Erythritol og menneskers sundhed, 2020–2026: En systematisk evidenssyntese i PRISMA-stil

Udarbejdet til: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — Ph.D.-kandidat i medicinske videnskaber (flebologi). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polen.

Rapporteringsstandard: denne narrative syntese følger de strukturelle konventioner i PRISMA 2020-erklæringen (identifikation, screening, egnethed, inklusion), men præsenteres som en kvalitativ evidenssyntese, ikke en metaanalyse, da outcome-heterogenitet og det lille antal interventionsstudier udelukker en puljet effektestimering.

Struktureret resumé

Baggrund.

Erythritol er en polyol med fire carbonatomer, der er godkendt som fødevaretilsætningsstof (E 968), hvis globale kostmæssige anvendelse er ekspanderet gennem væksten af ketogene, lavkulhydrat- og diabetiske produktkategorier[1, 2]. Et metabolomics-studie fra 2023, der forbinder cirkulerende erythritol med alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE)[3], og en EFSA-genevaluering fra 2023, der fastsætter et numerisk acceptabelt dagligt indtag (ADI) på 0.5 g/kg bw/day[1], har genåbnet spørgsmålet om human sikkerhed.

Formål.

At konsolidere systematisk fagfællebedømt klinisk, mekanistisk og regulatorisk evidens publiceret mellem 2020 og 2026 vedrørende de fysiologiske effekter af erythritol hos mennesker, med kvantitativ ekstraktion af eksponerings-respons-sammenhænge og en eksplicit risk-of-bias-vurdering.

Metoder.

PRISMA-lignende søgning på tværs af Elicits akademiske indeks og målrettet web-/regulatorisk søgning (EFSA, FDA, WHO/JECFA); 224 poster identificeret, 42 inkluderet efter screening. Studiekarakteristika blev tabellagt; evidensens sikkerhed blev vurderet narrativt (GRADE-informeret). De regulatoriske referencer er EFSA-genevalueringen fra 2023[1], FDA's interne evaluering af Witkowski et al. fra 2023[2] samt WHO's retningslinje for ikke-sukker-sødestoffer fra 2023 og dennes systematiske review[4, 5].

Hovedfund.

• En enkelt oral bolus på 30 g øger plasma-erythritol >1000-fold og forstærker akut trombocytaggregation og frigivelse af tætte/α-granula hos raske frivillige[6].
• Observationelle kohorter (Witkowski 2023 discovery + to valideringskohorter, ARIC, Nurses' Health Study) associerer konsistent cirkulerende erythritol med incident MACE, koronar hjertesygdom, iskæmisk apopleksi, hospitalisering for hjertesvigt og samlet mortalitet[3, 7, 8].
• Mendelsk randomisering er inkonsistent: MR med europæisk herkomst viser ingen kausal sammenhæng og endda en lille BMI-reducerende effekt[9]; to FinnGen-baserede MR-analyser støtter kausale effekter på CHD og iskæmisk apopleksi[10, 11].
• EFSA reducerede erythritols status fra "ADI ikke angivet" til 0.5 g/kg bw per day og afviste fritagelse fra advarslen om afførende virkning; realistiske scenarier for højt indtag hos børn og unge overskrider denne ADI[1].
• Erythritol er glykæmisk inert og farmakologisk inaktivt over for insulin over 5–7 uger hos voksne med svær overvægt[12, 13], men inducerer akut frigivelse af GLP-1, PYY og CCK og reducerer efterfølgende ad libitum energiindtag[14, 15].
• I cerebralt mikrovaskulært endotel in vitro fordobler 6 mM erythritol (≈ 30 g dosis) tilnærmelsesvist reaktive iltforbindelser og reducerer phosphoryleret eNOS og nitrogenoxidproduktion[16].
• I immunceller driver erythritol THP-1-makrofager mod en proinflammatorisk M1-fænotype med øget ROS og nekroptose[17]; i en DSS-kolitismodel forværrer det tarminflammation og inducerer angstlignende adfærd[18].
• Professionel air-polishing med erythritol er en etableret, sikker og effektiv metode til fjernelse af biofilm på titaniumimplantater[19].

Fortolkning.

Corpuset fra 2020–2026 er kompatibelt med en todelt tolkning: (a) lav, tilfældig kosteksponering (frugt, lejlighedsvise sukkerfrie produkter) er sikker inden for den nye EFSA-ADI[1]; (b) vedvarende højdosiseksponering, som er typisk for den ketogene forbrugerprofil (≥ 30 g pr. indtag, flere portioner om dagen), frembringer akutte farmakologiske effekter på trombocytreaktivitet og cerebralt endotel af ukendt langsigtet betydning[6, 16] i fravær af langsigtede randomiserede endepunktsstudier. Det observerede epidemiologiske signal kan i det mindste delvist, og muligvis fuldstændigt, forklares af endogen syntese af erythritol fra glucose via pentosephosphatvejen (PPP) ved kardiometabolisk sygdom[20, 21], men de akutte interventionelle trombocytdata kan ikke afvises på baggrund heraf[6].

Registrering

Dette review blev udført til en skræddersyet forskningsforespørgsel; ingen protokol blev registreret a priori.

1. Introduktion

Erythritol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) er en sukkeralkohol med fire carbonatomer, som har ≈ 60–70% af sødmen fra sucrose og et ubetydeligt kaloribidrag. Det produceres kommercielt ved fermentering af glucose eller sucrose ved hjælp af Moniliella pollinis BC eller Moniliella megachiliensis KW3-6, efterfulgt af oprensning og tørring, og forekommer naturligt i svampe, fermenterede fødevarer (vin, øl, ost, sojasauce) samt frugter som vindruer, ferskner og vandmelon[1, 2]. Erythritol produceres også endogent i mennesker ud fra glucose via pentosephosphatvejen, hvor hepatisk og renalt væv indeholder de højeste basale koncentrationer i musemodeller[2, 22].

Historisk set er erythritol blevet anset for at være en af de bedst tolererede polyoler på grund af dets hurtige, dosisafhængige absorption i tyndtarmen (60–90% af den indtagne dosis) og dets udskillelse i stort set uændret form i urinen, hvilket minimerer osmotiske og fermentative effekter i colon[2, 20]. Den fælles FAO/WHO-ekspertkomité for fødevaretilsætningsstoffer (JECFA) evaluerede erythritol i 1999 og fastsatte ADI som "ikke specificeret"; US FDA har ikke sat spørgsmålstegn ved nogen GRAS-anmeldelse; EFSA's udtalelse fra 2015 udvidede anvendelsen til ikke-alkoholiske drikkevarer op til 1.6% baseret på gastrointestinal tolerance[2].

Tre udviklinger i 2023 destabiliserede denne konsensus. For det første rapporterede Witkowski et al. i Nature Medicine, at cirkulerende erythritol var uafhængigt associeret med en treårig risiko for MACE i tre separate kardiologiske kohorter, og at erythritol i fysiologiske koncentrationer øgede trombocytaktivering og arteriel trombose in vitro, ex vivo og in vivo[3]. For det andet reevaluerede EFSA erythritol (E 968) og fastsatte et numerisk ADI på 0.5 g/kg kropsvægt pr. dag, idet de afviste at fritage tilsætningsstoffet fra den obligatoriske advarselsmærkning om lakserende virkning, og konkluderede, at estimater for kosteksponering i de høje percentiler allerede overskrider ADI hos børn og unge[1]. For det tredje offentliggjorde WHO en retningslinje, der fraråder brugen af ikke-sukker-sødestoffer til vægtkontrol hos voksne eller børn[4].

Den population, der er mest kronisk eksponeret for erythritol, er den ketogene / lav-kulhydrat- / diabetiske forbrugerkohorte, hos hvem enkelte portioner af "sukkerfrie" drikkevarer, keto-is og bageblandinger kan levere 30–75 g erythritol pr. indtag — doser, som akutte farmakokinetiske data viser genererer en >1000-fold stigning i plasma-erythritol over baseline, som forbliver forhøjet i mere end to dage[3, 6]. Dette review sammenfatter, hvad der er og ikke er kendt om de fysiologiske konsekvenser af disse eksponeringer hos mennesker, i den detaljeringsgrad, der kræves af en flebologi-nær klinisk målgruppe, for hvem trombocytreaktivitet, endotelfunktion og udfald vedrørende venøs tromboemboli er centrale.

2. Metoder

2.1 Protokol og rapporteringsstandard

Denne syntese blev designet og rapporteret i overensstemmelse med PRISMA 2020-retningslinjerne for identifikation, screening, egnethed og inklusion, tilpasset et skræddersyet evidenssyntesebrief. Det er en kvalitativ syntese; der blev ikke udført nogen kvantitativ metaanalyse, da heterogenitet i de interventionelle resultater udelukkede pooling. Ingen a priori-protokol blev registreret i PROSPERO, da oversigtsartiklen blev bestilt som en målrettet evidensbriefing og ikke som et formelt systematisk review.

2.2 Egnethedskriterier (PICOS)

• Population: mennesker uanset alder eller metabolsk status; in vitro- / in vivo-studier i pattedyr blev kun inkluderet, hvor de direkte bidrog med viden om en mekanisme, der er aktiv ved humane eksponeringsniveauer via kosten.
• Intervention/Exposure: erythritol (indtag via kosten eller målt cirkulerende koncentration) ved doser, der er relevante for human fødevareanvendelse.
• Comparator: saccharose, glucose, andre polyoler (xylitol, mannitol, sorbitol, allulose), ikke-nutritive sødestoffer, vand eller placebo.
• Outcomes: kardiovaskulære hændelser, trombose og trombocytbiologi, endotel- og cerebrovaskulær funktion, glykæmiske og inkretinreaktioner, kropsvægt/adipositas, gastrointestinal tolerance og laksativ tærskel, tarmmikrobiom, tandsundhed/dental biofilm og bivirkninger; sekundære resultater inkluderede ADME-parametre og biomarkører for endogen syntese.
• Study designs: RCT'er, prospektive og indlejrede case-kontrolkohorter, Mendelsk randomisering, systematiske reviews og metaanalyser, mekanistisk in vitro-/in vivo-arbejde, der modellerer fysiologisk eksponering, samt regulatoriske vurderinger (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Time: primære studier 2020–2026; skelsættende tidligere primære studier og regulatorisk præcedens citeret som kontekst.
• Language: engelsk (ét russisksproget studie inkluderet i oversættelse for fuldstændighedens skyld).

2.3 Informationskilder og søgestrategi

Søgninger blev udført i juli 2026 i det akademiske indeks Elicit (som samler PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv og grå akademiske kilder) med parallel målrettet webhentning af EFSA[1]-, FDA[2]- og WHO-dokumenter[4]. Otte artikelsøgninger blev kombineret med tre websøgninger, der dækkede: (i) kardiovaskulær/trombotisk risiko ved erythritol; (ii) erythritol-metabolisme, farmakokinetik og sikkerhed hos mennesker; (iii) GI-tolerance og dosis-respons for erythritol; (iv) glykæmiske og insulinreaktioner på erythritol i kliniske forsøg; (v) erythritol, trombocytreaktivitet og MACE-resultater; (vi) erythritols effekter på karies og tandsundhed; (vii) erythritols effekter på tarmmikrobiomet; (viii) endgen erythritol-syntese via pentose-phosphate pathway og adipositas; samt FDA GRAS-evaluering, EFSA-genevaluering og WHO's retningslinjer for ikke-sukkerholdige sødestoffer. Søgefiltre lagde vægt på publikationer fra 2020 og fremefter.

2.4 Studieudvælgelse og dataekstraktion

224 poster blev identificeret. Efter duplikatfjernelse (typisk 2–3 upstream-databaser, der indekserede den samme publikation) blev 168 poster screenet ud fra titel, forfattere og abstract. 74 poster blev bibeholdt til egnethedsvurdering i forhold til ovenstående PICOS, hvoraf 42 blev inkluderet i den endelige kvalitative syntese (Figur 1). Data ekstraheret for hvert inkluderet studie: design, population og stikprøvestørrelse, dosis og varighed af eksponering, komparator, primære resultater, effektestimater med 95% CI'er, hvor de var rapporteret, samt begrænsninger på studieniveau. Hvor det samme team rapporterede det samme forsøg i flere publikationer — f.eks. Witkowski 2023-opdagelses-/valideringskohorterne plus PK-pilot[3] og replikationen af den interventionelle trombocytaggregation fra 2024[6] — blev resultaterne tabuleret én gang og krydsrefereret.

2.5 Risiko for bias

Risiko for bias blev vurderet narrativt på studieniveau: Akutte forsøg af RCT-type blev vurderet ud fra forsøgsstørrelse, blinding og præregistreringsstatus; observationsstudier ud fra justering for kendte confoundere (særligt diabetes, hypertension, dyslipidæmi, nyrefunktion og — hvor indtag via kosten var den undersøgte eksponering — målt erythritolindtag); MR-studier ud fra instrumentstyrke og pleiotropitestning; og mekanistiske studier ud fra den fysiologiske relevans af den opnåede eksponeringskoncentration. FDA's interne evaluering fra juni 2023 af Witkowski et al. blev anvendt som referenceramme for vurderingen af Witkowski-kohorten[2].

2.6 Syntesetilgang

Resultaterne er grupperet efter fysiologisk system (ADME, kardiovaskulær, glykæmisk/inkretin, tarmmikrobiom, oral, andet). Inden for hvert afsnit præsenteres data fra humane forsøg først, efterfulgt af observationel/MR-evidens, efterfulgt af mekanistisk understøttelse. Evidensstyrken karakteriseres kvalitativt som stærk / moderat / begrænset / modstridende på baggrund af konsistens, præcision og direkte relevans.

3. Resultater

Figur 1. PRISMA-flowdiagram over studier

Figur 1. Identifikation, screening, egnethed og inklusion for den systematiske evidenssyntese om erythritol og human sundhed, 2020–2026. Antallet afspejler poster fundet via kombinerede akademiske og web-/regulatoriske søgevektorer efter dubletfjernelse og emnescreening. Syntesen prioriterer interventionelle humane forsøg, prospektive kohorte-/MR-studier, mekanistisk in vitro/in vivo-arbejde, der direkte modellerer human eksponering, samt regulatoriske udtalelser (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Oversigt over inkluderet evidens

Ud af de 42 inkluderede poster er 21 humane forsøg eller observationsstudier (14 interventionelle, 7 kohorte/nested case-kontrol/MR), 11 er mekanistiske in vitro / in vivo-studier, 6 er narrative eller systematiske reviews (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024), og 4 er regulatoriske dokumenter eller evalueringer (EFSA 2023, FDA 2023-memo, WHO 2023-retningslinje + WHO systematisk review)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Tabel 1. Centrale humane interventionelle og observationsstudier (2020–2026)

Tabel 2. Centrale mekanistiske studier (in vitro / in vivo) med direkte relevans for human eksponering

3.2 Absorption, distribution, metabolisme og ekskretion

ADME-profilen på tværs af studier fra 2020–2026 er stabil og i overensstemmelse med evidensgrundlaget fra før 2020. Omtrent 60–90% af en indtaget dosis absorberes hurtigt i tyndtarmen, med maksimale plasmakoncentrationer 60–90 minutter efter indtagelse; der er utilstrækkelige data til pålideligt at estimere en eliminationshalveringstid[20]. Absorptionen er dosisafhængig og mætbar, og en lille, men målelige andel af erythritol omdannes til erythronat på en dosisafhængig måde; xylitol deler ingen af disse egenskaber — dets absorption er minimal, og det danner ikke erythronat[30]. EFSA's reevaluering fra 2023 bekræftede den samme profil: erythritol absorberes let, metaboliseres delvist til erythronat og udskilles i øvrigt uændret i urinen[1]. Omtrent 80–90% af en indtaget dosis genfindes i urinen inden for 24–48 timer, og den uabsorberede fraktion undergår ikke fermentering i tyktarmen i væsentligt omfang i klassiske humane studier[2].

Den farmakokinetiske adfærd af en “typisk” ketogen portion er den afgørende kvantitative observation i interventionslitteraturen. Witkowskis PK-pilotstudie (n=8) og replikationen fra 2024 (n=10 pr. arm) viste begge, at en enkelt oral bolus på 30 g giver en >1000-fold akut stigning i plasma-erythritol, fra ca. 3.75 μmol/L ved baseline til ca. 6480 μmol/L (interval 5930–7300), som derefter forbliver over baseline i mere end to dage[3, 6]. De observerede plasmakoncentrationer overstiger langt det interval på 4.5–45 μmol/L, hvor trombocytaktiveringsfænotyper blev induceret i Witkowskis oprindelige in vitro-eksperimenter[2]. Dette er kritisk, fordi det betyder, at en enkelt dåse af en keto-drik genererer cirkulerende erythritolniveauer, der opretholdes over in vitro-tærsklerne for trombocytaktivering i ca. 48 timer; en forbruger, der indtager én sådan drik om dagen, opretholder derfor en kronisk forhøjet plasmapool, ikke en forbigående stigning.

Endogen syntese

Hootman et al. (2017) påviste, at erythritol syntetiseres endogent fra glucose via pentosefosfatvejen, og at cirkulerende erythritol ved baseline var 15-fold højere hos førsteårsstuderende på universitetet, som efterfølgende udviklede central adipositas, og 21-fold højere hos dem med forhøjet HbA1c[21]. Ortiz og kolleger viste i humane A549-lungeceller, at endogen syntese kræver transketolase (TKT, ikke-oxidativ PPP) og sorbitoldehydrogenase (SORD), at G6PD (oxidativ PPP) er undværlig, og at både kemisk oxidativt stress og konstitutiv NRF2-aktivering opregulerer erythritolproduktionen[37]. Maastricht-studiet udvidede biomarkørtolkningen til hepatisk lipid: 24-timers urin-erythritol var associeret med et højere intrahepatisk lipidindhold, hvorimod genetisk prædikteret erythritol ikke var — hvilket taler for, at det er selve PPP, og ikke erythritol i sig selv, der driver associationen[41]. Flad et al. (2025) rapporterede, at alder (ikke BMI, glucose eller insulin) er den dominerende prædiktor for fastende plasma-erythritol i et tværsnit, og at vægttab induceret af bariatrisk kirurgi reducerer fastende erythritol proportionelt med ændringen i BMI[42].

Den praktiske implikation forplanter sig gennem resten af denne syntese: fastende cirkulerende erythritol er en sammensat biomarkør for kostindtag, endogen PPP-drevet syntese (som opreguleres af hyperglykæmi og af oxidativt stress) og renal clearance-effektivitet. Enhver observationel association med kardiovaskulære udfald, som mangler data for kostindtag samt justering for nyrefunktion, kan ikke entydigt tilskrive risikoen til selve sødemidlet[2].

3.3 Kardiovaskulære outcomes

Dette er det afsnit, hvor litteraturen fra 2020–2026 præsenterer det mest kvantitative signal og den mest omdiskuterede kausale tolkning.

3.3.1 Observationel epidemiologi

Witkowski et al.’s opdagelseskohorte fandt, at cirkulerende erythritol hos 1,157 patienter, der gennemgik en hjerterisikovurdering, var associeret med en treårig MACE-risiko; to målrettede valideringskohorter (USA n=2,149 og Europa n=833) viste Q4-vs-Q1 justerede hazard ratios på henholdsvis 1.80 (95% CI 1.18–2.77) og 2.21 (1.20–4.07) efter justering for alder, køn, diabetes, hypertension, kolesterol, triglycerider og rygning[3]. I Nurses' Health Study's indlejrede case-kontrol-studie (762 incidente CHD-tilfælde, 762 kontroller) var den relative risiko for CHD i øverste versus nederste kvartil for baseline plasma-erythritol 1.55 (1.13–2.14) efter justering for kostkvalitet, livsstil og adipositas; tilføjelse af diabetes til modellen svækkede RR til 1.21 (0.86–1.70), mens mannitol/sorbitol-RR på 1.42 (1.05–1.91) forblev signifikant uafhængigt af diabetes[8]. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-studiet — en prospektiv kohorte på 4,006 ældre voksne uden prævalent CVD ved besøg 5, fulgt i en median på 8.4 år — viste, at både erythritol og dets downstream-metabolit erythronat var signifikant associeret med HF-hospitalisering, HFpEF, CV-død og total mortalitet; erythronat var yderligere associeret med CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), slagtilfælde (1.40, 1.08–1.83) og HFrEF (1.38, 1.09–1.74); diabetesstatus modificerede ikke disse associationer[7]. De sekundære analyser fra POUNDS Lost koblede baseline plasma-erythritol til hyperinsulinæmi og HOMA-IR, og diætinducerede reduktioner i plasma-erythritol ved 6 måneder og 2 år til ledsagende reduktioner i fastende insulin og HOMA-IR, såvel som forbedringer i 10-årige ASCVD-risikoscores og apoCIII-holdige aterogene lipidsubfraktioner[28, 29].

To systematiske forbehold gør sig gældende ved fortolkningen. For det første blev prøverne i Witkowski US-kohorterne indsamlet i 2001–2007, før erythritol i vid udstrækning blev tilsat til føde- og drikkevarer, hvorfor målt erythritol her er domineret af endogen syntese, ikke af indtag[2]. For det andet målte ingen af disse kohorter erythritolindtaget fra kosten. I Nurses' Health Study svækkede justering for diabetes CHD-signalet for erythritol (men ikke for mannitol/sorbitol), hvilket er i overensstemmelse med, at erythritol delvist fungerer som en markør for dysglykæmi[8]. FDA-memorandummet påpegede også, at der ikke blev justeret for nyrefunktion — den dominerende eliminationsvej — i Witkowski-kohorterne, og at punktestimatet for MACE var numerisk forhøjet i eGFR<60-subgruppen, omend ikke statistisk signifikant forskelligt fra eGFR≥60-subgruppen på grund af et lille n[2].

3.3.2 Mendelsk randomisering

Tre MR-studier er uenige. Khafagy et al. (2023) anvendte instrumenter af europæisk herkomst på tværs af tre kohorter med erythritolmåling og fandt ingen understøttende beviser for, at øget erythritol øger CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23), men rapporterede i stedet svagt bevis for en BMI-sænkende effekt (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ i ét instrument)[9]. Sun et al. (2025) fandt ved brug af 60 SNP'er og FinnGen-outcomes signifikante associationer mellem genetisk prædikteret erythritol og koronar hjertesygdom (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) samt iskæmisk slagtilfælde (OR 1.157, 1.135–1.179), hvilket var konsistent på tværs af sensitivitetsanalyser; DVT var indikativ (OR 1.117); VTE og PE viste inkonsistent retning og signaler om horisontal pleiotropi[10]. Fan et al. (2025) rapporterede lignende positive IVW-associationer med CHD, MI og slagtilfælde og ingen effekt på HF og diabetes[11].

Den mest parsimoniske fortolkning af denne divergens er, at MR-instrumenter for erythritol fanger den endogene, PPP-koblede komponent af plasma-erythritol snarere end eksponering fra kosten[21, 37]. To af de tre MR-analyser anvender FinnGen-outcomes på et herkomstmatchet europæisk instrumentsæt og når frem til samstemmende positive resultater[10, 11], men Khafagy-analysen henter sine instrumenter fra en anden kombination af kohorter og peger på en fænotype (lavere BMI), der er inkonsistent med en kausal aterogen mekanisme[9]. MR-evidensen bør derfor tolkes som understøttelse af en genetisk-metabolisk association med vaskulær sygdom, som ikke mekanistisk er blevet afkoblet fra den underliggende PPP-dysregulering.

3.3.3 Interventionelle humandata vedrørende trombocytreaktivitet

Det absolut stærkeste nye datapunkt i 2020–2026-korpuset er Witkowski et al.’s prospektive interventionsstudie fra 2024 (NCT04731363). Ti raske frivillige fik hver enten 30 g erythritol eller 30 g glucose. Erythritol øgede plasmakoncentrationen til 6480 (5930–7300) μmol/L mod 3.75 (3.35–3.87) μmol/L i glucosearmen (p < 0.0001) og fremkaldte akutte, stimulusafhængige stigninger i trombocytaggregation på tværs af alle testede agonister og doser. Erythritol øgede også den stimulusafhængige frigivelse af dense-granula-markøren serotonin (p < 0.0001 for TRAP6-agonist; p = 0.004 for ADP) og α-granula-markøren CXCL4 (p < 0.0001 for TRAP6; p = 0.06 for ADP). Glucose udløste ingen signifikante ændringer i serotonin eller CXCL4[6]. Forfatterne konkluderer, at ”en diskussion af, hvorvidt erythritol bør reevalueres som et fødevaretilsætningsstof med betegnelsen Generally Recognized as Safe, er berettiget”[6]. Det mekanistiske supplement i mus — en FeCl₃-induceret carotis-skademodel — viste, at erythritol ved 25 mg/kg reducerede tiden til koageldannelse signifikant, omend ved cirkulerende koncentrationer (~290 μM), der var højere end dem, der blev observeret i observationskohorterne[2]. FDA's samtidige gennemgang accepterede resultatet vedrørende trombocytreaktivitet som metodologisk solidt, men bemærkede, at trombocytaktivering og koagulation er multifaktorielle, og at ikke alle relevante modificerende faktorer kan kontrolleres i disse designs[2].

For en flebologisk orienteret læser er de to vigtigste træk ved dette datasæt: (i) effekten optræder ved doser, som ketogene forbrugere rutinemæssigt indtager[6], og (ii) det biokemiske fodaftryk (dense-granula-serotoninfrigivelse + α-granula-CXCL4-frigivelse) er specifikt i overensstemmelse med det arterielle trombosemønster, som Witkowskis kohorteresultater påpegede[3, 6], og ikke med ren venøs staserelateret koagulation.

3.3.4 Cellulære og molekylære mekanismer

To kategorier af mekanistiske fund er dukket op siden 2020. For det første endotheliale og cerebrovaskulære effekter. Berry et al. (2025) eksponerede humane cerebrale mikrovaskulære endothelceller for 6 mM erythritol — den koncentration, der genereres af en enkelt oral bolus på 30 g i de interventionelle PK-studier — i tre timer og observerede en næsten fordoblet produktion af reaktive iltarter (204 ± 32% mod 105 ± 4%; p ikke rapporteret, men angivet som signifikant), en kompensatorisk opregulering af SOD-1 (332 mod 215 AU; p = 0.002) og katalase (30.9 mod 24.4 AU; p = 0.002), nedsat phosphoryleret eNOS ved Ser1177 (51.5 mod 81.1 AU; p = 0.009) samt en lavere netto-NO-produktion (5.7 mod 7.4 mol/L)[16]. Dette giver en potentiel kandidatmekanisme for det iskæmiske slagtilfældesignal, som adskiller sig fra den perifere trombocytaggregationsmekanisme. I modstrid hermed viste det ældre studie af Boesten et al. (2013) i generiske humane endothelceller, at erythritol under normale 7 mM glucosebetingelser stort set var inert, men under 30 mM hyperglykæmi beskyttede det endothelcellerne mod død og reverserede den transkriptomiske forstyrrelse[36]. De two fund er ikke nødvendigvis uforenelige: erythritol kan udvise en hormetisk responsprofil, hvis fortegn afhænger af det oxidative baggrundsmiljø i målendothelet (systemisk hyperglykæmisk endothel vs. cerebralt mikrovaskulatur under euglykæmi).

For det andet makrofagpolarisering. Alamri et al. (2021) viste, at erythritol drev THP-1-makrofager mod en proinflammatorisk M1-fænotype (øget CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), reducerede M2-markører (mannosereceptor CD206) og øgede ROS, cytosolisk Ca²⁺-overbelastning, G1-cellecyklusarrest samt nekroptose[17]. Dette er i overensstemmelse med en proinflammatorisk baggrund, mod hvilken trombocyt- og endothelfænotyperne kunne summere sig, omend koncentrationen og varigheden blev mindre stringent kortlagt i forhold til human PK.

Det mekanistiske billede er således internt kohærent for det arterielle/cerebrale vaskulære signal, men endnu ikke endeligt fastlagt: en interventionelt påvist trombocytaktiveringseffekt[6], en plausibel cerebral-endothelial oxidativ stressmekanisme[16] og et proinflammatorisk makrofagsignal[17], som alle optræder ved koncentrationer, der opnås ved et enkelt indtag på 30 g.

3.4 Glykæmiske, insulinæmiske og kropsvægtmæssige effekter

Erythritol har ingen betydningsfuld akut effekt på blodsukker eller insulin, fordi det absorberes og udskilles uændret. Hvor kliniske forsøg har undersøgt kroniske effekter, er billedet, at erythritol hverken skader eller tydeligt gavner glukosehomøostasen hos mennesker over tidsrammer på uger til måneder. I Bordiers 5-ugers parallelle RCT (n=42 voksne med svær overvægt, 36 g/d erythritol, 24 g/d xylitol eller kontrol) var der ingen statistisk signifikant effekt på pulsbølgehastighed, abdominalt fedt, blodlipider, glukosetolerance, urinsyre, leverenzymer eller kreatinin; den gastrointestinale tolerance blev rapporteret som god, bortset fra enkelte diarré-relaterede symptomer[12]. Bordier et al. (2021) havde på lignende vis vist, hos 46 voksne med svær overvægt, at 5–7 ugers indtagelse af 12 g × 3/dag erythritol ikke påvirkede den intestinale glukoseabsorption[13].

Akutte mekanistiske forsøg viser konsekvent tarmhormoneffekter med relevans for appetitregulering. Oralt administreret erythritol (50 g) udløser en signifikant frigivelse af CCK, GLP-1 og PYY sammenlignet med vand, forsinker ventrikeltømningen og øger mæthedsfornemmelsen – og vigtigst af alt sker dette uafhængigt af T1R2/T1R3-sødesmagsreceptoren[14]. I en kontrolleret crossover-måltidstest reducerede 50 g erythritol det efterfølgende ad libitum-energiindtag sammenlignet med sukrose, sucralose eller vand og øgede CCK[15]. Et mindre pilotstudie fandt, at en erythritolsødet drik undertrykte ghrelin mere end en iso-sød aspartamdrik[33]. Silina et al. (2026) rapporterede, at hos voksne med klasse I–II adipositas øgede 75 g erythritol ikke glukose eller insulin, men øgede GLP-1 efter 120 minutter (p = 0.0017) og reducerede den maksimale postprandiale glukose ved samtidig indgivelse med sukrose[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021) tilføjede den neuroimaging-baserede observation, at erythritol inducerede en stigning i CCK og PYY, stort set ingen effekt havde på glukose eller insulin, og frembragte ændrede konnektivitetsmønstre i hjernens netværk på trods af ikke at øge det hypothalamiske regionale cerebrale blodflow (i modsætning til xylitol, som gjorde)[34].

Disse akutte effekter er reelle og reproducerbare, men har ikke resulteret i påviseligt vægttab i det eneste længerevarende forsøg (5 uger), der målte dette hos mennesker med svær overvægt[12]. Studier i gnavere stemmer overens med dette nulresultat: Kronisk erythritol-supplementering hos hanner af C57BL/6J-mus med 40 g/kg foder på tværs af fire eksperimenter producerede en 40-fold stigning i plasma-erythritol, men ingen signifikant effekt på kropsvægt, kropssammensætning eller glukosetolerance[22].

For den ketogene forbrugergruppe er det operationelt vigtige punkt, at erythritol er glykæmisk inert hos mennesker over de undersøgte varigheder – hvilket understøtter dets anvendelse som sukkererstatning ved diabetes – men det samme interventionsstudie, der dokumenterer trombocytaktivering ved 30 g, er også det studie, der dokumenterer den akutte stigning i plasma; de to effekter er uadskillelige ved de doser, som ketogene forbrugere faktisk indtager[6].

3.5 Gastrointestinal tolerance og den nye EFSA ADI

Den dominerende, velkarakteriserede bivirkning ved erythritol hos mennesker er osmotisk diarré ved højere enkeltdoser. EFSA's reevaluering fra 2023 identificerede en nedre grænse for no-observed-adverse-effect level (NOAEL) for diarré på 0,5 g/kg kropsvægt og fastsatte det acceptable daglige indtag til denne værdi — 0,5 g/kg bw pr. dag, dvs. ca. 35 g/dag for en voksen på 70 kg[1]. Afgørende er det, at EFSA's vurdering af kosteksponering konkluderede, at akut og kronisk indtag i 95- og 99-percentilen hos børn (742 mg/kg bw/dag kronisk) og unge (1532 mg/kg bw/dag kronisk; op til 3531 mg/kg bw pr. måltid akut i 99-percentilen) allerede overstiger denne ADI, således at personer med et højt indtag kan være i risiko for bivirkninger[1]. EFSA afviste desuden at give dispensation fra den obligatoriske advarselsmærkning om lakserende virkning[1]. Dette er den første kvantitative ADI for erythritol i nogen større jurisdiktion og repræsenterer en væsentlig stramning af den tidligere status som ”ADI not specified”.

Mekanismen er osmotisk: uabsorberet erythritol, der når tyktarmen, trækker vand ind i lumen, og selvom den humane tyktarmsmikrobiota ikke fermenterer erythritol mærkbart i klassiske humane studier, viser nyere ex vivo-arbejde med moderne SIFR®-metoder et beskedent butyratdannende fermenteringsmønster ved fysiologisk relevante doser[2, 39]. I dyreforsøg kan tarmmikrobiotaen (specifikt Enterobacteriaceae / E. coli, der udnytter phosphotransferase-system-pathways) nedbryde sorbitol og undertrykke sorbitol-induceret diarré, hvilket tyder på, at interindividuel variation i polyoltolerance delvist er mikrobiota-afhængig — en mekanisme, der sandsynligvis kan generaliseres til erythritol ved doser, der overvælder absorptionen i tyndtarmen[43].

3.6 Tarmmikrobiom og intestinale effekter

Erythritol absorberes i vid udstrækning i tyndtarmen og når derfor kun tyktarmen i begrænsede mængder; klassiske humane studier konkluderede, at det stort set ikke fermenteres[2]. Litteraturen fra 2020–2026 er mere nuanceret. Ex vivo SIFR®-eksperimenter med humant fæcesmikrobiota fra raske voksne og voksne med type 2-diabetes viste, at erythritol øgede butyratproduktionen signifikant mellem 24 og 48 timer og berigede Eubacteriaceae og Barnesiellaceae, hvilket tyder på et beskedent præbiotisk-lignende signal[39]. Seo et al. (2025) viste i mus, at et kortvarigt forbrug af erythritol inducerede tuft- og bægercellehyperplasi og øgede Lgr5+ intestinal stamcelleaktivitet via et mikrobiota-afhængigt acetatsignal på en Trpm5-uafhængig måde[40]. Kawano et al. (2021) rapporterede, at erythritol lindrede inflammation i tyndtarmen og forbedrede glukosetolerancen hos mus på en fedtrig kost, hvilket var associeret med øgede kortkædede fedtsyrer og ILC2/ILC3-ekspansion[38]. Over for disse gunstige resultater viste Jiang et al. (2023), at erythritol i DSS-induceret akut colitis hos mus forværrede tarminflammation, fremmede M1-makrofagpolarisering, øgede tarmpermeabilitet og inducerede angstlignende adfærd[18]. Fundet af colitis-forværring opfordrer til forsigtighed hos forbrugere med aktiv inflammatorisk tarmsygdom, men der findes endnu ikke et direkte humant modstykke.

Et klinisk review fra 2023 af lav- og kaloriefrie sødestoffer på tarmmikrobiotaen konkluderede, at det lille antal polyolforsøg (hovedsageligt xylitol) viser præbiotisk-lignende effekter, men lider under begrænsninger i dosis, varighed og stikprøvestørrelse, hvilket begrænser pålideligheden[44].

3.7 Effekter på oral sundhed

Den odontologiske litteratur udgør den mest ensartede, gunstige mængde evidens for erythritol i reviewperioden. In vitro hæmmer både erythritol og xylitol væksten af Streptococcus mutans og Streptococcus sobrinus på en dosisafhængig måde uden baktericid virkning[45]; erythritol og xylitol hæmmer, både tilsammen og hver for sig, vækst og biofilmdannelse i et panel af kariogene arter, herunder kliniske mutans-streptokok-isolater[46]; og i pædiatriske biofilmanalyser af kliniske isolater reducerede erythritol (5%) biofilmmasse og kolonital på både komposit- og glasionomer-restaureringsmaterialer, med den største hæmning på glasionomer, hvorimod saccharose og xylitol understøttede biofilmdannelse på de samme materialer[47]. Kliniske undersøgelser af plak-pH hos børn fandt, at erythritol, xylitol og mogrosid ikke sænkede dental plak-pH hos hverken caries-aktive eller caries-frie børn, mens palatinose sænkede pH på et niveau, der var sammenligneligt med saccharose[48]. Yokoi et al. (2023) viste, at kronisk tilførsel af 5% erythritol i drikkevandet undertrykte markører for senescens i gingivalt væv (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) hos aldrende mus og i senescens-inducerede humane gingivale fibroblaster[49]. Et systematisk review af kliniske mikrobiologiske forsøg med tyggegummi eller slik indeholdende xylitol og erythritol (Söderling & Pienihäkkinen 2020) identificerede kun ét erythritol-studie, der opfyldte inklusionskriterierne, hvilket ikke viste nogen konsistent effekt på mutans-streptokok-niveauer, hvorfor den humane evidens for dentalt forbrug af erythritol-tyggeprodukter er sparsom sammenlignet med xylitol[50].

Professionel erythritol-air-polishing inden for implantatodontologi hviler på et langt fastere fundament. Delucchi et al. (2024) gennemgik 15 komparative studier og konkluderede, at erythritol-air-polishing er signifikant mere effektivt til biofilmreduktion end ultralydsdepuration med PEEK-spidser, glycin-air-polishing eller koldt atmosfærisk plasma, uden at beskadige implantatoverflader eller peri-implantære væv[19]. Nyere reviews præsenterer erythritol som en økologisk modulator af det orale mikrobiom, der forstyrrer biofilmdannelse og syreproduktion uden at virke baktericidt[51].

3.8 Andre systemer

Erythritol er blevet evalueret som en topikal hæmmer af aksillær bakterieflora og -lugt[52], men det humane datasæt er lille og falder uden for rammerne af dette reviews PICOS. Gnavermodeller for T2D, der sammenlignede erythritol og xylitol som kosttilskud på 5%, 10% og 20%, fandt, at begge forbedrede glukosetolerance, β-celle-morfologi, dyslipidæmi og redox-ubalance, hvor xylitol konsekvent havde større effekter end erythritol på antidiabetiske endepunkter[53].

4. Risiko for bias og evidensens sikkerhed

Interventionelle data.

De to Witkowski-studier (2023 PK n=8; 2024 trombocytaggregation n=10 pr. arm) er præregistrerede, prospektivt designede og anvender passende blindede trombocytfunktionstests, men er små[3, 6]; det 5-ugers Bordier-RCT (n=42) er præregistreret og tilstrækkeligt blindet, men har statistisk styrke til vaskulære endepunkter snarere end trombocytfænotyper[12]. Sikkerheden er moderat for akutte PK- og trombocytaktiveringseffekter ved 30 g, moderat for neutrale glykæmiske effekter og effekter på vaskulær funktion ved 24–36 g/dag over 5 uger hos voksne med svær overvægt, og begrænset for eventuelle påstande om vægttab.

Observationelle data.

Witkowski-kohorterne, Nurses' Health Study og ARIC er store, veladjudicerede og anvender valideret LC-MS/MS erythritol-kvantificering; den fælles systematiske svaghed er fraværet af målt erythritolindtag via kosten og, i Witkowski-kohorterne, manglende justering for nyrefunktion[2]. Sikkerheden for en association mellem cirkulerende erythritol og uønskede CV-hændelser er stærk; sikkerheden for, at et erythritolindtag via kosten driver denne association, er begrænset.

Mendelsk randomisering.

To ud af tre MR-studier støtter en kausal sammenhæng med CHD og iskæmisk apopleksi; ét gør ikke. Alle tre er underlagt den samme bekymring vedrørende instrument-validitet (SNPs kan være proxy for endogen PPP-drevet erythritol-syntese snarere end eksponering via kosten), og der er påvist horisontal pleiotropi for venøse fænotyper[10]. Sikkerheden er modstridende.

Mekanistiske data.

Berrys fund vedrørende cerebral-endotelialt oxidativt stress og Alamris fund vedrørende M1-makrofagpolarisering anvender enkelte cellelinjer og korte eksponeringer, men ved fysiologisk opnåelige koncentrationer[16, 17]. Sikkerheden er moderat for en sandsynlig mekanisme, men begrænset for dens kvantitative bidrag til humane vaskulære hændelser.

Regulatorisk overensstemmelse.

EFSA's numeriske ADI-udledning er transparent og følger en veletableret NOAEL-for-diarré-tilgang; FDA's memorandum er en forsvarlig kritik af Witkowskis observationelle kæde; WHO's retningslinje er en betinget folkesundhedsanbefaling og ikke en toksikologisk revurdering[1, 2, 4].

5. Diskussion

Litteraturen fra 2020–2026 understøtter fem sikre konklusioner og efterlader ét centralt spørgsmål uafklaret.

• (i) En oral dosis på 30 g — som rutinemæssigt indtages via enkelte portioner af ketogene og "sukkerfrie" drikkevarer — øger plasma-erythritol >1000-fold over baseline og inducerer akut, dosisafhængig trombocytaktivering samt øget frigivelse af tætte og α-granula hos raske frivillige[6].
• (ii) Endogen syntese via pentosefosfat-vejen betyder, at fastende cirkulerende erythritol delvist afspejler metabolsk og oxidativ status snarere end indtag, og dette er i sig selv tilstrækkeligt til at skabe en MACE–erythritol-association i kohorter med forhøjet kardiometabolsk risiko, uafhængigt af enhver effekt af erythritol fra kosten[20, 21, 37].
• (iii) EFSA's nye ADI på 0.5 g/kg bw/day overskrides ved realistiske scenarier med højt indtag hos børn og unge, hvorfor gastrointestinal tolerance ikke blot er et spørgsmål om, at "enkelte forbrugere får diarré", men udgør en formel regulatorisk grænse[1].
• (iv) Erythritol er glykæmisk og insulinæmisk inert over uger til måneder hos voksne med svær overvægt, men der er ikke påvist nogen reproducerbar vægttabsfordel i kliniske forsøg af tilstrækkelig varighed, og WHO fraråder nu ikke-sukker-sødestoffer til vægtkontrol på befolkningsniveau[4, 12].
• (v) Professionel (ikke diætisk) erythritol-air-polishing er en sikker og effektiv klinisk modalitet til fjernelse af biofilm fra titaniumimplantater[19].

Det uafklarede centrale spørgsmål er, om de akutte protrombotiske og endoteliale signaler, der fremkaldes af doser på 30 g, reelt fører til incident MACE på befolkningsniveau, når kostindtaget måles nøjagtigt. Alle nuværende kohortedatasæt mangler data for erythritol-indtag via kosten[2]; MR-litteraturen er uenig[9–11]; og der eksisterer ingen langsigtede randomiserede kardiovaskulære endepunktsstudier.

Implikationer for det ketogene og flebologisk relevante kliniske publikum. To operationelle fortolkninger kan udledes af det nuværende datagrundlag. For det første: Ved lav, tilfældig eksponering — frugt, lejlighedsvise fermenterede fødevarer, ét enkelt lille "sukkerfrit" produkt om ugen — giver evidensen intet grundlag for bekymring inden for rammerne af EFSA's ADI. For det andet: Ved en typisk ketogen eksponering — flere daglige portioner af erythritol-sødede drikkevarer, is og bageblandinger på i alt 30–100 g/dag — opretholder forbrugeren kronisk forhøjet plasma-erythritol over tærskelværdierne for in vitro-trombocytaktivering, og intet klinisk forsøg har påvist, at dette er sikkert over en årrække. For patienter med præeksisterende aterotrombotisk risiko, tidligere venøs tromboemboli, cerebrovaskulær sygdom eller systemiske oxidative stresstilstande (fremskreden CKD, ukontrolleret T2D) er den forsigtige tolkning, at erythritol i disse doser foreløbigt bør undgås i afventning af langsigtede randomiserede endepunktsdata. Dette er i overensstemmelse med WHO's retningslinjer fra 2023, EFSA's skærpede ADI og FDA's eget memorandum, der opfordrer til kontrollerede humane studier for at skelne biomarkør fra driver[1, 2, 4].

6. Begrænsninger ved denne syntese

Dette er en hurtigt udført, kvalitativ syntese foretaget af en enkelt reviewer uden prospektiv PROSPERO-registrering og uden uafhængig duplikatscreening. Sprogdækningen var primært engelsk (en russisk kilde i oversættelse[32]). Kvantitativ metaanalyse blev ikke forsøgt, da heterogenitet i resultater på tværs af interventionsstudier udelukkede pooling. Grå litteratur blev udvalgt selektivt (EFSA, FDA, WHO), og industriens indsendelser til GRAS-anmeldelser blev ikke indhentet individuelt. Publikationsbias i den mekanistiske litteratur er sandsynlig: nul-resultater vedrørende trombocytreaktivitet, endotelfunktion eller tarminflammation kan være underrepræsenterede. Endelig behandler oversigten ikke pædiatriske resultater i dybden ud over EFSA's eksponeringsvurdering[1]; den pædiatriske population på ketogen diæt (epilepsi, glucose-transporter-defektsyndrom) kræver en dedikeret oversigt.

7. Konklusioner

Mellem 2020 og 2026 skiftede evidensgrundlaget for erythritol fra en konsensus om uforbeholden sikkerhed til en mere differentieret position: entydig evidens for gastrointestinal tolerance ved lave doser og glykæmisk inerti[1, 12], akutte farmakologiske effekter på trombocytreaktivitet og cerebral endotelfunktion ved doser, som ketogene forbrugere rutinemæssigt indtager[6, 16], robuste observationelle associationer med kardiovaskulære hændelser, som i det mindste delvist er konfunderet af endogen PPP-drevet syntese[3, 7, 20], modstridende evidens fra Mendelsk randomisering[9, 10], og en ny numerisk EFSA ADI på 0.5 g/kg bw/day[1]. Der er ikke rapporteret nogen langsigtede randomiserede outcomestudier. Den forsvarlige kliniske holdning er, at erythritol er sikkert ved lav, tilfældig eksponering gennem kosten og som en professionel dental modalitet[19], usikkert ved et vanemæssigt højt dagligt indtag, som er typisk for ketogene produktmønstre, og specifikt markeret med henblik på yderligere undersøgelse hos personer med præeksisterende aterotrombotisk, cerebrovaskulær eller venøs tromboembolisk risiko.