструкции дыхательных путей. Solriamfetol и pitolisant одобрены для лечения остаточной чрезмерной дневной сонливости, несмотря на проводимую PAP-терапию, улучшая функциональные исходы без снижения AHI.[10] В контексте однолетнего исследования pitolisant снижал показатели по шкале сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness Scale, ESS) по сравнению с исходным уровнем с объединенной средней разницей −8.0 (95% CI −8.3 to −7.5), при этом в цитируемом анализе не сообщалось о проблемах с сердечно-сосудистой безопасностью.[33]

Важнейшим сдвигом эпохи 2024 года в направлении модификации заболевания при OSA, связанной с ожирением, является терапия на основе инкретинов. Liraglutide снижал AHI на −12.2 events/hour по сравнению с −6.1 events/hour в группе плацебо в одном из резюме исследований, что создает прецедент использования фармакотерапии для снижения массы тела с целью уменьшения бремени OSA.[3] Исследования phase 3 SURMOUNT-OSA определили tirzepatide как высокоэффективный вариант лечения OSA средней и тяжелой степени на фоне ожирения: на week 52 среднее изменение AHI составило −25.3 events/hour при применении tirzepatide по сравнению с −5.3 в группе плацебо в trial 1 и −29.3 по сравнению с −5.5 в trial 2 (в обоих случаях P<0.001).[19] До 50.2% участников, получавших tirzepatide, достигли комбинированной ключевой вторичной конечной точки: менее 5 AHI events/hour или 5–14 events/hour при ESS ≤10 — пороговое значение, которое, как отмечают авторы исследования, имеет значение для принятия клинических решений о целесообразности рекомендации PAP-терапии.[19] Выводы исследования также описывают улучшение массы тела, гипоксической нагрузки (hypoxic burden), hsCRP, систолического артериального давления и связанных со сном исходов, сообщаемых пациентами (patient-reported outcomes), в группе tirzepatide по сравнению с плацебо.[19] Нежелательные явления часто встречались в обеих группах, но в целом носили желудочно-кишечный характер и чаще наблюдались при применении tirzepatide (79.8–83.2% против 72.8–76.7% в разных исследованиях), при этом общая частота серьезных нежелательных явлений составила 7.5%, а в trial 2 было зарегистрировано два подтвержденных случая острого панкреатита; случаев медуллярного рака щитовидной железы в цитируемом тексте зарегистрировано не было.[19]

Регуляторные и механистические аспекты все чаще пересекаются при OSA, связанной с ожирением: один из обзорных источников указывает, что в June 2024 FDA официально одобрило tirzepatide для лечения синдрома обструктивного апноэ сна, связанного с ожирением, охарактеризовав его как первый препарат на основе GLP-1, получивший это показание в данной формулировке.[34] С точки зрения механизма действия, сохраняется неопределенность в отношении конкретных путей, посредством которых сигналинг GLP-1 влияет на контроль дыхания и тонус мышц верхних дыхательных путей, а данные по долгосрочной эффективности и безопасности в популяциях пациентов с OSA остаются ограниченными в цитируемых обзорах.[3]

Latest advances and controversies

Внедрение научных достижений на практике (implementation science) приобретает все большее значение при OSA, поскольку телемониторинг приверженности CPAP-терапии позволяет получать обратную связь в режиме реального времени и повышать показатели долгосрочного использования, а виртуальные схемы оказания помощи, объединяющие скрининговые опросники, HSAT, удаленное начало лечения и цифровую поддержку приверженности, становятся все более осуществимыми для расширения доступа к лечению.[10] Тем не менее, сохраняются дискуссии относительно следующих аспектов:

• (i) противоречивые сигналы в отношении сердечно-сосудистых исходов при CPAP-терапии, что частично объясняется гетерогенностью приверженности лечению,
• (ii) недооценка степени тяжести заболевания при использовании HSAT, оксиметрии и носимых устройств по сравнению с PSG, особенно при легком течении заболевания или наличии сопутствующей патологии, и
• (iii) ограничения дизайна клинических исследований фармакотерапии, такие как недостаточная продолжительность для оценки долгосрочных сердечно-сосудистых исходов и неопределенные минимальные клинически значимые пороговые значения для некоторых показателей исходов, сообщаемых пациентами, в условиях исследований.[10, 19]

Центральные расстройства гиперсомнии

Нарколепсия представляет собой редкое, но приводящее к инвалидизации неврологическое заболевание, связанное с нарушением цикла сна и бодрствования, которое во многих клинических сценариях остается недиагностированным или ошибочно диагностированным.[4] В классификации ICSD-3 нарколепсия разделяется преимущественно на 1-й тип (NT1) и 2-й тип (NT2).[11] Дебют заболевания обычно приходится на подростковый или ранний взрослый возраст, тогда как постановка диагноза часто задерживается на 8–12 лет, что подчеркивает необходимость структурированной оценки хронической избыточной дневной сонливости (EDS).[35]

Патофизиология

NT1 преимущественно связан с гибелью гипокретиновых (орексиновых) нейронов под влиянием аутоиммунных и генетических факторов риска; при этом утрата гипокретиновых нейронов приводит к снижению и нестабильности импульсации нейронов, поддерживающих бодрствование, что выражается в нестабильных переходах между состоянием бодрствования и сна.[4, 20] NT1 характеризуется катаплексией и значительно сниженным уровнем орексина в CSF, при этом цитируемый пороговый уровень для гипокретина-1 в CSF составляет <110 pg/mL.[11] Генетическая предрасположенность включает аллель HLA-DQB1*06:02, а к триггерам внешней среды, связанным с повышенной заболеваемостью, относятся грипп H1N1 или вакцинация против него, включая повышенную заболеваемость, наблюдавшуюся у детей и подростков, инфицированных H1N1 или получивших вакцину Pandemrix.[11, 20] С механистической точки зрения катаплексия рассматривается как вторжение нейрональных путей атонии REM-фазы сна в состояние бодрствования.[20]

Diagnostic criteria and workup

Стойкая и выраженная EDS продолжительностью более 3 месяцев требует тщательного обследования на наличие нарколепсии.[20] Для субъективной оценки могут использоваться валидированные опросники, такие как Шкала сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness Scale) и Стэнфордская шкала сонливости (Stanford Sleepiness Scale).[20] Подтверждение диагноза включает проведение ночной полисомнографии для оценки архитектуры сна и исключения других расстройств сна, способствующих развитию EDS, с последующим проведением MSLT на следующий день.[20] Согласно установленным диагностическим критериям, диагноз нарколепсии подтверждается при средней латентности сна менее 8 минут и возникновении не менее двух SOREMPs при пяти попытках засыпания.[20] Чувствительность MSLT составляет около 85% у пациентов с катаплексией, что подчеркивает как его ключевую роль, так и его ограничения при определенных фенотипах.[20]

Определение уровня гипокретина-1 в CSF служит высокоспецифичным дополнительным биомаркером в соответствующих клинических ситуациях: у пациентов с нарколепсией, сопровождающейся катаплексией, уровень гипокретина-1 в CSF обычно составляет ≤110 pg/mL или менее одной трети от нормативных значений, что отражает высокую диагностическую специфичность (99%) и чувствительность (87%) в данной подгруппе, при этом в цитируемом источнике отмечается сниженная чувствительность у пациентов без катаплексии.[20]

Научно обоснованная терапия

Основной целью лечения нарколепсии является симптоматическая терапия для обеспечения возможности участия в повседневной бытовой и профессиональной деятельности.[20] Запланированный короткий сон продолжительностью около 20 минут позволяет снизить частоту эпизодов засыпания во время бодрствования, а сочетание фармакотерапии с двумя запланированными 15-минутными периодами сна в день и соблюдением стабильной гигиены ночного сна, согласно имеющимся данным, обеспечивает более выраженное улучшение в отношении субъективной EDS и приступов сна по сравнению с исключительно медикаментозным лечением.[20]

Фармакотерапия подбирается с учетом доминирующего фенотипа симптомов. К стимуляторам CNS и средствам, способствующим бодрствованию, применяемым при EDS в цитируемых клинических обзорах, относятся modafinil, armodafinil, methylphenidate и solriamfetol.[20] Данные рандомизированных контролируемых исследований, обобщенные в первоисточнике, свидетельствуют о том, что modafinil снижает оценку по ESS на 4–6 баллов (p<0.001) и увеличивает латентность сна в Тесте удержания бодрствования (Maintenance of Wakefulness Test) на 3–5 минут (p<0.001) при начальной дозе 100 mg/day и последующем титровании до 200–400 mg/day при необходимости.[11] В отчетах о клинических исследованиях III фазы препарата solriamfetol сообщается о среднем увеличении MWT на 9.8 и 12.3 минуты (по сравнению с 2.1 минуты в группе плацебо) и снижении показателя ESS на 5.4 и 6.4 балла (по сравнению с 1.6 балла в группе плацебо) для доз 150 mg и 300 mg соответственно.[11]

Pitolisant, обратный агонист гистаминовых H3-рецепторов, одобрен для лечения EDS или катаплексии у взрослых с нарколепсией в контексте цитируемого обзора, а в отчете исследования Harmony-CTP сообщается, что pitolisant в дозе 36 mg/day снижал ESS на 5–7 баллов (p<0.001), увеличивал MWT на 4–6 минут (p<0.001) и сокращал еженедельное количество эпизодов катаплексии на 75% (p<0.001).[4, 11] Sodium oxybate (соль гамма-оксимасляной кислоты) описывается как единственное средство, одновременно улучшающее показатели EDS, катаплексии и фрагментированного ночного сна, с начальной дозой для взрослых 4.5 g/night и возможностью титрования до 9 g/night, при этом его длительное применение связано со значительной натриевой нагрузкой в размере 1100–1640 mg/night (что эквивалентно 2.8–4.2 g соли еженощно).[11]

Последние достижения и дискуссионные вопросы

Патофизиологически обоснованный агонизм к орексиновым рецепторам рассматривается в качестве перспективной таргетной стратегии лечения нарколепсии, однако его разработка вызвала опасения относительно безопасности для печени: цитируемая программа клинических исследований была досрочно прекращена из-за значительного повышения уровня печеночных ферментов и случаев, соответствующих критериям закона Хая (Hy’s law) для лекарственно-индуцированного поражения печени.[11] В рамках данного класса препаратов в текущих клинических исследованиях агонистов OX2R отсутствуют прямые сравнительные исследования (head-to-head) со сходными средствами, что затрудняет их точное позиционирование в терапевтических алгоритмах, несмотря на появление многообещающих сигналов эффективности на этапе проверки концепции (proof-of-concept).[11] Гиподиагностика и задержка в постановке диагноза остаются серьезными проблемами как при нарколепсии, так и при других редких заболеваниях: по имеющимся данным, задержка диагностики может достигать 14 лет, что влечет за собой негативные последствия для качества жизни, вызывает психологический дистресс, а также повышает риски потери работы и несчастных случаев в этот период.[36]

Сопутствующая патология и последствия

Нарколепсия обусловливает повышенный риск дорожно-транспортных происшествий: согласно цитируемым клиническим обзорам, вероятность вовлечения таких пациентов в подобные инциденты в три-четыре раза выше, чем в общей популяции.[20] Коморбидность является широко распространенным явлением: в одном из когортных анализов у 63.4% пациентов отмечалось наличие как минимум одного сопутствующего заболевания.[36]

Расстройства циркадного ритма сна и бодрствования

Расстройства циркадного ритма сна и бодрствования возникают, когда внутренние физиологические часы не синхронизированы с внешними стимулами, что нарушает режим сна и бодрствования и другие циркадно-регулируемые процессы.[37] Эти расстройства классифицируются как эндогенные или экзогенные; к эндогенным расстройствам относятся синдром задержки фазы сна (DSWPD), синдром опережения фазы сна, расстройство не-24-часового ритма сна и бодрствования и нерегулярный ритм сна и бодрствования, а к экзогенным — расстройства, связанные со сменной работой или синдромом смены часовых поясов (джетлагом).[5]

Определение и эпидемиология

DSWPD характеризуется смещением основного периода сна на более позднее время с трудностями засыпания и пробуждения в социально приемлемые часы, причем эта задержка повторяется на протяжении не менее трех месяцев и не может быть лучше объяснена другим соматическим, психическим или сомнологическим расстройством.[12] По оценкам, приведенным в цитируемом обзоре, синдромом задержки фазы сна страдают 7–16% подростков и лиц молодого возраста, что подтверждает его значимость для здоровья молодежи и дискуссий в сфере социальной политики.[38]

Расстройство сна при сменной работе обусловлено повторяющимся графиком работы, который вступает в конфликт с естественными паттернами сна и бодрствования, при этом до трети работников со сменным графиком могут испытывать стойкие симптомы, включая задержку начала сна, фрагментацию сна, чрезмерную утомляемость в периоды бодрствования и снижение когнитивных функций.[39]

Патофизиология

Супрахиазматическое ядро гипоталамуса функционирует как главный водитель ритма, синхронизирующий внутренние процессы с внешними событиями; оно получает световые сигналы через органы зрения, обеспечивая циркадную подстройку под фотопериодические стимулы.[5, 37] Секреция мелатонина тесно связана с циклом «свет–темнота» и описывается как ключевой регулятор биологических часов человека: его уровень повышается после наступления темноты, достигая пика между 2:00 и 4:00 часами ночи (80–120 pg/mL), и снижается в светлое время суток (5–20 pg/mL).[5] Мелатонин действует через рецепторы, включая MT1 и MT2, при этом активация MT1 описывается как преимущественно участвующая в регуляции REM-сна, а MT2 влияет на NREM-сон; синтез мелатонина не ограничивается только эпифизом (он также происходит в клетках желудочно-кишечного тракта, сетчатке и костном мозге).[5]

При DSWPD оценка задержки циркадной фазы часто опирается на определение времени достижения минимума внутренней температуры тела (CTmin) или начала вечерней секреции мелатонина в тусклом свете (dim light melatonin onset, DLMO).[12] Задержка DLMO описывается как высокочувствительный и специфичный маркер для DSWPD, полезный для дифференциации DSWPD от состояний с внешними циркадными или нециркадными причинами (например, джетлаг, первичная инсомния).[12] DSWPD также ассоциируется со снижением общей продолжительности и эффективности сна, увеличением латентности засыпания даже в предпочтительное время отхода ко сну, при этом гомеостатические реакции могут отличаться: у таких пациентов менее вероятны дневной восстанавливающий сон или опережение времени сна после депривации сна.[12]

У работников сменного труда естественная выработка мелатонина часто нарушена или подавлена из-за нетипичного воздействия света; при этом мелатонин взаимодействует с рецепторами MT1 и MT2 в супрахиазматическом ядре, способствуя циркадной перестройке на механистическом уровне.[39]

Диагностические критерии и обследование

Клиническое обследование подтверждает, что время пробуждения и засыпания регулярно наступает позже предпочтительного или социально приемлемого времени, в то время как продолжительность сна остается в пределах нормы, а качество сна после его начала в остальном не нарушено, при продолжительности симптомов не менее трех месяцев.[38] Объективная оценка может включать регистрацию сна и активности, самооценку хронотипа (суточных предпочтений) и измерение физиологических фазовых маркеров, чаще всего времени CTmin или DLMO.[12] DLMO является широко используемым методом оценки уровня мелатонина и в отдельных случаях может применяться для определения фазы эндогенного циркадного водителя ритма.[38] Методы на основе актиграфии для оценки паттернов сна и циркадных ритмов при синдроме задержки фазы сна находятся в процессе разработки и валидации, а EEG/PSG используется для изучения переходов между стадиями сна и сонных веретен как нейрофизиологических маркеров в исследовательских контекстах.[38]

Методы лечения с доказанной эффективностью

Циркадные вмешательства ориентированы на фазу ритма и включают контролируемое воздействие света и своевременный прием мелатонина. Утреннее воздействие яркого света вскоре после достижения CTmin сдвигает циркадную фазу и период сна на более раннее время в соответствии с кривой фазового ответа, тогда как вечерний свет может подавлять выработку мелатонина и препятствовать засыпанию.[12, 38] В цитируемом обзоре отмечается, что прием экзогенного мелатонина при DSWPD рекомендован руководствами American Academy of Sleep Medicine 2015 года; мелатонин смещает фазу в соответствии с кривой фазового ответа, примерно обратной световой кривой, причем ранний вечерний прием препарата до наступления DLMO сдвигает циркадную фазу на более раннее время.[12] Типичные дозы мелатонина при синдроме задержки фазы сна составляют от 0.5 до 5 mg за 30 минут – 2 часа до отхода ко сну, при этом время приема относительно циркадной фазы остается определяющим фактором терапевтического ответа.[12, 38]

В контексте сменной работы субъективное качество сна улучшалось при приеме мелатонина примерно за 30–60 минут до предполагаемого периода сна согласно цитируемому обобщенному анализу, при этом исследовались дозы от 2 до 5 mg в лекарственных формах с немедленным и пролонгированным высвобождением.[39] Появляются прецизионные подходы: в рандомизированном исследовании персонализированной светотерапии на основе расчетных значений DLMO, полученных по данным активности Apple Watch (и подтвержденных лабораторным DLMO), было достигнуто более значительное смещение фазы (в среднем 7.37 часа) по сравнению с неперсонализированным контролем (в среднем 0.84 часа), p=0.05, что подтверждает эффективность подходов к циркадной адаптации работников ночных смен, основанных на биомаркерах.[40]

Для облегчения засыпания могут использоваться фармакологические снотворные средства, однако доказательная база применения гипнотиков при DSWPD ограничена, и в литературе подчеркивается, что ускорение наступления сна не означает истинного сдвига циркадной фазы или коррекции гомеостаза сна.[12]

Коморбидность и последствия

Отсутствие лечения при синдроме задержки фазы сна может привести к когнитивным нарушениям, расстройствам настроения и повышенному риску сопутствующих проблем, таких как апноэ во цене и инсомния, а DSWPD ассоциируется с инсомнией и/или дневной сонливостью с последующим нарушением дневного функционирования.[12, 38] Циркадная десинхронизация, связанная со сменным графиком работы, сопряжена с неблагоприятными исходами, включая insulin resistance, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения работы желудочно-кишечного тракта и ослабление иммунной защиты, а снижение концентрации внимания способствует ошибкам на рабочем месте и несчастным случаям в критически важных с точки зрения безопасности отраслях промышленности.[39] Эпидемиологический анализ, цитируемый в представленном материале, указывает на то, что у работников сменного труда риск развития сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 40% выше, чем у работающих в дневное время, а недостаточный сон нарушает метаболизм глюкозы и ассоциируется с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.[41] К другим цитируемым неблагоприятным факторам относятся связанные со сменной работой нарушения экспрессии цитокинов (провоспалительного IL-6 и противовоспалительного IL-10), репродуктивные расстройства, уязвимость иммунной системы, а также классификация нарушений циркадного ритма и сменной работы как канцерогенных факторов International Agency for Research on Cancer в 2007 году.[41]

Parasomnias

Парасомнии включают необычные моторные и вокальные проявления, сопровождающиеся эмоциональным или сенсорным восприятием, и в рамках классификации ICSD-3 описываются как расстройства, связанные с ментальной активностью во время сновидений в соответствующих подтипах.[6] Расстройство поведения во время REM-сна (RBD) представляет собой прототипическую REM-ассоциированную парасомнию, характеризующуюся отыгрыванием сновидений (dream enactment) вследствие утраты физиологической атонии в REM-фазе и нарушения генерализованной атонии скелетной мускулатуры во время REM-сна, что делает возможным травмоопасное физическое отреагирование сновидений.[6, 21]

Definition and epidemiology

Диагностические критерии ICSD-3-TR требуют наличия повторных эпизодов сложных моторных или вокальных поведенческих актов, связанных с яркими или агрессивными сновидениями, полисомнографического подтверждения REM-сна без атонии, исключения других причин и подтверждения клинически значимых последствий, таких как травматизация или нарушение сна.[13] Распространенность в общей популяции оценивается примерно в 0.5–1%, при этом в одном из обобщенных анализов отмечается преобладание мужчин и пик заболеваемости в возрасте старше 50 лет.[13] В объединенной выборке литературных данных 87.2% случаев приходилось на мужчин, а средний возраст составлял 63.6 года.[6] Оценки распространенности изолированного/идиопатического RBD на основе амбулаторного видео-PSG-мониторинга в популяции составляют 1.06% и 1.23% в Швейцарии и Японии соответственно, при этом дополнительные оценки составляют 1.34% в корейской когорте и 0.74% в испанской когорте пожилых людей в первичном звене здравоохранения.[21]

RBD и его полисомнографический маркер (утрата атонии в REM-сна) часто встречаются при синуклеинопатиях, выявляясь в 30–70% случаев болезни Паркинсона, 70–80% случаев деменции с тельцами Леви и 70–90% случаев мультисистемной атрофии, причем во многих случаях RBD предшествует другим проявлениям, что подтверждает концепцию изолированного/идиопатического RBD как продромальной стадии нейродегенерации.[42]

Pathophysiology

Ключевым механизмом является нарушение генерации атонии в REM-фазе, при этом дефект генерализованной атонии скелетной мускулатуры делает возможным поведенческое отыгрывание сновидений.[21] Продольные исследования iRBD показали, что более 90% пациентов в конечном итоге демонстрируют феноконверсию в клинически выраженную α-синуклеинопатию, что согласуется с представлением об iRBD как о продромальном окне для изучения биологии нейродегенеративных заболеваний и проведения интервенционных клинических исследований.[21] Данные нейровизуализации указывают на изменения в дофаминергической и холинергической системах, а также на то, что RBD может представлять собой мультисистемный нейродегенеративный процесс, затрагивающий нигростриарную систему, лимбическую систему и кору головного мозга; при этом динамика изменений в лонгитюдных исследованиях iRBD указывает на раннюю синаптическую дофаминергическую дисфункцию в стриатуме с последующим нарушением метаболизма железа в substantia nigra pars compacta, сочетающимся с изменениями уровня нейромеланина.[43]

Diagnostic criteria and workup

Диагностические критерии требуют наличия повторных эпизодов вокализации или сложных моторных актов во время сна, документирования того, что данное поведение возникает во время REM-сна (предпочтительно с помощью видео-полисомнографии), подтверждения REM-сна без атонии по данным PSG и исключения других расстройств сна или психических расстройств, объясняющих эти нарушения.[21] Во многих исследовательских протоколах требуется как минимум одна ночь видео-PSG-мониторинга, а видео-PSG описывается как золотой стандарт дифференциальной диагностики между RBD и другими расстройствами сна.[6] Дифференциальная диагностика включает NREM-парасомнии, псевдо-RBD на фоне обструктивного апноэ сна, псевдо-RBD при синдроме periodic limb movement disorder и ночные судорожные приступы.[21] Оценка содержания сновидений путем ретроспективного воспроизведения подвержена систематической ошибке воспоминания (recall bias), что ограничивает выводы о частоте и содержании сновидений в отсутствие проспективных методов исследования.[6]

Evidence-based treatment

Терапией первой линии является профилактика травматизма путем обеспечения безопасности окружающей среды: для предотвращения потенциально травмоопасного ночного поведения необходимо организовать безопасное спальное место.[21] Американская академия медицины сна предоставляет условные рекомендации по вариантам фармакотерапии у взрослых с iRBD или вторичным RBD, обусловленным соматическими заболеваниями, включая clonazepam, мелатонин с немедленным высвобождением и pramipexole (при iRBD).[21] Результаты долгосрочных наблюдений, обобщенные в цитируемом обзоре, указывают на то, что применение мелатонина и clonazepam ассоциировано с прекращением пугающих агрессивных сновидений и кошмаров в период лечения.[6]

Latest advances and controversies

RBD предоставляет возможность протестировать потенциальные методы лечения на самых ранних стадиях синуклеинопатии, однако болезнь-модифицирующая терапия у пациентов с синуклеинопатиями на сегодняшний день не показала эффективности, согласно цитируемому обзору, возможно, по причине того, что на момент установления клинического диагноза патологические изменения зашли слишком далеко для возможности их модификации.[24] Разработка биомаркеров остается узким местом, поскольку в цитируемом мета-анализе отсутствуют признанные или широко используемые биомаркеры для выявления продромальных синуклеинопатий, несмотря на высокую прогностическую ценность iRBD в отношении феноконверсии в болезнь Паркинсона (отношение правдоподобия 130) и высокие показатели конверсии по данным мета-анализа (33% через 5 лет, 82% через 10.5 лет, 97% через 14 лет).[21, 24] Гетерогенность фенотипа остается предметом дискуссий: применение антидепрессантов ассоциировано с более ранним дебютом RBD и его развитием у женщин, при этом остается неизвестным, демаскируют ли антидепрессанты типичные нейропатологические процессы или же в ряде случаев они представляют собой отдельный патофизиологический путь развития заболевания.[24]

7. Двигательные расстройства, связанные со сном

RLS (болезнь Виллиса — Экбома) представляет собой хроническое сенсомоторное расстройство, при котором симптомы усиливаются в состоянии покоя и имеют циркадную зависимость с преобладанием в вечернее и ночное время, что в патогенетической модели рассматривается как циркадная дисфункция сенсомоторной интеграции.[15] Многие пациенты с RLS также испытывают периодические движения конечностей во сне, которые наблюдаются у 80–90% пациентов и способствуют фрагментации сна, хотя периодические движения конечностей не являются специфичными только для RLS.[7]

Определение и эпидемиология

Оценки распространенности в популяции варьируют в зависимости от строгости диагностических критериев. Популяционные исследования в Северной Америке показывают, что примерно 10% взрослых испытывают симптомы RLS, причем у 2–3% наблюдаются клинически значимые симптомы, требующие лечения.[7] Объединенная оценка распространенности, представленная в одном из обновленных метаанализов, составила 3% (95% CI 1.4–3.8), при этом показатель отличался у мужчин (2.8%) и женщин (4.7%).[44] RLS чаще встречается у женщин, его частота увеличивается с возрастом; беременность является мощным провоцирующим фактором: примерно одна треть женщин испытывает симптомы в третьем триместре.[7, 15] RLS существенно чаще встречается в популяциях пациентов с хронической болезнью почек: распространенность среди пациентов на диализе обычно составляет 15–30%, что делает RLS в два-три раза более частым среди лиц с CKD по сравнению с общей популяцией, в то время как распространенность при ESRD колеблется от 15% до 45%, а уремический RLS ассоциирован с хронической инсомнией, поражающей до 70% пациентов.[14, 45]

Патофизиология

Современные модели подчеркивают роль двух взаимосвязанных центральных механизмов: дефицита железа в головном мозге и дофаминергической дисфункции.[7] Дофаминергические препараты и агонисты дофаминовых рецепторов облегчают симптомы, что подтверждает вовлечение дофаминергической системы, однако патогенетическая картина сложнее простого дефицита; гипотезы включают изменение синтеза и обратного захвата дофамина со снижением чувствительности D2-рецепторов и, альтернативно, пресинаптические гипердофаминергические состояния с компенсаторным снижением регуляции постсинаптических рецепторов, что ведет к относительному вечернему и ночному дефициту дофамина и манифестации симптомов.[15, 44, 46]

Биология железа при RLS представляет собой сложную клиническую задачу, поскольку сывороточные маркеры, такие как ферритин и процент насыщения трансферрина, не отражают точно запасы железа в мозге, а системный дефицит железа в сыворотке выявляется лишь у 25–44% пациентов в одном из цитируемых обзоров, что требует осторожной интерпретации периферических показателей обмена железа.[15] Исследования CSF, приводимые в источниках, показывают более высокий уровень трансферрина в CSF и более низкий уровень ферритина у пациентов с RLS по сравнению с контрольной группой, несмотря на нормальный сывороточный ферритин, что указывает на центральный дефицит железа; эти результаты трактуются как перспективная возможность использования ферритина и трансферрина CSF в качестве биомаркеров для диагностики и контроля RLS.[15] Генетическая предрасположенность является значительной: конкордантность у монозиготных близнецов составляет 83%, а полногеномные ассоциативные исследования выявили множественные локусы и гены (включая BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD, TOX3), вносящие вклад в популяционный генетический риск согласно одному из цитируемых обзоров.[15]

Помимо железа и дофамина, к другим предполагаемым механизмам относятся активация гипоксического состояния с повышением уровня факторов, индуцируемых гипоксией, и VEGF, гипоаденозинергическое состояние с низким уровнем аденозина, способствующее гиперактивации и запускающее дофаминергические и гипоксические пути, а также гиперглутаматергическая нейротрансмиссия, подтверждаемая повышенным уровнем глутамата в таламусе и терапевтическим эффектом α2δ-лигандов.[7, 15, 46]

Диагностические критерии и обследование

Диагностика RLS является клинической и основывается на соответствии пяти основным критериям IRLSSG, включая потребность двигать ногами в сочетании с неприятными ощущениями, ухудшение в покое, облегчение при движении, преобладание симптомов в вечернее или ночное время, а также исключение фенокопий («мимиков») и альтернативных объяснений (например, судорог в ногах, артрита, позиционного дискомфорта, тревоги).[15, 44, 46]

Для быстрого скрининга IRLSSG рекомендует использовать один валидированный вопрос касательно неприятных ощущений беспокойства в ногах во время вечернего отдыха или при попытке уснуть, которые облегчаются при ходьбе или движении; сообщается, что этот метод обладает 100% чувствительностью и 96.8% специфичностью при крупномасштабных скринингах.[15]

Первоначальное ведение пациентов включает определение сывороточного ферритина и процента насыщения трансферрина; терапия препаратами железа показана, когда эти показатели находятся ниже нижней границы нормы, при этом целевой стратегией является повышение уровня ферритина более 75 ng/mL.[14, 46] Актиграфия более не рекомендуется для оценки периодических движений конечностей во сне из-за проблем с точностью, и полисомнография остается единственным рекомендованным методом оценки периодических движений конечностей, хотя она и не входит в стандартный диагностический алгоритм для самого RLS.[46]

Терапия с доказанной эффективностью

Лечение следует начинать, когда симптомы ухудшают качество жизни, дневное функционирование, социальную адаптацию или сон.[46] Дефицит железа является значимым фактором риска развития RLS, и многочисленные исследования, приведенные в систематических обзорах, демонстрируют, что восполнение дефицита железа облегчает характерные неврологические симптомы.[44] Клинические рекомендации предписывают введение IV карбоксимальтозата железа (FCM) взрослым с умеренной и тяжелой формой RLS при уровне сывороточного ферритина ≤300 μg/L и TSAT ниже 45%; при этом согласно цитируемым руководствам как пероральная, так и IV терапия препаратами железа должна ограничиваться пациентами с TSAT <45% во избежание перегрузки железом.[15] Описывается, что IV терапия железом, в частности FCM, обладает превосходящей эффективностью, демонстрируя пользу даже в тех случаях, когда сывороточный ферритин превышает 75 μg/L, тогда как пероральный прием железа малоэффективен и сопряжен с проблемами всасывания и комплаентности, включая желудочно-кишечный дискомфорт.[15]

Многолетнее применение агонистов дофамина было пересмотрено, поскольку аугментация (ятрогенное ухудшение симптомов) накапливается со временем; агонисты дофамина, ранее считавшиеся препаратами первой линии, теперь рекомендуются лишь условно из-за риска аугментации в одном из обновленных обзоров. Частота аугментации составляет <10% в краткосрочных исследованиях, увеличиваясь при более длительном лечении и варьируя в зависимости от препарата, дозы, типа исследования и критериев оценки.[44, 46] При уремическом RLS/ESRD аугментация может возникать у 40–70% пациентов, получающих агонисты дофамина, и у 80% пациентов, получающих леводопу, что, согласно приведенным данным, часто ухудшает состояние пациентов по сравнению с исходным уровнем до начала терапии.[45]

α2δ-лиганды (габапентиноиды) позиционируются как альтернатива с минимальным риском аугментации. При ESRD α2δ-лиганды демонстрируют минимальный риск аугментации, а прегабалин, согласно описанию, сохраняет благоприятный профиль безопасности с простой коррекцией дозы с учетом почечного клиренса.[45] В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании уремического RLS на фоне ESRD применение прегабалина привело к медианному снижению степени тяжести по шкале IRLSSG на −5.0 балла на неделе 6 по сравнению с 0.0 в группе плацебо (p≤0.001) и на −9.0 балла на неделе 12 по сравнению с −2.0 в группе плацебо (p≤0.001); при этом легкая седация отмечалась у 28% пациентов против 8% в группе контроля, а серьезных нежелательных явлений, связанных с прегабалином, зарегистрировано не было.[45] Стратегии второй линии при RLS, ассоциированном с CKD, включают внутривенное введение IV препаратов железа для пациентов с непереносимостью пероральных форм или при развитии аугментации, а также опиоидную терапию, такую как трамадол, оксикодон и метадон, согласно приведенным руководствам.[14]

Последние достижения и дискуссионные вопросы

Строгость диагностики обусловливает гетерогенность показателей распространенности: пересмотренные в 2012 году критерии IRLSSG подчеркивают важность дифференциации истинного RLS от фенокопий за счет введения пятого элемента, и, согласно одному из анализов, распространенность имеет тенденцию к снижению в исследованиях, использующих более точные диагностические методы, а также в Восточной и Юго-Восточной Азии по сравнению с другими регионами.[44] Стабильность терапевтического эффекта остается нерешенным вопросом: данные о долгосрочной безопасности и эффективности повторных курсов терапии препаратами железа, особенно IV формами, в цитируемом обзоре скудны, а отсутствие ответа на терапию, несмотря на нормализацию уровня ферритина (почти у двух третей пациентов симптомы сохраняются), указывает на наличие факторов, не связанных с периферическим железом.[15] Патогенетические биомаркеры в перспективе могут помочь в выборе терапии: введение прегабалина вызывало характерный паттерн модуляции корковых осцилляций, и соответствие между молекулярным механизмом, нейрональным профилем и клинической эффективностью указывает на возможность использования профилирования корковых осцилляций в качестве потенциального инструмента доклинического скрининга перспективных препаратов для лечения RLS.[45]

Коморбидность и последствия

При уремическом RLS хроническая инсомния поражает до 70% пациентов, а депривация сна каскадно приводит к дневной усталости, депрессии, тревоге и выраженным функциональным нарушениям.[45] Когортные исследования в популяциях пациентов на диализе показывают, что уремический RLS является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий и повышенной смертности, а RLS, ассоциированный с CKD, связан с увеличением смертности, ростом частоты сосудистых катастроф, депрессией, инсомнией и снижением качества жизни по сравнению с CKD без RLS, хотя в этой области по-прежнему требуются тщательно спланированные исследования.[14, 45]

8. Сквозные достижения

Расширение практики домашнего мониторинга сна обусловлено клинической потребностью в масштабируемых объективных измерениях вне лабораторных условий, поскольку PSG остается «золотым стандартом», но ограничивается сложностью, высокой стоимостью (USD 1500–2000 за ночь в США), необходимостью в квалифицированном персонале и искусственностью клинической обстановки.[1] Исследования в области домашнего мониторинга сна в основном сосредоточены на аналитических обзорах носимых и бесконтактных (nearable) устройств, а также на эмпирических валидационных исследованиях в клинических и потребительских условиях, однако недостаточная стандартизация протоколов валидации остается ключевым ограничением.[1]

Актиграфия обеспечивает лонгитюдный мониторинг, но делает выводы о непрерывности сна на основе допущений о наличии сна в определенном временном окне и пороговых значений движений для фиксации пробуждения; она обычно обладает высокой чувствительностью при распознавании сна (>90%), но низкой специфичностью в отношении бодрствования (20–70%), что может приводить к особенно недостоверным результатам у пациентов с частым бодрствованием перед засыпанием и в середине сна (например, при хронической боли).[23] Дополнительные носимые методы EEG включают такие устройства, как Dreem Headband (пять сухих электродов, расположенных в точках F7, F8, Fpz, O1, O2; частота дискретизации 250 Hz; встроенные акселерометр и пульсоксиметр) и Sleep Profiler X4 (фронтополярные электроды AF7, AF8, Fpz; облачная передача данных; акселерометр для регистрации движений головы).[1]

Алгоритмические ограничения имеют важное значение для клинической интерпретации: при повторном анализе наблюдались систематическое завышение фазы REM и недооценка глубокого сна N3, а в отдельных работах по RBD в одном из цитируемых обзоров алгоритмы показали высокую чувствительность к эпизодам REM при низкой специфичности к микропробуждениям.[1] Несмотря на эти ограничения, носимые PSG-устройства в сочетании с машинным обучением позволяют оценивать непрерывность сна, его стадии и спектральную мощность EEG с точностью, сопоставимой с лабораторной PSG (>80%), согласно приводимым сводным данным, что стимулирует дальнейшие разработки в направлении мультисенсорной интеграции, открытых протоколов валидации и аналитики на базе AI, обеспечивающих переход от ретроспективной оценки к прогнозированию рисков и персонализированным рекомендациям.[1, 23]

Нарушение сна тесно связано с другими доменами симптомов посредством двунаправленных взаимосвязей, ярким примером чего является хроническая боль, при которой плохой сон усиливает боль, а боль нарушает сон, при этом депривация сна может повышать болевую чувствительность и препятствовать модуляции боли.[23]

9. Краткий обзор методов диагностики

Выбор диагностического метода должен соответствовать подозреваемому расстройству и априорной вероятности с учетом того, что каждый инструмент оценивает различные физиологические параметры и имеет специфические для конкретного расстройства «слепые зоны».[10, 23] PSG остается золотым стандартом для комплексной оценки стадий сна, микропробуждений (arousals), респираторных событий и сопутствующих расстройств сна, тогда как HSAT облегчает доступ к диагностике при неосложненном OSA с высокой априорной вероятностью, но может недооценивать степень тяжести при легком течении заболевания из-за отсутствия стадирования сна по EEG.[10] При циркадных расстройствах DLMO позиционируется как высокоэффективный фазовый биомаркер, обладающий чувствительностью и специфичностью в отношении DSWPD, и может использоваться совместно с дневниками сна и актиграфией для документирования ритма.[12, 38] При таких парасомниях, как RBD, видео-PSG является золотым стандартом для документирования REM-сна без атонии, а также для исключения сходных состояний и ложных проявлений RBD.[6, 21]

В таблице ниже обобщены отдельные методы с использованием только подтвержденных доказательствами характеристик из предоставленных источников.

10. Перспективные терапевтические разработки

Два патогенетически обоснованных направления разработки доминируют в цитируемой доказательной базе за 2024–2026 годы: модуляция орексинового пути и модифицирующая заболевание терапия на основе инкретинов при ассоциированном с ожирением OSA.[9, 16] В терапии инсомнии DORAs позиционируются как важнейшее недавнее фармакологическое достижение; при этом продолжается изучение новых препаратов, таких как TS-142, разработанных для быстрого всасывания и короткого периода полувыведения из плазмы, хотя были отмечены ограничения в отношении экстраполяции результатов ранних исследований из-за высокой частоты отсева на этапе скрининга и небольшого числа пациентов, завершивших исследование.[17, 30] В терапии гиперсомнии разработка агонистов орексиновых рецепторов столкнулась с класс-специфическими ограничениями безопасности, примером которых стало прекращение программы клинических исследований из-за повышения активности печеночных ферментов и сигналов о лекарственно-индуцированном поражении печени, соответствующих критериям Hy’s law, что подчеркивает необходимость мониторинга безопасности печени по мере накопления данных об эффективности.[11]

В отношении OSA программа 3-й фазы SURMOUNT-OSA продемонстрировала выраженное снижение AHI на фоне применения tirzepatide через 52 недели и строгие комбинированные показатели ответа на терапию, при этом в одном из обзорных источников сообщается об одобрении препарата FDA в June 2024 года для лечения синдрома обструктивного апноэ во сне, ассоциированного с ожирением, что знаменует начало новой эры фармакологической модификации заболевания при фенотипах OSA, обусловленных ожирением.[19, 34] Сохраняется неопределенность в отношении механизмов и путей, посредством которых передача сигналов GLP-1 влияет на регуляцию дыхания и тонус мышц верхних дыхательных путей, а долгосрочная безопасность и эффективность при OSA остаются не до конца охарактеризованными в цитируемых обзорах, несмотря на убедительные 52-недельные данные.[3]

Инновационные подходы к внедрению также выступают в роли терапевтического «конвейера», повышая доступность лечения и приверженность ему: телемониторинг обеспечивает обратную связь в режиме реального времени и улучшает долгосрочное использование CPAP, тогда как виртуальные маршруты оказания помощи, сочетающие анкетирование, HSAT, дистанционный запуск терапии и цифровую поддержку приверженности, могут расширить доступ к эффективным методам лечения в условиях дефицита ресурсов, ограничивающего доступность специалистов.[10]

11. Практические рекомендации и пробелы в знаниях

Практические рекомендации должны обеспечивать баланс между операциональными диагностическими критериями, выбором терапии на основе патофизиологических механизмов и целенаправленным управлением сопутствующими заболеваниями и последующими рисками.[8, 10, 18] Ниже приведены практические аспекты, основанные на доказательной базе, представленной в цитируемых источниках.

Практические рекомендации

• Диагностировать хроническую инсомнию на основании пороговых значений частоты и продолжительности согласно ICSD-3/DSM-5 (≥3 nights/week в течение ≥3 months), документируя дневные проявления и наличие достаточного времени для сна.[2, 8]
• Использовать структурированный клинический анамнез инсомнии для оценки трудностей с засыпанием и поддержанием сна, дезадаптивных привычек, дневных нарушений и сопутствующих факторов (аффективные расстройства, болевой синдром, RLS, OSA).[18]
• Отдавать предпочтение CBT-I в качестве терапии первой линии при инсомнии, поскольку многочисленные авторитетные клинические руководства настоятельно рекомендуют этот метод, а систематизированные доказательства подтверждают его высокую долгосрочную эффективность при минимальном количестве нежелательных явлений.[18]
• Избегать рутинного назначения PSG в качестве первичного объективного метода исследования при инсомнии, за исключением случаев, когда симптомы указывают на наличие другого расстройства сна, требующего объективного исключения (например, OSA, парасомнии).[18]
• При назначении daridorexant соблюдать рекомендации по дозированию, указанные в инструкции (50 mg в течение 30 minutes перед сном, если остается ≥7 hours; снизить дозу до 25 mg при нарушении функции печени средней степени тяжести; избегать применения при тяжелой степени печеночной недостаточности).[28]
• При подозрении на OSA использовать опросники STOP-Bang или NoSAS для скрининга, но подтверждать диагноз с помощью PSG или HSAT в зависимости от клинической сложности и предтестовой вероятности, учитывая сниженную чувствительность HSAT при легкой степени OSA и тенденцию к недооценке степени тяжести из-за отсутствия стадирования сна по EEG.[10]
• Проводить лечение OSA с использованием CPAP-терапии в качестве базового метода лечения, целенаправленно устраняя барьеры для приверженности терапии; рассматривать кардиопротективный эффект как зависимый от комплаентности, при этом в объединенных анализах клиническая польза отмечалась, когда использование CPAP превышало 4 hours/night.[3, 10]
• При непереносимости PAP-терапии у пациентов с OSA средней и тяжелой степени без полного концентрического коллапса мягкого неба рассмотреть возможность стимуляции подъязычного нерва, одновременно консультируя пациента касательно инвазивности хирургического вмешательства, стоимости лечения и ограничений по критериям отбора.[10]
• При ассоциированном с ожирением OSA средней и тяжелой степени рассмотреть возможность применения tirzepatide при наличии показаний, учитывая снижение AHI на −25.3 и −29.3 events/hour через 52-week в исследованиях 3 фазы и достижение строгих комбинированных критериев терапевтического ответа у пациентов вплоть до 50.2%, при этом проводя мониторинг нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и редких серьезных нежелательных явлений (таких как панкреатит), отмеченных в отчетах об исследованиях.[19]
• При подозрении на нарколепсию с персистирующей выраженной EDS в течение >3 months выполнить ночную PSG с последующим проведением MSLT и применить диагностические пороговые значения (средняя латентность сна <8 minutes и ≥2 SOREMPs); рассмотреть возможность анализа на CSF hypocretin-1 в ассоциированных с катаплексией или сомнительных случаях.[20]
• При DSWPD задокументировать персистирующую задержку фазы сна в течение ≥3 months и рассмотреть возможность измерения DLMO в качестве чувствительного и специфического биомаркера для дифференциальной диагностики истинного DSWPD от внешних циркадных или нециркадных причин; проводить лечение с помощью сеансов яркого утреннего света в назначенное время и приема мелатонина в строго подобранные часы.[12]
• При RBD уделять первоочередное внимание предотвращению травматизма и подтверждать диагноз с помощью видео-PSG, демонстрирующей фазу REM сна без атонии; информировать пациента о том, что iRBD сопряжено с высоким долгосрочным риском феноконверсии (метаанализ: 97% к 14 years).[6, 21]
• При RLS подтвердить соответствие пяти основным критериям IRLSSG, при необходимости проводить экспресс-скрининг с помощью одного валидированного вопроса IRLSSG, а также оценивать показатели обмена железа (уровень ферритина и TSAT) перед выбором терапии.[14, 15, 46]

Пробелы в знаниях

• Подтверждение эффективности и безопасности DORA в условиях реальной клинической практики остается насущной потребностью, несмотря на признание клиническими руководствами класса DORAs как крупного достижения фармакотерапии инсомнии.[17]
• Отсутствие прямых сравнительных исследований различных препаратов группы DORAs ограничивает возможности для выбора конкретного препарата внутри класса при терапии инсомнии.[2]
• Патофизиологические механизмы, связывающие сигналинг GLP-1 с регуляцией дыхания и тонусом мышц верхних дыхательных путей при OSA, остаются неясными, а данные о долгосрочной эффективности и безопасности агонистов рецепторов GLP-1 при OSA в цитируемых обзорах ограничены.[3]
• Неоднородность данных о влиянии CPAP-терапии на сердечно-сосудистые исходы сохраняется, что требует дальнейшего сосредоточения внимания на приверженности лечению и разработки дизайнов исследований, адекватно отражающих эффекты с поправкой на комплаентность.[10]
• Отсутствуют валидированные или широко используемые биомаркеры для выявления продромальных синуклеинопатий, несмотря на высокую прогностическую значимость iRBD, что ограничивает возможности формирования выборки для профилактических исследований вне специализированных когорт.[21, 24]

Стандартизация валидации носимых технологий мониторинга сна остается недостаточной, а систематические погрешности алгоритмов (переоценка фазы REM, недооценка N3; ограничения при регистрации микропробуждений) создают риск искажения клинической интерпретации в отсутствие строгого сравнительного тестирования.[1]

Заключение

Ландшафт медицины сна в 2026 году характеризуется патогенетически обоснованной фармакотерапией (модуляция орексинового пути при инсомнии; модификация течения заболевания на основе инкретинов при ассоциированном с ожирением OSA; применение средств, способствующих бодрствованию, и перспективных агонистов орексиновых рецепторов при гиперсомнии), концептуализацией патофизиологии OSA на основе эндотипов, а также циркадианной диагностикой на базе биомаркеров (DLMO), обеспечивающей возможность проведения более точных терапевтических вмешательств.[9, 10, 12, 16, 17] В то же время клиническая практика остается ограниченной пробелами в практическом внедрении (гиподиагностика, ограниченный доступ к PSG, барьеры на пути к приверженности CPAP-терапии), неполным пониманием механизмов действия ключевых перспективных методов лечения и отсутствием широко внедренных продромальных биомаркеров риска развития таких нейродегенеративных состояний, как iRBD. Это подчеркивает необходимость разработки интегрированных клинических маршрутов, сочетающих структурированное клиническое фенотипирование с валидированными объективными инструментами и долгосрочным консультированием по вопросам рисков.[1, 3, 18, 24]

Глоссарий сокращений

• AHI: индекс апноэ–гипопноэ, регистрируемый в клинических исследованиях как число событий в час и используемый для количественной оценки изменений тяжести OSA на фоне проводимой терапии.[19]
• CBT-I: когнитивно-поведенческая терапия инсомнии, рекомендованная в качестве терапии первой линии ведущими руководствами по медицине сна.[18]
• CPAP: метод создания постоянного положительного давления в дыхательных путях, являющийся основой и «золотым стандартом» лечения обструктивного апноэ сна.[3, 10]
• CSF: цереброспинальная жидкость, используемая для измерения уровня hypocretin-1 при диагностике и фенотипировании нарколепсии 1-го типа.[11, 20]
• DLMO: время начала секреции мелатонина в условиях тусклого освещения, фазовый маркер, характеризующийся высокой чувствительностью и специфичностью для DSWPD и используемый в протоколах персонализированной светотерапии.[12, 40]
• DORA: двойной антагонист орексиновых рецепторов, класс препаратов, блокирующих OX1R и OX2R для снижения уровня бодрствования и облегчения засыпания в рамках фармакотерапии инсомнии.[9, 26]
• DSWPD: синдром задержки фазы сна и бодрствования, характеризующийся регулярным смещением периода сна на более позднее время, которое сохраняется в течение не менее 3 месяцев и не может быть лучше объяснено другим расстройством.[12]
• EDS: избыточная дневная сонливость, ключевой симптом, требующий проведения диагностического обследования на нарколепсию и оценки центральных форм гиперсомнии.[20]
• ESS: шкала сонливости Эпворта, валидированный опросник, применяемый для количественной оценки субъективной сонливости в исследованиях нарколепсии и OSA.[19, 20]
• HSAT: домашнее тестирование на апноэ сна, одобренное для применения у взрослых пациентов без сопутствующих тяжелых патологий при подозрении на среднетяжелую или тяжелую форму OSA, но обладающее меньшей чувствительностью при легкой форме OSA и способное недооценивать степень тяжести ввиду отсутствия EEG-стадирования сна.[10]
• IRLSSG: Международная исследовательская группа по синдрому беспокойных ног, определяющая основные диагностические критерии и разработавшая валидированный скрининговый вопрос для RLS.[15]
• LPS: латентный период до наступления устойчивого сна, используемый в качестве конечной точки в клинических исследованиях инсомнии для оценки сокращения времени засыпания.[29, 47]
• MSLT: множественный тест латентности сна, проводимый после ночной PSG и используемый для подтверждения диагноза нарколепсии (средняя латентность сна <8 минут и ≥2 SOREMPs).[20]
• OSA: обструктивное апноэ сна, характеризующееся повторным спадением верхних дыхательных путей во время сна, что сопровождается интермиттирующей гипоксией и фрагментацией сна.[3]
• PSG: полисомнография, «золотой стандарт» комплексного исследования сна и подтверждения RBD путем выявления фазы REM-сна без атонии.[10, 21]
• RBD: расстройство поведения в фазе REM-сна, парасомния, характеризующаяся поведенческой активностью во время сновидений вследствие утраты физиологической REM-атонии.[6]
• RLS: синдром беспокойных ног, сенсомоторное расстройство, диагностируемое клинически на основании обязательных критериев IRLSSG и у многих пациентов ассоциированное с периодическими движениями конечностей во сне.[7, 15]
• SOREMP: эпизод начала сна с фазы REM, диагностический признак нарколепсии при проведении MSLT, определяемый при регистрации ≥2 таких эпизодов на фоне укороченной средней латентности сна.[20]
• WASO: время бодрствования после начала сна, показатель поддержания сна, используемый в качестве конечной точки в исследованиях фармакотерапии инсомнии.[28, 29]