Uvod
Brza ekspanzija industrije dodataka prehrani popraćena je neravnomjernom regulacijom i neadekvatnom kontrolom kvalitete, što stvara stalne rizike da proizvodi sadrže nedeklarirane farmakološke patvorine, uključujući tvari koje je zabranila WADA.[1] Ova kontaminacija narušava vjerodostojnost sporta i izlaže sportaše riziku od nenamjernih kršenja antidopinških pravila (ADRVs) s posljedičnim suspenzijama i štetom za ugled, čineći ovo pitanje središnjim za antidopinšku politiku i praksu IOC-a.[1, 2] Značaj se proteže izvan elitnog sporta jer nedeklarirane tvari mogu izložiti potrošače nenamjernom unosu lijekova, a neke od tih tvari mogu uzrokovati štetne učinke na zdravlje, pri čemu se prodaja opisuje kao ilegalna u određenim nacionalnim provedbenim kontekstima.[3]
U okviru upravljanja antidopingom IOC-a, objektivna odgovornost (strict liability) povezuje propuste u kvaliteti proizvoda s pravnim i disciplinskim ishodima za sportaše.[4, 5] Prema objektivnoj odgovornosti, sportaš je odgovoran za tvari pronađene u njegovim uzorcima dopinške kontrole bez obzira na namjeru, a scenariji nenamjernog dopinga izričito uključuju gutanje kontaminiranih ili lažnih dodataka prehrani, između ostalih putova izloženosti.[4] Budući da je odgovornost potaknuta analitičkim nalazima, a ne namjerom, najpraktičnija točka za smanjenje rizika je sprječavanje ulaska nedeklariranih tvari u dodatke i robusna provjera da proizvodi na tržištu odgovaraju svojim deklaracijama.[3, 4]
Višestruke međunarodne studije izvijestile su o značajnoj prevalenciji kontaminacije u dodacima namijenjenim osobama koje vježbaju i bave se sportom, s prijavljenim rasponom od 12–58% koji sadrže tvari zabranjene Svjetskim antidopinškim kodeksom (WADC).[3] Ključno je da u nekim slučajevima dopinške tvari nisu deklarirane na naljepnicama proizvoda, ostavljajući potrošače nesvjesnima onoga što unose i čineći odabir proizvoda isključivo na temelju naljepnica nepouzdanim i za sportaše i za rekreativce.[3] Raširena upotreba dodataka u sportu pojačava posljedice na razini populacije zbog netrivijalne prevalencije kontaminacije, uz procjene koje sugeriraju da gotovo 60–80% sportaša redovito konzumira dodatke, dok drugi sažeci ukazuju na 40–100% uporabe ovisno o zemlji, sportu i korištenim definicijama.[6, 7]
Zabrinutost oko antidopinga potaknula je ciljane studije probira eksplicitno uokvirene oko tvari koje su zabranili IOC i WADA, potvrđujući da to nije sporedna akademska tema, već ponavljajući operativni problem na sučelju upravljanja sportom i potrošačkih tržišta.[5] Komplementarni komentari povezali su nenamjerni doping putem dodataka prehrani s povećanjem pozitivnih testova na droge kod visokoprofilnih olimpijskih sportaša, dodatno pozicionirajući nedeklarirane sastojke kao praktični pokretač rizika od sankcija, a ne samo kao teoretsku opasnost.[5] U tom kontekstu, širi ulog IOC-a nije samo integritet natjecanja, već i vjerodostojnost olimpijskih antidopinških sustava kada se sportaši suočavaju sa sankcijama proizašlim iz potrošačkih proizvoda koji se prodaju putem uobičajenih maloprodajnih kanala.[1, 2]
Ključni uvjet koji omogućuje kontinuirani ulazak kontaminiranih proizvoda na tržište je regulatorni tretman dodataka prehrani kao različitih od lijekova u glavnim jurisdikcijama, što rezultira slabijim kontrolama prije stavljanja na tržište u usporedbi s regulacijom lijekova.[8, 9] U Sjedinjenim Američkim Državama dodaci prehrani klasificirani su kao kategorija hrane i ne podliježu testiranju sigurnosti i učinkovitosti prije stavljanja na tržište koje je obvezno za lijekove, pri čemu se FDA uvelike oslanja na nadzor nakon stavljanja na tržište (uključujući izvješća o štetnim događajima, pritužbe, inspekcije i probir uvoza) kako bi identificirala nesigurne ili patvorene proizvode.[8] Ova kombinacija — signali visoke prevalencije, česta uporaba od strane sportaša, objektivna odgovornost u olimpijskom antidopingu i regulatorni stav nakon stavljanja na tržište — stvara preduvjete za postojanu „krizu nedeklariranih tvari“ koja utječe i na karijere sportaša i na sigurnost potrošača.[1, 2, 8]
Baza dokaza u opsegu
Dokazi sintetizirani u ovom pregledu obuhvaćaju (i) narativne sinteze koje izvješćuju o ukupnoj prevalenciji kontaminacije i obrascima kategorija proizvoda, (ii) empirijske studije probira koje kvantificiraju nedeklarirane zabranjene tvari u uzorkovanim dodacima, (iii) radove o analitičkim metodama koji opisuju kromatografsko–masenospektrometrijske tijekove rada i granice detekcije relevantne za kontaminaciju u tragovima, te (iv) regulatorne analize i analize osiguranja kvalitete koje opisuju strukturna ograničenja i ublažavanja (uključujući GMP i certifikaciju od strane treće strane).[1, 8, 10–12]
IOC i WADA baza dokaza
U literaturi usklađenoj sa zabrinutošću IOC-a za integritet olimpijskog antidopinga, kontaminirani dodaci ostaju mjerljiv put izloženosti zabranjenim tvarima u populaciji sportaša.[1, 2] Sinteze empirijskih studija ukazuju na to da je približno 9–15% testiranih komercijalno dostupnih dodataka bilo kontaminirano zabranjenim tvarima i neodobrenim farmakološkim agensima, pri čemu su stimulansi i anabolički agensi obično zastupljeni među detektiranim tvarima.[1] Ovi podaci također sugeriraju da se kontaminacija koncentrira u specifičnim kategorijama proizvoda namijenjenih potrošačima, pri čemu su pre-workout proizvodi, proizvodi za mršavljenje i proizvodi za izgradnju mišića najčešće identificirani kao kontaminirani u pregledanim empirijskim studijama.[1]
Kanonsko uporište prevalencije o kojem se opetovano raspravlja u ovoj domeni je analiza Geyer et al. „nehormonskih“ dodataka, koja je postala referentna točka za komunikaciju o riziku od dopinga i naknadne napore replikacije.[9] U jednom sažetom opisu, 94 od 634 analizirana dodatka (14.8%) sadržavala su prohormone koji nisu navedeni na naljepnici, što ilustrira veliki, kvantificirani nesklad između naljepnice i sadržaja u proizvodima koji se prodaju kao nehormonski.[9] Povezani sažeci naglašavaju da su zabranjene tvari — uključujući efedrin, kofein, steroide i prohormone — pronađene u nekim „nehormonskim“ dodacima prehrani, naglašavajući da marketinški opisi nisu pouzdani pokazatelji kemijskog sastava iz perspektive usklađenosti s pravilima WADA.[13, 14]
Neovisne studije probira s manjim veličinama uzoraka ipak potvrđuju istu sržnu poruku: nedeklarirane zabranjene tvari mogu se pojaviti u maloprodajnim dodacima po stopama dovoljnim da budu važne za upravljanje rizikom u olimpijskom antidopingu.[5, 10] Na primjer, u istraživanju temeljenom na metodi primijenjenoj na 64 dodatka prehrani, 12.5% sadržavalo je zabranjene tvari koje nisu deklarirane na naljepnici, specifično anaboličke steroide i efedrin, što pokazuje da se zabranjeni stimulansi i anabolički agensi mogu istovremeno pojaviti kao skriveni sastojci u potrošačkim proizvodima.[10] U drugoj studiji probira 30 dodataka bez recepta od 14 proizvođača, 12 od 30 (40%) bilo je pozitivno na zabranjene spojeve, s prohormonima prisutnim u 8 od 12 pozitivnih proizvoda (66.7%) i stimulansima u 4 od 12 (33.3%).[5] Značajno je da su unutar tog istog skupa podataka samo 2 od 30 (6.7%) eksplicitno opisana kao „kontaminirana ili pogrešno označena“, što sugerira da operativno detekcija zabranjenih spojeva ne mora uvijek biti uokvirena kao kontaminacija od strane autora čak i kada su nedeklarirane tvari prisutne i relevantne za olimpijske antidopinške ishode.[5]
Dokazi iz uzorkovanja na online tržištu ukazuju na to da rizici od kontaminacije i patvorenja nisu ograničeni na jedan maloprodajni kanal i mogu obuhvaćati dopinške agense, farmaceutike i druge ilegalne razine sastojaka.[3] U norveškoj analizi 93 dodatka prehrani prikupljena za laboratorijsko testiranje, 21 od 93 (23%) sadržavao je dopinške agense, farmaceutske lijekove i/ili ilegalne količine kofeina, odražavajući mješoviti obrazac zabranjenih tvari i šire farmakološke patvorenosti u proizvodima dostupnim potrošačima.[3] Nadopunjujući pojedinačne studije, širi sažeci izvješćuju da su stope kontaminacije u ergonutritivnim dodacima varirale od 12% do 58% u uzorcima analiziranim između 2002 i 2005, uključujući slučajeve u kojima su hormoni otkriveni u proizvodima koji ih nisu smjeli sadržavati, potvrđujući da su visoke stope kontaminacije višekratno dokumentirane, a ne da su anomalija jedne studije.[9, 15]
Operativne implikacije ovih procjena prevalencije oblikovane su načinom na koji WADA definira i ažurira zabranjene kategorije, koje mogu obuhvatiti i eksplicitno navedene agense i nove analoge relevantne za patvorenje dodataka.[16] Popis zabranjenih tvari WADA za 2026 definira kategorije kao što su anabolički agensi (S1), hormonski i metabolički modulatori (S4) i stimulansi (S6), a također uključuje „catch-all“ klauzule za tvari sa sličnom kemijskom strukturom ili biološkim učincima, obuhvaćajući nove strukturne analoge i neodobrene farmakološke agense koji možda nisu izričito imenovani.[16] Iz perspektive IOC-a i olimpijskog antidopinga, ova logika klasifikacije znači da se profil rizika dodatka ne može svesti na konačan popis dobro poznatih lijekova jer izloženost relevantna za pravila može uključivati strukturno povezane, nove ili neodobrene agense koje analitičke metode mogu otkriti čak i kada potrošači ili proizvođači nisu svjesni njihova prisustva.[2, 16]
Visokorizične kategorije proizvoda
Baza dokaza podržava pragmatičnu stratifikaciju rizika prema vrsti proizvoda za usmjeravanje sportaša i za prioritete nadzora tržišta, jer je kontaminacija najčešće prijavljivana u pre-workout proizvodima, proizvodima za mršavljenje i proizvodima za izgradnju mišića u sintezama empirijskih testiranja.[1] Ista stratifikacija rizika u skladu je s analizama pisama upozorenja FDA u kojima se navodi da se patvoreni proizvodi obično prodaju za poboljšanje seksualne funkcije, mršavljenje ili izgradnju mišića, usklađujući antidopinški arhetip „visokorizičnog dodatka“ sa širim signalima provedbe nakon stavljanja na tržište u regulaciji zdravlja potrošača.[8]
Putovi kontaminacije u proizvodnji
Razumijevanje načina na koji nedeklarirane tvari ulaze u dodatke prehrani ključno je jer su, prema načelu objektivne odgovornosti IOC-a, sportaši odgovorni za ono što se nađe u njihovim tjelesnim tekućinama bez obzira na podrijetlo, što povećava važnost sprječavanja prijenosa na razini tragova i namjernog patvorenja na izvoru.[5] Literatura razlikuje barem dva široka puta koji su relevantni za proizvođače, regulatore i antidopinške edukatore: nenamjerna kontaminacija tijekom proizvodnje i namjerno pogrešno označavanje kroz svjesno dodavanje spojeva za poboljšanje performansi.[5]
Prvi put — kontaminacija tijekom proizvodnje — opisuje se kao pojava kada se isti strojevi koriste za proizvodnju nehormonskih i hormonskih dodataka, što dovodi do nenamjernog miješanja proizvoda s vrlo malom količinom zabranjene tvari.[5] Ovaj mehanizam je posebno značajan za olimpijski antidoping jer su analitičke metode u sportskom testiranju na droge dizajnirane za otkrivanje vrlo niskih koncentracija, a za mnoge zabranjene agense bilo koja otkrivena količina predstavlja nepovoljni analitički nalaz (AAF), čineći „vrlo male količine“ potencijalno presudnima za sankcije sportaša.[11]
Drugi put — pogrešno označavanje — odražava namjerno dodavanje malih količina steroidnih ili stimulativnih spojeva za poboljšanje performansi kako bi se povećala učinkovitost proizvoda, što izravno stvara jaz između naljepnice i sadržaja te može povećati i zdravstvene rizike i pravnu izloženost za potrošače i sportaše.[3, 5] Ovaj put je u skladu s dokazima iz analiza pisama upozorenja FDA gdje neodobreni sastojci lijekova često nisu bili deklarirani na naljepnici, ilustrirajući da je namjerno ili nemarno neotkrivanje ponavljajuća značajka krajolika patvorenih dodataka.[8]
Iako su ovdje citirani dokazi uokvireni oko zajedničke opreme i namjernog dodavanja (spiking), praktična implikacija je da kontrole proizvodnje moraju eksplicitno adresirati i unakrsnu kontaminaciju i namjerno patvorenje ako je cilj smanjiti nedeklarirane zabranjene tvari u gotovim proizvodima.[5] U smislu regulatornih sustava i sustava kvalitete, to upućuje na robusnu implementaciju GMP osmišljenu da osigura da finalni proizvodi ne sadrže pogrešne sastojke ili kontaminante te da minimizira rizik od dospijeća nesigurnih ili ilegalnih proizvoda na tržište.[12]
Analitičke metode detekcije
U literaturi o kontaminaciji dodataka prehrani relevantnoj za olimpijski antidoping, analitičke strategije se pretežno oslanjaju na kromatografsko odvajanje povezano s masenom spektrometrijom jer te platforme nude specifičnost i osjetljivost potrebnu za uvjerljivu interpretaciju sumnjivih scenarija kontaminacije.[11] Pregled metoda navodi da je tekućinska kromatografija–masena spektrometrija (LC-MS) najraširenija analitička metoda, a slijedi je plinska kromatografija–masena spektrometrija (GC-MS), pri čemu se LC-MS opisuje kao zlatni standard zbog visoke osjetljivosti i sposobnosti karakterizacije nepoznatih kemijskih struktura bez prethodnih referentnih standarda.[2] Inventari metoda slično primjećuju da se LC-MS pojavio kao najšire korišten pristup (prijavljen kao u jednoj sintezi), potvrđujući njegovu središnju ulogu u probiru i potvrdnim tijekovima rada primjenjivim na olimpijski antidoping i na testiranje serija dodataka prije puštanja na tržište.[1]
Laboratorijski tijekovi rada obično uključuju korake pripreme uzoraka prikladne matrici, nakon čega slijedi instrumentalna analiza, odražavajući složenost matrica dodataka kao što su prašci, tablete, tekućine i kapsule.[4] Jedan opisani GC-MS tijek rada uključuje homogenizaciju, ekstrakciju, derivatizaciju i analizu pomoću GC-MS, ilustrirajući klasičan pristup za analite kod kojih derivatizacija poboljšava isparljivost ili kromatografsko ponašanje.[4] U primjeru nacionalnog nadzora tržišta, 93 dodatka prikupljena su za analizu i prvenstveno testirana pomoću GC-MS u laboratoriju agencije za lijekove, pokazujući kako se rutinsko testiranje u svrhu provedbe zakona može uskladiti s tijekovima detekcije tvari relevantnim za antidoping.[3]
Ciljevi osjetljivosti su ključni jer kontaminacija na razini tragova još uvijek može rezultirati AAF-ovima u rutinskim dopinškim kontrolama, a analitički sustavi u sportskom testiranju na droge imaju izvrsne granice detekcije dizajnirane za takve scenarije.[11] Jedna analiza izvješćuje o granicama detekcije u rasponu od 5 do 100 ng/g, eksplicitno navodeći da te granice omogućuju određivanje kontaminacije u tragovima u „nehormonskim“ dodacima prehrani, što je izravno relevantno za vjerojatnost da bi unakrsna kontaminacija ili patvorenje niskim dozama mogli izazvati posljedice u olimpijskom antidopingu.[17] Druga metoda primijenjena na uzorke dodataka prehrani () izvijestila je o LOD i LOQ vrijednostima od <5 μg L i <10 μg L, respektivno, i primijetila ukupnu stopu detekcije od 13.5% (27/200), pokazujući da probir online tržišta s više uzoraka može dati značajne stope pozitivnosti kada se koriste validirane analitičke metode.[18]
GC-MS ostaje neophodan za određene klase spojeva i često se specificira s detaljnim instrumentalnim parametrima u literaturi o kontaminaciji.[19] Na primjer, GC-MS analize opisane su kao izvedene na Agilent 6890 GC sustavu povezanom s Agilent 5973 masenim selektivnim detektorom s elektronskom ionizacijom na 70 eV, što odražava uspostavljene instrumentalne konfiguracije bliske antidopingu koje se koriste za otkrivanje zabranjenih agenasa i analoga.[19] Istraživanja dizajnerskih steroida slično izvješćuju o GC-MS analizi u SCAN načinu rada nakon metanolne ekstrakcije i derivatizacije, a potvrda se može provesti prema kriterijima WADA, izravno povezujući standarde analitičke potvrde sa zahtjevima upravljanja antidopingom.[19, 20]
Masena spektrometrija visoke razlučivosti (HRMS) podržava široki probir za više klasa tvari relevantnih i za kategorije zabranjene od strane WADA i za šire farmakološke patvorine.[21] Jedna validirana LC-Orbitrap-HRMS metoda nakon ekstrakcije na čvrstoj fazi optimizirana je za otkrivanje anaboličkih agenasa, beta-agonista, hormonskih i metaboličkih modulatora, diuretika i stimulanasa, blisko se podudarajući s glavnim klasama Popisa zabranjenih tvari WADA i stoga potvrđujući translacijsku vezu između olimpijskih antidopinških laboratorija i testiranja potrošačkih proizvoda.[16, 21] UHPLC-QTOF-MS pristup opisao je korištenje AIF načina rada za pružanje informacija o fragmentnim ionima omogućujući kvalitativne i kvantitativne rezultate u jednom ciklusu, dok su strategije obrade podataka poput ekstrakcije ključnih i pomoćnih iona te primjene pragova Jaccardovog indeksa sličnosti opisane kao alati za smanjenje lažno pozitivnih i lažno negativnih pogrešaka u tijekovima rada za identifikaciju temeljenim na bibliotekama.[22]
Razmatranja troškova i propusnosti mogu potaknuti višerazinske strategije koje koriste jeftinije modalitete probira prije potvrdnog testiranja temeljenog na MS-u, posebno za proizvođače ili regulatore koji trebaju trijažirati veliki broj proizvoda.[23] Na primjer, UV detekcija je opisana kao jeftina i široko primjenjiva, a odabir mobilne faze može očuvati kompatibilnost s LC-MS kada su potrebne dodatna identifikacija i potvrda, ilustrirajući pragmatičan put od početnog probira do konačne potvrde.[23]
Tablica sažetka uloga metoda
Tablica u nastavku sažima kako su glavni analitički modaliteti pozicionirani u navedenim dokazima, naglašavajući zašto kromatografsko–masenospektrometrijske metode dominiraju tijekovima rada relevantnim za olimpijski antidoping, dok jeftiniji probir može podržati povećanje opsega.[2, 11]
Regulatorni krajolik
Sa stajališta IOC-a, postojanost nedeklariranih farmakološki aktivnih tvari u dodacima prehrani pod snažnim je utjecajem regulatornih arhitektura koje se razlikuju od regulacije lijekova i omogućuju proizvodima da dođu do potrošača bez procjene prije stavljanja na tržište koja bi bila razmjerna njihovim potencijalnim farmakološkim rizicima.[8, 9] Prema DSHEA u Sjedinjenim Američkim Državama, dodaci prehrani — uključujući nutritivna ergogena sredstva koja nisu namijenjena dijagnosticiranju, liječenju ili prevenciji bolesti — ne moraju biti evaluirani od strane FDA prije komercijalizacije, što pristup tržištu čini relativno dopustivim u usporedbi s farmaceuticima.[9] Ova struktura je u skladu s opisima da su dodaci prehrani klasificirani kao kategorija hrane i ne podliježu testiranju sigurnosti i učinkovitosti prije stavljanja na tržište koje je obvezno za lijekove, čime se težište sustava pomiče prema nadzoru nakon stavljanja na tržište i provedbenim akcijama nakon što se otkriju štete ili kršenja.[8]
Regulatorni sažeci dalje karakteriziraju dodatke i njihove sastojke kao općenito pretpostavljeno sigurne i naglašavaju da FDA nema ovlasti zahtijevati testiranje sigurnosti i učinkovitosti prije nego što dodaci uđu na tržište, što pomaže objasniti zašto kontaminirani ili patvoreni proizvodi mogu opstati dok se ne otkriju nadzorom, umjesto da budu filtrirani prije stavljanja na tržište.[12] U praksi se nadzor nakon stavljanja na tržište opisuje kao oslanjanje na izvješća o štetnim događajima, pritužbe potrošača, inspekcije tvrtki za dodatke i probir uvezenih proizvoda kako bi se identificirali nesigurni ili patvoreni dodaci koji sadrže neodobrene sastojke.[8] To je izravno relevantno za olimpijski antidoping jer objektivna odgovornost znači da sportaš može biti sankcioniran na temelju prisutnosti zabranjene tvari čak i kada se izloženost dogodi putem običnih potrošačkih kanala koji rade pod regulatornim režimom nakon stavljanja na tržište.[4, 5]
Iako je DSHEA ovlastio FDA da proglasi dobre proizvođačke prakse (GMP) specifične za dodatke prehrani i uspostavio zahtjeve za nove sastojke dodataka prehrani i označavanje, zakonski okvir također je naglasio izbjegavanje „nerazumnih regulatornih barijera“, a regulatorni opisi primjećuju da FDA često ne poduzima mjere dok nešto ne pođe po zlu pod pristupom regulaciji dodataka kao hrani.[12] GMP-ovi su opisani kao sustavi koji uključuju testiranje kako bi se osigurala kvaliteta, potvrda odsutnosti kontaminanata, provjera točnosti označavanja, održavanje minimalnih standarda marketinga/pakiranja, praćenje i izvješćivanje o štetnim događajima te stavljanje zapisa na raspolaganje za inspekciju FDA, što ukazuje na to da predviđeni okvir kontrole uključuje sustave kvalitete koji bi, u načelu, mogli smanjiti nedeklarirane tvari ako bi se dosljedno provodili.[24]
Međutim, ograničenja u provedbi i usklađenosti čine se značajnima i vjerojatno pridonose tome da nedeklarirane tvari i dalje dospijevaju na police potrošača.[25] Jedno izvješće napominje da je izvješće FDA objavljeno u 2013 otkrilo da je 70% proizvođača kršilo GMP-ove, posebno u pogledu provjere gotovog proizvoda, a drugo ukazuje na to da FDA ima oskudne resurse za nadzor dodataka prehrani, sa samo 4% proračuna Centra za sigurnost hrane i primijenjenu prehranu FDA posvećenog dodacima prehrani.[25] Komplementarne analize inspekcija izvijestile su da je 58% pregledanih objekata dobilo primjedbe ili kršenja cGMP-a, te da 19% navedenih tvrtki nije postavilo specifikacije za identitet, čistoću, snagu i sastav finalnog proizvoda, dok 16% nije uspjelo provjeriti identitet sastojka dodatka prehrani putem odgovarajućeg testa ili metode, što kolektivno ukazuje na materijalne slabosti u temeljnim kontrolama kvalitete koje bi trebale spriječiti nedeklarirane tvari.[26]
Podaci o provedbi nakon stavljanja na tržište dodatno ilustriraju veličinu neobjavljenih farmakoloških patvorina otkrivenih nakon što su proizvodi ušli u promet.[8] Studija poboljšanja kvalitete koja je analizirala upozorenja FDA (2007–2016) pronašla je neodobrene farmaceutske sastojke identificirane u 776 dodataka prehrani, koji se obično prodaju za poboljšanje seksualne funkcije, mršavljenje ili izgradnju mišića, i primijetila da u većini slučajeva (757/776; 97.6%) ti sastojci nisu bili deklarirani na naljepnici, izravno potvrđujući središnji problem nedeklariranih tvari i nesklada između naljepnice i sadržaja relevantnog i za sigurnost potrošača i za rizik u olimpijskom antidopingu.[8]
Na međunarodnoj razini, regulatorne strukture se razlikuju i mogu stvoriti neravnomjernu zaštitu potrošača i sportaša u različitim jurisdikcijama, s implikacijama na prekograničnu kupnju i online trgovinu.[1, 27] U Europskoj uniji opisan je stroži nadzor prema Direktivi o dodacima prehrani (2002/46/EC), ali se regulatorna fragmentacija među državama članicama opisuje kao čimbenik koji rezultira različitim praksama provedbe, što implicira da se ista klasa proizvoda može susresti s različitim stupnjevima nadzora ovisno o nacionalnoj provedbi i kapacitetu.[27]
6. Kliničke i pravne posljedice
Najistaknutija kliničko-pravna značajka kontaminacije dodataka u sportu jest da su sankcije prema Svjetskom antidopinškom kodeksu utemeljene na objektivnoj odgovornosti (strict liability), a ne na dokazu namjere, što čini nedeklarirane tvari u dodacima izravnim putem od izloženosti potrošača do disciplinskih mjera u olimpijskim antidopinškim sustavima.[28] Objektivna odgovornost opisuje se kao kamen temeljac Svjetskog antidopinškog kodeksa, potkrijepljena izjavom da je osobna dužnost sportaša osigurati da nijedna zabranjena tvar ne uđe u tijelo.[28] Posljedično, može se presuditi da je sportaš počinio ADRV bez obzira na to je li zabranjena tvar korištena namjerno ili nenamjerno i bez obzira na nemar ili krivnju, stvarajući pravno okruženje u kojem kontaminacija u proizvodnji i pogrešno označavanje mogu imati teške posljedice za karijeru čak i kada sportaši djeluju u dobroj vjeri.[1, 28]
Mehanistički podaci ilustriraju zašto kontaminacija u „tragovima“ i dalje može biti relevantna za sankcije: male količine zabranjenih tvari mogu proizvesti mjerljive urinarne metabolite iznad pragova koji se koriste u antidopinškom odlučivanju.[29] U kontroliranoj evaluaciji, gutanje tragova 19-norandrostendiona rezultiralo je izraženim povišenjem urinarnog 19-norandrosterona (19-NA) i 19-noretiocholanolona (19-NE), pokazujući biološku vjerojatnost pozitivnih testova kod izloženosti niskim razinama.[29] Prema trenutnim propisima WADA opisanim u toj studiji, doza od 2.5 mg dovela je do toga da bi pet (20%) ispitanika bilo pozitivno na testu, a doza od 5.0 mg dovela je do toga da je 15 (75%) premašilo koncentracije urinarnog 19-NA od 2 ng/mL, što ukazuje na to da relativno male doze mogu dati značajan udio pozitivnih nalaza u kontroliranim uvjetima.[29] Drugo izvješće kontekstualiziralo je veličinu kontaminacije navodeći da je dodavanje 2.5 mg 19-norandrostendiona u tekući dodatak prehrani — što odgovara kontaminaciji od (w/v) — bilo dovoljno da rezultira dopinškim prekršajem kod nekih pojedinaca, potvrđujući da vrlo niski udjeli kontaminacije mogu biti presudni u ishodu olimpijskog antidopinškog postupka.[30]
Narativi slučajeva i arbitražni ishodi dalje pokazuju kako kontaminacija dodataka može napredovati od analitičkih nalaza do isključenja s Olimpijskih igara i suspenzija, čak i kada sportaši pokažu dužnu pažnju.[25] U primjeru plivačice Jessice Hardy, njezin uzorak sadržavao je klenbuterol (beta-agonist s anaboličkim svojstvima na popisima zabranjenih tvari), te joj je zabranjen nastup na Olimpijskim igrama i odslužila je jednogodišnju suspenziju unatoč savjesnosti, što ilustrira visoke uloge nenamjerne izloženosti putem dodataka ili drugih proizvoda.[25] Sankcija je smanjena jer je Sportski arbitražni sud utvrdio da je pokazala dovoljnu pažnju u svom istraživanju dodatka, naglašavajući da pažnja može ublažiti kazne, ali ne poništava objektivnu odgovornost za prisutnost zabranjene tvari.[25, 28]
Podaci o praćenju antidopinga na razini populacije potvrđuju da ADRV-ovi pripisani dodacima nisu rijetki u dugogodišnjim programima i pokazuju obrasce klasa tvari koji su u skladu s literaturom o kontaminaciji.[7] U 18-godišnjem norveškom programu (2003–2020), u 49 (26%) od 192 slučaja analitičkih ADRV-ova sportaš je tvrdio da je jedan ili više dodataka prehrani sadržavao zabranjenu tvar koja je rezultirala nepovoljnim analitičkim nalazom.[7] Dokazi koji podupiru uzročnu vezu između uporabe dodataka i detektirane zabranjene tvari pronađeni su u 27 od tih 49 slučajeva, a udio analitičkih ADRV-ova pripisanih dodacima koji sadrže zabranjene tvari procijenjen je na vjerojatno između 14% i 19% svih analitičkih ADRV-ova u tom razdoblju, pokazujući da dodaci mogu vjerojatno objasniti značajan dio pozitivnih testova u nekim okruženjima.[7] Stimulansi su opisani kao najzastupljenija skupina tvari povezana s dodacima koji sadrže zabranjene tvari (89%; 24 od 27 slučajeva), a višekomponentni pre-workout dodaci bili su među kategorijama koje su se najčešće spominjale, što se podudara sa sintezama prevalencije koje identificiraju pre-workout proizvode među kategorijama koje su najčešće kontaminirane.[1, 7]
Klinički, nedeklarirane tvari također izazivaju širu zabrinutost za sigurnost i javno zdravlje jer potrošači mogu nesvjesno unijeti farmakološki aktivne agense, a neke identificirane tvari mogu uzrokovati štetne učinke na zdravlje, pri čemu zakonitost varira ovisno o jurisdikciji i kontekstu provedbe.[3] Pravno, kombinacija nedeklariranih sastojaka i objektivne odgovornosti znači da se nedostaci proizvoda mogu pretvoriti u sankcije, dok regulatorno okruženje još uvijek može dopustiti da kontaminirani proizvodi cirkuliraju dok se ne otkriju nakon stavljanja na tržište, stvarajući trajni nesklad između realnosti potrošačkog tržišta i očekivanja olimpijskog antidopinga o kontroli tvari.[5, 8]
7. Rješenja za osiguranje kvalitete
Osiguranje kvalitete (QA) u ovom području potaknuto je empirijski dokumentiranim jazom između naljepnica proizvoda i stvarnog kemijskog sastava, što je okarakterizirano kao stalna prijetnja integritetu sportaša i javnom zdravlju.[1] Literatura naglašava potrebu za strožim međunarodnim proizvodnim standardima i proširenim protokolima analitičkog probira, uz poboljšanu edukaciju sportaša, kako bi se ublažio rizik od nenamjernog dopinga koji proizlazi iz uporabe dodataka.[1] Unutar olimpijskog antidopinškog ekosustava, QA pristupi stoga moraju kombinirati upravljanje proizvodnjom u ranijim fazama s mehanizmima provjere u kasnijim fazama koji su vjerodostojni pod objektivnom odgovornošću i responzivni na evoluirajuće kategorije zabranjenih tvari.[5, 31]
Jedna praktična preporuka namijenjena sportašima je da zatraže certifikat o kontroli kvalitete od dobavljača dodataka, pri čemu certifikat dokazuje da je proizvod testiran u neovisnom laboratoriju s akreditacijom IOC-a i da je potvrđeno da ne sadrži zabranjene tvari, čime se odabir proizvoda povezuje s provjerljivim analitičkim dokazima, a ne s marketinškim tvrdnjama.[5] Istodobno, smjernice izričito napominju da IOC ne odobrava nikakve dodatke prehrani, naglašavajući da odluke o odabiru i prihvaćanje rizika ostaju odgovornost sportaša i njihovih timova za podršku, a ne da su prenosive na odobrenje IOC-a.[5]
Programi certifikacije od strane treće strane pozicionirani su kao strukturirani alat za smanjenje rizika, ali njihova ograničenja i realnost implementacije zahtijevaju pažljivu interpretaciju sportaša, kliničara, vlasnika brendova i regulatora.[32, 33] Programi se opisuju kao dobrovoljni i temeljeni na naknadama, a u jednom primjeru polica vojnih trgovina samo 12% dodataka prehrani bilo je neovisno certificirano, što ukazuje na to da pokrivenost certifikacijom na tržištu može biti ograničena i neravnomjerna.[32] Certifikacija se također opisuje kao specifična za seriju (lot), što znači da se oznaka certificiranog odnosi na određenu proizvodnu seriju i ne proteže se na druge serije, što implicira da QA mora biti operativno proveden na razini serije ako želi biti svrhovit za upravljanje rizikom u olimpijskom antidopingu.[34]
Dokazi također naglašavaju da certifikacija nije isto što i apsolutna sigurnost jer je nemoguće testirati na sve zabranjene tvari, te stoga proizvođači ne mogu vjerodostojno tvrditi da je proizvod „bez svih zabranjenih tvari“ samo zato što je prošao proces certifikacije.[33] U skladu s tim, opisuje se da certifikacija ne može u potpunosti eliminirati rizik od kontaminacije dodatka prehrani, iako se navodi da postoje snažni dokazi o smanjenom riziku, što sugerira da bi certifikaciju trebalo uokviriti kao probabilističku zaštitu, a ne kao bezuvjetno jamstvo.[33]
Vjerodostojnost programa ovisi o značajkama upravljanja i kriterijima kompetentnosti laboratorija koji su usklađeni s priznatim standardima ocjenjivanja sukladnosti i s WADA-inim popisom zabranjenih tvari koji se stalno mijenja.[31] Programi certifikacije od strane treće strane opisuju se kao programi koji obično testiraju na zabranjene tvari, teške metale i točnost označavanja, a integritet procesa testiranja povezan je s usklađenošću laboratorija s očekivanjima povezanim s ISO 17065 za opremu, stručnost, procese i kontrole sukoba interesa.[6] Detaljnije preporuke preciziraju da bi certifikatori trebali biti dokazano nepristrani i akreditirani prema ISO 17065, da bi evaluacija trebala biti prema konsenzusnom standardu ANSI/NSF 173 s potpunim auditom prema 21 CFR 111, te da bi analitički rad trebao biti proveden u laboratorijima akreditiranim prema ISO 17025 s opsegom koji uključuje dodatke prehrani.[31]
Specifično za relevantnost u olimpijskom antidopingu, temeljno očekivanje je da programi certifikacije testiraju na tvari zabranjene u sportu i koriste Popis zabranjenih tvari WADA kao osnovu, uz uključivanje novih lijekova za poboljšanje performansi kako postaju poznati.[31] Budući da se Popis zabranjenih tvari WADA mijenja najmanje jednom godišnje, programi moraju stalno dodavati tvari u svoje probire zabranjenih tvari i koristiti pristupe temeljene na riziku kako bi osigurali da uobičajene zabranjene tvari nisu prisutne, a trebali bi postojati i procesi koji osiguravaju da novootkriveni dopinški agensi nisu prisutni u certificiranim dodacima prehrani.[31]
Sustavi kvalitete u proizvodnji ostaju temeljni sloj čak i kada se koristi testiranje treće strane, jer GMP uspostavlja minimalne standarde za proizvodnju, pakiranje, označavanje i držanje kako bi se osigurala kvaliteta proizvoda i minimizirali rizici od dospijeća nesigurnih ili ilegalnih proizvoda na tržište.[12] Opisano je da pridržavanje GMP-a pomaže osigurati da finalni proizvodi ne uključuju pogrešne sastojke ili kontaminante te da ne pate od nepravilnog pakiranja ili označavanja, usklađujući GMP s prevencijom i unakrsne kontaminacije i putova povezanih s pogrešnim označavanjem opisanih u literaturi o kontaminaciji.[5, 12] Međutim, podaci inspekcija koji ukazuju na visoke stope primjedbi na cGMP i česte propuste u postavljanju specifikacija ili provjeri identiteta sastojaka naglašavaju da se QA rješenja moraju procjenjivati u svjetlu stvarnih praznina u usklađenosti, što jača opravdanost za neovisno testiranje i transparentnu dokumentaciju u visokorizičnim kontekstima kao što je elitni sport.[26]
Imenovani programi certifikacije i ograničenja trenutnih dokaza
Navedeni dokazi uspostavljaju opća načela za certifikaciju od strane treće strane (opseg testiranja; laboratoriji s ISO akreditacijom; auditi prema 21 CFR 111; usklađenost s Popisom zabranjenih tvari WADA), ali unutar pruženog skupa citata ne imenuju specifične komercijalne programe kao što su NSF Certified for Sport, Informed Sport ili BSCG.[31] Sukladno tome, iako se o takvim programima često raspravlja u praksi, sve tvrdnje specifične za program moraju biti utemeljene na dokumentaciji programa i recenziranim evaluacijama izvan ovdje pruženih dokaza, a gore navedeni opći zahtjevi pružaju predložak utemeljen na standardima prema kojem se ti programi mogu procijeniti za smanjenje rizika u olimpijskom antidopingu.[31]
Slično tome, pruženi dokazi naglašavaju proizvodne standarde i analitički probir, ali ne potkrepljuju specifične prakse ugovornih razvojnih i proizvodnih organizacija (CDMO) farmaceutske kvalitete, kao što su prekrivanje dušikom, kontrola TOTOX-a ili alu-alu ambalaža s barijerom protiv vlage, kao mjere prevencije kontaminacije za ovu specifičnu domenu rizika.[1, 12] Ove prakse mogu biti relevantne za stabilnost proizvoda i kontrolu oksidacije, ali tvrdnje o njihovom utjecaju na kontaminaciju nedeklariranim zabranjenim tvarima zahtijevale bi izravne dokaze koji nisu sadržani u trenutnim citatima, te se stoga ovdje ne navode.[1]
8. Zaključak
Dostupni dokazi podržavaju zaključak da nedeklarirane tvari u dodacima prehrani predstavljaju stalan i mjerljiv problem na sučelju potrošačkih tržišta i upravljanja olimpijskim antidopingom.[1, 9] Procjene prevalencije kontaminacije u empirijskim studijama (obično opisane oko 9–15% u sintezama, uz neka izvješća o mnogo višim stopama u specifičnim kontekstima studija) pokazuju da problem nije marginalna pojava i može utjecati na kategorije proizvoda koje sportaši obično koriste, uključujući pre-workout proizvode, proizvode za mršavljenje i proizvode za izgradnju mišića.[1, 3]
Značaj za olimpijski antidoping pojačan je objektivnom odgovornošću prema Svjetskom antidopinškom kodeksu, koji dopušta utvrđivanje ADRV-a bez obzira na namjeru i stavlja dužnost na sportaše da izbjegnu ulazak zabranjenih tvari u tijelo.[28] Mehanistički dokazi i dokazi o kontroliranoj izloženosti ukazuju na to da izloženost niskim razinama može povisiti urinarne metabolite i proizvesti pozitivne testove prema propisima WADA, što znači da čak i mali udjeli kontaminacije (npr. (w/v) u prijavljenom scenariju) mogu biti dovoljni za izazivanje dopinških prekršaja kod nekih pojedinaca.[29, 30] Dokazi iz slučajeva i praćenja dalje pokazuju da scenariji povezani s dodacima prehrani mogu dovesti do isključenja s Olimpijskih igara i suspenzije te mogu činiti značajan udio analitičkih ADRV-ova u dugogodišnjim antidopinškim programima, pri čemu su stimulansi često implicirani, a pre-workout proizvodi se pojavljuju kao uobičajeni izvori u pripisanim slučajevima.[7, 25]
Iz perspektive javnog zdravlja i regulative, postojanost nedeklariranih tvari vjerojatno se održava strukturama pristupa tržištu u kojima dodaci ne podliježu testiranju sigurnosti i učinkovitosti prije stavljanja na tržište sličnom onome za lijekove, te u kojima nadzor i provedba nakon stavljanja na tržište otkrivaju, a ne sprječavaju, mnoga kršenja.[8, 12] Analize provedbe nakon stavljanja na tržište koje identificiraju veliki broj dodataka koji sadrže neodobrene farmaceutske sastojke koji obično nisu deklarirani na naljepnicama potvrđuju da je nesklad između naljepnice i sadržaja sustavni problem, a ne zbirka izoliranih događaja.[8]
Smanjenju rizika stoga je najbolje pristupiti kao slojevitoj QA strategiji: rigorozna implementacija GMP-a za sprječavanje kontaminacije i pogrešnog označavanja, neovisno i odgovarajuće akreditirano laboratorijsko testiranje, te programi certifikacije od strane treće strane dizajnirani za testiranje na zabranjene tvari i usklađeni s Popisom zabranjenih tvari WADA koji se godišnje ažurira, uz priznavanje da certifikacija ne može eliminirati sav rizik jer je nemoguće testirati na sve zabranjene tvari.[12, 31, 33] Unutar ovog okvira, stav IOC-a da ne odobrava dodatke prehrani naglašava da se sportaši i organizacije moraju oslanjati na QA procese temeljene na dokazima, a ne na marketinške signale, te da vjerodostojnost olimpijskog antidopinga djelomično ovisi o prenošenju detekcije laboratorijske razine i sustava kvalitete u opskrbni lanac potrošačkih dodataka prehrani.[1, 5, 11]
