Giriş
Diyet takviyesi endüstrisinin hızlı genişlemesine düzensiz regülasyonlar ve yetersiz kalite kontrolü eşlik etmiş; bu durum, ürünlerin Dünya Anti-Doping Ajansı (WADA) tarafından yasaklanan maddeler de dahil olmak üzere bildirilmemiş farmakolojik safsızlıklar içermesi riskini sürekli hale getirmiştir.[1] Bu kontaminasyon, sporun güvenilirliğini zayıflatmakta ve sporcuları, beraberinde uzaklaştırma ve itibar kaybı getiren kasıtsız anti-doping kural ihlalleri (ADRV) riskiyle karşı karşıya bırakmaktadır; bu da konuyu Olimpiyat anti-doping politikası ve uygulamasının merkezine yerleştirmektedir.[1, 2] Bu durumun önemi seçkin sporcuların ötesine geçmektedir; çünkü bildirilmemiş maddeler tüketicileri kasıtsız ilaç kullanımına maruz bırakabilmekte ve bu maddelerin bazıları olumsuz sağlık etkilerine yol açabilmektedir; satışlar ise belirli ulusal uygulama bağlamlarında yasa dışı olarak tanımlanmaktadır.[3]
Olimpiyat anti-doping yönetişim çerçevesinde, kusursuz sorumluluk (strict liability) ilkesi ürün kalitesi hatalarını sporcular için hukuki ve disiplin sonuçlarına bağlar.[4, 5] Kusursuz sorumluluk kapsamında bir sporcu, niyetinden bağımsız olarak doping kontrol numunelerinde bulunan maddelerden sorumludur ve kasıtsız doping senaryoları, diğer maruz kalma yollarının yanı sıra açıkça tağşiş edilmiş veya sahte diyet takviyelerinin alımını da içerir.[4] Sorumluluk niyetten ziyade analitik bulgularla tetiklendiği için, en pratik risk azaltma noktası, bildirilmemiş maddelerin takviyelere girmesinin önlenmesi ve pazarlanan ürünlerin etiketleriyle uyuştuğunun güçlü bir şekilde doğrulanmasıdır.[3, 4]
Birden fazla uluslararası çalışma, egzersiz yapan ve sporla uğraşan kişilere yönelik takviyelerde kontaminasyon prevalansının önemli düzeyde olduğunu bildirmiş; Dünya Anti-Doping Kodu (WADC) tarafından yasaklanan maddeleri içerme oranı %12–58 olarak rapor edilmiştir.[3] Kritik olarak, bazı durumlarda doping maddeleri ürün etiketlerinde beyan edilmemekte, bu da tüketicileri ne tükettikleri konusunda bilgisiz bırakmakta ve tek başına etiketlere dayalı ürün seçimini hem sporcular hem de sporcu olmayanlar için güvenilmez hale getirmektedir.[3] Sporda yaygın takviye kullanımı, kontaminasyon prevalansının toplum düzeyindeki sonuçlarını artırmaktadır; tahminler sporcuların yaklaşık %60–80'inin düzenli olarak takviye tükettiğini, diğer özetler ise ülke, spor dalı ve kullanılan tanımlara bağlı olarak %40–100 kullanım oranına işaret etmektedir.[6, 7]
Anti-doping endişeleri, International Olympic Committee ve WADA tarafından yasaklanan maddeler etrafında açıkça yapılandırılmış hedefli tarama çalışmalarını teşvik etmiş; bunun niş bir akademik konu değil, spor yönetişimi ve tüketici pazarları arasındaki ara yüzde tekrarlanan operasyonel bir sorun olduğunu pekiştirmiştir.[5] Tamamlayıcı yorumlar, besin takviyeleri yoluyla gerçekleşen kasıtsız dopingi, yüksek profilli Olimpiyat sporcularını içeren pozitif ilaç testlerindeki artışlarla ilişkilendirmiş; bildirilmemiş içerikleri salt teorik bir tehlikeden ziyade yaptırım riskinin pratik bir itici gücü olarak konumlandırmıştır.[5] Bu bağlamda, International Olympic Committee’nin daha geniş çıkarı sadece rekabet bütünlüğü değil, aynı zamanda sporcuların sıradan perakende kanalları üzerinden satılan tüketici ürünlerinden kaynaklanan yaptırımlarla karşılaştığı durumlarda Olimpiyat anti-doping sistemlerinin inandırıcılığıdır.[1, 2]
Kontamine ürünlerin pazara girişinin devam etmesini sağlayan temel bir kolaylaştırıcı koşul, büyük yargı yetki alanlarında takviyelerin ilaçlardan ayrı tutularak regüle edilmesidir; bu da ilaç düzenlemelerine kıyasla daha zayıf pazar öncesi kontrollere yol açmaktadır.[8, 9] Amerika Birleşik Devletleri'nde takviyeler gıda kategorisinde sınıflandırılır ve ilaçlar için zorunlu olan pazar öncesi güvenlik ve etkinlik testlerine tabi tutulmazlar; Food and Drug Administration (FDA), güvenli olmayan veya tağşiş edilmiş ürünleri belirlemek için büyük ölçüde pazar sonrası gözetime (advers olay raporları, şikayetler, denetimler ve ithalat taramaları dahil) güvenmektedir.[8] Bu kombinasyon—yüksek prevalans sinyalleri, sporcular tarafından sık kullanım, Olimpiyat anti-dopingindeki kusursuz sorumluluk ve pazar sonrası düzenleyici duruş—hem sporcu kariyerlerini hem de tüketici güvenliğini etkileyen kalıcı bir "bildirilmemiş maddeler krizi" için zemin hazırlamaktadır.[1, 2, 8]
Kapsamdaki kanıt temeli
Bu incelemede sentezlenen kanıtlar şunları içermektedir: (i) toplu kontaminasyon prevalansını ve ürün kategorisi modellerini rapor eden anlatı sentezleri, (ii) örneklenen takviyelerdeki bildirilmemiş yasaklı maddeleri kantifiye eden ampirik tarama çalışmaları, (iii) eser miktardaki kontaminasyonla ilgili kromatografik–kütle spektrometrik iş akışlarını ve tespit limitlerini tanımlayan analitik yöntem makaleleri ve (iv) yapısal kısıtlamaları ve hafifletme önlemlerini (GMP ve üçüncü taraf sertifikasyonu dahil) tanımlayan düzenleyici ve kalite güvence analizleri.[1, 8, 10–12]
IOC ve WADA Kanıt Temeli
International Olympic Committee’nin Olimpiyat anti-doping bütünlüğüne yönelik endişeleriyle uyumlu literatür genelinde, kontamine takviyeler sporcu popülasyonunda yasaklı maddelere maruz kalma konusunda ölçülebilir bir yol olmaya devam etmektedir.[1, 2] Ampirik çalışmaların sentezleri, test edilen ticari olarak mevcut takviyelerin yaklaşık %9–15'inin yasaklı maddeler ve onaylanmamış farmakolojik ajanlarla kontamine olduğunu, tespit edilen maddeler arasında uyarıcıların ve anabolik ajanların yaygın olarak temsil edildiğini göstermektedir.[1] Bu veriler ayrıca kontaminasyonun tüketiciye yönelik belirli ürün kategorilerinde yoğunlaştığını; incelenen ampirik çalışmalarda antrenman öncesi, kilo verme ve kas geliştirme ürünlerinin en sık kontamine olarak tanımlandığını göstermektedir.[1]
Bu alanda defalarca tartışılan kanonik bir prevalans dayanağı, anti-doping risk iletişimi ve sonraki replikasyon çalışmaları için bir referans noktası haline gelen Geyer ve ark.’nın "hormonal olmayan" takviyeler üzerindeki analizidir.[9] Bir özet açıklamada, analiz edilen 634 takviyeden 94'ü (%14.8), etikette belirtilmeyen prohormonlar içermekteydi; bu da hormonal olmayan olarak pazarlanan ürünlerde büyük ve ölçülebilir bir etiket-içerik tutarsızlığını örneklemektedir.[9] İlgili özetler; efedrin, kafein, steroidler ve prohormonlar dahil olmak üzere yasaklı maddelerin bazı "hormonal olmayan" besin takviyelerinde bulunduğunu vurgulayarak, pazarlama tanımlarının WADA kural uyumluluğu perspektifinden kimyasal bileşimin güvenilir göstergeleri olmadığını vurgulamaktadır.[13, 14]
Daha küçük örneklem büyüklüğüne sahip bağımsız tarama çalışmaları yine de aynı temel mesajı pekiştirmektedir: bildirilmemiş yasaklı maddeler, perakende takviyelerinde Olimpiyat anti-doping risk yönetimi için önemli olacak oranlarda görülebilmektedir.[5, 10] Örneğin, 64 besin takviyesine uygulanan yöntem tabanlı bir incelemede, %12.5'inin etikette beyan edilmeyen yasaklı maddeler, özellikle anabolik steroidler ve efedrin içerdiği saptanmış; bu da yasaklı uyarıcıların ve anabolik ajanların tüketici ürünlerinde gizli içerikler olarak birlikte bulunabileceğini göstermiştir.[10] 14 üreticiden alınan 30 takviye üzerinde yapılan bir başka reçetesiz ürün tarama çalışmasında, 30 üründen 12'si (%40) yasaklı bileşikler için pozitif çıkmış; pozitif ürünlerin 12'sinden 8'inde (%66.7) prohormonlar ve 12'den 4'ünde (%33.3) uyarıcılar bulunmuştur.[5] Dikkat çekici bir şekilde, aynı veri seti içinde 30 üründen sadece 2'si (%6.7) açıkça "kontamine veya yanlış etiketlenmiş" olarak tanımlanmıştır; bu da operasyonel olarak, bildirilmemiş maddeler mevcut olduğunda ve Olimpiyat anti-doping sonuçlarıyla ilgili olduğunda bile yasaklı bileşiklerin tespitinin yazarlar tarafından her zaman kontaminasyon olarak çerçevelenmeyebileceğini göstermektedir.[5]
Çevrimiçi pazar örneklemesinden elde edilen kanıtlar, kontaminasyon ve tağşiş risklerinin tek bir perakende kanalıyla sınırlı olmadığını ve doping ajanlarını, farmasötikleri ve diğer yasa dışı bileşen seviyelerini kapsayabileceğini göstermektedir.[3] Laboratuvar testi için toplanan 93 diyet takviyesinin Norveç'te yapılan bir analizinde, 93 üründen 21'i (%23) doping ajanları, farmasötik ilaçlar ve/veya yasa dışı miktarlarda kafein içermekteydi; bu da tüketiciler tarafından erişilebilen ürünlerde yasaklı maddelerin ve daha geniş farmakolojik tağşişin karışık bir modelini yansıtmaktadır.[3] Bireysel çalışmaları tamamlayan daha geniş özetler, 2002 ve 2005 yılları arasında analiz edilen numunelerde ergonütrisyonel takviyelerdeki kontaminasyon oranlarının %12 ile %58 arasında değiştiğini, içermemesi gereken ürünlerde hormonların tespit edildiği durumların da buna dahil olduğunu rapor ederek; yüksek kontaminasyon oranlarının tek bir çalışmaya özgü bir anomali olmaktan ziyade defalarca belgelendiğini pekiştirmektedir.[9, 15]
Bu prevalans tahminlerinin operasyonel etkileri, WADA'nın hem açıkça listelenen ajanları hem de takviye tağşişiyle ilgili yeni ortaya çıkan analogları kapsayabilen yasaklı kategorileri nasıl tanımladığı ve güncellediği ile şekillenmektedir.[16] 2026 WADA Yasaklılar Listesi; anabolik ajanlar (S1), hormon ve metabolik modülatörler (S4) ve uyarıcılar (S6) gibi kategorileri tanımlamakta ve ayrıca benzer kimyasal yapılara veya biyolojik etkilere sahip maddeler için, açıkça adı belirtilmeyebilecek yeni yapısal analogları ve onaylanmamış farmakolojik ajanları kapsayan "her şeyi kapsayan" (catch-all) maddeler içermektedir.[16] International Olympic Committee ve Olimpiyat anti-doping perspektifinden bu sınıflandırma mantığı, bir takviyenin risk profilinin iyi bilinen sınırlı sayıdaki ilaç listesine indirgenemeyeceği anlamına gelir; çünkü kurallarla ilgili maruz kalma, tüketiciler veya üreticiler farkında olmasa bile analitik yöntemlerin tespit edebileceği yapısal olarak ilişkili, yeni veya onaylanmamış ajanları içerebilir.[2, 16]
Yüksek riskli ürün kategorileri
Kanıt temeli, ampirik testlerin sentezlerinde kontaminasyonun en sık antrenman öncesi, kilo verme ve kas geliştirme ürünlerinde rapor edilmesi nedeniyle sporcu rehberliği ve pazar gözetim öncelikleri için pragmatik bir risk katmanlandırmasını desteklemektedir.[1] Aynı risk katmanlandırması, tağşiş edilmiş ürünlerin yaygın olarak cinsel performansı artırıcı, kilo verdirici veya kas geliştirici olarak pazarlandığını belirten FDA uyarı mektubu analizleriyle de uyumludur ve anti-doping "yüksek riskli takviye" arketipini tüketici sağlığı düzenlemesindeki daha geniş pazar sonrası uygulama sinyalleriyle aynı hizaya getirmektedir.[8]
Üretimde Kontaminasyon Yolları
Bildirilmemiş maddelerin takviyelere nasıl girdiğini anlamak esastır; çünkü Olimpiyat anti-doping kusursuz sorumluluk ilkesi uyarınca sporcular, kaynaktan bağımsız olarak vücut sıvılarında bulunanlardan sorumludur; bu da eser düzeyde taşınmanın ve kaynakta kasıtlı tağşişin önlenmesinin önemini artırmaktadır.[5] Literatür, üreticiler, regülatörler ve anti-doping eğitimcileri ile ilgili en az iki geniş yolu birbirinden ayırmaktadır: üretim sırasında kasıtsız kontaminasyon ve performans artırıcı bileşiklerin kasıtlı eklenmesi yoluyla bilinçli yanlış etiketleme.[5]
İlk yol—üretim sırasında kontaminasyon—hormonal olmayan ve hormonal takviyeleri üretmek için aynı makineler kullanıldığında ve bir ürünün çok küçük miktarda yasaklı bir madde ile kasıtsız olarak karışmasına yol açtığında gerçekleştiği şeklinde tanımlanmaktadır.[5] Bu mekanizma, Olimpiyat anti-dopingi için özellikle belirgindir; çünkü sporcu ilaç testlerindeki analitik yöntemler çok düşük konsantrasyonları tespit etmek üzere tasarlanmıştır ve birçok yasaklı ajan için tespit edilen herhangi bir miktar, bir advers analitik bulgu (AAF) teşkil eder ve "çok küçük miktarları" sporcu yaptırımları için potansiyel olarak sonuç belirleyici hale getirir.[11]
İkinci yol—yanlış etiketleme—bir ürünün etkinliğini artırmak için performans artırıcı steroid veya stimülan bileşiklerin küçük miktarlarda kasıtlı olarak eklenmesini yansıtır; bu da doğrudan bir etiket-içerik boşluğu yaratır ve tüketiciler ile sporcular için hem sağlık risklerini hem de hukuki maruziyeti artırabilir.[3, 5] Bu yol, onaylanmamış ilaç bileşenlerinin sıklıkla etikette beyan edilmediği FDA uyarı mektubu analizlerinden elde edilen kanıtlarla tutarlıdır ve kasıtlı veya ihmalkar bildirim dışı bırakmanın tağşiş edilmiş takviye ortamının yinelenen bir özelliği olduğunu örneklemektedir.[8]
Burada alıntılanan kanıtlar ortak ekipman ve kasıtlı katkılama etrafında çerçevelenmiş olsa da pratik sonuç, nihai ürünlerde bildirilmemiş yasaklı maddeleri azaltmak hedefleniyorsa üretim kontrollerinin hem çapraz kontaminasyonu hem de kasıtlı tağşişi açıkça ele alması gerektiğidir.[5] Düzenleyici ve kalite sistemleri açısından bu, nihai ürünlerin yanlış bileşenler veya kontaminantlar içermemesini sağlamak ve güvenli olmayan veya yasa dışı ürünlerin piyasaya ulaşma riskini en aza indirmek için tasarlanmış güçlü GMP uygulamasına işaret etmektedir.[12]
Analitik Tespit Yöntemleri
Olimpiyat anti-dopingi ile ilgili takviye kontaminasyonu literatürü genelinde analitik stratejiler, ağırlıklı olarak kütle spektrometrisi ile birleştirilmiş kromatografik ayırmaya dayanmaktadır; çünkü bu platformlar şüpheli kontaminasyon senaryolarının kesin yorumu için gereken özgüllüğü ve hassasiyeti sunmaktadır.[11] Yöntemlerin bir incelemesi, sıvı kromatografisi–kütle spektrometrisinin (LC-MS) en yaygın kullanılan analitik yöntem olduğunu, bunu gaz kromatografisi–kütle spektrometrisinin (GC-MS) izlediğini ve LC-MS'in yüksek hassasiyet ve önceden referans standartlar olmadan bilinmeyen kimyasal yapıları karakterize etme yeteneği nedeniyle altın standart olarak tanımlandığını bildirmektedir.[2] Yöntem envanterleri benzer şekilde LC-MS'in en yaygın kullanılan yaklaşım olarak ortaya çıktığını (bir sentezde olarak rapor edilmiştir) belirterek, hem Olimpiyat anti-dopingine hem de takviye seri serbest bırakma testlerine uygulanabilen tarama ve doğrulama iş akışlarındaki merkezi rolünü pekiştirmektedir.[1]
Laboratuvar iş akışları tipik olarak matrise uygun numune hazırlama adımlarını ve ardından enstrümantal analizi içerir; bu da tozlar, tabletler, sıvılar ve kapsüller gibi takviye matrislerinin karmaşıklığını yansıtır.[4] Tanımlanan bir GC-MS iş akışı, homojenizasyon, ekstraksiyon, türevlendirme ve GC-MS ile analizi içerir; bu durum türevlendirmenin uçuculuğu veya kromatografik davranışı iyileştirdiği analitler için klasik bir yaklaşımı örneklemektedir.[4] Ulusal bir pazar gözetim örneğinde, analiz için 93 takviye toplanmış ve öncelikle bir ilaç ajansı laboratuvarında GC-MS ile taranmıştır; bu da rutin uygulama tarzı testlerin anti-doping ile ilgili madde tespit iş akışlarıyla nasıl uyum sağlayabileceğini göstermektedir.[3]
Hassasiyet hedefleri çok önemlidir; çünkü eser düzeydeki kontaminasyon bile rutin doping kontrollerinde AAF'lere yol açabilir ve sporcu ilaç testlerindeki analitik sistemler bu tür senaryolar için tasarlanmış mükemmel tespit limitlerine sahiptir.[11] Bir analiz, 5 ila 100 ng/g arasında değişen tespit limitlerini (LOD) rapor etmekte ve bu limitlerin "hormonal olmayan" besin takviyelerindeki eser kontaminasyonların belirlenmesine izin verdiğini açıkça belirtmektedir; bu durum çapraz kontaminasyonun veya düşük dozlu tağşişin Olimpiyat anti-doping sonuçlarını tetikleyebileceği gerçeğiyle doğrudan ilgilidir.[17] Diyet takviyesi numunelerine () uygulanan başka bir yöntem, sırasıyla <5 μg L ve <10 μg L LOD ve LOQ değerleri rapor etmiş ve toplam %13.5 (27/200) tespit oranı gözlemlemiştir; bu da çoklu numune çevrimiçi pazar taramasının onaylanmış analitik yöntemler kullanıldığında önemli pozitiflik oranları verebileceğini göstermektedir.[18]
GC-MS, belirli bileşik sınıfları için vazgeçilmezliğini korumaktadır ve kontaminasyon literatüründe sıklıkla ayrıntılı enstrümantal parametrelerle belirtilmektedir.[19] Örneğin, GC-MS analizlerinin Agilent 6890 GC sistemine bağlı, 70 eV elektron iyonizasyonlu bir Agilent 5973 kütle seçici dedektörde gerçekleştirildiği tanımlanmıştır; bu durum yasaklı ajanları ve analogları tespit etmek için kullanılan yerleşik anti-doping bağlantılı enstrümantal konfigürasyonları yansıtmaktadır.[19] Tasarım ürünü steroid (designer-steroid) incelemeleri benzer şekilde metanolik ekstraksiyon ve türevlendirme sonrası SCAN modunda GC-MS analizini bildirmektedir ve doğrulama WADA kriterlerine göre yapılabilir; bu da analitik doğrulama standartlarını anti-doping yönetişim gerekliliklerine açıkça bağlamaktadır.[19, 20]
Yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisi (HRMS), hem WADA tarafından yasaklanan kategoriler hem de daha geniş farmakolojik tağşişlerle ilgili çoklu madde sınıfları için geniş kapsamlı taramayı destekler.[21] Katı faz ekstraksiyonundan sonra onaylanmamış bir LC-Orbitrap-HRMS yöntemi; anabolik ajanları, beta-agonistleri, hormon ve metabolik modülatörleri, diüretikleri ve uyarıcıları tespit etmek üzere optimize edilmiştir; bu da ana WADA Yasaklılar Listesi sınıflarıyla yakından eşleşmekte ve dolayısıyla Olimpiyat anti-doping laboratuvarları ile tüketici ürünü testleri arasındaki çevrimsel bağı pekiştirmektedir.[16, 21] Tanımlanan bir UHPLC-QTOF-MS yaklaşımı, tek bir çalışmada kalitatif ve kantitatif sonuçlar sağlamak üzere AIF modunun kullanımını belirtirken; anahtar ve yardımcı iyonların çıkarılması ve Jaccard benzerlik puanı eşiklerinin uygulanması gibi veri işleme stratejileri, kütüphane tabanlı tanımlama iş akışlarında yanlış pozitif ve yanlış negatif hataları azaltan araçlar olarak tanımlanmıştır.[22]
Maliyet ve çıktı mülahazaları, özellikle çok sayıda ürünü önceliklendirmesi gereken üreticiler veya regülatörler için, MS tabanlı doğrulama testinden önce daha düşük maliyetli tarama modalitelerini kullanan çok kademeli stratejileri teşvik edebilir.[23] Örneğin, UV tespiti ucuz ve yaygın olarak uygulanabilir olarak tanımlanmıştır ve hareketli faz seçimi, ek tanımlama ve doğrulama gerektiğinde LC-MS ile uyumluluğu koruyabilir; bu da ilk taramadan kesin doğrulamaya kadar pragmatik bir hattı örneklemektedir.[23]
Yöntem rollerinin özet tablosu
Aşağıdaki tablo, Olimpiyat anti-dopingiyle ilgili iş akışlarında kromatografik–kütle spektrometrik yöntemlerin neden baskın olduğunu, daha düşük maliyetli taramanın ise ölçeklendirmeyi nasıl destekleyebileceğini vurgulayarak, ana analitik modalitelerin alıntılanan kanıtlarda nasıl konumlandırıldığını özetlemektedir.[2, 11]
Düzenleyici Ortam
International Olympic Committee açısından, diyet takviyelerinde bildirilmemiş farmakolojik olarak aktif maddelerin varlığının sürmesi; ilaç düzenlemelerinden farklı olan ve ürünlerin potansiyel farmakolojik riskleriyle orantılı bir pazar öncesi değerlendirme olmaksızın tüketicilere ulaşmasına izin eden düzenleyici mimarilerden güçlü bir şekilde etkilenmektedir.[8, 9] Amerika Birleşik Devletleri'ndeki DSHEA uyarınca, hastalıkları teşhis etme, tedavi etme, iyileştirme veya önleme amacı gütmeyen besinsel ergojenik yardımcılar da dahil olmak üzere diyet takviyelerinin ticarileştirilmeden önce FDA tarafından değerlendirilmesine gerek yoktur; bu da pazar erişimini farmasötiklere kıyasla nispeten izin verici kılmaktadır.[9] Bu yapı, diyet takviyelerinin gıda kategorisi olarak sınıflandırıldığı ve ilaçlar için gereken pazar öncesi güvenlik ve etkinlik testlerine tabi olmadığı, böylece sistemin ağırlık merkezinin zararlar veya ihlaller tespit edildikten sonra pazar sonrası gözetim ve uygulama eylemlerine kaydığı açıklamalarıyla tutarlıdır.[8]
Düzenleyici özetler ayrıca takviyelerin ve bileşenlerinin genel olarak güvenli kabul edildiğini karakterize etmekte ve FDA'nın takviyeler pazara girmeden önce güvenlik ve etkinlik testi talep etme yetkisinden yoksun olduğunu vurgulamaktadır; bu da kontamine veya tağşiş edilmiş ürünlerin neden pazar öncesi filtrelenmek yerine tespit edilene kadar varlığını sürdürebildiğini açıklamaya yardımcı olmaktadır.[12] Uygulamada, pazar sonrası gözetimin; onaylanmamış bileşenler içeren güvenli olmayan veya tağşiş edilmiş takviyeleri belirlemek için advers olay raporlarına, tüketici şikayetlerine, takviye firmalarının denetimlerine ve ithal ürünlerin taramasına dayandığı tanımlanmaktadır.[8] Bu durum Olimpiyat anti-dopingiyle doğrudan ilgilidir; çünkü kusursuz sorumluluk, maruz kalma pazar sonrası düzenleyici duruş altında faaliyet gösteren sıradan tüketici kanalları aracılığıyla gerçekleşse bile bir sporcunun yasaklı bir maddenin varlığına dayalı olarak yaptırıma maruz kalabileceği anlamına gelir.[4, 5]
DSHEA, FDA'ya diyet takviyesine özgü iyi üretim uygulamaları (GMP) yayımlama yetkisi vermesine ve yeni diyet bileşenleri ile etiketleme gereklilikleri oluşturmasına rağmen, yasal çerçeve aynı zamanda "makul olmayan düzenleyici engellerden" kaçınılmasını vurgulamıştır; düzenleyici tanımlar, FDA'nın takviyelere yönelik gıda benzeri düzenleme yaklaşımı kapsamında genellikle bir şeyler ters gidene kadar harekete geçmediğini belirtmektedir.[12] GMP'lerin; kaliteyi sağlamak için test yapmayı, kontaminantların yokluğunu doğrulamayı, etiketleme doğruluğunu teyit etmeyi, asgari pazarlama/paketleme standartlarını sürdürmeyi, advers olayları izlemeyi ve raporlamayı ve kayıtları FDA denetimine hazır tutmayı içerdiği tanımlanmaktadır; bu da hedeflenen kontrol çerçevesinin, tutarlı bir şekilde uygulanması halinde bildirilmemiş maddeleri azaltabilecek kalite sistemlerini içerdiğini göstermektedir.[24]
Ancak, yaptırım ve uyum kısıtlamaları önemli görünmekte ve bildirilmemiş maddelerin tüketici raflarına ulaşmasının sürekliliğine muhtemelen katkıda bulunmaktadır.[25] Bir rapor, 2013 yılında yayımlanan bir FDA raporunun, üreticilerin %70'inin özellikle bitmiş ürün doğrulaması konusunda GMP'leri ihlal ettiğini ortaya koyduğunu; bir diğeri ise FDA'nın diyet takviyesi denetimi için kısıtlı kaynaklara sahip olduğunu ve FDA Gıda Güvenliği ve Beslenme Merkezi bütçesinin sadece %4'ünün diyet takviyelerine ayrıldığını belirtmektedir.[25] Tamamlayıcı denetim analizleri, denetlenen tesislerin %58'inin cGMP gözlemleri veya ihlalleriyle rapor edildiğini ve rapor edilen şirketlerin %19'unun nihai ürünün kimliği, saflığı, gücü ve bileşimi için spesifikasyonlar belirlemediğini, %16'sının ise uygun bir test veya yöntemle bir diyet bileşeninin kimliğini doğrulamadığını bildirmiştir; bu durum toplu olarak bildirilmemiş maddeleri önlemesi gereken temel kalite kontrollerindeki maddi zayıflıklara işaret etmektedir.[26]
Pazar sonrası uygulama verileri, ürünler ticarete girdikten sonra tespit edilen beyan edilmemiş farmakolojik tağşişin boyutunu daha da örneklemektedir.[8] FDA uyarılarını (2007–2016) analiz eden bir kalite iyileştirme çalışması, yaygın olarak cinsel performansı artırma, kilo verme veya kas geliştirme amaçlı pazarlanan 776 diyet takviyesinde onaylanmamış farmasötik bileşenler tespit etmiş ve çoğu durumda (757/776; %97.6) bu bileşenlerin etikette beyan edilmediğini belirterek; hem tüketici güvenliği hem de Olimpiyat anti-doping riskiyle ilgili olan bildirilmemiş maddeler ve etiket-içerik uyumsuzluğu temel sorununu doğrudan pekiştirmiştir.[8]
Uluslararası düzeyde, düzenleyici yapılar farklılık göstermekte ve sınır ötesi satın almalar ile çevrimiçi ticaret üzerindeki etkileriyle birlikte, çeşitli yargı alanlarında dengesiz tüketici ve sporcu koruması yaratabilmektedir.[1, 27] Avrupa Birliği'nde, Gıda Takviyeleri Direktifi (2002/46/EC) kapsamında daha sıkı bir gözetim tanımlanmıştır, ancak üye devletler arasındaki düzenleyici parçalanmanın farklı uygulama pratiklerine yol açtığı ve aynı ürün sınıfının ulusal uygulama ve yaptırım kapasitesine bağlı olarak farklı derecelerde incelemeyle karşılaşabileceği belirtilmektedir.[27]
6. Klinik ve Hukuki Sonuçlar
Sporda takviye kontaminasyonunun en belirgin klinik-hukuki özelliği, Dünya Anti-Doping Kodu kapsamındaki yaptırımların niyet ispatından ziyade kusursuz sorumluluğa dayanmasıdır; bu da takviyelerdeki bildirilmemiş maddeleri Olimpiyat anti-doping sistemlerinde tüketici maruziyetinden disiplin cezasına giden doğrudan bir yol haline gelir.[28] Kusursuz sorumluluk, bir sporcunun vücuduna hiçbir yasaklı maddenin girmemesini sağlamanın kişisel görevi olduğu ifadesiyle desteklenen Dünya Anti-Doping Kodu’nun temel taşı olarak tanımlanmaktadır.[28] Sonuç olarak, bir sporcunun yasaklı maddeyi kasten veya kasıtsız olarak ve ihmal veya kusurdan bağımsız olarak kullanıp kullanmadığına bakılmaksızın ADRV işlediğine karar verilebilir; bu da üretim kontaminasyonu ve yanlış etiketlemenin, sporcular iyi niyetle hareket etseler bile ciddi kariyer sonuçlarına yol açabileceği bir hukuki ortam yaratır.[1, 28]
Mekanistik veriler, "eser" miktardaki kontaminasyonun neden hala yaptırımla ilgili olabileceğini örneklemektedir: az miktardaki yasaklı maddeler, anti-doping yargılamasında kullanılan eşiklerin üzerinde tespit edilebilir idrar metabolitleri üretebilir.[29] Kontrollü bir değerlendirmede, eser miktarda 19-norandrostendione alımı, idrar 19-norandrosterone (19-NA) ve 19-noretiocholanolone (19-NE) seviyelerinde belirgin artışla sonuçlanmış ve düşük seviyeli maruziyetlerden kaynaklanan pozitif testler için biyolojik makullüğü kanıtlamıştır.[29] Bu çalışmada tanımlanan mevcut WADA düzenlemeleri uyarınca, 2.5 mg'lık bir doz, deneklerin beşinin (%20) testinin pozitif çıkmasına neden olmuş; 5.0 mg'lık bir doz ise 15 deneğin (%75) 2 ng/mL olan idrar 19-NA konsantrasyonunu aşmasına yol açmıştır; bu da kontrollü ortamlarda nispeten küçük dozların önemli bir pozitiflik oranı sağlayabileceğini göstermektedir.[29] Başka bir rapor, bir sıvı takviyeye 2.5 mg 19-norandrostendione eklenmesinin—% (a/h) kontaminasyona eşdeğer—bazı bireylerde doping ihlaliyle sonuçlanmak için yeterli olduğunu belirterek kontaminasyon boyutunu bağlamına oturtmuş; çok düşük kontaminasyon oranlarının Olimpiyat anti-doping yargılamasında sonuç belirleyici olabileceğini pekiştirmiştir.[30]
Vaka anlatıları ve tahkim sonuçları, sporcular titizlik gösterse bile takviye kontaminasyonunun analitik bulgulardan Olimpiyat düzeyinde men edilmelere ve uzaklaştırmalara nasıl dönüşebileceğini daha ayrıntılı göstermektedir.[25] Yüzücü Jessica Hardy örneğinde, numunesi clenbuterol (yasaklılar listesinde anabolik özelliklere sahip bir beta-agonist) içermekteydi; titizliğine rağmen Olimpiyat Oyunları'ndan men edilmiş ve bir yıl uzaklaştırma cezası almıştır; bu durum takviyeler veya diğer ürünler yoluyla kasıtsız maruz kalmanın ne kadar riskli olduğunu örneklemektedir.[25] Ceza indirilmiştir çünkü Court of Arbitration for Sport, sporcunun takviye incelemesinde yeterli titizliği gösterdiğine karar vermiştir; bu durum titizliğin cezaları hafifletebileceğini ancak yasaklı maddenin varlığına ilişkin kusursuz sorumluluğu ortadan kaldırmadığını vurgulamaktadır.[25, 28]
Toplum düzeyindeki anti-doping izleme verileri, takviye kaynaklı ADRV'lerin uzun süreli programlarda nadir olmadığını desteklemekte ve kontaminasyon literatürüyle uyumlu madde sınıfı modelleri sergilemektedir.[7] 18 yıllık bir Norveç programında (2003–2020), 192 analitik ADRV vakasının 49'unda (%26) sporcu, advers analitik bulguya bir veya daha fazla diyet takviyesinin yasaklı bir madde içermesinin neden olduğunu iddia etmiştir.[7] Bu 49 vakanın 27'sinde takviye kullanımı ile tespit edilen yasaklı madde arasında nedensel bir ilişkiyi destekleyen kanıtlar bulunmuş ve yasaklı madde içeren takviyelere atfedilen analitik ADRV'lerin oranı, dönem boyunca tüm analitik ADRV'lerin muhtemelen %14 ile %19'u arasında rapor edilmiştir; bu da takviyelerin bazı ortamlarda pozitif testlerin önemli bir kısmından makul şekilde sorumlu olabileceğini göstermektedir.[7] Uyarıcılar, yasaklı madde içeren takviyelerle bağlantılı en yaygın madde grubu (%89; 27 vakanın 24'ü) olarak tanımlanmış ve çok bileşenli antrenman öncesi takviyeleri en sık suçlanan kategoriler arasında yer almıştır; bu durum antrenman öncesi ürünlerini en sık kontamine olan kategoriler arasında tanımlayan prevalans sentezleriyle uyumludur.[1, 7]
Klinik olarak, bildirilmemiş maddeler aynı zamanda daha geniş güvenlik ve halk sağlığı endişelerini de beraberinde getirmektedir; çünkü tüketiciler bilmeden farmakolojik olarak aktif ajanları tüketebilirler ve tanımlanan bazı maddeler olumsuz sağlık etkilerine neden olabilir; yasallık ise yargı yetkisine ve uygulama bağlamına göre değişebilir.[3] Hukuki olarak, bildirilmemiş bileşenler ve kusursuz sorumluluk kombinasyonu, ürün kusurlarının yaptırımlara dönüşebileceği anlamına gelirken; düzenleyici ortam, kontamine ürünlerin pazar sonrası tespit edilene kadar dolaşımda kalmasına hala izin verebilir; bu da tüketici pazarı gerçekleri ile Olimpiyat anti-dopinginin madde kontrolü beklentileri arasında kalıcı bir uyumsuzluk yaratmaktadır.[5, 8]
7. Kalite Güvence Çözümleri
Bu alandaki kalite güvencesi (QA), ürün etiketleri ile gerçek kimyasal bileşim arasında ampirik olarak belgelenmiş ve sporcu dürüstlüğü ile halk sağlığına yönelik kalıcı bir tehdit olarak nitelendirilen boşluk tarafından yönlendirilmektedir.[1] Literatür, takviye kullanımından kaynaklanan kasıtsız doping riskini azaltmak için daha sıkı uluslararası üretim standartlarına ve genişletilmiş analitik tarama protokollerine, ayrıca gelişmiş sporcu eğitimine olan ihtiyacı vurgulamaktadır.[1] Olimpiyat anti-doping ekosistemi içinde QA yaklaşımları, bu nedenle yukarı yönlü üretim yönetişimini, kusursuz sorumluluk altında inandırıcı olan ve gelişen yasaklı madde kategorilerine yanıt veren aşağı yönlü doğrulama mekanizmalarıyla birleştirmelidir.[5, 31]
Sporculara yönelik pratik bir öneri, takviye tedarikçilerinden bir kalite kontrol sertifikası talep etmektir; sertifikanın ürünün bağımsız bir IOC onaylı laboratuvarda test edildiğini ve yasaklı maddeler içermediğini kanıtlaması, böylece ürün seçimini pazarlama iddialarından ziyade doğrulanabilir analitik kanıtlara bağlaması önerilmektedir.[5] Aynı zamanda kılavuzlar, International Olympic Committee’nin herhangi bir besin takviyesini onaylamadığını açıkça belirterek, seçim kararlarının ve risk kabulünün IOC onayına devredilemeyeceğini, sporcuların ve destek ekiplerinin sorumluluğunda kaldığını pekiştirmektedir.[5]
Üçüncü taraf sertifikasyon programları yapılandırılmış bir risk azaltma aracı olarak konumlandırılmaktadır, ancak bunların sınırlamaları ve uygulama gerçekleri sporcular, klinisyenler, marka sahipleri ve regülatörler tarafından dikkatli bir yorum gerektirmektedir.[32, 33] Programlar ücretli ve gönüllü olarak tanımlanmaktadır ve askeri kantin raflarından bir örnekte diyet takviyelerinin sadece %12'sinin bağımsız olarak sertifikalandırıldığı görülmüştür; bu da pazardaki sertifikasyon kapsamının sınırlı ve dengesiz olabileceğini göstermektedir.[32] Sertifikasyon ayrıca partiye özgü (batch-specific) olarak tanımlanmaktadır; yani bir sertifikalı ibaresi belirli bir üretim partisi için geçerlidir ve diğer partileri kapsamaz; bu da QA'nın Olimpiyat anti-doping risk yönetimi için anlamlı olması için seri (lot) düzeyinde operasyonelleştirilmesi gerektiği anlamına gelir.[34]
Kanıtlar ayrıca sertifikasyonun mutlak güvenlik anlamına gelmediğini vurgulamaktadır; çünkü tüm yasaklı maddeleri test etmek imkansızdır ve bu nedenle üreticiler, bir ürünün sadece bir sertifikasyon sürecinden geçtiği için "tüm yasaklı maddelerden arınmış" olduğunu inandırıcı bir şekilde iddia edemezler.[33] Bununla uyumlu olarak, sertifikasyonun bir diyet takviyesinin kontamine olma riskini tamamen ortadan kaldıramadığı, ancak riskin azaldığına dair güçlü kanıtlara sahip olduğu bildirilmektedir; bu da sertifikasyonun koşulsuz bir garanti yerine olasılıksal bir koruma olarak çerçevelenmesi gerektiğini göstermektedir.[33]
Programın inandırıcılığı, tanınmış uygunluk değerlendirme standartları ve WADA'nın gelişen yasaklılar listesi ile uyumlu yönetişim özelliklerine ve laboratuvar yetkinlik kriterlerine bağlıdır.[31] Üçüncü taraf sertifikasyon programlarının tipik olarak yasaklı maddeler, ağır metaller ve etiketleme doğruluğu için test yaptığı ve test sürecinin bütünlüğünün laboratuvarın ekipman, uzmanlık, süreçler ve çıkar çatışması kontrolleri için ISO 17065 ile ilgili beklentilere uyumuyla bağlantılı olduğu tanımlanmaktadır.[6] Daha ayrıntılı öneriler, sertifikalandıranların kanıtlanabilir şekilde tarafsız ve ISO 17065 akreditasyonuna sahip olması gerektiğini, değerlendirmenin 21 CFR 111'e tam denetimle birlikte ANSI/NSF 173 konsensüs standardına göre yapılması gerektiğini ve analitik çalışmaların diyet takviyelerini kapsayan kapsamda ISO 17025 akreditasyonuna sahip laboratuvarlarda yürütülmesi gerektiğini belirtmektedir.[31]
Özellikle Olimpiyat anti-dopingiyle ilgisi açısından temel bir beklenti, sertifikasyon programlarının sporda yasaklanan maddeleri test etmesi ve temel olarak WADA Yasaklılar Listesi'ni kullanırken, bilindikçe yeni performans artırıcı ilaçları sürece dahil etmesidir.[31] WADA Yasaklılar Listesi en az yılda bir kez değiştiği için programlar, yasaklı madde taramalarına sürekli olarak yeni maddeler eklemeli ve yaygın yasaklı maddelerin bulunmadığından emin olmak için risk tabanlı yaklaşımlar kullanmalıdır; ayrıca yeni keşfedilen doping ajanlarının sertifikalı diyet takviyelerinde bulunmamasını sağlayacak süreçler mevcut olmalıdır.[31]
Üretim kalite sistemleri, üçüncü taraf testleri kullanılsa bile temel bir katman olmaya devam etmektedir; çünkü GMP, ürün kalitesini sağlamak ve güvenli olmayan veya yasa dışı ürünlerin piyasaya ulaşma riskini en aza indirmek için üretim, paketleme, etiketleme ve saklama konusunda asgari standartlar belirler.[12] GMP'ye uymanın; nihai ürünlerin yanlış bileşenler veya kontaminantlar içermemesini ve hatalı paketleme veya etiketlemeden zarar görmemesini sağlamaya yardımcı olduğu tanımlanmakta, böylece GMP kontaminasyon literatüründe tanımlanan hem çapraz kontaminasyon hem de yanlış etiketlemeyle ilgili yolların önlenmesiyle aynı hizaya gelmektedir.[5, 12] Bununla birlikte, yüksek cGMP gözlem oranlarına ve spesifikasyon belirleme veya bileşen kimliğini doğrulama konusundaki sık başarısızlıklara işaret eden denetim verileri, QA çözümlerinin gerçek dünyadaki uyum boşlukları ışığında değerlendirilmesi gerektiğini vurgulayarak; seçkin spor gibi yüksek riskli bağlamlarda bağımsız test ve şeffaf dokümantasyonun gerekliliğini güçlendirmektedir.[26]
Adı geçen sertifikasyon programları ve mevcut kanıtların sınırları
Alıntılanan kanıtlar, üçüncü taraf sertifikasyonu için genel ilkeleri (test kapsamı; ISO akreditasyonuna sahip laboratuvarlar; 21 CFR 111 denetimleri; WADA Yasaklılar Listesi ile uyum) oluşturmaktadır ancak sağlanan alıntı seti içinde NSF Certified for Sport, Informed Sport veya BSCG gibi spesifik ticari programların adını vermemektedir.[31] Buna göre, bu tür programlar pratikte sıkça tartışılsa da programa özgü her türlü iddia, burada sunulan kanıtların ötesindeki program dokümantasyonuna ve hakemli değerlendirmelere dayanmalıdır ve yukarıda özetlenen genel gereklilikler, bu programların Olimpiyat anti-doping riskini azaltma açısından değerlendirilebileceği standart tabanlı bir şablon sunmaktadır.[31]
Benzer şekilde, sunulan kanıtlar üretim standartlarını ve analitik taramayı vurgulamakta ancak bu belirli risk alanı için kontaminasyon önleme önlemleri olarak nitrojen battaniyesi, TOTOX kontrolü veya alu-alu nem bariyeri ambalajı gibi spesifik farmasötik sınıf sözleşmeli geliştirme ve üretim kuruluşu (CDMO) uygulamalarını doğrulamamaktadır.[1, 12] Bu uygulamalar ürün stabilitesi ve oksidasyon kontrolü ile ilgili olabilir, ancak bunların bildirilmemiş yasaklı madde kontaminasyonu üzerindeki etkilerine ilişkin iddialar mevcut alıntılarda yer almayan doğrudan kanıtlar gerektirecektir ve bu nedenle burada ileri sürülmemektedir.[1]
8. Sonuç
Mevcut kanıtlar, diyet takviyelerindeki bildirilmemiş maddelerin tüketici pazarları ile Olimpiyat anti-doping yönetişimi arasındaki ara yüzde kalıcı ve ölçülebilir bir sorunu temsil ettiği sonucunu desteklemektedir.[1, 9] Ampirik çalışmalardaki kontaminasyon prevalansı tahminleri (sentezlerde yaygın olarak %9–15 civarında tanımlanmakta, bazı özel çalışma bağlamlarında ise çok daha yüksek oranlar bildirilmektedir), sorunun marjinal bir fenomen olmadığını ve sporcular tarafından yaygın olarak kullanılan antrenman öncesi, kilo verme ve kas geliştirme ürünleri dahil ürün kategorilerini etkileyebileceğini göstermektedir.[1, 3]
Olimpiyat anti-dopinginin önemi, niyetten bağımsız olarak bir ADRV bulgusuna izin veren ve yasaklı maddelerin vücuda girmesini önleme görevini sporculara yükleyen Dünya Anti-Doping Kodu kapsamındaki kusursuz sorumluluk ilkesiyle artmaktadır.[28] Mekanistik ve kontrollü maruz kalma kanıtları, düşük seviyeli maruziyetlerin idrar metabolitlerini yükseltebileceğini ve WADA düzenlemeleri uyarınca pozitif testler üretebileceğini göstermektedir; bu da çok küçük kontaminasyon oranlarının (örneğin rapor edilen bir senaryoda % (a/h)) bazı bireylerde doping ihlallerine yol açmak için yeterli olabileceği anlamına gelir.[29, 30] Vaka ve izleme kanıtları ayrıca takviye bağlantılı senaryoların Olimpiyatlardan men edilmeye ve uzaklaştırmaya yol açabileceğini ve uzun süreli anti-doping programlarında analitik ADRV'lerin önemli bir kısmını oluşturabileceğini; uyarıcıların sıklıkla dahil olduğunu ve antrenman öncesi ürünlerin atfedilen vakalarda yaygın kaynaklar olarak göründüğünü göstermektedir.[7, 25]
Halk sağlığı ve düzenleyici perspektiften bakıldığında, bildirilmemiş maddelerin varlığının sürdürülmesi; takviyelerin ilaç benzeri pazar öncesi güvenlik ve etkinlik testlerine tabi olmadığı ve pazar sonrası gözetim ile uygulamanın birçok ihlali önlemek yerine tespit ettiği pazar erişim yapıları tarafından muhtemelen desteklenmektedir.[8, 12] Genellikle etiketlerde beyan edilmeyen, onaylanmamış farmasötik bileşenler içeren çok sayıda takviyeyi belirleyen pazar sonrası uygulama analizleri, etiket-içerik uyumsuzluğunun izole olaylar dizisinden ziyade sistemsel bir sorun olduğunu pekiştirmektedir.[8]
Bu nedenle risk azaltmaya en iyi yaklaşım, katmanlı bir QA stratejisidir: kontaminasyonu ve yanlış etiketlemeyi önlemek için titiz GMP uygulaması, bağımsız ve uygun şekilde akredite edilmiş laboratuvar testleri ve yasaklı maddeleri test etmek üzere tasarlanmış ve tüm yasaklı maddeleri test etmenin imkansız olması nedeniyle sertifikasyonun tüm riski ortadan kaldıramayacağını kabul ederek yıllık olarak gelişen WADA Yasaklılar Listesi ile uyumlu üçüncü taraf sertifikasyon programları.[12, 31, 33] Bu çerçevede, International Olympic Committee’nin takviyeleri onaylamadığı yönündeki tutumu, sporcuların ve kuruluşların pazarlama ipuçları yerine kanıta dayalı QA süreçlerine güvenmeleri gerektiğini ve Olimpiyat anti-doping inandırıcılığının kısmen laboratuvar düzeyindeki tespit ve kalite sistemlerinin tüketici takviye tedarik zincirine aktarılmasına bağlı olduğunu vurgulamaktadır.[1, 5, 11]
