提出先：Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — 医学博士課程（静脈学）。Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.)、ポーランド、グダニスク。
報告基準：本ナラティブ・シンセシスは、PRISMA 2020声明（同定、スクリーニング、適格性、組入れ）の構造的規範に準拠していますが、アウトカムの不均一性および介入試験数の少なさから統合効果の推定が困難であるため、メタ解析ではなく定性的エビデンス・シンセシスとして提示しています。
構造化抄録
背景
Erythritolは、炭素数4のポリオールであり、食品添加物（E 968）として認可されている。ケトジェニック、低炭水化物、糖尿病用製品カテゴリーの成長に伴い、世界的な食事における使用が拡大している[1, 2]。血中erythritolと主要不良心血管イベント（MACE）を関連付けた2023年のメタボロミクス研究[3]、および一日摂取許容量（ADI）を0.5 g/kg bw/dayに設定した2023年のEFSAによる再評価[1]により、ヒトにおける安全性の問題が再燃している。
目的
2020年から2026年の間に発表された、ヒトにおけるerythritolの生理学的作用に関する査読済みの臨床的、機序的、および規制上のエビデンスを体系的に統合し、暴露反応関係の定量的抽出および明確なバイアスリスク評価を行うこと。
方法
Elicitのアカデミックインデックスおよび標的を絞ったウェブ/規制情報の検索（EFSA、FDA、WHO/JECFA）にわたるPRISMAスタイルの検索。224件のレコードが特定され、スクリーニング後に42件が対象となった。研究特性は表にまとめられ、エビデンスの確実性は（GRADEに基づき）記述的に評価された。規制上の基準（アンカー）は、2023年のEFSA再評価[1]、Witkowski et al.に対するFDAの2023年の内部レビュー[2]、およびWHOの2023年非糖質甘味料ガイドラインとその系統的レビューである[4, 5]。
主な知見
- 30 gの単回経口ボラス投与は、健康なボランティアにおいて、血漿中erythritolを1000倍超に上昇させ、血小板凝集および濃染体/α顆粒の放出を急性的に亢進させる[6]。
- 観察コホート（Witkowski 2023の探索コホート＋2つの検証コホート、ARIC、Nurses' Health Study）において、血中erythritolは、新規MACE、冠動脈疾患、虚血性脳卒中、心不全入院、および全死亡と一貫して関連している[3, 7, 8]。
- メンデルランダム化（MR）の結果は不一致である。ヨーロッパ系祖先のMRでは因果関係は示されず、わずかなBMI低下作用さえ認められたが[9]、FinnGenに基づく2つのMRは、CHDおよび虚血性脳卒中に対する因果効果を支持している[10, 11]。
- EFSAはerythritolのステータスを「ADI特定せず」から0.5 g/kg bw per dayへと引き下げ、緩下作用に関する警告表示の免除を却下した。小児および青少年における現実的な高摂取シナリオでは、このADIを上回る[1]。
- Erythritolは、肥満を有する成人において5–7週間にわたり血糖に影響を与えず（グリセミック不活性）、インスリンに対して薬理学的に不活性であるが[12, 13]、GLP-1、PYY、およびCCKの急性放出を誘導し、その後のad libitumエネルギー摂取量を減少させる[14, 15]。
- 脳微小血管内皮のin vitro試験において、6 mMのerythritol（≈ 30 g投与量に相当）は、活性酸素種を約2倍にし、リン酸化eNOSおよびnitric oxide産生を減少させる[16]。
- 免疫細胞において、erythritolはTHP-1マクロファージを、ROSの上昇およびネクロプトーシスを伴う炎症性M1表現型へと誘導する[17]。また、DSS大腸炎モデルにおいて、腸管炎症を悪化させ、不安様行動を誘発する[18]。
- 専門的なerythritolエアポリッシングは、titaniumインプラントにおける確立された、安全かつ効果的なバイオフィルム除去法である[19]。
解釈
2020–2026年のエビデンス集積（コーパス）は、二層的な解釈と整合する：（a）偶発的かつ少量の食事性暴露（果物や、たまのシュガーフリー製品など）は、新たなEFSAのADI[1]の範囲内で安全である；（b）ケトジェニックの消費者に典型的な持続的高用量暴露（1回あたり≥ 30 g、1日複数回摂取）は、長期的なランダム化アウトカム試験が存在しない中、長期的な臨床的意義が不明な、血小板反応性および脳内皮への急性的な薬理学的作用をもたらす[6, 16]。観察された疫学的シグナルは、心血管代謝疾患においてペントースリン酸経路（PPP）を介してglucoseからerythritolが内因性合成されることによって、少なくとも部分的に、あるいは完全に説明できる可能性があるが[20, 21]、介入研究における急性血小板データはこの根拠のみで否定することはできない[6]。
登録
本レビューは個別の調査依頼のために実施されたものであり、事前のプロトコル登録は行われていない。
1. はじめに
Erythritol（meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968）は、sucroseの約60–70%の甘味度を有し、カロリー寄与が極めてわずかである炭素数4の糖アルコールである。商業的には、Moniliella pollinis BCまたはMoniliella megachiliensis KW3-6を用いたglucoseまたはsucroseの発酵、それに続く精製および乾燥により製造され、キノコ類、発酵食品（ワイン、ビール、チーズ、醤油）、ならびにブドウ、桃、スイカなどの果実中に天然に存在する[1, 2]。Erythritolは、ヒト体内でもペントースリン酸経路を介してglucoseから内因的に産生され、マウスモデルにおける検討では肝組織および腎組織が最も高いベースライン濃度を示す[2, 22]。
歴史的に、erythritolは、迅速かつ用量依存的な小腸での吸収（摂取量の60–90%）と、その大部分が未変化体のまま尿中に排泄される特徴から、結腸における浸透圧作用および発酵作用が最小限に抑えられるため、最も忍容性の高いポリオールの一つと見なされてきた[2, 20]。Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives（JECFA）は1999年にerythritolを評価し、ADIを「特定せず（not specified）」と設定した。US FDAはいかなるGRAS届出に対しても異議を唱えておらず、EFSAの2015年の見解では、消化管忍容性に基づき、ノンアルコール飲料への最大1.6%までの使用拡大が認められた[2]。
2023年における3つの進展により、このコンセンサスは揺らぐこととなった。第一に、Witkowski et al.はNature Medicineにおいて、循環血中のerythritol濃度が3つの独立した心臓コホートにおけるMACEの3年リスクと独立して関連していること、および生理的濃度のerythritolがin vitro、ex vivo、およびin vivoで血小板活性化および動脈血栓形成を亢進させることを報告した[3]。第二に、EFSAはerythritol（E 968）を再評価し、1日あたり0.5 g/kg体重という数値的ADIを設定した。さらに、同添加物に対する緩下作用の義務的警告表示の免除を却下し、高パーセンタイルにおける食事由来暴露推計値が、小児および青少年においてすでにADIを上回っていると結論付けた[1]。第三に、WHOは、成人または小児における体重管理を目的としたノンシュガー甘味料の使用を避けるよう推奨するガイドラインを公表した[4]。
Erythritolへの慢性的な暴露が最も多いのは、ケトジェニック、低炭水化物、あるいは糖尿病の消費者コホートであり、これらの集団では「sugar-free」飲料、ケトアイスクリーム、製菓・製パン用ミックス製品の1回分の摂取から、1回あたり30–75 gものerythritolが摂取される可能性がある。この用量は、急性薬物動態データにおいて、血漿中erythritol濃度をベースラインから1000倍超に上昇させ、さらに2日以上にわたり高値に維持させるレベルであることが示されている[3, 6]。本レビューでは、血小板反応性、内皮機能、および静脈血栓塞栓症のアウトカムを重視する静脈学関連の臨床読者に求められる解像度をもって、ヒトにおけるこれら暴露の生理学的影響に関して解明されている知見と未解明の課題を総括する。
2. 方法
2.1 プロトコルおよび報告基準
本統合は、個別のエビデンス統合ブリーフに適応させた、特定、スクリーニング、適格性、および統合に関するPRISMA 2020の規定に従って設計および報告された。本研究は定性的統合であり、介入結果の不均一性により統合が不可能であったため、定量的メタ解析は実施しなかった。本レビューは正式なシステマティックレビューとしてではなく、標的を絞ったエビデンスブリーフィングとして委託されたため、PROSPEROへの事前のプロトコル登録は行わなかった。
2.2 適格基準（PICOS）
- Population: あらゆる年齢または代謝状態のヒト。哺乳類のin vitro / in vivo研究は、ヒトの食事曝露レベルで作用するメカニズムを直接的に説明する場合のみ対象とした。
- Intervention/Exposure: ヒトの食品使用に関連する用量でのerythritol（食事摂取量または測定された血中濃度）。
- Comparator: sucrose、glucose、その他のポリオール（xylitol、mannitol、sorbitol、allulose）、非栄養性甘味料、水、またはプラセボ。
- Outcomes: 心血管イベント、血栓症および血小板生物学、内皮および脳血管機能、血糖およびインクレチン反応、体重/脂肪蓄積、胃腸耐性および下痢誘発閾値、腸内マイクロバイオーム、口腔の健康/デンタルバイオフィルム、および有害事象。副次アウトカムにはADMEパラメータおよび内因性合成バイオマーカーが含まれた。
- Study designs: RCT、前向きおよびネストされた症例対照コホート、Mendelian randomisation、システマティックレビューおよびメタ解析、生理学的曝露をモデル化したメカニズム的in vitro/in vivo研究、および規制機関の見解（EFSA、FDA、WHO/JECFA）[1, 2, 4]。
- Time: 一次研究は2020〜2026年。それ以前の極めて重要な一次研究および規制上の先例は背景として引用。
- Language: 英語（完全性を期すため、翻訳版のロシア語研究1件を含む）。
2.3 情報源および検索戦略
検索は2026年7月にElicit学術インデックス（PubMed、OpenAlex、Semantic Scholar、arXiv、およびグレーな学術情報源を統合したもの）を対象に実施され、並行してEFSA[1], FDA[2], およびWHOの文書[4]を対象としたWeb検索も行われた。8件の論文クエリと3件のWebクエリを組み合わせ、以下を網羅した：(i) erythritolの心血管/血栓リスク、(ii) ヒトにおけるerythritolの代謝、薬物動態、および安全性、(iii) erythritolのGI耐性および用量反応、(iv) 臨床試験におけるerythritolの血糖およびインスリン反応、(v) erythritol、血小板反応性、およびMACEアウトカム、(vi) 虫歯および口腔の健康に対するerythritolの影響、(vii) 腸内マイクロバイオームに対するerythritolの影響、(viii) ペントースリン酸経路を介した内因性erythritol合成と肥満。さらに、FDA GRASレビュー、EFSA再評価、およびWHOの非糖質甘味料ガイドラインを追加した。検索フィルターは2020年以降の出版物を重視した。
2.4 研究選択およびデータ抽出
224件のレコードが特定された。重複排除（通常、2〜3の上流データベースが同一の出版物をインデックスしていることによる）の後、168件のレコードをタイトル、著者、および抄録によってスクリーニングした。上記のPICOSに照らし合わせて適格性評価を行うために74件のレコードを保持し、そのうち42件を最終的な定性的統合に含めた（Figure 1）。各対象研究から抽出されたデータ：デザイン、対象集団およびサンプルサイズ、曝露の用量および期間、対照、主要アウトカム、報告されている場合は95% CIを伴う効果推定値、および研究レベルの限界。同一の研究チームが同一の試験を複数の成果物（例：Witkowski 2023の発見/検証コホートおよびPKパイロット研究[3]、ならびに2024年の介入的血小板凝集再現研究[6]）にわたって報告している場合、知見は1回のみ表にまとめ、相互参照した。
2.5 バイアスリスク
バイアスリスクは研究レベルで定性的に評価された。RCT形式の急性試験は、試験規模、盲検化、および事前登録ステータスによって評価された。観察研究は、既知の交絡因子（特に糖尿病、高血圧、脂質異常症、腎機能、および食事摂取量が関心対象の曝露である場合は測定されたerythritol摂取量）の調整によって評価された。MR研究は、操作変数の強度とpleiotropyの検証によって評価された。そして、メカニズム研究は、達成された曝露濃度の生理学的関連性によって評価された。Witkowskiコホートを批判的に吟味するための参照枠組みとして、2023年6月のFDAによるWitkowskiらの内部レビューが使用された[2]。
2.6 統合アプローチ
知見は生理学的システム（ADME、心血管、血糖/インクレチン、腸内マイクロバイオーム、口腔、その他）ごとに分類されている。各セクション内では、まずヒト試験データが提示され、次に観察/MRエビデンス、続いてメカニズム的な裏付けが提示される。確実性は、一貫性、精密さ、および直接性に基づき、定性的に strong / moderate / limited / conflicting（強い / 中程度 / 限定的 / 相反する）として特徴付けられる。
3. 測定結果
図1. 研究のPRISMAフロー
図1. エリスリトールとヒトの健康に関する系統的エビデンス統合（2020～2026年）における同定、スクリーニング、適格性、および選択。件数は、重複排除およびトピックスクリーニング後の、学術検索およびウェブ/規制当局検索の組み合わせによって回収されたレコード数を反映している。本統合では、ヒト介入試験、前向きコホート/MR研究、ヒト曝露を直接モデル化した機構的in vitro/in vivo研究、および規制当局の見解（EFSA、FDA、WHO）を優先している。
3.1 採用されたエビデンスの概要
採用された42報の記録のうち、21報がヒト試験または観察研究（介入試験14報、コホート/ネステッド症例対照/MR研究7報）、11報が機構的in vitro / in vivo研究、6報がナラティブまたは系統的レビュー（Burgoon 2025、Mazi 2023a/b、Calbraith 2023、Marcinkowska 2024、Wölnerhanssen 2020、Shah 2024）、4報が規制文書または評価書（EFSA 2023、FDA 2023メモ、WHO 2023ガイドライン＋WHO系統的レビュー）である[1, 2, 4, 5, 20, 23–27]。
表1. 主要なヒト介入研究および観察研究（2020～2026年）
| 研究 | デザイン | 対象集団 (n) | 曝露量 / 測定代謝物 | 主要評価項目 | 主な知見 |
|---|---|---|---|---|---|
| Witkowski et al. 2023 (Nat Med)[3] | 発見コホート＋2つの標的検証コホート、介入的PKパイロット試験 | 米国心血管リスク群 (n=1,157 + 2,149)、欧州群 (n=833)、PK n=8 | 空腹時血漿エリスリトール、30 g経口エリスリトールPK | 3年MACE（死亡/心筋梗塞/脳卒中）、PK曲線 | Q4群 vs Q1群 調整HR 1.80（米国）および2.21（欧州）、30 g単回投与 → 血漿エリスリトール濃度が1000倍超に上昇し、2日超持続 |
| Witkowski et al. 2024 (ATVB)[6] | 前向き介入研究（NCT04731363） | 健康ボランティア（エリスリトール群 n=10、グルコース群 n=10） | 30 gエリスリトール vs 30 gグルコース、単回投与 | 血小板凝集、セロトニンおよびCXCL4放出 | エリスリトールはすべての作動薬/用量において凝集を亢進、グルコースでは亢進せず |
| Heianza et al. 2024 (Eur J Prev Cardiol, Nurses' Health)[8] | ネステッド症例対照研究 | CHD新規発症症例762例 ＋ 対照群762例 | ベースライン血漿エリスリトール / マンニトール-ソルビトール | CHD発症 | Q4群 vs Q1群 RR 1.55 (1.13–2.14)、糖尿病調整後は1.21 (0.86–1.70)に減弱 |
| Abushamat et al. 2025 (ARIC)[7] | 前向きコホート、約8年追跡 | ベースライン時にCVDのない高齢者4,006例 | 血漿エリスリトールおよびエリスロン酸 | 心不全入院、HFpEF/HFrEF、心血管死、総死亡率 | 両代謝物とも有意に関連、エリスロン酸はさらにCHD (HR 1.30)、脳卒中 (1.40)、HFrEF (1.38)とも関連、糖尿病との相互作用なし |
| Heianza et al. 2023 (POUNDS Lost)[28] | 2年間の減量ダイエットRCT（二次解析） | ベースライン時805例 / 2年時点533例の過体重/肥満の成人 | 血漿エリスリトールの変化量 | 空腹時インスリン、HOMA-IR | エリスリトールの低下が大きいほど、インスリン（6ヶ月時点でp=0.0001、2年時点でp=0.0027）およびHOMA-IRの低下が大きい |
| Heianza et al. 2024 (POUNDS Lost ASCVD)[29] | 同試験の二次解析 | 成人804例 | 血漿エリスリトールの変化量 | 10年ASCVDリスクスコア、アテローム性脂質 | エリスリトール低下 → 6ヶ月時点（β -0.2%）および2年時点（β -0.3%）でのASCVDリスク低下、apoCIII含有VLDL+LDLコレステロールの改善 |
| Sun et al. 2025 (MR)[10] | 2サンプルMR、FinnGenアウトカム | GWAS n=8,167に基づく60のSNP | 遺伝的に予測されたエリスリトール | CHD、虚血性脳卒中、VTE/PE/DVT | CHD OR 1.077 (1.060–1.090)、脳卒中 1.157 (1.135–1.179)、DVTに示唆的な関連 1.117、VTE/PEは一貫せず＋多面発現性（プレオトロピー） |
| Fan et al. 2025 (MR)[11] | 2サンプルMR（IVW ＋ 感度分析） | GWAS SNPs | 遺伝的に予測されたエリスリトール | CHD、心筋梗塞、脳卒中、心不全、糖尿病 | CHD（OR 1.0020）、心筋梗塞（1.0015）、脳卒中（1.0463）に対して正の関連、心不全および糖尿病に対しては関連なし |
| Khafagy et al. 2023 (MR)[9] | 双向性MR（欧州系統） | 3つのコホート由来の操作変数 | 遺伝的に予測されたエリスリトール | CAD、BMI、WHR、血糖関連指標、腎機能関連指標 | CADへの影響なし、微弱なBMI低下シグナル |
| Bordier et al. 2023 (5-week pilot RCT)[12] | 並行群間RCT、5週間 | 肥満成人42例 | エリスリトール 36 g/日 vs キシリトール 24 g/日 vs 対照 | PWV、腹部脂肪、耐糖能、脂質、LFTs、GI | いずれの主要な血管または代謝エンドポイントに対しても有意な影響なし、一部の症例での下痢を除きGI耐容性は「良好」 |
| Bordier et al. 2021 (chronic, 5–7 wk)[13] | 並行群間RCT | 肥満成人46例 | エリスリトール 12 g×3回/日 vs キシリトール 8 g×3回/日 vs 対照 | 腸管グルコース吸収（3-OMG） | グルコース吸収への影響なし |
| Bordier et al. 2022 (dose–ranging PK)[30] | クロスオーバーPK | 非肥満成人17例 | エリスリトール 10、25、50 g、キシリトール 7、17、35 g | 血漿エリスリトール / キシリトール / エリスロン酸 | 用量依存的かつ飽和性のエリスリトール吸収、エリスロン酸への用量依存的代謝、キシリトールはほとんど吸収されず |
| Teysseire et al. 2022 (T1R2/T1R3)[14] | ラクティソールを併用したランダム化クロスオーバー試験 | 非肥満成人18例 | 25 g D-allulose または 50 g エリスリトール ± ラクティソール | CCK、GLP-1、PYY、胃排泄 | エリスリトールはT1R2/T1R3とは無関係にCCK/GLP-1/PYYを放出、胃排泄を遅延、満腹感を増強 |
| Teysseire et al. 2022 (energy intake)[15] | クロスオーバー食事テスト | 健康成人20例 | 50 g エリスリトール vs 33.5 g スクロース vs スクラロース vs 水 | ad libitumエネルギー摂取量、CCK | エリスリトールはすべての対照群と比較してその後のエネルギー摂取量を減少、CCKを上昇 |
| Silina et al. 2025/2026 (postprandial)[31, 32] | クロスオーバー試験 | 18～35歳の健康な成人（2025年）、BMI 30～40の成人（2026年） | 75 g スクロース vs 75 g エリスリトール vs 75 g スクロース ＋ 25 g エリスリトール | 食後血糖値、インスリン、PYY、GLP-1 | エリスリトールは血糖値/インスリンを上昇させず、肥満者において120分時点でGLP-1を上昇（p=0.0017）、スクロースとの併用投与時にピーク血糖値を低下 |
| Sorrentino et al. 2020 (ghrelin pilot)[33] | ランダム化二重盲検クロスオーバー試験 | 健康な非肥満者 | 等甘味のエリスリトール飲料 vs アスパルテーム飲料 | 血清グレリン、満腹感 | エリスリトールはアスパルテームよりもグレリンを低下、満腹感を増強 |
| Meyer-Gerspach et al. 2021 (neuroimaging)[34] | ランダム化二重盲検クロスオーバー試験 | 健康成人20例 | 75 g エリスリトール vs 50 g キシリトール vs 75 g グルコース vs 胃内水投与 | 局所脳血流、安静時FC、CCK、PYY、インスリン、グルコース | エリスリトール：視床下部におけるrCBF変化は認められなかったが、ネットワーク接続性が変化、CCKおよびPYYが上昇、インスリン/グルコースへの影響なし |
| Wölnerhanssen et al. 2021 (gastric emptying)[35] | 用量設定パイロット試験 | 健康成人 | エリスリトール胃内投与 | 胃排泄、CCK、aGLP-1、PYY | 用量依存的な消化管ホルモン放出、エリスリトールは胃排泄を遅延させる |
| EFSA 2023 (re-evaluation)[1] | 規制当局の見解 | ヒト介入データセット | エリスリトール食事曝露量 | 下痢のNOAEL、ADI、慢性的曝露推定量 | 下痢のNOAEL 0.5 g/kg体重、ADI 0.5 g/kg体重/日、小児/青少年における第95～99パーセンタイルの摂取量はADIを超過 |
| FDA 2023 (memo on Witkowski)[2] | 規制当局による審査 | — | — | 方法論的批判 | 統計的手法は承認、2007年以前のサンプル、腎調整なし、食事摂取量データなし、マウスにおける超生理学的用量を指摘 |
| WHO 2023 (NSS guideline + systematic review)[4, 5] | ガイドライン ＋ 根拠となる系統的レビュー・メタ解析（SRMA） | 集団レベル | エリスリトールを含む非糖質甘味料 | 体重および非感染性疾患アウトカム | 体重管理のためのNSSの使用を推奨しないとする条件付き推奨 |
表2. ヒトへの曝露について直接的な情報を与える主な機構的研究（in vitro / in vivo）
| 研究 | モデル | 曝露条件 | 主な知見 |
|---|---|---|---|
| Berry et al. 2025[16] | ヒト脳微小血管内皮細胞 | 6 mM エリスリトール × 3時間（30 g摂取時の濃度に近似） | ROS ↑ 約100%、SOD-1・カタラーゼ ↑、p-eNOS(Ser1177) ↓、NO ↓ |
| Alamri et al. 2021[17] | THP-1マクロファージ | エリスリトール | ↑ CD11c/TNF-α/CD64/CD38/HLA-DR M1マーカー、↓ CD206 M2、↑ ROS、↑ ネクロトーシス |
| Boesten et al. 2013[36] | ヒト内皮細胞 | 正常血糖下（7 mM）または高血糖下（30 mM）のグルコースにおけるエリスリトール | 高血糖下：エリスリトールは内皮細胞を死滅から保護し、トランスクリプトームの異常を回復させる、正常血糖下：影響は最小限 |
| Ortiz et al. 2022[37] | A549ヒト肺がん細胞 | グルコース/フルクトース/グリセロール ＋ 酸化ストレス ＋ siRNA G6PD/TKT/TALDO/SORD | エリスリトール合成はペントースリン酸経路（PPP）フラックスに比例、TKT（非酸化経路）およびSORDを必要とする、化学的またはNRF2駆動型の酸化ストレスによってアップレギュレートされる |
| Kawano et al. 2021[38] | C57BL/6Jマウス、HFD | 飲料水中5%エリスリトール | ↓ 体重、↑ 耐糖能、↓ 肝脂肪、↑ 短鎖脂肪酸（SCFA）、↑ ILC3（小腸）およびILC2（白色脂肪組織［WAT］）、↑ IL-22 |
| Jiang et al. 2023[18] | DSS誘発性大腸炎マウスモデル | エリスリトール ＋ 急性DSS | ↑ 腸管炎症、↑ M1マクロファージ、↑ 腸管透過性、不安様行動 |
| Ortiz et al. 2021[22] | 雄性C57BL/6Jマウス、4つの実験（LFD/HFD ± 40 g/kg エリスリトール） | 慢性的食事性エリスリトール | 血漿エリスリトール ↑ 40倍、体重・体組成または耐糖能への影響なし |
| Adolphus et al. 2025[39] | エクスビボヒト糞便微生物叢（SIFR®）、健康なおよびT2DM | 生理学的用量のD-alluloseおよびエリスリトール | 両者とも24～48時間時点で酪酸を増加、エリスリトールはEubacteriaceae、Barnesiellaceaeを増加 |
| Seo et al. 2025[40] | マウス | 短期の食事性エリスリトール | 房状細胞および杯細胞の過形成、腸内細菌叢由来の酢酸を介したLgr5+幹細胞活性の亢進、効果はTrpm5非依存的 |
| Delucchi et al. 2024 (systematic review)[19] | 15件のin vitro/in vivo歯科インプラント研究 | エリスリトールを用いたエアポリッシング vs 代替法 | PEEK製超音波チップ、グリシンエアポリッシング、コールドプラズマよりも効果的なバイオフィルム減少、インプラントまたは組織への損傷なし |
3.2 吸収、分布、代謝、排泄
2020–2026年の研究におけるADMEの全体像は安定しており、2020年以前のエビデンスベースと一貫している。摂取量のおよそ60–90%が小腸で速やかに吸収され、血漿中濃度は摂取後60–90分でピークに達するが、消失半減期を高い信頼性で推定するためのデータは不十分である[20]。吸収は用量依存的かつ飽和性であり、erythritolの少量ではあるが測定可能な割合が、用量依存的にerythronateへと変換される。一方、xylitolはいずれの特性も有しておらず、その吸収は極めてわずかであり、erythronateを生成しない[30]。EFSAによる2023年の再評価でも同様のプロファイルが確認されており、erythritolは容易に吸収され、一部がerythronateへと代謝され、それ以外は未変化体のまま尿中に排泄される[1]。摂取用量のおよそ80–90%が24–48時間以内に尿中に回収され、吸収されなかった画分は、古典的なヒト研究において有意なレベルで大腸発酵を受けない[2]。
「典型的な」ケトジェニック用量のPK挙動は、介入研究の文献における極めて重要な定量的観察結果である。WitkowskiのPKパイロット（n=8）および2024年の再現試験（各群n=10）のいずれにおいても、30 gの単回経口投与により、血漿中erythritolが1000倍を超える急激な上昇を示し、ベースライン時の約3.75 μmol/Lから約6480 μmol/L（範囲 5930–7300）に達し、その後2日以上にわたってベースラインを上回る状態が維持されることが示された[3, 6]。観察された血漿中濃度は、4.5–45 μmol/Lの範囲を大幅に超えている。この範囲は、Witkowskiの最初のin vitro実験において血小板活性化表現型が誘導された濃度領域である[2]。これは極めて重要である。なぜなら、keto飲料わずか1缶の摂取によって、循環血中のerythritol濃度が、in vitroでの血小板活性化の閾値を上回るレベルで約48時間にわたり維持されることを意味するためである。したがって、このような飲料を1日に1缶摂取する消費者は、一時的なスパイクではなく、血漿中プールが慢性的に高値に維持されることになる。
内因性合成
Hootman et al. (2017)は、erythritolがglucoseからペントースリン酸経路（PPP）を介して内因的に合成されること、およびその後に中心性肥満を呈した大学新入生においてベースラインの循環血中erythritolが15倍高く、HbA1cが上昇していた者では21倍高かったことを明らかにした[21]。Ortizらはヒト肺がん細胞A549において、内因性合成にはtransketolase（TKT、非酸化型PPP）およびsorbitol dehydrogenase（SORD）が必要であり、G6PD（酸化型PPP）は必須ではないこと、そして化学的酸化ストレスと恒常的なNRF2の活性化の双方がerythritol産生をアップレギュレートすることを示した[37]。Maastricht Studyは、バイオマーカーとしての解釈を肝脂質へと拡張した。すなわち、24-h尿中erythritolはより高い肝細胞内脂質含有量と関連していたが、遺伝的に予測されたerythritolは関連していなかった。これは、erythritolそのものではなく、PPP自体がこの関連性を主導していることを示唆している[41]。Flad et al. (2025)は、横断解析において、空腹時血漿中erythritolの主要な予測因子は年齢（BMI、glucose、またはinsulinではなく）であること、および減量手術による体重減少は、BMIの変化に比例して空腹時erythritolを減少させることを報告した[42]。
実務上の意義は、本統合報告の残りの部分全体に波及する。すなわち、空腹時循環血中erythritolは、食事摂取、内因性のPPP駆動型合成（高血糖および酸化ストレスによってアップレギュレートされる）、および腎クリアランス効率の複合的なバイオマーカーであるということである。食事摂取データや腎機能調整を欠いた、心血管転帰とのいかなる観察上の関連性も、そのリスクを甘味料自体に明白に帰属させることはできない[2]。
3.3 心血管系アウトカム
このセクションは、2020–2026年の文献において、最も定量的なシグナルが示されていると同時に、因果関係の解釈について最も議論が交わされている領域である。
3.3.1 観察疫学
Witkowskiらの発見コホートでは、心臓リスク評価を受けた1,157例の患者において、循環血中 erythritol が3年間の MACE リスクと関連していることが示された。2つの標的検証コホート（米国 n=2,149、欧州 n=833）では、年齢、性別、糖尿病、高血圧、cholesterol、triglycerides、喫煙で調整後、Q4対Q1の調整ハザード比はそれぞれ1.80（95% CI 1.18–2.77）および2.21（1.20–4.07）であった[3]。Nurses' Health Studyのネステッド症例対照研究（CHD新規発症762例、対照群762例）において、食事の質、ライフスタイル、肥満度で調整後、ベースラインの血漿 erythritol における CHD の最高四分位群対最低四分位群の相対リスク（RR）は1.55（1.13–2.14）であった。モデルに糖尿病を追加すると、RRは1.21（0.86–1.70）に減弱した一方、mannitol/sorbitol の RR［1.42（1.05–1.91）］は糖尿病とは独立して有意なままであった[8]。Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）研究（第5回検査時に CVD の既往がない高齢者4,006例を対象とし、中央値8.4年間追跡した前向きコホート）では、erythritol およびその下流代謝物である erythronate のいずれもが、HF入院、HFpEF、CV死、および全死亡と有意に関連していることが示された。また、erythronate はさらに、CHD（HR 1.30、95% CI 1.04–1.61）、脳卒中（1.40、1.08–1.83）、HFrEF（1.38、1.09–1.74）とも関連しており、糖尿病の有無はいずれの関連も修飾しなかった[7]。POUNDS Lostの二次解析では、ベースラインの血漿 erythritol と高インスリン血症および HOMA-IR との関連、ならびに6ヶ月時および2年時における食事誘発性の血漿 erythritol 低下と、それに伴う空腹時インスリンおよび HOMA-IR の低下、さらには10年 ASCVD リスクスコアおよび apoCIII 含有動脈硬化性脂質サブフラクションの改善との関連が示された[28, 29]。
解釈にあたっては、2つの体系的な留意点が存在する。第一に、Witkowskiらの米国コホートにおけるサンプルは、erythritol が食品や飲料に広く添加される前の2001–2007年に収集されたものであるため、そこで測定された erythritol は摂取によるものではなく、主に内因性合成によるものである[2]。第二に、これらのコホートはいずれも食事からの erythritol 摂取量を測定していない。Nurses' Health Studyにおいて、糖尿病での調整により erythritol（mannitol/sorbitol では見られず）の CHD シグナルが減弱したことは、erythritol が部分的に血糖異常のマーカーとして機能していることと整合する[8]。また、FDAのメモランダムは、主要な排泄経路である腎機能が Witkowskiらのコホートで調整されていなかったこと、および eGFR<60 のサブグループにおける MACE の点推定値は、小症例数（small n）のため eGFR≥60 のサブグループと統計的な有意差はなかったものの、数値的には上昇していたことを指摘している[2]。
3.3.2 メンデルランダム化解析
3つの MR 研究の結果は一致していない。Khafagyら（2023年）は、erythritol 測定が行われた3つのコホートにおけるヨーロッパ系祖先の操作変数を用いて、erythritol の増加が CAD を増加させるという支持的な証拠は見出せず（b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23）、むしろ BMI 低下作用を示す弱い証拠を報告した（1つの操作変数において b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵）[9]。Sunら（2025年）は、60個の SNP と FinnGen のアウトカムを用い、遺伝的に予測された erythritol が冠動脈疾患（OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090）および虚血性脳卒中（OR 1.157, 1.135–1.179）と有意に関連しており、この関連は感度分析全体で一貫していることを見出した。DVT については示唆的な関連（OR 1.117）が認められ、VTE および PE は、不一致な方向性および水平多面発現のシグナルを示した[10]。Fanら（2025年）は、CHD、MI、および脳卒中との間に同様の正の IVW 関連を報告し、HF および糖尿病に対しては有意な効果なしと報告した[11]。
この相違に対する最も簡潔な解釈は、erythritol に対する MR の操作変数が、食事からの曝露ではなく、血漿中 erythritol の内因性かつ PPP に関連する成分を捉えているということである[21, 37]。3つの MR 解析のうち2つは、祖先が一致したヨーロッパ系の操作変数セットを用いて FinnGen のアウトカムを解析し、一致した正の結果に達しているが[10, 11]、Khafagyらの解析は異なるコホートの組み合わせから操作変数を抽出しており、因果関係を伴う動脈硬化発症メカニズムとは矛盾する表現型（BMI の低下）を指し示している[9]。したがって、MR のエビデンスは、根底にある PPP の調節障害から機構的に切り離されていない血管疾患との遺伝学的・代謝的関連を支持するものと解釈されるべきである。
3.3.3 血小板反応性に関するヒト介入データ
2020–2026年の文献群において、単一で最も強力な新しいデータは、Witkowskiらによる2024年の前向き介入試験（NCT04731363）である。10例の健康なボランティアが、それぞれ 30 g の erythritol または 30 g の glucose を摂取した。erythritol 群では、血漿中濃度が 6480 (5930–7300) μmol/L に上昇したのに対し、glucose 群では 3.75 (3.35–3.87) μmol/L であり（p < 0.0001）、試験したすべての作動薬および用量にわたり、急性かつ刺激依存性の血小板凝集促進が認められた。また、erythritol は、濃染顆粒マーカーである serotonin（TRAP6 アゴニストに対して p < 0.0001、ADP に対して p = 0.004）およびα顆粒マーカーである CXCL4（TRAP6 に対して p < 0.0001、ADP に対して p = 0.06）の刺激依存性の放出を増強した。glucose は serotonin または CXCL4 に対していかなる有意な変化も誘発しなかった[6]。著者らは、「erythritol を Generally Recognized as Safe（GRAS）指定の食品添加物として再評価すべきかどうかの議論が必要である」と結論づけている[6]。マウスにおける機構的補完試験（FeCl₃ 誘発頸動脈傷害モデル）では、25 mg/kg の erythritol が血栓形成までの時間を有意に短縮させることが示されたが、その際の循環血中濃度（~290 μM）は観察コホートで観察された濃度よりも高かった[2]。同時期に行われた FDA のレビューでは、血小板反応性に関する知見は方法論的に妥当であると認められたものの、血小板活性化および凝固は多因子性であり、このような試験デザインにおいて関連するすべての修飾因子を制御できるわけではないことが指摘された[2]。
静脈学を専門とする読者にとって、このデータセットの最も重要な2つの特徴は以下の通りである。(i) この効果は、ケトジェニック食を摂取する消費者が日常的に摂取する用量で発現すること[6]、および (ii) その生化学的プロファイル（濃染顆粒からの serotonin 放出 ＋ α顆粒からの CXCL4 放出）が、純粋な静脈鬱滞に関連する凝固ではなく、Witkowskiらのコホートアウトカムが指摘した動脈血栓症のパターンと特異的に一致していることである[3, 6]。
3.3.4 細胞および分子レベルのメカニズム
2020年以降、2つのカテゴリーの機構的知見が明らかになっている。第一に、血管内皮および脳血管への影響である。Berryら（2025年）は、ヒト脳微小血管内皮細胞を 6 mM の erythritol（介入 PK 試験において 30 g の単回経口投与によって生じる濃度）に3時間曝露したところ、活性酸素種（ROS）産生が約2倍に増加し（204 ± 32% 対 105 ± 4%、p は未報告であるものの有意と記載）、SOD-1（332 対 215 AU、p = 0.002）および catalase（30.9 対 24.4 AU、p = 0.002）の代償性上方調節、Ser1177 におけるリン酸化 eNOS の低下（51.5 対 81.1 AU、p = 0.009）、および純 NO 産生量の低下（5.7 対 7.4 mol/L）が観察された[16]。これは、末梢での血小板凝集メカニズムとは異なる、虚血性脳卒中シグナルの候補メカニズムを提供するものである。これとは対照的に、一般的なヒト内皮細胞を用いた Boestenら（2013年）の旧研究では、通常の 7 mM glucose 条件下において erythritol はほぼ不活性であったものの、30 mM の高血糖条件下においては内皮細胞を死から保護し、トランスクリプトームの異常を逆転させたことが示されている[36]。これら2つの知見は、必ずしも相反するものではない。erythritol は、標的とする内皮の背景にある酸化環境（全身性の高血糖内皮 vs 正常血糖下の脳微小血管）に依存してその作用の方向性が変化する、ホルミシス応答プロファイルを示す可能性がある[16]。
第二に、マクロファージの分極である。Alamriら（2021年）は、erythritol が THP-1 マクロファージを炎症惹起性の M1 フェノタイプへと誘導し（CD11c、TNF-α、CD64、CD38、HLA-DR の増加）、M2 マーカー（マンノース受容体 CD206）を減少させ、さらに ROS、細胞質内 Ca²⁺ 過負荷、G1 期細胞周期停止、およびネクロプトーシスを増加させることを示した[17]。これは、血小板および内皮のフェノタイプが累積的に作用し得る炎症惹起性の背景と一致しているが、濃度および曝露時間についてはヒトの PK との厳密な対応付けがなされていない[17]。
したがって、動脈系および脳血管系のシグナルに関するメカニズムの全体像は、介入試験により実証された血小板活性化作用[6]、妥当な脳内皮酸化ストレスメカニズム[16]、および炎症惹起性マクロファージシグナル[17]（これらはすべて 30 g の単回摂取によって達成される濃度で現れる）など、内部一貫性はあるものの、未だ決着はついていない。
3.4 血糖、インスリン、および体重への影響
erythritolは未変化体のまま吸収・排泄されるため、血糖値やインスリン値に対する有意な急性作用はありません。慢性的な影響を検討した臨床試験では、数週間から数ヶ月の期間において、erythritolはヒトのグルコース恒常性に悪影響を及ぼすことも、明確に寄与することもないという傾向が示されています。Bordierによる5週間の並行群間RCT（肥満の成人n=42名、erythritol 36 g/d、xylitol 24 g/d、または対照群）において、脈波伝播速度、腹部脂肪、血中脂質、耐糖能、尿酸、肝酵素、あるいはクレアチニンへの統計学的に有意な影響は認められず、胃腸耐容性は、数件の下痢関連症状を除き良好であったと報告されています[12]。Bordier et al. (2021) も同様に、肥満の成人46名を対象として、12 g × 3/dayのerythritolを5–7週間摂取させても、腸管でのグルコース吸収に影響を及ぼさなかったことを示しています[13]。
急性のメカニズム解明試験では、食欲に関連する腸管ホルモンへの作用が一貫して示されています。経口でのerythritol（50 g）投与は、水と比較してCCK、GLP-1およびPYYの有意な放出を誘発し、胃排泄を遅延させ、満腹感を高めます。そして重要なことに、この作用は甘味受容体T1R2/T1R3とは無関係に生じます[14]。対照クロスオーバー食事試験において、50 gのerythritolは、sucrose、sucralose、または水と比較してその後の自由（ad libitum）エネルギー摂取量を減少させ、CCKを上昇させました[15]。より小規模なパイロット試験では、erythritolで甘味を付けた飲料が、同等の甘味度を持つaspartame飲料よりもghrelinを抑制することが見出されました[33]。Silina et al. (2026) は、クラスI–IIの肥満成人において、75 gのerythritolはグルコースやインスリンを上昇させなかったものの、120 minutes時点でGLP-1を上昇させ（p = 0.0017）、sucroseとの併用投与時に食後血糖のピーク値を低下させたと報告しています[32]。Meyer-Gerspach et al. (2021) はニューロイメージングによる観察結果を加え、erythritolがCCKおよびPYYの上昇を誘導し、グルコースやインスリンには事実上影響を及ぼさず、視床下部の局所脳血流を増加させない（増加させたxylitolとは対照的）にもかかわらず、脳内ネットワーク結合パターンの変化を引き起こしたことを示しました[34]。
これらの急性作用は確かであり、再現性もありますが、肥満のヒトを対象に体重を測定した唯一の長期試験（5 weeks）においては、実証可能な体重減少には結びつきませんでした[12]。齧歯類を用いた研究でもこの「効果なし」という結果と一致しています。雄のC57BL/6Jマウスを対象に、40 g/kgの飼料でerythritolを慢性的に補充した4つの実験において、血漿中erythritol濃度は40-foldに上昇したものの、体重、体組成、または耐糖能への有意な影響は認められませんでした[22]。
ケトジェニックな食生活を送る消費者層にとって実用上重要な点は、研究された期間内においてerythritolはヒトに対して血糖に影響を及ぼさない（糖尿病における代替甘味料としての使用を支持する）ことですが、一方で、30 gでの血小板活性化を記録した同一の介入試験こそが、急性の血漿中スパイクを記録した試験でもあるという点です。ケトジェニック消費者が実際に摂取する用量において、これら2つの影響は切り離すことができません[6]。
3.5 消化管耐性と新たなEFSAのADI
ヒトにおけるエリスリトールの主要かつ十分に特徴付けられた有害作用は、高用量の単回投与時における浸透圧性下痢です。EFSAによる2023年の再評価では、下痢に対する無毒性量（NOAEL）の下限値が0.5 g/kg体重と同定され、一日摂取許容量（ADI）がその値、すなわち70 kgの成人で約35 g/dayに相当する0.5 g/kg bw per dayに設定されました[1]。極めて重要な点として、EFSAの食事曝露評価では、小児における第95および第99パーセンタイル値の急性および慢性摂取量（慢性摂取：742 mg/kg bw/day）、および青少年における同摂取量（慢性摂取：1532 mg/kg bw/day、第99パーセンタイル値における一食あたりの急性摂取：最大3531 mg/kg bw per meal）はすでにこのADIを上回っており、そのため摂取量の多い個人は有害作用のリスクにさらされる可能性があると結論付けられました[1]。EFSAはまた、義務付けられている緩下作用に関する警告表示の免除を認めませんでした[1]。これは、主要な管轄区域におけるエリスリトールに対する初の定量的なADIであり、従来の「ADI特定せず（ADI not specified）」という位置づけから大幅に厳格化されたことを意味します。
そのメカニズムは浸透圧性によるものです。吸収されずに結腸に達したエリスリトールが管腔内に水分を引き込みます。従来のヒト臨床試験では、ヒトの結腸細菌叢はエリスリトールをほとんど発酵しないとされていましたが、最新のSIFR®法を用いた近年のex vivo研究では、生理学的に関連のある用量において、緩やかな酪酸生成発酵パターンが示されています[2, 39]。動物実験においては、腸内細菌叢（具体的にはホスホトランスフェラーゼシステム経路を利用するEnterobacteriaceae / E. coli）がソルビトールを分解し、ソルビトール誘発性の下痢を抑制できることが示されており、ポリオール耐性における個人差が一部は細菌叢に依存していることが示唆されます。このメカニズムは、小腸での吸収能力を超える用量のエリスリトールにも一般化できる可能性が高いと考えられます[43]。
3.6 腸内マイクロバイオームおよび腸管への影響
エリスリトールはその大部分が小腸で吸収されるため、大腸に到達する量はわずかであり、古典的なヒト研究では、実質的に発酵されないと結論付けられている[2]。2020–2026年の文献はより詳細な見解を示している。健康な成人および2型糖尿病患者のヒト糞便微生物叢を用いたex vivo SIFR®試験において、エリスリトールは24〜48時間の間に酪酸産生を有意に増加させ、EubacteriaceaeおよびBarnesiellaceaeを富化させ、緩やかなプレバイオティクス様シグナルを示唆することが示された[39]。Seoら（2025）はマウスにおいて、短期的なエリスリトール摂取が、Trpm5非依存的に、腸内細菌叢依存的な酢酸シグナルを介してタフト細胞および杯細胞の過形成を誘発し、Lgr5+腸管幹細胞活性を増強することを示した[40]。Kawanoら（2021）は、マウスにおいてエリスリトールが高脂肪食下での小腸炎症を改善し、耐糖能を向上させたことを報告しており、これは短鎖脂肪酸の増加およびILC2/ILC3の拡大を伴うものであった[38]。これらの好ましい知見とは対照的に、Jiangら（2023）は、DSS誘発急性大腸炎マウスにおいて、エリスリトールが腸管炎症を悪化させ、M1マクロファージの極性化を促進し、腸管透過性を亢進させ、不安様行動を誘発することを示した[18]。この大腸炎悪化の知見は、活動期の炎症性腸疾患を有する消費者に対して注意を促すものであるが、ヒトにおける直接的な対応データはまだ得られていない。
低カロリーおよびノンカロリー甘味料の腸内細菌叢への影響に関する2023年の臨床レビューでは、ポリオール類（主にキシリトール）のわずかな臨床試験においてプレバイオティクス様効果が示されているものの、投与量、期間、サンプルサイズの制限により信頼性が限定的であると結論付けられている[44]。
3.7 口腔健康への影響
歯科関連の文献は、本レビュー対象期間において、エリスリトールに対して最も一貫して好ましいエビデンスを示している。In vitroにおいて、エリスリトールとキシリトールは、殺菌作用を示すことなく、用量依存的にStreptococcus mutansおよびStreptococcus sobrinusの増殖を阻害する[45]；エリスリトールとキシリトールは、単独および併用の双方で、臨床分離されたミュータンスレンサ球菌群を含む一連のう蝕原性菌種において、増殖およびバイオフィルム形成を阻害する[46]；さらに、小児臨床分離株を用いたバイオフィルムアッセイにおいて、エリスリトール（5%）はコンポジットおよびグラスアイオノマーの双方の修復材料上におけるバイオフィルム量とコロニー数を減少させ、特にグラスアイオノマーにおいて最も強い抑制効果を示したのに対し、スクロースおよびキシリトールは同材料上でのバイオフィルム形成を促進した[47]。小児を対象とした臨床プラークpH研究では、エリスリトール、キシリトール、およびモグロシドは、活動性う蝕のある小児と健常な小児のいずれにおいても歯垢（プラーク）pHを低下させなかったのに対し、パラチノースはスクロースと同程度にpHを低下させた[48]。Yokoiら（2023）は、飲料水を通じた5%エリスリトールの長期投与が、老齢マウスおよび老化誘導されたヒト歯肉線維芽細胞において、歯肉組織の老化マーカー（p16、p21、γH2AX、IL-1β、TNFα、NF-κB p65）を抑制することを示した[49]。キシリトールおよびエリスリトールのチューインガムまたはキャンディに関する臨床微生物学的試験のシステマティックレビュー（Söderling & Pienihäkkinen 2020）では、選択基準を満たすエリスリトールに関する研究は1件のみであり、ミュータンスレンサ球菌レベルへの一貫した効果は認められなかったため、咀嚼型エリスリトール製品の歯科的な経口摂取に関するヒトでのエビデンスは、キシリトールと比較して極めて乏しい[50]。
インプラント歯科におけるプロフェッショナルケアとしてのエリスリトールエアポリッシングは、はるかに強固な根拠に基づいている。Delucchiら（2024）は15件の比較研究をレビューし、エリスリトールを用いたエアポリッシングは、インプラント表面やインプラント周囲組織を損傷することなく、PEEKチップを用いた超音波スケーリング、グリシンエアポリッシング、または低温大気圧プラズマよりもバイオフィルムの減少において有意に効果的であると結論付けた[19]。最近のレビューでは、エリスリトールは殺菌剤として作用することなくバイオフィルム形成および酸産生を阻害する、口腔内マイクロバイオームのエコロジカルモジュレーター（生態学的調整因子）として位置づけられている[51]。
3.8 その他の系統
エリスリトールは腋窩の細菌叢および臭気の局所抑制剤として評価されているが[52]、ヒトでのデータセットは規模が小さく、本レビューのPICOSの対象外である。5%、10%、および20%の食事添加においてエリスリトールとキシリトールを比較したげっ歯類T2Dモデルでは、双方が耐糖能、β細胞形態、脂質異常症、およびレドックス不均衡を改善することが見出されたが、抗糖尿病のエンドポイントにおいては一貫してキシリトールの方がエリスリトールよりも顕著な効果を示した[53]。
4. バイアスリスクおよびエビデンスの確実性
介入データ。
2件の Witkowski 試験（2023年 PK n=8、2024年 血小板凝集 n=10/群）は、事前登録された前向き設計であり、適切な盲検化血小板機能測定法を用いているが、小規模である[3, 6]；Bordier による5週間の RCT（n=42）は事前登録され、適切に盲検化されているが、血小板表現型ではなく血管エンドポイントを対象とした検出力設計となっている[12]。30 gにおける急性の PK および血小板活性化作用に対する確実性は中等度であり、肥満成人における5週間にわたる 24–36 g/day の投与における血糖値および血管機能への影響がないこと（null効果）に対する確実性は中等度、またいかなる減量効果の主張に対する確実性も限定的である。
観察データ。
Witkowski コホート、Nurses' Health Study、および ARIC は大規模で、厳格に判定されており、検証済みの LC-MS/MS による erythritol 定量を用いているが、共通する系統的弱点は食事からの erythritol 摂取量が測定されていないこと、および Witkowski コホートにおいて腎機能の調整がなされていないことである[2]。血中 erythritol 濃度と有害な CV アウトカムとの関連性に関する確実性は強固であるが、食事からの erythritol 摂取がその関連性を誘発しているという確実性は限定的である。
メンデルランダム化。
3件の MR 研究のうち2件は CHD および虚血性脳卒中との因果関係を支持しているが、1件は支持していない。3件すべてが同一の操作変数妥当性に関する懸念（SNPs は食事による曝露ではなく、内因性の PPP 依存性 erythritol 合成を代理している可能性があること）を抱えており、静脈表現型に対して水平多面発現（horizontal pleiotropy）の証拠が示されている[10]。確実性は相反している。
作用機序データ。
Berry による脳血管内皮酸化ストレスの知見、および Alamri による M1-macrophage 極性化の知見は、単一の細胞株および短時間の曝露を用いているものの、生理学的に達成可能な濃度で実施されている[16, 17]。妥当なメカニズムに対する確実性は中等度であるが、ヒトの血管イベントへの定量的な寄与に対する確実性は限定的である。
規制整合性。
EFSA による数値的 ADI の導出は透明性があり、十分に確立された NOAEL-for-diarrhoea アプローチに従っている；FDA のメモランダムは、Witkowski による観察の連鎖に対する妥当な批判である；WHO のガイドラインは、毒性学的な再評価ではなく、条件付きの公衆衛生上の推奨事項である[1, 2, 4]。
5. 考察
2020–2026年の文献は、5つの確実な結論を支持している一方で、1つの中心的な疑問を未解決のまま残している。
- (i) 30 gの経口投与（ケトジェニック飲料や「シュガーフリー」飲料の1回分の摂取で日常的に達する量）は、血漿erythritol濃度をベースライン比で1000倍超に上昇させ、健康な被験者において急性の用量依存的な血小板活性化、および濃厚顆粒およびα顆粒放出の亢進を引き起こす[6]。
- (ii) ペントースリン酸経路を介した内因性合成は、空腹時の循環erythritol濃度が摂取量よりもむしろ代謝状態や酸化状態を部分的に反映していることを意味しており、これは食事性erythritolの影響とは無関係に、心代謝リスクが高まったコホートにおいてMACEとerythritolの関連性を生じさせるのにそれ自体で十分である[20, 21, 37]。
- (iii) EFSAの新設定による0.5 g/kg bw/dayのADIは、小児および青年における現実的な高摂取シナリオで容易に超過するため、胃腸耐性は単に「一部の消費者が下痢を起こす」という問題にとどまらず、公式な規制上の上限値となっている[1]。
- (iv) 肥満を呈する成人において、erythritolは数週間から数ヶ月にわたり血糖およびインスリンの動態に影響を及ぼさない（不活性である）が、適切な期間の試験において再現性のある減量効果は示されておらず、WHOは現在、集団レベルでの体重管理目的における非糖質甘味料の使用を推奨しないとしている[4, 12]。
- (v) titaniumインプラントからのバイオフィルム除去において、プロフェッショナルによる（食事性ではない）erythritolエアポリッシングは、安全かつ有効な臨床的手技である[19]。
未解決の中心的な疑問は、食事からの摂取量が正確に測定された場合に、30 gの投与により生じる急性の血栓促進シグナルおよび内皮シグナルが、集団レベルでのMACE発症に翻訳される（結びつく）か否かである。現行のコホートデータセットはすべて食事性erythritolのデータを欠いており[2]、MR文献の見解は不一致であり[9–11]、長期のランダム化心血管アウトカム試験は存在しない。
ケトジェニック療法および静脈学に関連する臨床医に対する示唆。現在までに蓄積されたデータから、2つの実践的な解釈が導かれる。第一に、果物、時折摂取する発酵食品、週に1個の小さな「シュガーフリー」製品といった、偶発的かつ少量の曝露においては、EFSAのADIの範囲内であり、懸念すべき根拠はエビデンス上存在しない。第二に、ケトジェニック療法で典型的な曝露、すなわちerythritolで甘味付けされた飲料、アイスクリーム、製菓・製パン用ミックスを1日に複数回摂取し、合計30–100 g/dayに達するような場合、消費者の血漿erythritol濃度は慢性的に in vitro における血小板活性化閾値を超えて維持されるが、これが複数年にわたり安全であることを証明した臨床試験は存在しない。動脈血栓リスクをすでに有する患者、静脈血栓塞栓症の既往、脳血管疾患、あるいは全身性の酸化ストレス病態（進行したCKD、コントロール不良のT2D）を合併する患者においては、長期のランダム化アウトカムデータが得られるまでは、これらの用量のerythritolは暫定的に回避すべきであるとするのが予防的観点からの解釈である。これは、WHOの2023年のガイドライン、EFSAによるADIの厳格化、およびバイオマーカーと真の駆動因子を区別するための対照ヒト試験の実施を求めるFDAのメモランダムと合致する[1, 2, 4]。
6. 本統合の限界
本稿は、プロスペクティブなPROSPERO登録および独立した二重スクリーニングを行うことなく実施された、単一のレビュアーによる迅速な定性的統合である。対象言語は主に英語であった（翻訳されたロシア語の文献1報を含む[32]）。介入研究間におけるアウトカムの不均一性により統合が困難であったため、定量的メタアナリシスは実施しなかった。灰色文献（EFSA、FDA、WHO）は選択的に抽出し、GRAS届出に対する企業の提出資料の個別取得は行わなかった。メカニズムに関する文献における出版バイアスの存在は想定され、血小板反応性、血管内皮機能、または腸管炎症に関する有意な効果なし（null）の知見が過少報告されている可能性がある。最後に、本レビューでは、EFSAの曝露評価[1]の範囲を超えて小児におけるアウトカムを詳細には検討していない。小児のケトン食療法対象群（てんかん、グルコーストランスポーター欠損症）については、専用のレビューが必要とされる。
7. 結論
2020年から2026年にかけて、erythritolに関するエビデンスベースは、無条件の安全性というコンセンサスから、より細分化された見解へと移行しました。すなわち、低用量における消化管耐容性および血糖への不活性を示す明白なエビデンス[1, 12]、ケトジェニック食の消費者が日常的に摂取する用量における、血小板反応性および脳血管内皮機能に対する急性の薬理学作用[6, 16]、内因性のPPP駆動性合成によって少なくとも部分的に交絡している心血管イベントとの強固な観察研究における関連性[3, 7, 20]、矛盾するメンデルランダム化エビデンス[9, 10]、そして新たに数値化されたEFSAのADIである0.5 g/kg bw/day[1]の存在です。長期的なランダム化アウトカム試験は報告されていません。臨床的に支持し得る見解としては、erythritolは偶発的な低用量の食事摂取および専門的な歯科治療手段[19]においては安全であるものの、ケトジェニック製品の摂取パターンに典型的な習慣的な毎日の高摂取においては安全性が不確実であり、特にアテローム血栓性、脳血管、または静脈血栓塞栓症のリスクを元々有している患者群においては、さらなる研究が特に必要であると指摘されています。
