Erytritol och människans hälsa, 2020–2026: En systematisk evidenssyntes enligt PRISMA

Framtagen för: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — doktorand i medicinsk vetenskap (flebologi). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polen.

Rapporteringsstandard: denna narrativa syntes följer de strukturella konventionerna i PRISMA 2020-uttalandet (identifiering, screening, lämplighet, inkludering), men presenteras som en kvalitativ evidenssyntes, inte en metaanalys, eftersom utfallsheterogenitet och det begränsade antalet interventionsstudier omöjliggör en sammanslagen effektskattning.

Strukturerad sammanfattning

Bakgrund.

Erythritol är en polyol med fyra kolatomer godkänd som livsmedelstillsats (E 968) vars globala kostmässiga användning har expanderat till följd av tillväxten inom ketogena, kolhydratsnåla och diabetikeranpassade produktkategorier[1, 2]. En metabolomikstudie från 2023 som kopplar cirkulerande erythritol till allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE)[3] och en omvärdering från EFSA 2023 som fastställer ett numeriskt acceptabelt dagligt intag (ADI) på 0.5 g/kg bw/day[1] har återöppnat frågan om säkerhet för människa.

Syfte.

Att systematiskt sammanställa referentgranskad klinisk, mekanistisk och regulatorisk evidens publicerad mellan 2020 och 2026 gällande de fysiologiska effekterna av erythritol hos människa, med kvantitativ extraktion av exponerings-responsförhållanden och en explicit bedömning av risk för bias.

Metod.

Sökning av PRISMA-typ i Elicits akademiska index samt riktad webb-/regulatorisk sökning (EFSA, FDA, WHO/JECFA); 224 poster identifierades, 42 inkluderades efter gallring. Studiekaraktäristika tabulerades; evidensstyrkan utvärderades narrativt (GRADE-informerad). Regulatoriska referenspunkter är EFSA:s omvärdering från 2023[1], FDA:s interna granskning av Witkowski et al. från 2023[2] samt WHO:s riktlinje för sockerfria sötningsmedel från 2023 inklusive dess systematiska översikt[4, 5].

Huvudsakliga resultat.

• En enskild oral bolusdos på 30 g höjer erythritol i plasma >1000-faldigt och ökar akut trombocytaggregation samt frisättning av densa/α-granula hos friska frivilliga[6].
• Observationskohorter (Witkowski 2023 upptäcktskohort + två valideringskohorter, ARIC, Nurses' Health Study) associerar konsekvent cirkulerande erythritol med incident MACE, kranskärlssjukdom, ischemisk stroke, sjukhusinläggning för hjärtsvikt och total mortalitet[3, 7, 8].
• Mendelsk randomisering är inkonsekvent: MR på individer med europeisk härkomst visar inget kausalt samband och till och med en liten BMI-sänkande effekt[9]; två FinnGen-baserade MR-analyser stöder kausala effekter på CHD och ischemisk stroke[10, 11].
• EFSA sänkte statusen för erythritol från "ADI ej specificerat" till 0.5 g/kg bw per day och avslog undantag från laxeringsvarningen; realistiska scenarier med högt intag hos barn och ungdomar överskrider detta ADI[1].
• Erythritol är glykemiskt inert och farmakologiskt inaktivt avseende insulin under 5–7 veckor hos vuxna med obesitas[12, 13], men inducerar akut frisättning av GLP-1, PYY och CCK samt minskar efterföljande ad libitum-energiintag[14, 15].
• I cerebralt mikrovaskulärt endotel in vitro fördubblar 6 mM erythritol (≈ 30 g dos) ungefärligen reaktiva syreföreningar och minskar fosforylerat eNOS samt kväveoxidproduktion[16].
• I immunceller driver erythritol THP-1-makrofager mot en proinflammatorisk M1-fenotyp med ökad mängd ROS och nekroptos[17]; i en DSS-kolitmodell förvärrar det tarminflammation och inducerar ångestliknande beteende[18].
• Professionell air-polishing med erythritol är en etablerad, säker och effektiv metod för avlägsnande av biofilm på titanimplantat[19].

Tolkning.

Det samlade vetenskapliga underlaget från 2020–2026 är kompatibelt med en tolkning i två nivåer: (a) låg, tillfällig exponering via kosten (frukt, enstaka sockerfria produkter) är säker inom ramen för EFSA:s nya ADI[1]; (b) ihållande exponering för höga doser, vilket är typiskt för den ketogena konsumentprofilen (≥ 30 g per intag, flera portioner per dag), ger akuta farmakologiska effekter på trombocytreaktivitet och cerebralt endotel med okänd långsiktig betydelse[6, 16], i frånvaro av långsiktiga randomiserade utfallsstudier. Den observerade epidemiologiska signalen förklaras minst delvis, och möjligen helt, av endogen syntes av erythritol från glukos via pentosfosfatvägen (PPP) vid kardiometabol sjukdom[20, 21], men de akuta interventionsdata gällande trombocyter kan inte avfärdas på denna grund[6].

Registrering

Denna översikt genomfördes för en specifik forskningsförfrågan; inget protokoll registrerades a priori.

1. Introduktion

Erytritol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) är en sockeralkohol med fyra kolatomer som har ≈ 60–70 % av sötheten hos sackaros och ett försumbart kaloribidrag. Den produceras kommersiellt genom fermentering av glukos eller sackaros med hjälp av Moniliella pollinis BC eller Moniliella megachiliensis KW3-6, följt av rening och torkning, och förekommer naturligt i svampar, fermenterade livsmedel (vin, öl, ost, sojasås) och frukter som vindruvor, persikor och vattenmelon[1, 2]. Erytritol produceras även endogent hos människor från glukos via pentosfosfatvägen, där lever- och njurvävnad innehåller de högsta baslinjekoncentrationerna i musmodeller[2, 22].

Historiskt har erytritol ansetts vara en av de bäst tolererade polyolerna på grund av dess snabba, dosberoende absorption i tunntarmen (60–90 % av den intagna dosen) och dess utsöndring i stort sett oförändrad i urinen, vilket minimerar osmotiska och fermentativa effekter i tjocktarmen[2, 20]. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) utvärderade erytritol 1999 och fastställde ADI till "ej specificerat"; US FDA har inte ifrågasatt någon GRAS-anmälan; EFSA:s yttrande från 2015 utökade användningen till alkoholfria drycker upp till 1,6 % baserat på gastrointestinal tolerans[2].

Tre händelser under 2023 rubbade denna konsensus. För det första rapporterade Witkowski et al. i Nature Medicine att cirkulerande erytritol var oberoende associerat med treårig risk för MACE i tre oberoende hjärtkohorter, och att erytritol i fysiologiska koncentrationer ökade trombocytaktivering och arteriell trombos in vitro, ex vivo och in vivo[3]. För det andra omvärderade EFSA erytritol (E 968) och fastställde ett numeriskt ADI på 0,5 g/kg kroppsvikt per dag, vägrade att undanta tillsatsen från den obligatoriska varningstexten om laxerande effekt, och drog slutsatsen att uppskattningar av kostexponering i de högsta percentilerna redan överskrider ADI för barn och ungdomar[1]. För det tredje publicerade WHO en riktlinje som avråder från att använda sockerfria sötningsmedel för viktkontroll hos vuxna eller barn[4].

Den population som är mest exponerad för erytritol på kronisk basis är den ketogena / lågkolhydrat- / diabetiska konsumentkohorten, där enstaka portioner av ”sockerfria” drycker, ketoglass och bakblandningar kan leverera 30–75 g erytritol per intag – doser som enligt akuta farmakokinetiska data ger en >1000-faldig ökning av erytritol i plasma jämfört med baslinjen och förblir förhöjda under mer än två dagar[3, 6]. Denna översikt sammanställer vad som är känt och inte känt om de fysiologiska konsekvenserna av dessa exponeringar hos människa, med den detaljrikedom som krävs av en klinisk målgrupp inom eller angränsande till flebologi, för vilka trombocytreaktivitet, endotelfunktion och utfall av venös tromboembolism är centrala.

2. Metoder

2.1 Protokoll och rapporteringsstandard

Denna syntes utformades och rapporterades i enlighet med PRISMA 2020-riktlinjerna för identifiering, granskning, lämplighet och inkludering, anpassade till ett skräddarsytt uppdrag för evidenssyntes. Det är en kvalitativ syntes; ingen kvantitativ metaanalys genomfördes eftersom heterogenitet i interventionsresultaten omöjliggjorde sammanvägning. Inget a priori-protokoll registrerades i PROSPERO eftersom översikten beställdes som en riktad evidenssammanställning och inte som en formell systematisk översikt.

2.2 Urvalskriterier (PICOS)

• Population: människor i alla åldrar eller med valfri metabol status; studier på däggdjur in vitro / in vivo inkluderades endast om de direkt belyste en mekanism som är verksam vid humana exponeringsnivåer via kosten.
• Intervention/Exposure: erytritol (intag via kosten eller uppmätt cirkulerande koncentration), vid doser relevanta för human livsmedelsanvändning.
• Comparator: sukros, glukos, andra polyoler (xylitol, mannitol, sorbitol, allulos), icke-nutritiva sötningsmedel, vatten eller placebo.
• Outcomes: kardiovaskulära händelser, trombos och trombocytbiologi, endotelial och cerebrovaskulär funktion, glykemiska och inkretina responser, kroppsvikt/adipositas, gastrointestinal tolerans och laxerande tröskelvärde, tarmmikrobiom, munhälsa/dental biofilm samt biverkningar; sekundära utfallsmått inkluderade ADME-parametrar och biomarkörer för endogen syntes.
• Study designs: RCTs, prospektiva och nästlade fall-kontrollkohorter, mendelsk randomisering, systematiska översikter och metaanalyser, mekanistiska in vitro/in vivo-studier som modellerar fysiologisk exponering samt regulatoriska yttranden (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Time: primärstudier 2020–2026; tongivande tidigare primärstudier och regulatoriska prejudikat citerade som kontext.
• Language: engelska (en studie på ryska inkluderades i översättning för fullständighetens skull).

2.3 Informationskällor och sökstrategi

Sökningar genomfördes i juli 2026 i det akademiska indexet Elicit (som aggregerar PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv och akademisk grålitteratur) parallellt med riktad webbsökning efter dokument från EFSA[1], FDA[2] och WHO[4]. Åtta söksträngar för artiklar kombinerades med tre webbsökningar som omfattade: (i) kardiovaskulär/trombotisk risk för erytritol; (ii) metabolism, farmakokinetik och säkerhet för erytritol hos människa; (iii) GI-tolerans och dos-respons för erytritol; (iv) glykemiska och insulinresponser för erytritol i kliniska prövningar; (v) erytritol, trombocytreaktivitet och MACE-utfall; (vi) effekter av erytritol på karies och munhälsa; (vii) effekter av erytritol på tarmmikrobiomet; (viii) endogen erytritolsyntes via pentosfosfatvägen och adipositas; samt FDA GRAS-granskning, EFSA:s omutvärdering och WHO:s riktlinjer för sockerfria sötningsmedel. Sökfilter prioriterade publikationer från 2020 och framåt.

2.4 Studieurval och dataextraktion

224 poster identifierades. Efter dubblettkontroll (vanligtvis 2–3 uppströmsdatabaser som indexerade samma publikation) granskades 168 poster utifrån titel, författare och sammanfattning. 74 poster sparades för lämplighetsbedömning mot PICOS ovan, varav 42 inkluderades i den slutliga kvalitativa syntesen (Figur 1). Data som extraherades per inkluderad studie: design, population och urvalsstorlek, dos och exponeringstid, jämförelsealternativ, primära utfallsmått, effektestimat med 95% CIs där sådana rapporterats, samt begränsningar på studienivå. När samma forskargrupp rapporterade samma prövning i flera olika publikationer — t.ex. Witkowski 2023 upptäckts-/valideringskohorter plus PK-pilot[3] och den interventionella replikeringen av trombocytaggregation från 2024[6] — tabulerades resultaten en gång och korsrefererades.

2.5 Risk för bias

Risk för bias bedömdes narrativt på studienivå: akuta prövningar av RCT-typ värderades utifrån prövningsstorlek, blindning och förregistreringsstatus; observationsstudier utifrån justering för kända störfaktorer (särskilt diabetes, hypertension, dyslipidemi, njurfunktion och — där intag via kosten var den relevanta exponeringen — uppmätt erytritolintag); MR-studier utifrån instrumentstyrka och pleiotropitestning; samt mekanistiska studier utifrån den fysiologiska relevansen hos den uppnådda exponeringskoncentrationen. FDA:s interna granskning från juni 2023 av Witkowski et al. användes som referensram för att kritiskt utvärdera Witkowski-kohorten[2].

2.6 Syntesmetod

Resultaten är grupperade efter fysiologiskt system (ADME, kardiovaskulärt, glykemiskt/inkretint, tarmmikrobiom, oralt, övrigt). Inom varje avsnitt presenteras data från humana prövningar först, följt av observations-/MR-evidens och därefter mekanistiskt stöd. Tillförlitligheten karakteriseras kvalitativt som stark / måttlig / begränsad / motsägelsefull baserat på samstämmighet, precision och direkthet.

3. Resultat

Figur 1. PRISMA-flödesschema över studier

Figur 1. Identifiering, screening, lämplighet och inkludering för den systematiska evidenssyntesen om erythritol och human hälsa, 2020–2026. Antalen återspeglar poster som inhämtats via kombinerade akademiska sökvektorer och sökvektorer för webb/regulatoriska dokument, efter dubblettkontroll och ämnesscreening. Syntesen prioriterar interventionella humanstudier, prospektiva kohort-/MR-studier, mekanistiskt in vitro/in vivo-arbete som direkt modellerar human exponering samt regulatoriska yttranden (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Översikt över inkluderad evidens

Av de 42 inkluderade posterna är 21 humanstudier eller observationsstudier (14 interventionella, 7 kohort/nestade fall-kontroll/MR), 11 är mekanistiska in vitro / in vivo-studier, 6 är narrativa eller systematiska översiktsartiklar (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024) och 4 är regulatoriska dokument eller utvärderingar (EFSA 2023, FDA 2023-memo, WHO 2023-riktlinje + WHO:s systematiska översikt)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Tabell 1. Viktiga interventionella och observationella humanstudier (2020–2026)

Table 2. Viktiga mekanistiska studier (in vitro / in vivo) med direkt relevans för human exponering

3.2 Absorption, distribution, metabolism och exkretion

ADME-profilen i studier från 2020–2026 är stabil och överensstämmer med evidensbasen från före 2020. Ungefär 60–90% av en intagen dos absorberas snabbt i tunntarmen, med plasmakoncentrationer som toppar 60–90 minuter efter intag; det finns otillräckliga data för att tillförlitligt uppskatta en halveringstid för eliminering[20]. Absorptionen är dosberoende och mättnadsbar, och en liten men mätbar andel av erythritol omvandlas till erythronate på ett dosberoende sätt; xylitol delar ingen av dessa egenskaper — dess absorption är minimal och det bildar inte erythronate[30]. EFSA:s omutvärdering från 2023 bekräftade samma profil: erythritol absorberas lätt, metaboliseras delvis till erythronate och utsöndras i övrigt oförändrat i urinen[1]. Ungefär 80–90% av en intagen dos återfinns i urinen inom 24–48 timmar, och den oabsorberade fraktionen genomgår inte fermentering i kolon i någon betydande utsträckning i klassiska humanstudier[2].

Det farmakokinetiska beteendet hos en ”typisk” ketogen portion är den avgörande kvantitativa observationen i interventionslitteraturen. Witkowskis PK-pilotstudie (n=8) och replikationsstudien från 2024 (n=10 per arm) visade båda att en enskild oral bolusdos på 30 g ger en >1000-faldig akut ökning av plasma-erythritol, från cirka 3.75 μmol/L vid baslinjen till cirka 6480 μmol/L (intervall 5930–7300), vilken sedan förblir förhöjd över baslinjen i mer än två dagar[3, 6]. De observerade plasmakoncentrationerna överstiger långt det intervall på 4.5–45 μmol/L vid vilket trombocytaktiveringsfenotyper inducerades i Witkowskis ursprungliga in vitro-experiment[2]. Detta är kritiskt eftersom det innebär att en enda burk av en keto-dryck ger cirkulerande nivåer av erythritol som upprätthålls över tröskelvärdena för in vitro-trombocytaktivering under cirka 48 timmar; en konsument som dricker en sådan dryck om dagen bibehåller därför en kroniskt förhöjd plasmapool, snarare än en övergående spik.

Endogen syntes

Hootman et al. (2017) fastställde att erythritol syntetiseras endogent från glucose via pentosfosfatvägen och att cirkulerande erythritol vid baslinjen var 15 gånger högre hos nybörjarstudenter som senare utvecklade central adipositas, och 21 gånger högre hos dem med förhöjt HbA1c[21]. Ortiz och kollegor visade i humana lungceller av typen A549 att endogen syntes kräver transketolase (TKT, non-oxidative PPP) och sorbitol dehydrogenase (SORD), att G6PD (oxidative PPP) är umbärligt, samt att både kemisk oxidativ stress och konstitutiv NRF2-aktivering uppreglerar produktionen av erythritol[37]. Maastricht-studien utökade biomarkörtolkningen till hepatiska lipider: erythritol i 24-timmarsurin var associerat med högre intrahepatiskt lipidinnehåll, medan genetiskt predicerat erythritol inte var det — vilket talar för att PPP i sig, och inte erythritol per se, driver associationen[41]. Flad et al. (2025) rapporterade att ålder (inte BMI, glucose eller insulin) är den dominerande prediktorn för fasteplasma-erythritol i tvärsnitt, och att viktminskning inducerad av bariatrisk kirurgi minskar faste-erythritol i proportion till förändringen i BMI[42].

Den praktiska implikation löper genom resten av denna syntes: cirkulerande faste-erythritol är en sammansatt biomarkör för kostintag, endogen PPP-driven syntes (vilken uppregleras av hyperglykemi och av oxidativ stress) samt renal clearance-effektivitet. Varje observationsmässig association med kardiovaskulära utfall som saknar data om kostintag och justering för njurfunktion kan inte entydigt tillskriva risken till själva sötningsmedlet[2].

3.3 Kardiovaskulära utfall

Detta är det avsnitt för vilket litteraturen från 2020–2026 erbjuder den mest kvantitativa signalen och den mest omdebatterade kausala tolkningen.

3.3.1 Observationell epidemiologi

Upptäcktskohorten från Witkowski et al. fann att hos 1 157 patienter som genomgick kardiell riskbedömning var cirkulerande erythritol associerat med treårig risk för MACE; två riktade valideringskohorter (USA n=2 149 och europeisk n=833) uppvisade justerade hazard-kvoter för Q4-mot-Q1 på 1.80 (95% CI 1.18–2.77) respektive 2.21 (1.20–4.07), efter justering för ålder, kön, diabetes, hypertension, kolesterol, triglycerider och rökning[3]. I den nestade fall-kontrollstudien från Nurses' Health Study (762 incidenta CHD-fall, 762 kontroller) var den relativa risken för CHD för den högsta mot den lägsta kvartilen av plasma-erythritol vid baslinjen 1.55 (1.13–2.14) efter justering för kostkvalitet, livsstil och adipositas; att lägga till diabetes i modellen försvagade RR till 1.21 (0.86–1.70), medan mannitol/sorbitol-RR på 1.42 (1.05–1.91) förblev signifikant oberoende av diabetes[8]. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-studien — en prospektiv kohort med 4 006 äldre vuxna utan prevalent CVD vid besök 5, följda under en median av 8.4 år — visade att både erythritol och dess nedströmsmetabolit erythronate var signifikant associerade med sjukhusinläggning för HF, HFpEF, CV-död och total mortalitet; erythronate var dessutom associerat med CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), stroke (1.40, 1.08–1.83) och HFrEF (1.38, 1.09–1.74); diabetesstatus modifierade inte någon av associationerna[7]. De sekundära analyserna från POUNDS Lost kopplade plasma-erythritol vid baslinjen till hyperinsulinemi och HOMA-IR, och kostinducerade minskningar av plasma-erythritol vid 6 månader och 2 år till samtidiga minskningar av fasteinsulin och HOMA-IR, samt till förbättringar av 10-åriga ASCVD-riskpoäng och apoCIII-innehållande aterogena lipidsubfraktioner[28, 29].

Två systematiska förbehåll styr tolkningen. För det första samlades proverna i Witkowskis USA-kohorter in under 2001–2007, innan erythritol tillsattes i stor utsträckning i livsmedel och drycker, varför uppmätt erythritol där domineras av endogen syntes, inte intag[2]. För det andra mätte ingen av dessa kohorter det diätära intaget av erythritol. I Nurses' Health Study försvagade justering för diabetes CHD-signalen för erythritol (men inte för mannitol/sorbitol), vilket är förenligt med att erythritol delvis fungerar som en markör för dysglykemi[8]. FDA-memorandumet påpekade också att man inte justerade för njurfunktion — den dominerande eliminationsvägen — i Witkowski-kohorterna, och och att punktskattningen för MACE var numeriskt förhöjd i undergruppen med eGFR<60, även om den inte var statistiskt skild från undergruppen med eGFR≥60 på grund av ett litet n[2].

3.3.2 Mendelisk randomisering

Tre MR-studier är oense. Khafagy et al. (2023), som använde instrument för europeisk härkomst i tre kohorter med erythritol-mätning, fann inga stödjande bevis för att ökat erythritol ökar CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23) och rapporterade istället svaga bevis för en BMI-sänkande effekt (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ i ett instrument)[9]. Sun et al. (2025) använde 60 SNPs och FinnGen-utfall och fann signifikanta associationer mellan genetiskt predicerat erythritol och kranskärlssjukdom (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) samt ischemisk stroke (OR 1.157, 1.135–1.179), vilka var konsistenta i alla känslighetsanalyser; DVT var antydd (OR 1.117); VTE och PE visade inkonsekvent riktning och horisontella pleiotropisignaler[10]. Fan et al. (2025) rapporterade liknande positiva IVW-associationer med CHD, MI och stroke samt nolleffekter på HF och diabetes[11].

Den mest parsimoniska tolkningen av denna divergens är att MR-instrument för erythritol fångar den endogena, PPP-kopplade komponenten av plasma-erythritol snarare än exponering via kosten[21, 37]. Två av the tre MR-analyserna använder FinnGen-utfall på en härkomstmatchad europeisk instrumentuppsättning och når samstämmiga positiva resultat[10, 11], men Khafagy-analysen hämtar sina instrument från en annan kombination av kohorter och pekar på en fenotyp (lägre BMI) som är oförenlig med en kausal aterogen mekanism[9]. MR-evidensen bör därför tolkas som ett stöd för en genetisk-metabol association med kärlsjukdom som inte mekaniskt har frikopplats från den underliggande PPP-dysregleringen[21, 37].

3.3.3 Interventionella humandata om trombocytreaktivitet

Det enskilt starkaste nya datat i corpusen för 2020–2026 är Witkowski et al.:s prospektiva interventionsstudie från 2024 (NCT04731363). Tio friska frivilliga fick vardera 30 g erythritol eller 30 g glukos. Erythritol höjde plasmakoncentrationen till 6480 (5930–7300) μmol/L jämfört med 3.75 (3.35–3.87) μmol/L i glukosarmen (p < 0.0001), och gav akuta stimulusberoende ökningar av trombocytaggregationen för samtliga testade agonister och doser. Erythritol förstärkte också den stimulusberoende frisättningen av markören för densa granula, serotonin (p < 0.0001 för TRAP6-agonist; p = 0.004 för ADP) och alfa-granulamarkören CXCL4 (p < 0.0001 för TRAP6; p = 0.06 för ADP). Glukos utlöste inga signifikanta förändringar av serotonin eller CXCL4[6]. Författarna konkluderar att ”en diskussion om huruvida erythritol bör omutvärderas som en livsmedelstillsats med beteckningen Generally Recognized as Safe är motiverad”[6]. Det mekanistiska komplementet i mus — en FeCl₃-inducerad karotisskademodell — visade att erythritol vid 25 mg/kg signifikant minskade tiden till koagelbildning, om än vid cirkulerande koncentrationer (~290 μM) som var högre än de som observerades i observationskohorterna[2]. FDA:s samtida granskning accepterade fyndet gällande trombocytreaktivitet som metodologiskt solitt men noterade jag att trombocytaktivering och koagulation är multifaktoriella och att inte alla relevanta modifierare kan kontrolleras för i dessa studiedesigner[2].

För en flebologiskt orienterad läsare är de två egenskaper hos detta datamaterial som betyder mest: (i) effekten uppträder vid doser som konsumenter på ketogen kost rutinmässigt intar[6], och (ii) det biokemiska fotavtrycket (frisättning av serotonin från densa granula + frisättning av CXCL4 från alfa-granula) är specifikt förenligt med det arteriella trombosmönster som Witkowskis kohortutfall uppmärksammade[3, 6], inte med ren venös stasrelaterad koagulation.

3.3.4 Cellulära och molekylära mekanismer

Två kategorier av mekanistiska fynd har framträtt sedan 2020. För det första, endoteliala och cerebrovaskulära effekter. Berry et al. (2025) exponerade humana cerebrala mikrovaskulära endotelceller för 6 mM erythritol — den koncentration som genereras av en enskild oral bolusdos på 30 g i de interventionella PK-studierna — under tre timmar och observerade en ungefär fördubblad produktion av reaktiva syreföreningar (204 ± 32% vs 105 ± 4%; p rapporterades inte men noterades som signifikant), en kompensatorisk uppreglering av SOD-1 (332 vs 215 AU; p = 0.002) och catalase (30.9 vs 24.4 AU; p = 0.002), minskat fosforylerat eNOS vid Ser1177 (51.5 vs 81.1 AU; p = 0.009) samt en lägre netto-NO-produktion (5.7 vs 7.4 mol/L)[16]. Detta ger en tänkbar mekanism för signalen för ischemisk stroke som är skild från den perifera trombocytaggregationsmekanismen. I motsats till detta visade den äldre studien av Boesten et al. (2013) på generiska humana endotelceller att erythritol under normalt 7 mM glukos i stort sett var inert, men under 30 mM hyperglykemi skyddade det endotelcellerna från celldöd och återställde den transkriptomiska rubbningen[36]. De två fynden är inte nödvändigtvis oförenliga: erythritol kan uppvisa en hormetisk responsprofil vars förtecken beror på den bakomliggande oxidativa miljön i målendotelet (systemiskt hyperglykemiskt endotel kontra cerebral mikrovaskulatur under euglykemi).

För det andra, makrofagpolarisering. Alamri et al. (2021) visade att erythritol drev THP-1-makrofager mot en proinflammatorisk M1-fenotyp (ökat CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), minskade M2-markörer (mannosreceptor CD206) samt ökade ROS, cytosolisk Ca²⁺-överbelastning, G1-cellcykelarrest och nekroptos[17]. Detta är förenligt med en proinflammatorisk bakgrund mot vilken trombocyt- och endotelfenotyperna skulle kunna summeras, även om koncentrationen och varaktigheten var mindre rigoröst kartlagda i förhållande till human PK.

Den mekanistiska bilden är således internt koherent för den arteriella/cerebrala vaskulära signalen men inte slutgiltigt fastställd: en interventionellt påvisad trombocytaktiveringseffekt[6], en rimlig cerebral-endotelial oxidativ stressmekanism[16] och en proinflammatorisk makrofagsignal[17], vilka alla framträder vid koncentrationer som uppnås genom ett enskilt intag av 30 g.

3.4 Glykemiska, insulinemiska och kroppsviktseffekter

Erythritol har ingen betydande akut effekt på blodsocker eller insulin eftersom det absorberas och utsöndras oförändrat. I studier som har undersökt kroniska effekter visar bilden att erythritol varken skadar eller uppenbart förbättrar glukoshomeostasen hos människa över tidsramar på veckor till månader. I Bordiers 5-veckors parallella RCT (n=42 vuxna med fetma, 36 g/d erythritol, 24 g/d xylitol eller kontroll) sågs ingen statistiskt signifikant effekt på pulsvågshastighet, bukfett, blodfetter, glukostolerans, urinsyra, leverenzymer eller kreatinin; den gastrointestinala toleransen rapporterades som god, bortsett från ett fåtal diarrérelaterade symptom[12]. Bordier et al. (2021) hade på liknande sätt visat, hos 46 vuxna med fetma, att 5–7 veckor med 12 g × 3/dag erythritol inte påverkade den intestinala glukosabsorptionen[13].

Akuta mekanistiska studier visar konsekvent tarmhormoneffekter med relevans för aptiten. Oralt erythritol (50 g) utlöser en signifikant frisättning av CCK, GLP-1 och PYY jämfört med vatten, fördröjer magsäckstömningen och ökar mättnadskänslan — och detta sker viktigt nog oberoende av sötma-receptorn T1R2/T1R3[14]. I ett kontrollerat överkorsningsmåltidstest reducerade 50 g erythritol det efterföljande ad libitum-energiintaget jämfört med sucrose, sucralose eller vatten, och höjde CCK[15]. En mindre pilotstudie fann att en dryck sötad med erythritol dämpade ghrelin mer än en lika söt aspartame-dryck[33]. Silina et al. (2026) rapporterade att hos vuxna med klass I–II-fetma höjde 75 g erythritol inte glukos eller insulin, mas höjde GLP-1 vid 120 minuter (p = 0.0017) och minskade den postprandiala glukostoppen vid samadministrering med sucrose[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021) lade till neuroimaging-observationen att erythritol inducerade en ökning av CCK och PYY, hade i stort sett ingen effekt på glukos eller insulin, och gav förändrade konnektivitetsmönster i hjärnans nätverk trots att det inte ökade det regionala cerebrala blodflödet i hypothalamus (i kontrast till xylitol, som gjorde det)[34].

Dessa akuta effekter är reella och reproducerbara men har inte omsatts i påvisbar viktnedgång i den enda längre studien (5 veckor) som mätte detta på människor med fetma[12]. Gnagarestudier överensstämmer med nollresultatet: kroniskt tillskott av erythritol till C57BL/6J-hanmöss med 40 g/kg foder i fyra experiment gav en 40-faldig ökning av plasmaerythritol men ingen signifikant effekt på kroppsvikt, sammansättning eller glukostolerans[22].

För den ketogena konsumentkohorten är den operationellt viktiga punkten att erythritol är glykemiskt inert hos människa under de studerade tidsperioderna — vilket stödjer dess användning som sockerersättning vid diabetes — men samma interventionsstudie som dokumenterar trombocytaktivering vid 30 g är också den studie som dokumenterar den akuta plasmaspiken; de två effekterna är oskiljaktiga vid de doser som ketogena konsumenter faktiskt intar[6].

3.5 Gastrointestinal tolerans och EFSA:s nya ADI

Den dominerande, välkaraktäriserade biverkningen av erytritol hos människa är osmotisk diarré vid högre enstaka doser. EFSA:s omutvärdering från 2023 identifierade en nedre gräns för NOAEL (no-observed-adverse-effect level) för diarré på 0.5 g/kg kroppsvikt och fastställde det acceptabla dagliga intaget till detta värde — 0.5 g/kg kroppsvikt per dag, det vill säga cirka 35 g/dag för en vuxen som väger 70 kg[1]. Mycket viktigt är att EFSA:s exponeringsbedömning via kosten visade att det akuta och kroniska intaget i den 95:e och 99:e percentilen hos barn (742 mg/kg kroppsvikt/dag kroniskt) och ungdomar (1532 mg/kg kroppsvikt/dag kroniskt; upp till 3531 mg/kg kroppsvikt akut per måltid i den 99:e percentilen) redan överskrider detta ADI, så att personer med högt intag kan löpa risk för negativa effekter[1]. EFSA avböjde också och att bevilja undantag från den obligatoriska varningstexten för laxerande effekt[1]. Detta är det första kvantitativa ADI-värdet för erytritol i någon större jurisdiktion och innebär en väsentlig skärpning jämfört med den tidigare statusen ”ADI ej specificerat”.

Mekanismen är osmotisk: icke-absorberad erytritol som når kolon drar vatten till lumen, och även om human kolonmikrobiota inte fermenterar erytritol i någon märkbar utsträckning i klassiska humanstudier, visar nyare ex vivo-studier med moderna SIFR®-metoder ett måttligt butyratbildande fermentationsmönster vid fysiologiskt relevanta doser[2, 39]. I djurstudier kan tarmmikrobiota (särskilt Enterobacteriaceae / E. coli som utnyttjar fosfotransferassystemets reaktionsvägar) bryta ned sorbitol och motverka sorbitolinducerad diarré, vilket tyder på att den interindividuella variabiliteten i polyoltolerans delvis är mikrobiotaberoende — en mekanism som sannolikt kan generaliseras till erytritol vid doser som överstiger tunntarmens absorptionsförmåga[43].

3.6 Tarmmikrobiom och intestinala effekter

Erythritol absorberas till stor del i tunntarmen och når därför tjocktarmen endast i begränsad mängd; klassiska humanstudier konkluderade att det i huvudsak inte fermenteras[2]. Litteraturen från 2020–2026 är mer nyanserad. Ex vivo SIFR®-experiment med human fekal mikrobiota från friska vuxna och vuxna med typ 2-diabetes visade att erythritol signifikant ökade butyratproduktionen mellan 24 och 48 timmar samt berikade Eubacteriaceae och Barnesiellaceae, vilket tyder på en blygsam prebiotikaliknande signal[39]. Seo et al. (2025) visade hos möss och att kortvarig konsumtion av erythritol gav upphov till tuft- och bägarcellshyperplasi samt förstärkte Lgr5+ intestinal stamcellsaktivitet via en mikrobiota-beroende acetatsignal, på ett Trpm5-oberoende sätt[40]. Kawano et al. (2021) rapporterade att erythritol lindrade tunntarmsinflammation och förbättrade glukostoleransen vid en högfettsdiet hos möss, associerat med ökade kortkedjiga fettsyror och ILC2/ILC3-expansion[38]. I kontrast till dessa gynnsamma fynd visade Jiang et al. (2023) att erythritol vid DSS-inducerad akut kolit hos möss förvärrade tarminflammation, främjade M1-makrofagpolarisering, ökade tarmpermeabilitet och framkallade ångestliknande beteende[18]. Fyndet gällande förvärrad kolit motiverar försiktighet för konsumenter med aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, men det finns ännu ingen direkt motsvarighet hos människa.

En klinisk översikt från 2023 av låg- och kalorifria sötningsmedel på tarmmikrobiotan konkluderade att det lilla antalet studier på polyoler (huvudsakligen xylitol) visar prebiotikaliknande effekter men lider av begränsningar i dos, varaktighet och urvalsstorlek som begränsar tillförlitligheten[44].

3.7 Orala hälsoeffekter

Den dentala litteraturen utgör den mest enhetligt gynnsamma evidensbasen för erythritol under översiktsperioden. In vitro hämmar både erythritol och xylitol tillväxten av Streptococcus mutans och Streptococcus sobrinus på ett dosberoende sätt utan baktericid verkan[45]; erythritol och xylitol hämmar tillsammans och var för sig tillväxt och biofilmsbildning hos en panel av kariogena arter inklusive kliniska isolat av mutans-streptokocker[46]; och i biofilmsanalyser av pediatriska kliniska isolat reducerade erythritol (5%) biofilmsmassa och koloniantal på både komposit- och glasjonomerbaserade fyllningsmaterial, med störst hämning på glasjonomer, medan sukros och xylitol stödde biofilmsbildning på samma material[47]. Kliniska studier av plack-pH hos barn fann att erythritol, xylitol och mogrosid inte sänkte dentalt plack-pH hos vare sig kariesaktiva eller kariesfria barn, medan palatinos sänkte pH i jämförbar grad med sukros[48]. Yokoi et al. (2023) visade att kronisk tillförsel av 5% erythritol i dricksvatten undertryckte markörer för senescens i gingivalvävnad (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) hos åldrade möss och i senescensinducerade humana gingivala fibroblaster[49]. En systematisk översikt av kliniska mikrobiologiska studier av tugggummin eller godis med xylitol och erythritol (Söderling & Pienihäkkinen 2020) identifierade endast en erythritol-studie som uppfyllde inklusionskriterierna, vilken inte visade någon konsekvent effekt på nivåerna av mutans-streptokocker, varför evidensen för humant dentalt intag av tuggprodukter med erythritol är tunn i förhållande till xylitol[50].

Professionell luftpolering med erythritol inom implantattandvård vilar på betydligt säkrare grund. Delucchi et al. (2024) granskade 15 jämförande studier och konkluderade att luftpolering med erythritol är signifikant mer effektivt för biofilmsreduktion än ultraljudsskalning med PEEK-spetsar, luftpolering med glycin eller kall atmosfärisk plasma, utan skador på implantatytor eller peri-implantatvävnader[19]. Nya översikter beskriver erythritol som en ekologisk modulator av det orala mikrobiomet som stör biofilmsbildning och syraproduktion utan att verka som en baktericid[51].

3.8 Andra system

Erythritol har utvärderats som en topikal suppressor av axillär bakterieflora och lukt[52], men det humana datasetet är litet och faller utanför ramen för denna översikts PICOS. T2D-modeller på gnagare som jämförde kosttillskott med erythritol och xylitol vid 5%, 10% och 20% fann att båda förbättrade glukostolerans, β-cellsmorfologi, dyslipidemi och redox-obalans, varvid xylitol konsekvent uppvisade större effekter än erythritol på antidiabetiska slutpunkter[53].

4. Risk för bias och evidensstyrka

Interventionsdata.

De två Witkowski-studierna (2023 PK n=8; 2024 trombocytaggregation n=10 per arm) är förregistrerade, prospektivt utformade och använder lämpliga blindade analyser av trombocytfunktion, men är små[3, 6]; Bordiers 5-veckors RCT (n=42) är förregistrerad och adekvat blindad, men dimensionerad för vaskulära slutpunkter snarare än trombocytfenotyper[12]. Tillförlitligheten är måttlig för akuta PK- och trombocytaktiveringseffekter vid 30 g, måttlig för uteblivna effekter på glykemi och kärlfunktion vid 24–36 g/dag under 5 veckor hos vuxna med fetma, och begränsad för eventuella påståenden om viktminskning.

Observationsdata.

Witkowski-kohorterna, Nurses' Health Study och ARIC är stora, väl adjudicerade och använder validerad LC-MS/MS-kvantifiering av erytritol; den gemensamma systematiska svagheten är avsaknaden av uppmätt erytritolintag via kosten och, i Witkowski-kohorterna, bristande justering för njurfunktion[2]. Tillförlitligheten för ett samband mellan cirkulerande erytritol och ogynnsamma CV-utfall är stark; tillförlitligheten för att erytritolintag via kosten driver detta samband är begränsad.

Mendelsk randomisering.

Två av tre MR-studier stödjer ett kausalt samband med CHD och ischemisk stroke; en gör det inte. Alla tre är föremål för samma oro gällande instrumentvaliditet (SNPs kan fungera som proxy för endogen PPP-driven erytritolsyntes snarare än exponering via kosten), och horisontell pleiotropi har påvisats för venösa fenotyper[10]. Tillförlitligheten är motstridig.

Mekanistiska data.

Berrys fynd gällande cerebral-endotelial oxidativ stress och Alamris fynd gällande M1-makrofagpolarisering använder enstaka cellinjer och korta exponeringar, men vid fysiologiskt uppnåeliga koncentrationer[16, 17]. Tillförlitligheten är måttlig för en rimlig mekanism, men begränsad gällande dess kvantitativa bidrag till humana vaskulära händelser.

Regulatorisk överensstämmelse.

EFSA:s numeriska ADI-härledning är transparent och följer en väl etablerad NOAEL-för-diarré-metod; FDA:s memorandum är en försvarbar kritik av Witkowskis observationskedja; WHO:s riktlinje är en villkorad folkhälsorekommendation och inte en toxikologisk omvärdering[1, 2, 4].

5. Diskussion

Litteraturen från 2020–2026 stöder fem säkra slutsatser och lämnar en central fråga olöst.

• (i) En oral dos på 30 g — som rutinmässigt tillförs via enskilda portioner av ketogena och "sockerfria" drycker — höjer plasma-erythritol >1000-faldigt över baslinjen och framkallar akut, dosberoende trombocytaktivering samt ökad frisättning av dense- och α-granula hos friska frivilliga[6].
• (ii) Endogen syntes via pentosfosfatvägen innebär att fastande cirkulerande erythritol delvis återspeglar metabol och oxidativ status snarare än intag, och detta är i sig tillräckligt för att generera en association mellan MACE och erythritol i kohorter med förhöjd kardiometabol risk, oberoende av eventuella effekter av erythritol i kosten[20, 21, 37].
• (iii) EFSA:s nya ADI på 0.5 g/kg bw/day överskrids vid realistiska scenarier med högt intag hos barn och ungdomar, så gastrointestinal tolerans är inte bara en fråga om att "några få konsumenter får diarré" utan utgör ett formellt regulatoriskt tak[1].
• (iv) Erythritol är glykemiskt och insulinemiskt inert under veckor till månader hos vuxna med fetma, men ingen reproducerbar viktminskningsfördel har påvisats i studier av tillräcklig varaktighet, och WHO avråder nu från icke-socker-sötningsmedel för viktkontroll på populationsnivå[4, 12].
• (v) Professionell (inte dietär) luftpolering med erythritol är en säker och effektiv klinisk metod för att avlägsna biofilm från titanimplantat[19].

Den olösta centrala frågan är om de akuta protrombotiska och endoteliala signaler som framkallas av doser på 30 g resulterar i incident MACE på populationsnivå när intaget via kosten mäts på ett korrekt sätt. Alla nuvarande kohortdataset saknar data om erythritol i kosten[2]; MR-litteraturen går isär[9–11]; och det finns inga långsiktiga randomiserade studier av kardiovaskulära utfall.

Implikationer för den ketogena och flebologirelevanta kliniska målgruppen. Två praktiska slutsatser kan dras från det nuvarande materialet. För det första, vid låg, tillfällig exponering — frukt, enstaka fermenterade livsmedel, en liten "sockerfri" produkt i veckan — ger evidensen ingen anledning till oro inom ramen för EFSA:s ADI. För det andra, vid en typisk ketogen exponering — flera dagliga portioner av erythritol-sötade drycker, glassar och bakmixer som totalt uppgår till 30–100 g/day — bibehåller konsumenten ett kroniskt förhöjt plasma-erythritol över tröskelvärdena för in vitro-trombocytaktivering, och ingen klinisk studie har visat att detta är säkert under flera år. För patienter med befintlig aterotrombotisk risk, tidigare venös tromboembolism, cerebrovaskulär sjukdom eller tillstånd med systemisk oxidativ stress (avancerad CKD, okontrollerad T2D) är försiktighetstolkningen att erythritol i dessa doser tills vidare bör undvikas i väntan på långsiktiga randomiserade utfallsdata. Detta ligger i linje med WHO:s riktlinjer från 2023, EFSA:s skärpta ADI och FDA:s eget memorandum som efterlyser kontrollerade humanstudier för att skilja biomarkör från drivande faktor[1, 2, 4].

6. Begränsningar för denna syntes

Detta är en snabb, kvalitativ syntes utförd av en enskild granskare utan prospektiv PROSPERO-registrering och utan oberoende dubbelgranskning. Språktäckningen var huvudsakligen engelska (en rysk källa i översättning[32]). Kvantitativ metaanalys genomfördes inte eftersom heterogenitet i utfall mellan interventionsstudier förhindrade sammanslagning. Grå litteratur genomsöktes selektivt (EFSA, FDA, WHO) och branschinlämningar till GRAS-anmälningar hämtades inte in individuellt. Publikationsbias i den mekanistiska litteraturen är tänkbar: nollresultat avseende trombocytreaktivitet, endotelfunktion eller tarminflammation kan vara underrepresenterade. Slutligen behandlar översikten inte pediatriska utfall på djupet utöver EFSA:s exponeringsbedömning[1]; den pediatriska populationen på ketogen kost (epilepsi, glukostransportördefektsyndrom) motiverar en dedikerad översikt.

7. Slutsatser

Mellan 2020 och 2026 försköts det vetenskapliga underlaget för erythritol från en konsensus om förbehållslös säkerhet till en mer differentierad ståndpunkt: otvetydig evidens för gastrointestinal tolerans vid låga doser och glykemisk inerthet[1, 12], akuta farmakologiska effekter på trombocytreaktivitet och cerebral endotelfunktion vid doser som ketogena konsumenter rutinmässigt intar[6, 16], robusta observationsbaserade samband med kardiovaskulära händelser som åtminstone delvis konfunderas av endogen PPP-driven syntes[3, 7, 20], motsägelsefull evidens från mendelsk randomisering[9, 10], och ett nyligen fastställt numeriskt EFSA ADI på 0.5 g/kg bw/day[1]. Inga långsiktiga randomiserade utfallsstudier har rapporterats. Den kliniskt försvarbara ståndpunkten är att erythritol är säkert vid låg, tillfällig exponering genom kosten och som professionell dental modalitet[19], osäkert vid vanemässigt höga dagliga intag som är typiska för ketogena produktmönster, och specifikt flaggat för ytterligare studier hos individer med preexisterande aterotrombotisk, cerebrovaskulär eller venös tromboembolisk risk.