PATに基づく植物由来原料の汚染物質検出に向けた非破壊ラマン分光法

植物由来原料薬におけるリアルタイム微量不純物プロファイリングのための非破壊ラマン分光法およびプロセス解析工学（PAT）の適用

要旨

背景

植物由来原料薬（API）および植物薬物材料には、植物生薬原料の管理や分光法、クロマトグラフィー法などの化学的試験を含む「エビデンスの総体（totality of the evidence）」アプローチを用いて、変動を制御し汚染リスクを管理できる品質戦略が必要である。[1] 規制ガイダンスは、残留農薬や外来毒素（アフラトキシンなど）の試験、ならびに異物や混入物に対処する管理を明示的に期待しており、サプライチェーンや製造ライフサイクル全体に導入可能な迅速スクリーニング手法の動機付けとなっている。[1]

目的

本概念実証およびデータ統合研究では、非破壊ラマン分光法（SERS増強型変法を含む）を、植物由来APIにおけるリアルタイムまたはリアルタイムに近い微量不純物プロファイリングのためのプロセス解析工学（PAT）フレームワークにどのように統合できるかを、公開されたエビデンスに基づき、実現可能性、分析性能、および導入上の制約に重点を置いて評価する。[2, 3]

方法

以下の点を示すエビデンスを統合した：

• ラマン分光法の化学構造感受性と最小限のサンプル調製の必要性；[2, 4]
• SERSによる増強と代表的な微量農薬の実証（ppmからサブppb領域を含む）；[5–8]
• 混入物の認証および定量的予測のためのケモメトリックス戦略；[9–11]
• PATに準拠したプロセスモニタリングの事例と、産業応用への既知の障壁。[3]

結果

収集された研究全体を通じて、目視検査が不十分な場合でも、ラマン分光法とケモメトリックスによって混入のあるエッセンシャルオイルを識別し、PCAが純粋なサンプルと混入のあるサンプルのスペクトル分離を可能にした。[9] 定量的ラマンモデリング（PLSR）は、濃度予測タスクにおいて高い予測精度を達成し、複雑な製剤におけるキャリブレーションベースの定量化の妥当性を裏付けた。[10]

微量汚染物質については、SERSの研究により、特定の農薬において果実表面で1 ppmまでの検出が報告されており、別の研究では、金コロイドナノ粒子を用いて21種類の農薬で0.001–10 ppmにわたるLODを測定した。[6, 7] QuEChERS酢酸抽出を用いた携帯型SERSは、特定の分析物についてバスマティ米中のEU MRLである10 ppbを下回る複数の農薬を検出し、抽出は15 min未満で完了した。これは実用的な「スクリーニング優先」のワークフローを示している。[8]

PATでの使用において、ラマン分光法の迅速、非破壊、非侵襲的な測定、およびラボから生産ラインへの展開能力は、インライン／オンラインモニタリングをサポートする。しかし、多くのPAT研究は依然としてラボスケールに留まっており、ラマンプロセスモデルは、抽出モニタリング設定において低濃度のターゲットを見逃す比較的高いLODを持つ可能性があることもエビデンスは強調している。[2, 3]

結論

エビデンスは、植物由来APIの汚染リスク管理のための、実現可能なラマン／SERS対応のPATコンセプトを支持している。すなわち、入荷原料の認証と混入物スクリーニングにポータブルラマンを導入し、ターゲット農薬のスクリーニングにSERSモジュールを使用し、プロセス条件が安定したキャリブレーション移管と適切な検出能力を許容する場合には、ラマンベースの多変量モデルをPAT制御ループに統合することである。[3, 12]

主な制限は、不均一な植物マトリックス中の超微量ターゲットに対する感度、蛍光および弱いラマン信号、ならびに試験省略（skip testing）アプローチの規制上の承認に必要なバリデーション／モデル移管の要件である。[3, 4, 13]

キーワード

• Raman spectroscopy
• SERS
• Process analytical technology
• Botanical API
• Pesticide residues
• Adulterant detection
• Chemometrics
• Real-time monitoring

はじめに

植物薬物材料および植物由来APIは、植物生薬原料の管理や、分光法および／またはクロマトグラフィー法を使用し得る化学的品質管理試験を含む「エビデンスの総体」アプローチに裏打ちされた、治療の一貫性を強調する品質パラダイムの下で規制されている。[1] このパラダイムにおいて、汚染および混入のリスクは、残留農薬（親農薬および主要な毒性代謝物を含む）やアフラトキシンなどの外来毒素の試験、ならびに異物や混入物に対処する管理を含む試験戦略を必要とする品質上の懸念事項として明示されている。[1]

並行して、生薬およびその製剤に関する欧州の規格ガイダンスは、規格を出荷時および保存期間中の品質を保証するために使用される試験、手順、および判定基準と定義し、対処すべき汚染物質のグループとして、重金属／元素不純物、残留農薬および燻蒸剤、マイコトキシン（アフラトキシン、ochratoxin A）、および微生物汚染を特定している。[13, 14] EMAのガイダンスはまた、リスクアセスメントとバッチデータを通じて正当化される場合、残留汚染物質の定期的／試験省略（skip testing）が許容される可能性を示唆しており、安全性を損なうことなくリスクベースの管理戦略を正当化できる、より迅速なスクリーニングおよびプロセス理解ツールのための明確な規制上のインセンティブを確立している。[13]

ラマン分光法は、ラマン散乱が化学的に特異的な「フィンガープリント」スペクトルを提供し、ラマン法が一般に迅速、非破壊、非侵襲的でサンプル調製が容易であるとされることから、こうした戦略の候補となる。これらは製造およびサプライチェーン管理中のリアルタイムの意思決定に適合する運用特性である。[2, 4]

医薬品ラマン応用のレビューでは、ラボでの使用から荷受場や生産ラインにまで及ぶ導入範囲が記載されており、これはラマンがオフラインの同定ツールとしてだけでなく、PATコンテキストにおける潜在的なインプロセス分析センサーとしても検討可能であることを示唆している。[2] PATは、制御可能な生産プロセスと最適な製品品質を確保するために、工業生産中にリアルタイム分析とフィードバック制御を実現するための一連のツールと手段を使用することと明示的に定義されており、振動分光技術は、処理中の生薬の内部品質特性のオンライン、リアルタイム、および迅速な検出を可能にすると説明されている。[3]

しかし、植物材料における微量不純物プロファイリングは分析的に難易度が高く、文献は主要な移行課題を指摘している。すなわち、ほとんどのPAT研究は実験条件の制御が容易なラボスケールの装置で実施されており、ラマンベースのプロセスモデルは、模擬抽出モニタリングタスクにおいて低濃度のターゲットを検出できない比較的高いLODを持つ可能性がある。[3] これらの制約は、植物由来APIに対する設計指向の問いを提起する。すなわち、混入物管理およびメソッドバリデーションに対するリスクベースの規制期待との適合性を維持しつつ、マトリックスやプロセスの変動に対して堅牢な、迅速かつ非破壊のスクリーニング、および可能な場合には定量的予測を提供できるように、PATフレームワーク内でラマン（およびSERS増強型ラマン）をどのように導入できるか、ということである。[2, 3, 13]

したがって、ここで取り組むリサーチクエスチョンは、以下の通りである。公開されたラマンおよびSERSの性能エビデンスは、従来の確認試験を補完またはトリアージする、植物由来APIにおける近リアルタイムの微量不純物プロファイリングのための実用的なPATアーキテクチャをサポートできるか？ [3, 6, 8] 作業仮説は、ラマンベースの非破壊フィンガープリント法が、階層化されたPATシステムとして最も効果的であるというものである。(i) 迅速な認証／混入スクリーニングのためのラマン + ケモメトリックス；(ii) 関連するマトリックス中の微量農薬検出のための標的SERSモジュール；(iii) 感度が適切な場合の内部品質特性のためのプロセスラマンモニタリング。これに、センサーの導入単独ではなく、データとバッチ履歴によって正当化されるリスクベースの試験省略を組み合わせる。[3, 6, 9, 13]

定量的予測およびキャリブレーションベースの推論

定量的予測およびキャリブレーションベースの推論について、xyleneを混入させたmethyl eugenol製剤のラマン研究では、PCAが異なる濃度のラマンスペクトルデータセットを区別するのに有用であったと報告されている。さらに、PLSRモデルは未知のサンプルの濃度を信頼性高く予測することができ、ラマン分光法とPLSRの組み合わせが高い予測性能を達成できることを実証した。これは、標準物質が利用可能な場合に、植物由来APIにおける既知のリスク混入物に対する定量モデルを開発する上での潜在的な有用性を強調している [10]。

完成製品における同一性確認

バーコードベースのラマン法は、完成製品中のAPIの同一性を確認するのに有効であることが証明されている。この手法は、予測されるAPIと完成したドラッグ製剤のバーコード間の非ゼロのオーバーラップ率を比較することによって機能し、スペクトルはラマンピークを強調するように変換される [11]。このアプローチを利用して、18種類の承認済み完成ドラッグ製剤と9種類の模擬偽造品が100%の精度で特定された。これは、適切な変換と判定ルールが適用されれば、製剤化された製品における堅牢な同一性検証にラマンベースの「フィンガープリントオーバーラップ」ロジックを使用できる可能性を支持している [11]。

植物材料の「類似品」リスクに対するラマン分析

ラマンスペクトル指標のアプローチは、植物材料の文脈において純正サンプルと混入サンプルを区別するために導入されている。例えば、Phansomba／Phellinusサンプルの分析では、純正品と混入品の間に明確な分離が認められた。Phellinus（特にPh. merrillii）に特徴的な主要なラマンバンド（487, 528, 786, 892, 915, 1436 cm）が特定され、他の生薬の検査ワークフローのための指標範囲のデータベースを構築できる可能性が示唆された [21]。

しかし、限界も存在する。性的能力向上を謳う50種類の生薬サプリメントのスクリーニングにおいて、ラマン分光法は9種類の混入サンプル（4種類がsildenafil、5種類がtadalafil）を検出した。しかし、2つのサンプルにおけるtadalafilの混入に関しては決定的な結果を提供できず、特定のケースでは確認試験法や強化されたスペクトル解釈戦略が必要であることを示している [22]。

4.2 SERSによる残留農薬

公開されたエビデンスは、SERSが植物由来の汚染物質管理基準に準拠した、微量レベルの農薬（ppmまたは ppb）を検出可能な迅速かつ非破壊的な技術であることを強調している [1, 6, 19]。ある研究では、果実表面の農薬を1 ppmという低レベルで検出するSERSの能力が実証され、リンゴの規制農薬残留限界値と良好な相関を示した [6]。

定量的なSERS研究は、強力なキャリブレーション性能を示している。例えば、ある研究では、omethoateで0.99、chlorpyrifosで0.98の決定係数（R²）が報告されており、検出限界（LOD）はそれぞれ1.63 mg·cmおよび2.64 mg·cmであった。これは、残留物の定量のために特徴的なSERSピーク強度を利用したキャリブレーションモデルの実現可能性を裏付けている [17]。この研究では、分析物固有のラマンピーク（omethoateは413 cm、chlorpyrifosは346 cm）が、キャリブレーションモデルを通じた濃度マッピングに使用された [17]。

金コロイドナノ粒子SERSは、21種類の異なる農薬からのラマン散乱をさらに増強した。検出限界は0.001から10 ppmの範囲であり、PCAとSERSを用いてリンゴの皮の上でphosmetとthiramの同時同定が達成された [7]。

葉物野菜マトリックスでは、phosmet、thiabendazole、およびacetamipridの残留農薬のキャリブレーションカーブは強力な線形相関係数を示し、94.67%から112.89%の回収率を達成した。回収率に基づくバリデーションでは、3.87%から8.56%の相対標準偏差が報告された。サンプリング、スペクトル分析、および定量的予測を含む全テストプロセスは5 min未満で完了し、従来のクロマトグラフィー法と比較して顕著な改善が見られた [16]。

植物マトリックスの文脈において、SERSはCorydalis中のdeltamethrinを検出する可能性を示した。主要な特徴的ピークは999 cmに特定され、モデリングの増分により、999 cmのピークでの直接観察で0.186 mg/Lという低い検出限界が得られた。PLSモデルの使用も良好な予測性能指標を達成した [23]。

携帯型SERSデバイスは、QuEChERS酢酸抽出と組み合わせることで、15 min以内にバスマティ米中の複数の残留農薬を検出する能力を示した。CBM、THI、およびTRIなどの農薬は、EUの最大残留基準値（MRL）である10 ppbを下回るレベルで検出された。しかし、ACEの検出限界は800 ppbに留まり、多成分ワークフローにおける分析物感受性のばらつきの可能性が浮き彫りになった [8]。

ダイナミックSERSアプローチは、静止滴（sessile-drop）コンテキストにおいて感度を高め、paraquat、thiabendazole、tricyclazole、およびisocarbophosをppmおよび ppbレベルまで検出することを可能にした。このアプローチは、揮発中の準安定ナノ粒子状態を利用して、スパイクされた野菜抽出物における識別能力を維持する。特徴的なピーク強度と濃度レベルの間の線形関係により、この方法がさらに検証された [18]。

4.3 マイコトキシンおよび微生物マーカーのプロファイリング

規制基準は、生薬材料に対して、特にアフラトキシンおよびochratoxin Aに焦点を当てたマイコトキシンおよび微生物学的品質試験を義務付けている [13, 24]。例えば、USPモノグラフは、aflatoxin B1に対してNMT 5 ppb、aflatoxin B1, B2, G1, G2の合計に対してNMT 20 ppbの最大限界を規定している [19]。これらの限界値は、スクリーニングおよび確認試験法が達成しなければならない感度を定義している。

ラマン／SERSによる農薬検出および混入応用に主な重点が置かれているため、この技術は広範な汚染物質管理戦略における補完的なスクリーニングツールとして位置づけるのが最適である。これは、最新技術を取り入れつつ、分光法やクロマトグラフィーなどの化学的試験によって品質管理を裏付けることを示唆する規制ガイダンスと一致している [1, 13]。

4.4 重金属および無機汚染物質の推論

EMAは、特段の正当な理由がない限り、生薬製剤中の重金属およびその他の元素不純物の試験を要求しており、植物由来APIにおける微量不純物プロファイリングに対する規制上の期待を形成している [13, 24]。

現在のラマン／SERSのエビデンスベースでは、これらの汚染物質は、原料の同一性管理の改善、より迅速な混入スクリーニング、およびリスクの高いサンプルの確認試験の優先順位付けを通じて間接的に対処されている。しかし、ラマン法は現在、追加のバリデーションや補完的な技術なしに元素不純物定量のためのスタンドアロンメソッドとして位置づけられてはいない [1, 13, 21]。

4.5 植物処理のためのインラインおよびオンラインラマンPAT

プロセス解析工学（PAT）フレームワークは、製品の品質とプロセス制御を最適化するためにリアルタイム分析を利用する。ラマン分光法はこの目的に適しているとされており、製造工程中の条件に適合する迅速で非侵襲的な分析を提供する [3]。

ラマンPATの一例は、Wenxin顆粒製造における抽出プロセスのモニタリングのためのRS-CARS-PLSモデルの使用である。このモデルは効果的なプロセスモニタリングを示したが、糖類（saccharides）などの低濃度分析物に対する感度は限られており、微量レベルの汚染物質を検出するためにはSERSまたは補完的な技術の必要性が強調された [3]。

ほとんどのPAT研究がラボ管理環境で行われているため、産業への導入にはさらなる課題が伴う。スケールアップと実稼働への実装を成功させるには、堅牢性と変動の制御に対処する必要がある [3]。

4.6 分析性能の比較

従来のラマン分光法は、サンプルの前処理を必要とせずに、迅速で非破壊的な化学的フィンガープリントを提供する。対照的に、SERSは感度を高めて微量レベルの汚染物質を検出し、方法やマトリックスに応じて、特定の農薬で1 ppmから0.001 ppmという低い検出限界を達成している [4, 5, 6, 7]。例えば、キャリブレーションと組み合わせたSERSは、葉物野菜における農薬検出において最大0.98291の相関係数を示し、ワークフロー全体をわずか5 minで完了した [16]。

認証応用では、PCAがエッセンシャルオイルの微妙なスペクトル変化を区別するのに有用であり、バーコードベースのラマン技術は偽造品と純正の完成製品を100%の精度で識別した [9–11]。

4.7 原料スクリーニングのためのポータブルおよび携帯型機器

ポータブルラマン機器は、複雑な準備を必要とせずに植物材料を迅速に分析できる、時間効率の高い非破壊ツールとして位置づけられている。また、植物製品の健康および安全コンプライアンスのモニタリングにも適用可能であり、工場内および市場流通後の両方のスクリーニングにおいて貴重なツールとなる [12]。

FDAの規制ガイダンスは、厳密なバリデーションによって裏付けられた場合、粒子径分布の特性評価などのタスクに有用な最新手法として、形態指向ラマン分光法（MDRS）を挙げている。植物由来APIに特化したものではないが、これらの手法は、従来の分析技術を補完するラマンの能力を示している [25, 26]。

考察

統合されたエビデンスは、ラマンおよびSERSがPAT環境内での非破壊、迅速スクリーニング、およびリアルタイムモニタリングのための価値あるツールであることを裏付けている。これらの技術は、植物由来APIの汚染物質管理および品質保証ワークフローに効果的に統合できる [2, 3, 5]。

5.1 ラマンおよびPATの従来の破壊的方法に対する強み

ラマン分光法は、そのスピード、非破壊性、および最小限のサンプル調製要件において有利である。SERSはこの有用性を拡張し、増強メカニズムを通じて微量レベルの検出を可能にする。これは、迅速なトータルワークフロー時間で農薬を ppbレベルまで検出できることが実証されており、確認試験のためのサンプルの初期スクリーニングおよびトリアージに理想的である [2, 4, 5, 16]。

5.2 制限事項

主な制限には、ベースラインのラマン法における感度の課題、特にSERS増強なしでの低濃度分析物に対する課題が含まれる。ラマンベースのPATの産業利用には、変動の克服と堅牢なスケールアップという課題も存在する。さらに、PCAやPLSなどのケモメトリックスモデルへの依存は、マトリックスの変動やモデルのトレーニングに応じて、複雑さと潜在的な不確実性をもたらす [3, 9, 22, 23]。

規制ガイダンスとラマンベースのスクリーニングツール

規制ガイダンスは、植物生薬原料の管理や、分光法および／またはクロマトグラフィー法を用いた化学的品質管理試験を含む、エビデンスの総体に基づく植物材料への品質アプローチをサポートしている。これは、ラマンベースのスクリーニングツールを、すべての従来の試験に代わるスタンドアロンの代替物としてではなく、全体的な管理戦略に統合するための概念的な道筋を提供している。[1]

FDAのガイダンスは、残留農薬やアフラトキシンなどの外来毒素、ならびに異物や混入物の試験を明示的に求めている。これは、農薬スクリーニングや混入物検出におけるラマン／SERSの能力と一致しており、包括的な管理プログラムにおける汚染物質クラスの網羅の必要性を強化している。[1]

FDAはまた、申請者が現在および最新の技術を評価し、適切な同定および定量を提供するために直交分析法（orthogonal analytical methods）を開発すべきであると述べている。これは、ラマン／SERSの導入を、LC–MSなどの確認試験法や確定的な定量のための他の試験法と組み合わせた直交分析セットの一部としてサポートするものと解釈できる。特に、SERSの性能がLC–MSと比較して正確な定量性のためにサンプル前処理の制御に依存する場合にそう言える。[1, 27] この見解を裏付けるものとして、複雑なマトリックス中の予期せぬ除草剤についてSERSとLC–MSを比較した研究では、SERSは超微量ターゲットの検出に対して高い感度と高い検出効率を示したが、LC–MSは適切に管理されたサンプル前処理によって促進されるより正確な定量性を提供したと報告されている。これは、迅速な高感度検出のためのSERSと、確認的な定量のためのLC–MSという階層型アーキテクチャを動機付けるものである。[27]

EUでは、EMAの規格ガイダンスが規格を定義し、対処すべき汚染物質グループ（重金属、残留農薬、マイコトキシン、微生物汚染を含む）を特定している。リスクアセスメントとバッチデータによって正当化される場合には定期的／試験省略（skip testing）を認めており、これは、ラマン／PATデータストリームがバリデーションされ、関連する逸脱をタイムリーに検出できることが示されれば、リスクベースの試験戦略をサポートするエビデンスに寄与し得ることを意味している。[13, 14]

5.4 リスクベースの導入戦略とライフサイクル管理

USPのガイダンスは、試験の範囲が汚染の可能性を考慮したリスクベースのアプローチを用いて決定され得ることを示している。これは、ラマン／SERSのスクリーニング強度と確認試験を、ソース、地理、バッチ履歴、および事前のスクリーニングデータなどのリスク要因に基づいて割り当てる戦略をサポートしている。[19] EMAも同様に、定期的／試験省略が正当化される場合には許容され得ること、および正当化にあたっては植物材料、栽培／生産条件、近隣農場の汚染、地理的原産地を考慮し、リスクアセスメントとバッチデータによって裏付けられるべきであることを示しており、その場限りの試験削減ではなく、データ豊富なモニタリングシステムの必要性を強化している。[13]

このリスクベースのコンテキストにおいて、ラマンベースのPATは、トレンドモニタリングや異常なバッチの迅速な特定をサポートする迅速で再現性のあるフィンガープリントおよびスクリーニング結果の生成器として位置づけることができ、一方で確認試験は、スクリーニングでフラグが立てられたバッチや、スクリーニングシステムの性能とキャリブレーションの安定性を定期的に検証するために予約される。[2, 13] バーコードベースのAPI同定法および携帯型エッセンシャルオイル混入検出は、堅牢な判定ルール（バーコードのオーバーラップ、強力な診断バンド）が特定のコンテキストでスクリーニングの決定をいかに簡素化できるかを示しており、一方でPCAベースの識別は、微妙な混入パターンに対する感度を維持するために多変量モデルが必要とされる場所を示している。[9, 11, 20]

ラマン法のライフサイクル管理については、MDRSの申請に関するFDAの観察からも示唆されている。再現性と正確性に関するバリデーションデータの欠如は不備とみなされ、ラマンベースのPAT法は、規制当局とのやり取りにおける中心的な成果物として、バリデーションと性能文書を伴って開発されなければならないことを強調している。[25]

5.5 展望

エビデンスは、微量汚染物質に対するラマンベースのPATの実現可能性を高めるための複数の技術的方向性を示唆している。第一に、技術の多様性（Fourier transform Raman、resonance Raman、confocal Raman、およびSERS）の増大は、ラマン信号の増強ならびに機器およびサンプル処理の進化に実現可能であるとされており、すべての植物プロセスにわたって単一のラマン構成に頼るのではなく、マトリックスと感度のニーズに応じて技術変法を選択する戦略をサポートしている。[4]

第二に、アプタマーなどの受容体分子でナノ構造を機能化することにより、SERSの選択性を高めることができる。これは、干渉が支配的なリスクであるPATモジュールに組み込まれた標的微量汚染物質試験への道筋を示している。[5]

第三に、イメージングベースのSERSアプローチは、植物組織の表面または内部における汚染の局在化のリアルタイムモニタリングおよび検出を可能にすると説明されており、将来の植物由来APIのワークフローにおいて、高リスク材料の空間分解汚染マッピングや汚染経路の調査を組み込める可能性を示唆している。[5] 最後に、実用的な導入の可能性は、SERSが食品安全および環境モニタリングのための迅速かつオンサイトの検出ツールにさらに実装され得るという結論や、ポータブルラマン機器が消費者市場における植物製品の健康および安全コンプライアンスをモニタリングするために使用できるというエビデンスによって裏付けられており、現場でのスクリーニングから製造PATシステムへの連続性を強調している。[12, 27]

6. 結論

本概念的エビデンス統合研究は、ラマン分光法が迅速、非破壊、非侵襲的であり、サンプル調製が容易であることから、PATの目的とよく一致していることを示している。ラマンの応用はラボから生産ラインにまで及ぶとされており、入荷原料のスクリーニングからインプロセスモニタリングに至るラマンベースの測定のライフサイクルビューをサポートしている。[2]

PATは、制御可能な生産プロセスと最適な品質を確保するためのリアルタイム分析とフィードバック制御を可能にするものと明示的に定義されている。振動分光法は、処理中の生薬の内部品質のオンラインリアルタイム迅速検出を可能にするとされており、植物製造におけるラマンセンサー設置の概念的基礎を提供している。[3]

微量不純物について、SERSは感度に関する最も強力なエビデンスベースを提供しており、増強は貴金属上で超微量検出限界に達する可能性があり、複数の農薬研究が定量指標と迅速なワークフロー（例：合計テスト時間 5 min、抽出 <15 min）を伴うppmから ppb、さらには低ナノモル検出領域を実証している。[5, 8, 16, 18] ケモメトリックスは、目視検査では混入検出に不十分な場合があるため、多くの真正性確認および定量タスクに不可欠であり、PCAおよびPLSRは識別および定量的予測性能を実証している。[9, 10]

植物由来APIにおけるリアルタイム微量不純物プロファイリングの主な制限は、非増強ラマンPATプロセスモデルにおける感度の制約（抽出モニタリングにおける比較的高いLODによって示される）、およびPATをラボから生産へスケールアップする際の堅牢性／バリデーションの課題、ならびに一部の混入物スクリーニング事例におけるマトリックスに起因する不確実性である。[3, 22] その結果、エビデンスに裏付けられた最も妥当な運用的推奨事項は、以下の階層型PATアーキテクチャである：

1. 迅速な認証／混入スクリーニングのためのポータブルラマン + ケモメトリックス。
2. 高リスクの残留農薬のための標的SERSアッセイ。
3. 定量性と規制上の意思決定がより高い確証を必要とする場合の確認的直交分析法。これは直交分析法に対する規制上の期待、および試験省略に対するリスクベースの正当化と一致する。[1, 5, 12, 13, 27]

資金提供

外部資金提供なし。[1]

利益相反

著者らは利益相反がないことを宣言する。[1]

データ可用性に関する声明

本概念的研究で使用されたすべてのデータは、ここに統合された引用済みの公開ソースおよび規制文書に由来する。[1, 14]

図1

図1. 非破壊ラマンおよびSERSを統合した、植物由来API汚染リスク管理のための概念的PATワークフロー：受け入れ／荷受ポイントでの迅速な非破壊ラマンフィンガープリントを用いた入荷植物原料スクリーニング；同一性保証のためのケモメトリックス認証／混入チェック（例：PCAベースの識別、バーコードオーバーラップによる同一性確認）；微量農薬スクリーニングおよび迅速な定量的予測（短時間の測定でppmから ppbの感度）のための標的SERSモジュール；リアルタイム分析およびフィードバック制御としてPATの下で構成された製造単位操作におけるインプロセスラマンモニタリング；ならびにEMA/USPガイダンスに一致するバッチ履歴および正式なリスクアセスメントによって裏付けられた、リスクベースの定期的検証／試験省略の決定。[2, 3, 6, 9, 11, 13, 16, 19]

表2

表3