Erytritol og human helse, 2020–2026: En systematisk evidenssyntese i PRISMA-stil

Utarbeidet for: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — Ph.D.-kandidat i medisinske vitenskaper (flebologi). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polen.

Rapporteringsstandard: denne narrative syntesen følger de strukturelle konvensjonene i PRISMA 2020-erklæringen (identifisering, screening, egnethet, inkludering), men presenteres som en kvalitativ evidenssyntese, ikke en metaanalyse, fordi heterogenitet i utfall og det lave antallet intervensjonsstudier utelukker sammenslått effektestimering.

Strukturert sammendrag

Bakgrunn.

Erythritol er en fire-karbon polyol godkjent som et næringsmiddeladditiv (E 968), hvis globale kostholdsbruk har ekspandert gjennom veksten av ketogene, lavkarbo- og diabetiske produktkategorier[1, 2]. En metabolomikkstudie fra 2023 som kobler sirkulerende erythritol til alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE)[3], og en EFSA-reevaluering fra 2023 som fastsatte et numerisk akseptabelt daglig inntak (ADI) på 0.5 g/kg bw/day[1], har gjenåpnet spørsmålet om human sikkerhet.

Målsetting.

Å systematisk konsolidere fagfellevurdert klinisk, mekanistisk og regulatorisk evidens publisert mellom 2020 og 2026 om de fysiologiske effektene av erythritol hos mennesker, med kvantitativ ekstraksjon av eksponerings-respons-sammenhenger og en eksplisitt risk-of-bias-vurdering.

Metoder.

Søk i PRISMA-stil på tvers av Elicits akademiske indeks og målrettet innhenting fra nett/regulatoriske myndigheter (EFSA, FDA, WHO/JECFA); 224 poster identifisert, 42 inkludert etter screening. Studiekarakteristika ble tabellert; evidensens pålitelighet ble vurdert narrativt (GRADE-informert). Regulatoriske forankringspunkter er EFSA-reevalueringen fra 2023[1], FDAs interne gjennomgang av Witkowski et al. fra 2023[2], og WHOs retningslinje for ikke-sukker-søtstoffer fra 2023 pluss dens systematiske oversikt[4, 5].

Hovedfunn.

• En enkelt oral bolus på 30 g øker plasma-erythritol >1000-fold og forsterker akutt plateaggregasjon og frigjøring av tette/α-granuler hos friske frivillige[6].
• Observasjonelle kohorter (Witkowski 2023 oppdagelseskohort + to valideringskohorter, ARIC, Nurses' Health Study) assosierer konsistent sirkulerende erythritol med insident MACE, koronar hjertesykdom, iskemisk hjerneslag, sykehusinnleggelse for hjertesvikt og total dødelighet[3, 7, 8].
• Mendelsk randomisering er inkonsistent: MR hos personer med europeisk herkomst viser ingen kausal sammenheng og til og med en liten BMI-reduserende effekt[9]; to FinnGen-baserte MR-studier støtter kausale effekter på CHD og iskemisk hjerneslag[10, 11].
• EFSA reduserte statusen for erythritol fra «ADI ikke spesifisert» til 0.5 g/kg bw per day og avslo unntak fra advarselen om lakserende effekt; realistiske høyinntaksscenarioer hos barn og ungdom overskrider denne ADI-en[1].
• Erythritol er glykemisk inert og farmakologisk inaktivt på insulin over 5–7 uker hos voksne med fedme[12, 13], men induserer akutt frigjøring av GLP-1, PYY og CCK og reduserer påfølgende ad libitum energiinntak[14, 15].
• I cerebralt mikrovaskulært endotel in vitro vil 6 mM erythritol (≈ 30 g dose) tilnærmet doble reaktive oksygenforbindelser og redusere fosforylert eNOS og nitrogenoksidproduksjon[16].
• I immunceller driver erythritol THP-1-makrofager mot en proinflammatorisk M1-fenotype med økt ROS og nekroptose[17]; i en DSS-kolittmodell forverrer det tarminflammasjon og induserer angstlignende atferd[18].
• Profesjonell air-polishing med erythritol er en etablert, sikker og effektiv metode for fjerning av biofilm på titanimplantater[19].

Tolkning.

Litteraturgrunnlaget fra 2020–2026 er kompatibelt med en todelt tolking: (a) lav, tilfeldig kostholdseksponering (frukt, sporadiske sukkerfrie produkter) er trygg innenfor den nye EFSA-ADI-en[1]; (b) vedvarende høydoseeksponering typisk for den ketogene forbrukerprofilen (≥ 30 g per inntak, flere porsjoner per dag) gir akutte farmakologiske effekter på platereaktivitet og cerebralt endotel med ukjent langsiktig betydning[6, 16], i fravær av langsiktige randomiserte utfallsstudier. Det observerte epidemiologiske signalet forklares minst delvis, og muligens helt, av endogen syntese av erythritol fra glukose via pentosefosfatveien (PPP) ved kardiometabolsk sykdom[20, 21], men de akutte intervensjonsdataene for blodplater kan ikke avvises på dette grunnlaget[6].

Registrering

Denne kunnskapsoppsummeringen ble utført for en skreddersydd forskningsforespørsel; ingen protokoll ble registrert a priori.

1. Introduksjon

Erythritol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) er en fire-karbons sukkeralkohol med ≈ 60–70% av søtheten til sukrose og et neglisjerbart kaloribidrag. Det produseres kommersielt ved fermentering av glukose eller sukrose ved bruk av Moniliella pollinis BC eller Moniliella megachiliensis KW3-6, etterfulgt av rensing og tørking, og forekommer naturlig i sopp, fermentert mat (vin, øl, ost, soyasaus) og frukter som druer, fersken og vannmelon[1, 2]. Erythritol produseres også endogent i mennesker fra glukose via pentosefosfatveien, der lever- og nyrevev inneholder de høyeste baselinekonsentrasjonene i musemodeller[2, 22].

Historisk har erythritol blitt ansett som en av de best tolererte polyolene på grunn av sin raske, doseavhengige absorpsjon i tynntarmen (60–90% av den inntatte dosen) og utskillelse i stort sett uendret form i urinen, noe som minimerer osmotiske og fermentative effekter i tykktarmen[2, 20]. Den felles FAO/WHO-ekspertkomiteen for tilsetningsstoffer (JECFA) evaluerte erythritol i 1999 og fastsatte ADI som "ikke spesifisert"; US FDA har ikke stilt spørsmål ved noen GRAS-meldinger; EFSAs uttalelse fra 2015 utvidet bruken til alkoholfrie drikkevarer opptil 1.6% basert på gastrointestinal toleranse[2].

Tre hendelser i 2023 utfordret denne konsensusen. For det første rapporterte Witkowski et al. i Nature Medicine at sirkulerende erythritol var uavhengig assosiert med en treårig risiko for MACE i tre separate hjertekohorter, og at erythritol i fysiologiske konsentrasjoner økte trombocyttaktivering og arteriell trombose in vitro, ex vivo og in vivo[3]. For det andre reevaluerte EFSA erythritol (E 968) og fastsatte en numerisk ADI på 0.5 g/kg kroppsvekt per dag, nektet å frita tilsetningsstoffet fra den obligatoriske advarselsmerkingen om lakserende effekt, og konkluderte med at kosteksponeringsestimater i de høye persentilene allerede overskrider ADI hos barn og unge[1]. For det tredje publiserte WHO en retningslinje som fraråder bruk av ikke-sukkersøtningsmidler for vektkontroll hos voksne eller barn[4].

Populasjonen som er mest eksponert for erythritol på kronisk basis, er den ketogene / lavkarbo- / diabetiske forbrukerkohorten, hvor enkeltporsjoner av "sukkerfrie" drikkevarer, keto-is og bakemikser kan tilføre 30–75 g erythritol per inntak — doser som akutte farmakokinetiske data viser gir en >1000-ganger økning i plasma-erythritol over baselinjen og forblir forhøyet i mer enn to dager[3, 6]. Denne oversiktsartikkelen syntetiserer hva som er kjent og ukjent om de fysiologiske konsekvensene av disse eksponeringene hos mennesker, med den detaljgraden som kreves av en flebologi-nær klinisk målgruppe der trombocyttreaktivitet, endotelfunksjon og utfall knyttet til venøs tromboemboli står sentralt.

2. Metoder

2.1 Protokoll og rapporteringsstandard

Denne syntesen ble utformet og rapportert i samsvar med PRISMA 2020-retningslinjene for identifikasjon, screening, egnethet og inklusjon, tilpasset et skreddersydd mandat for kunnskapssyntese. Dette er en kvalitativ syntese; det ble ikke utført noen kvantitativ metaanalyse da heterogenitet i intervensjonsutfall forhindret sammenslåing. Ingen a priori-protokoll ble registrert i PROSPERO fordi kunnskapsoppsummeringen ble bestilt som en målrettet kunnskapsbrief, og ikke som en formell systematisk oversikt.

2.2 Kvalifiseringskriterier (PICOS)

• Populasjon: mennesker i alle aldre eller uavhengig av metabolsk status; in vitro- / in vivo-studier på pattedyr ble inkludert kun der de direkte belyste en mekanisme som er aktiv ved humane eksponeringsnivåer i kostholdet.
• Intervensjon/eksponering: erythritol (kostinntak eller målt sirkulerende konsentrasjon), i doser som er relevante for humant kosthold.
• Komparator: sukrose, glukose, andre polyoler (xylitol, mannitol, sorbitol, allulose), ikke-nutritive søtstoffer, vann eller placebo.
• Utfall: kardiovaskulære hendelser, trombose og platebiologi, endotelial og cerebrovaskulær funksjon, glykemisk respons og inkretinrespons, kroppsvekt/adipositas, gastrointestinal toleranse og laksativ terskel, tarmmikrobiom, tannhelse/dental biofilm og bivirkninger; sekundære utfall inkluderte ADME-parametere og biomarkører for endogen syntese.
• Studiedesign: RCTs, prospektive og nested kasus-kontroll-kohorter, mendelsk randomisering, systematiske oversikter og metaanalyser, mekanistisk in vitro-/in vivo-arbeid som modellerer fysiologisk eksponering, og vurderinger fra regulatoriske myndigheter (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Tid: primærstudier 2020–2026; sentrale tidligere primærstudier og regulatorisk presedens sitert som kontekst.
• Språk: engelsk (én russiskspråklig studie inkludert i oversettelse for fullstendighetens skyld).

2.3 Informasjonskilder og søkestrategi

Søk ble utført i juli 2026 i den akademiske databasen Elicit (som aggregerer PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv og grå litteratur/akademiske kilder) med parallell, målrettet innhenting av EFSA[1]-, FDA[2]- og WHO-dokumenter[4] fra nett. Åtte litteratursøk ble kombinert med tre nettsøk som dekket: (i) kardiovaskulær/trombotisk risiko ved erythritol; (ii) metabolisme, farmakokinetikk og sikkerhet for erythritol hos mennesker; (iii) gastrointestinal toleranse og dose-respons for erythritol; (iv) glykemisk respons og insulinrespons for erythritol i kliniske studier; (v) erythritol, plate-reaktivitet og MACE-utfall; (vi) effekter av erythritol på karies og tannhelse; (vii) effekter av erythritol på tarmmikrobiomet; (viii) endogen erythritol-syntese via pentosefosfatveien og adipositas; pluss FDA GRAS-evaluering, EFSA-reevaluering og WHOs retningslinjer for ikke-sukkerholdige søtstoffer. Søkefiltre prioriterte publikasjoner fra 2020 og fremover.

2.4 Studieseleksjon og dataekstraksjon

Det ble identifisert 224 poster. Etter fjerning av duplikater (typisk 2–3 oppstrømsdatabaser som indekserte samme publikasjon) ble 168 poster screenet basert på tittel, forfattere og sammendrag. 74 poster ble beholdt for vurdering av egnethet mot PICOS-kriteriene ovenfor, hvorav 42 ble inkludert i den endelige kvalitative syntesen (Figur 1). Data som ble ekstrahert per inkluderte studie var: design, populasjon og utvalgsstørrelse, dose og eksponeringsvarighet, komparator, primære utfall, effektestimater med 95% CIs der dette var rapportert, og begrensninger på studienivå. Der det samme teamet rapporterte den samme studien på tvers av flere publikasjoner — f.eks. Witkowski 2023-oppdagelses-/valideringskohortene pluss PK-pilot[3] og den intervensjonelle replikasjonsstudien på plateaggregasjon fra 2024[6] — ble funnene tabellert én gang og kryssreferert.

2.5 Risiko for bias

Risiko for bias ble vurdert narrativt på studienivå: akutte studier av RCT-type ble evaluert etter studiestørrelse, blinding og preregistreringsstatus; observasjonsstudier etter justering for kjente konfunderende faktorer (særlig diabetes, hypertensjon, dyslipidemi, nyrefunksjon og — der kostinntak var den aktuelle eksponeringen — målt inntak av erythritol); MR-studier etter instrumentstyrke og pleiotropitesting; og mekanistiske studier etter den fysiologiske relevansen av den oppnådde eksponeringskonsentrasjonen. FDAs interne evaluering fra juni 2023 av Witkowski et al. ble brukt som et referanserammeverk for kritikken av Witkowski-kohorten[2].

2.6 Syntesemetode

Funnene er gruppert etter fysiologisk system (ADME, kardiovaskulært, glykemisk/inkretin, tarmmikrobiom, oralt, annet). Innenfor hver seksjon presenteres data fra kliniske studier på mennesker først, etterfulgt av observasjons-/MR-evidens, etterfulgt av mekanistisk bekreftelse. Grad av sikkerhet karakteriseres kvalitativt som sterk / moderat / begrenset / motstridende på grunnlag av konsistens, presisjon og direkthet.

3. Resultater

Figur 1. PRISMA-flytskjema for studier

Figur 1. Identifisering, screening, egnethet og inklusjon for den systematiske kunnskapsoppsummeringen om erytritol og human helse, 2020–2026. Antall gjenspeiler treff hentet via kombinerte akademiske og web-/regulatoriske søkevektorer, etter fjerning av duplikater og emnescreening. Syntesen prioriterer intervensjonelle humane studier, prospektive kohort-/MR-studier, mekanistisk in vitro/in vivo-arbeid som direkte modellerer human eksponering, og regulatoriske vurderinger (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Oversikt over inkludert dokumentasjon

Av de 42 inkluderte oppføringene er 21 humane studier eller observasjonsstudier (14 intervensjonelle, 7 kohort/nestede kasus-kontroll/MR), 11 er mekanistiske in vitro / in vivo-studier, 6 er narrative eller systematiske oversiktsartikler (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024), og 4 er regulatoriske dokumenter eller evalueringer (EFSA 2023, FDA 2023-memo, WHO 2023-retningslinje + WHO systematisk oversikt)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Tabell 1. Sentrale humane intervensjons- og observasjonsstudier (2020–2026)

Table 2. Sentrale mekanistiske studier (in vitro / in vivo) med direkte relevans for human eksponering

3.2 Absorpsjon, distribusjon, metabolisme og ekskresjon

ADME-bildet på tvers av studier fra 2020–2026 er stabilt og i samsvar med kunnskapsgrunnlaget fra før 2020. Omtrent 60–90% av en inntatt dose absorberes raskt i tynntarmen, med maksimale plasmakonsentrasjoner 60–90 minutter etter inntak; det foreligger utilstrekkelige data til å estimere en eliminasjonshalveringstid på en pålitelig måte[20]. Absorpsjonen er doseavhengig og mettbar, og en liten, men målbar andel av erythritol omdannes til erythronate på en doseavhengig måte; xylitol deler ingen av disse egenskapene — dets absorpsjon er minimal og det danner ikke erythronate[30]. EFSAs reevaluering i 2023 bekreftet den samme profilen: erythritol absorberes lett, metaboliseres delvis til erythronate, og utskilles for øvrig uendret i urin[1]. Omtrent 80–90% av en inntatt dose gjenfinnes i urin innen 24–48 timer, og den uabsorberte fraksjonen gjennomgår ikke tykktarmsfermentering i betydelig grad i klassiske humanstudier[2].

Den farmakokinetiske adferden til en «typisk» ketogen porsjon er den sentrale kvantitative observasjonen i intervensjonslitteraturen. Witkowskis PK-pilot (n=8) og replikasjonen fra 2024 (n=10 per arm) viste begge at en enkelt oral bolus på 30 g gir en >1000-fold akutt økning i plasma-erythritol, fra omtrent 3.75 μmol/L ved baseline til rundt 6480 μmol/L (område 5930–7300), som deretter forblir over baseline i mer enn to dager[3, 6]. De observerte plasmakonsentrasjonene overstiger langt området på 4.5–45 μmol/L der fenotyper for plateaktivering ble indusert i Witkowskis opprinnelige in vitro-eksperimenter[2]. Dette er kritisk fordi det betyr at en enkelt boks med en keto-drikk gir sirkulerende erythritol-nivåer som opprettholdes over in vitro-terskler for plateaktivering i omtrent 48 hours; en forbruker som drikker én slik drikk om dagen, opprettholder derfor en kronisk forhøyet plasmapool, ikke en forbigående topp.

Endogenous synthesis

Hootman et al. (2017) fastslo at erythritol syntetiseres endogent fra glukose via pentosefosfatveien, og at sirkulerende erythritol ved baseline var 15 ganger høyere hos førsteårsstudenter som senere utviklet sentral adipositas, og 21 ganger høyere hos dem med forhøyet HbA1c[21]. Ortiz og kolleger viste i humane A549-lungeceller at endogen syntese krever transketolase (TKT, ikke-oksidativ PPP) og sorbitol dehydrogenase (SORD), at G6PD (oksidativ PPP) ikke er påkrevd, og at både kjemisk oksidativt stress og konstitutiv NRF2-aktivering oppregulerer erythritol-produksjonen[37]. Maastricht Study utvidet biomarkørtolkningen til hepatisk lipid: 24-h urin-erythritol var assosiert med høyere intrahepatisk lipidinnhold, men genetisk predikert erythritol var det ikke — noe som taler for at det er selve PPP, og ikke erythritol i seg selv, som driver assosiasjonen[41]. Flad et al. (2025) rapporterte at alder (ikke BMI, glukose eller insulin) er den dominerende prediktoren for fastende plasma-erythritol i tverrsnitt, og at vekttap indusert av bariatrisk kirurgi reduserer fastende erythritol proporsjonalt med endring i BMI[42].

Den praktiske implikasjonen forplanter seg gjennom resten av denne syntesen: fastende sirkulerende erythritol er en sammensatt biomarkør for kostinntak, endogen PPP-drevet syntese (som oppreguleres av hyperglykemi og av oksidativt stress) og renal clearance-effektivitet. Enhver observasjonsmessig assosiasjon med kardiovaskulære utfall som mangler data om kostinntak og justering for nyrefunksjon, kan ikke entydig tilskrive risiko til selve søtstoffet[2].

3.3 Kardiovaskulære utfall

Dette er avsnittet der litteraturen fra 2020–2026 gir det sterkeste kvantitative signalet og den mest omdiskuterte kausale tolkningen.

3.3.1 Observasjonell epidemiologi

Oppdagelseskohorten til Witkowski et al. fant at hos 1,157 pasienter som gjennomgikk kardial risikovurdering, var sirkulerende erythritol assosiert med treårig MACE-risiko; to målrettede valideringskohorter (USA n=2,149 og europeisk n=833) ga Q4-vs-Q1 justerte hazard ratios på henholdsvis 1.80 (95% CI 1.18–2.77) og 2.21 (1.20–4.07), etter justering for alder, kjønn, diabetes, hypertensjon, cholesterol, triglycerides og røyking[3]. I den nested case–control-studien fra Nurses' Health Study (762 incidente CHD-tilfeller, 762 kontroller) var den relative risikoen for CHD ved sammenligning av øverste versus nederste kvartil for baseline plasma-erythritol 1.55 (1.13–2.14) etter justering for kostholdskvalitet, livsstil og adipositas; å legge til diabetes i modellen svekket RR til 1.21 (0.86–1.70), mens mannitol/sorbitol-RR på 1.42 (1.05–1.91) forble signifikant uavhengig av diabetes[8]. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-studien — en prospektiv kohort på 4,006 eldre voksne uten prevalent CVD ved visitt 5, fulgt i en median på 8.4 år — viste at både erythritol og dets nedstrøms metabolitt erythronate var signifikant assosiert med HF-hospitalisering, HFpEF, CV-død og total mortalitet; erythronate var i tillegg assosiert med CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), slag (1.40, 1.08–1.83) og HFrEF (1.38, 1.09–1.74); diabetesstatus modifiserte ingen av assosiasjonene[7]. Sekundæranalysene fra POUNDS Lost koblet baseline plasma-erythritol til hyperinsulinemi og HOMA-IR, og kostholdsinduserte reduksjoner i plasma-erythritol ved 6 måneder og 2 år til ledsagende reduksjoner i fastende insulin og HOMA-IR, samt forbedringer i 10-års ASCVD-risikoskårer og apoCIII-holdige aterogene lipidsubfraksjoner[28, 29].

To systematiske forbehold styrer tolkningen. For det første ble prøver i Witkowski sine amerikanske kohorter samlet inn i 2001–2007, før erythritol ble i utstrakt grad tilsatt i mat og drikke, så målt erythritol der er dominert av endogen syntese, ikke inntak[2]. For det andre målte ingen av disse kohortene kostholdsinntak av erythritol. I Nurses' Health Study svekket justering for diabetes CHD-signalet for erythritol (men ikke for mannitol/sorbitol), noe som er forenelig med at erythritol delvis fungerer som en markør for dysglykemi[8]. FDA-memorandumet påpekte også at nyrefunksjon — den dominerende eliminasjonsveien — ikke ble justert for i Witkowski-kohortene, og at punktestimatet for MACE var numerisk forhøyet i eGFR<60-undergruppen, selv om det ikke var statistisk forskjellig fra eGFR≥60-undergruppen på grunn av lav n[2].

3.3.2 Mendelsk randomisering

Tre MR-studier er uenige. Khafagy et al. (2023), som brukte instrumenter av europeisk herkomst på tvers av tre kohorter med erythritol-måling, fant ingen støttende bevis for at økt erythritol øker CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23), og rapporterte i stedet svake bevis for en BMI-reduserende effekt (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ i ett instrument)[9]. Sun et al. (2025), som brukte 60 SNPs og FinnGen-utfall, fant signifikante assosiasjoner mellom genetisk predikert erythritol og koronar hjertesykdom (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) og iskemisk slag (OR 1.157, 1.135–1.179) som var konsistente på tvers av sensitivitetsanalyser; DVT var antydet (OR 1.117); VTE og PE viste inkonsistent retning og signaler om horisontal pleiotropi[10]. Fan et al. (2025) rapporterte lignende positive IVW-assosiasjoner med CHD, MI og slag, og nulleffekter på HF og diabetes[11].

Den mest parsimoniske tolkningen av avviket er at MR-instrumenter for erythritol fanger opp den endogene, PPP-koblede komponenten av plasma-erythritol snarere enn kostholdseksponering[21, 37]. To av de tre MR-analysene bruker FinnGen-utfall på et herkomstmatchet europeisk instrumentsett og når samsvarende positive resultater[10, 11], men Khafagy-analysen henter sine instrumenter fra en annen kombinasjon av kohorter og peker på en fenotype (lavere BMI) som er inkonsistent med en kausal aterogen mekanisme[9]. MR-bevisene bør derfor tolkes som støtte for en genetisk-metabolsk assosiasjon med vaskulær sykdom som ikke har blitt mekanistisk frikoblet fra den underliggende PPP-dysreguleringen.

3.3.3 Intervensjonelle humane data på trombocyttreaktivitet

Det i særklasse sterkeste nye datapunktet i 2020–2026-korpuset er Witkowski et al. sin prospektive intervensjonsstudie fra 2024 (NCT04731363). Ti friske frivillige fikk hver 30 g erythritol eller 30 g glucose. Erythritol økte plasmakonsentrasjonen til 6480 (5930–7300) μmol/L mot 3.75 (3.35–3.87) μmol/L i glucose-armen (p < 0.0001), og ga akutte stimulusavhengige økninger i trombocyttaggregasjon på tvers av alle testede agonister og doser. Erythritol forsterket også stimulusavhengig frigjøring av den tette granulamarkøren serotonin (p < 0.0001 for TRAP6-agonist; p = 0.004 for ADP) og α-granulamarkøren CXCL4 (p < 0.0001 for TRAP6; p = 0.06 for ADP). Glucose utløste ingen signifikante endringer i serotonin eller CXCL4[6]. Forfatterne konkluderer med at «diskusjon om hvorvidt erythritol bør reevalueres som et tilsetningsstoff i mat med betegnelsen Generally Recognized as Safe er berettiget»[6]. Det mekanistiske komplementet i mus — en FeCl₃-indusert karotis-skademodell — viste at erythritol ved 25 mg/kg reduserte tiden til koageldannelse signifikant, om enn ved sirkulerende konsentrasjoner (~290 μM) som var høyere enn de som ble observert i observasjonskohortene[2]. FDAs samtidige gjennomgang aksepterte funnet om trombocyttreaktivitet som metodologisk solid, men bemerket at trombocyttaktivering og koagulering er multifaktoriell og at ikke alle relevante modifikatorer kan kontrolleres for i slike design[2].

For en flebologisk orientert leser er de to egenskapene ved dette datasettet som betyr mest: (i) effekten oppstår ved doser som ketogene forbrukere rutinemessig inntar[6], og (ii) det biokjemiske avtrykket (frigjøring av tett-granula serotonin + frigjøring av α-granula CXCL4) er spesifikt forenelig med det arterielle trombosemønsteret som Witkowskis kohortutfall indikerte[3, 6], ikke med ren venøs staserelatert koagulasjon.

3.3.4 Cellulære og molekylære mekanismer

To kategorier av mekanistiske funn har dukket opp siden 2020. For det første, endoteliale og cerebrovaskulære effekter. Berry et al. (2025) eksponerte humane cerebrale mikrovaskulære endotelceller for 6 mM erythritol — konsentrasjonen som produseres av en enkelt oral bolus på 30 g i de intervensjonelle PK-studiene — i tre timer og observerte en tilnærmet fordoblet produksjon av reaktive oksygenforbindelser (204 ± 32% vs 105 ± 4%; p ikke rapportert, men bemerket som signifikant), kompensatorisk oppregulering av SOD-1 (332 vs 215 AU; p = 0.002) og catalase (30.9 vs 24.4 AU; p = 0.002), redusert fosforilert eNOS ved Ser1177 (51.5 vs 81.1 AU; p = 0.009), og en lavere netto NO-produksjon (5.7 vs 7.4 mol/L)[16]. Dette gir en kandidatmekanisme for det iskemiske slag-signalet som er forskjellig fra den perifere trombocyttaggregasjonsmekanismen. I motsetning til dette viste det eldre arbeidet til Boesten et al. (2013) i generiske humane endotelceller at under normal 7 mM glucose var erythritol stort sett inert, men under 30 mM hyperglykemi beskyttet det endotelceller mot død og reverserte den transkriptomiske forstyrrelsen[36]. De to funnene er ikke nødvendigvis uforenelige: erythritol kan utøve en hormetisk responsprofil hvis fortegn avhenger av det bakgrunnsmessige oksidative miljøet i målendotelet (systemisk hyperglykemisk endotel vs. cerebralt mikrovaskulatur under euglygemi).

For det andre, makrofagpolarisering. Alamri et al. (2021) viste at erythritol presset THP-1-makrofager mot en proinflammatorisk M1-fenotype (økt CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), reduserte M2-markører (mannose-reseptor CD206), og økte ROS, cytosolisk Ca²⁺-overbelastning, G1-cellesyklusarrest og nekroptose[17]. Dette er forenelig med en proinflammatorisk bakgrunn som de trombocytt- og endoteliale fenotypene kan summere seg mot, selv om konsentrasjonen og varigheten var mindre rigorøst kartlagt til human PK.

Det mekanistiske bildet er dermed internt konsistent for det arterielle/cerebrale vaskulære signalet, men ikke endelig avklart: en intervensjonelt demonstrert trombocyttaktiveringseffekt[6], en plausibel cerebral-endotelial oksidativ stressmekanisme[16], og et proinflammatorisk makrofagsignal[17], som alle opptrer ved konsentrasjoner oppnådd etter et enkelt inntak på 30 g.

3.4 Glykemiske, insulinemiske og kroppsvektrelaterte effekter

Erythritol har ingen betydelig akutt effekt på blodsukker eller insulin fordi det absorberes og utskilles uendret. Der studier har undersøkt kroniske effekter, er bildet at erythritol verken skader eller tydelig forbedrer glukosehomeostasen hos mennesker over tidsrammer på uker til måneder. I Bordiers 5-ukers parallelle RCT (n=42 voksne med fedme, 36 g/d erythritol, 24 g/d xylitol eller kontroll) var det ingen statistisk signifikant effekt på pulsbølgehastighet, abdominalt fett, blodlipider, glukosetoleranse, urinsyre, leverenzymer eller kreatinin; gastrointestinal toleranse ble rapportert som god, bortsett fra noen få diarérelaterte symptomer[12]. Bordier et al. (2021) hadde på lignende måte vist, hos 46 voksne med fedme, at 5–7 uker med 12 g × 3/dag erythritol ikke påvirket intestinal glukoseabsorpsjon[13].

Akutte mekanistiske studier viser konsekvent tarmhormoneffekter som er relevante for appetitt. Oralt erythritol (50 g) utløser signifikant frigjøring av CCK, GLP-1 og PYY sammenlignet med vann, forsinker ventrikkeltømming og øker metthetsfølelsen — og viktigst av alt skjer dette uavhengig av søtsmakreseptoren T1R2/T1R3[14]. I en kontrollert crossover-måltidstest reduserte 50 g erythritol det påfølgende ad libitum-energiinntaket sammenlignet med sucrose, sucralose eller vann, og økte CCK[15]. En mindre pilotstudie fant at en drikk søtet med erythritol undertrykte ghrelin mer enn en iso-søt aspartame-drikk[33]. Silina et al. (2026) rapporterte at hos voksne med klasse I–II-fedme økte ikke 75 g erythritol glukose eller insulin, men økte GLP-1 ved 120 minutter (p = 0.0017) og reduserte postprandial toppglukose ved samadministrering med sucrose[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021) la til nevroavbildningsobservasjonen om at erythritol induserte en økning i CCK og PYY, hadde praktisk talt ingen effekt på glukose eller insulin, og ga endrede konnektivitetsmønstre i hjernenettverk til tross for at det ikke økte hypotalamisk regional cerebral blodgjennomstrømning (i motsetning til xylitol, som gjorde det)[34].

Disse akutte effektene er reelle og reproduserbare, men har ikke ført to påviselig vekttap i den eneste lengre studien (5 uker) som målte dette hos mennesker med fedme[12]. Studier på gnagere støtter nullfunnet: kronisk tilskudd av erythritol hos C57BL/6J-hannmus med 40 g/kg fôr på tvers av fire eksperimenter ga en 40-dobling av erythritol i plasma, men ingen signifikant effekt på kroppsvekt, kroppssammensetning eller glukosetoleranse[22].

For den ketogene forbrukerkohorten er det operasjonelt viktige poenget at erythritol er glykemisk inert hos mennesker over de studerte tidsperiodene — noe som støtter bruken som sukkererstatning ved diabetes — men den samme intervensjonsstudien som dokumenterer trombocyttaktivering ved 30 g, er også studien som dokumenterer den akutte plasmatoppen; de to effektene er uatskillelige ved de dosene ketogene forbrukere faktisk inntar[6].

3.5 Gastrointestinal toleranse og den nye EFSA ADI

Den dominerende, godt karakteriserte bivirkningen av erytritol hos mennesker er osmotisk diaré ved høyere enkeltdoser. EFSAs reevaluering i 2023 identifiserte en nedre grense for nulleffektnivået (NOAEL) for diaré på 0,5 g/kg kroppsvekt og satte det akseptable daglige inntaket til denne verdien — 0,5 g/kg bw per dag, det vil si omtrent 35 g/dag for en voksen på 70 kg[1]. Avgjørende konkluderte EFSAs vurdering av kosteksponering med at akutt og kronisk inntak ved 95- og 99-prosentilen hos barn (742 mg/kg bw/dag kronisk) og ungdom (1532 mg/kg bw/dag kronisk; opptil 3531 mg/kg bw per måltid akutt ved 99-prosentilen) allerede overskrider denne ADI, slik at enkeltindivider med høyt inntak kan være i risikosonen for bivirkninger[1]. EFSA avslo også å innvilge unntak fra den obligatoriske advarselsmerkingen om avførende effekt[1]. Dette er den første kvantitative ADI-en for erytritol i noen større jurisdiksjon, og representerer en vesentlig innstramming fra den tidligere statusen «ADI ikke spesifisert».

Mekanismen er osmotisk: uabsorbert erytritol som når tykktarmen trekker vann inn i lumen, og selv om human tykktarmsmikrobiota ikke fermenterer erytritol i nevneverdig grad i klassiske humane studier, viser nyere ex vivo-arbeid med moderne SIFR®-metoder et beskjedent butyratdannende fermenteringsmønster ved fysiologisk relevante doser[2, 39]. I dyrestudier kan tarmmikrobiota (spesifikt Enterobacteriaceae / E. coli som utnytter fosfotransferasesystem-veier) nedbryte sorbitol og undertrykke sorbitolindusert diaré, noe som tyder på at interindividuell variasjon i polyoltoleranse er delvis mikrobiota-avhengig — en mekanisme som sannsynligvis også gjelder for erytritol ved doser som overvelder absorpsjonen i tynntarmen[43].

3.6 Tarmmikrobiom og intestinale effekter

Erythritol absorberes i stor grad i tynntarmen og når derfor tykktarmen kun i begrensede mengder; klassiske humanstudier konkluderte med at det i hovedsak ikke fermenteres[2]. Litteraturen fra 2020–2026 er mer nyansert. Ex vivo SIFR®-eksperimenter med human fekal mikrobiota fra friske voksne og voksne med type 2-diabetes viste at erythritol økte butyratproduksjonen signifikant mellom 24 og 48 timer og anriket Eubacteriaceae og Barnesiellaceae, noe som antyder et beskjedent prebiotika-lignende signal[39]. Seo et al. (2025) viste i mus at kortvarig konsum av erythritol ga tuft- og begercellehyperplasi og økte Lgr5+ intestinal stamcelleaktivitet via et mikrobiota-avhengig acetatsignal, på en Trpm5-uavhengig måte[40]. Kawano et al. (2021) rapporterte at erythritol lindret tynntarmsinflammasjon og forbedret glukosetoleransen ved en fettrik diett hos mus, assosiert med økte kortkjedede fettsyrer og ILC2/ILC3-ekspansjon[38]. I motsetning til disse gunstige funnene viste Jiang et al. (2023) at erythritol ved DSS-indusert akutt kolitt hos mus forverret tarminflammasjon, fremmet M1-makrofagpolarisering, økte tarmpermeabilitet og ga angstlignende atferd[18]. Funnet av kolittforverring tilsier forsiktighet for forbrukere med aktiv inflammatorisk tarmsykdom, men det finnes foreløpig ingen direkte motpart hos mennesker.

En klinisk oversiktsartikkel fra 2023 om lav- og kalorifrie søtstoffers effekt på tarmmikrobiotaen konkluderte med at det lave antallet polyolstudier (hovedsakelig xylitol) viser prebiotika-lignende effekter, som imidlertid begrenses av svakheter knyttet til dose, varighet og utvalgsstørrelse som svekker påliteligheten[44].

3.7 Effekter på oral helse

Den odontologiske litteraturen utgjør den mest ensartede gunstige dokumentasjonen for erythritol i oversiktsperioden. In vitro hemmer både erythritol og xylitol veksten av Streptococcus mutans og Streptococcus sobrinus på en doseavhengig måte uten baktericid virkning[45]; erythritol og xylitol hemmer, både sammen og hver for seg, vekst og biofilmdannelse på tvers av et panel av kariogene arter, inkludert kliniske mutans-streptokokk-isolater[46]; og i biofilmanalyser av pediatriske kliniske isolater reduserte erythritol (5%) biofilmmasse og kolonitall på både kompositt- og glassionomer-restaureringsmaterialer, med størst hemming på glassionomer, mens sucrose og xylitol understøttet biofilmdannelse på de samme materialene[47]. Kliniske studier av plakk-pH hos barn fant at erythritol, xylitol og mogroside ikke senket dental plakk-pH hos verken kariesaktive eller kariesfrie barn, mens palatinose senket pH på tilsvarende nivå som sucrose[48]. Yokoi et al. (2023) viste at kronisk tilførsel av 5% erythritol i drikkevannet undertrykte markører for senescens i tannkjøttvev (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) hos eldre mus og i senescens-induserte humane gingivale fibroblaster[49]. En systematisk oversikt over kliniske mikrobiologiske studier av tyggegummi eller drops med xylitol og erythritol (Söderling & Pienihäkkinen 2020) identifiserte kun én erythritol-studie som oppfylte inklusjonskriteriene, og denne viste ingen konsistent effekt på mutans-streptokokknivåer, så dokumentasjonen for humant dentalt konsum av erythritol-tyggeprodukter er tynn sammenlignet med xylitol[50].

Profesjonell luftpolering med erythritol innen implantatodontologi står på langt sikrere grunn. Delucchi et al. (2024) gjennomgikk 15 komparative studier og konkluderte med at luftpolering med erythritol er signifikant mer effektivt for biofilmreduksjon enn ultralyddepurering med PEEK-spisser, luftpolering med glysin eller kaldt atmosfærisk plasma, uten å skade implantatoverflater eller peri-implantatvev[19]. Nye oversiktsartikler omtaler erythritol som en økologisk modulator av det orale mikrobiomet som forstyrrer biofilmdannelse og syreproduksjon uten å virke baktericidt[51].

3.8 Andre systemer

Erythritol har blitt evaluert som en topikal suppressor av aksillær bakterieflora og lukt[52], men det humane datasettet er lite og faller utenfor rammen av denne oversiktens PICOS. Gnagermodeller for T2D som sammenlignet kosttilskudd med erythritol og xylitol ved 5%, 10% og 20% fant at begge forbedret glukosetoleranse, β-celle-morfologi, dyslipidemi og redoks-ubalanse, der xylitol konsekvent hadde større effekter enn erythritol på antidiabetiske endepunkter[53].

4. Risiko for bias og evidensens sikkerhet

Intervensjonsdata.

De to Witkowski-studiene (2023 PK n=8; 2024 blodplateaggregasjon n=10 per arm) er forhåndsregistrerte, prospektivt utformede og bruker egnede blindede analyser av blodplatefunksjon, men er små[3, 6]; den 5-ukers RCT-studien til Bordier (n=42) er forhåndsregistrert og tilstrekkelig blindet, men har statistisk styrke for vaskulære endepunkter snarere enn blodplatefenotyper[12]. Sikkerheten er moderat for akutt PK og blodplateaktiveringseffekter ved 30 g, moderat for nulleffekter på glykemi og vaskulær funksjon ved 24–36 g/dag over 5 uker hos voksne med fedme, og begrenset for eventuelle påstander om vekttap.

Observasjonsdata.

Witkowski-kohortene, Nurses' Health Study og ARIC er store, godt adjudikerte og bruker validert LC-MS/MS-kvantifisering av erytritol; den felles systematiske svakheten er fravær av målt inntak av erytritol gjennom kosten, og i Witkowski-kohortene, mangel på justering for nyrefunksjon[2]. Sikkerheten for en assosiasjon mellom sirkulerende erytritol og uønskede CV-utfall er sterk; sikkerheten for at kostholdsinntak av erytritol driver denne assosiasjonen er begrenset.

Mendelsk randomisering.

To av tre MR-studier støtter en årsakssammenheng med CHD og iskemisk hjerneslag; én gjør det ikke. Alle tre er underlagt den samme bekymringen knyttet til instrumentvaliditet (SNPs kan fungere som proxy for endogen PPP-drevet erytritolsyntese snarere enn eksponering via kosten), og det er påvist horisontal pleiotropi for venøse fenotyper[10]. Sikkerheten er motstridende.

Mekanistiske data.

Funnene fra Berry vedrørende cerebralt-endotelt oksidativt stress og funnene fra Alamri vedrørende M1-makrofagpolarisering bruker enkle cellelinjer og korte eksponeringer, men ved fysiologisk oppnåelige konsentrasjoner[16, 17]. Sikkerheten er moderat for en plausibel mekanisme, og begrenset for dens kvantitative bidrag til vaskulære hendelser hos mennesker.

Regulatorisk samsvar.

EFSAs numeriske ADI-beregning er transparent og følger en veletablert NOAEL-for-diaré-metode; FDAs memorandum er en forsvarlig kritikk av den observasjonelle Witkowski-kjeden; WHOs retningslinje er en betinget folkehelseanbefaling, ikke en toksikologisk nyvurdering[1, 2, 4].

5. Diskusjon

Litteraturen fra 2020–2026 støtter fem sikre konklusjoner og etterlater ett sentralt spørsmål ubesvart.

• (i) En oral dose på 30 g — som rutinemessig tilføres gjennom enkeltporsjoner med ketogene og "sukkerfrie" drikker — øker plasma-erythritol >1000-fold over baseline, og induserer akutt, doseavhengig trombocyttaktivering og økt frigjøring av dense- og α-granuler hos friske frivillige[6].
• (ii) Endogen syntese via pentosefosfatveien betyr at fastende sirkulerende erythritol delvis reflekterer metabolsk og oksidativ status snarere enn inntak, og dette er i seg selv tilstrekkelig til å generere en MACE–erythritol-assosiasjon i kohorter med forhøyet kardiometabolsk risiko, uavhengig av eventuelle effekter av erythritol fra kostholdet[20, 21, 37].
• (iii) EFSAs nye ADI på 0.5 g/kg bw/day overskrides ved realistiske høyinntaksscenarioer hos barn og ungdom, så gastrointestinal toleranse er ikke bare et spørsmål om at "noen få forbrukere får diaré", men et formelt regulatorisk tak[1].
• (iv) Erythritol er glykemisk og insulinemisk inert over uker til måneder hos voksne med fedme, men ingen reproduserbar vekttapseffekt er påvist i studier av tilstrekkelig varighet, og WHO anbefaler nå imot ikke-sukkersøtstoffer for vektkontroll på befolkningsnivå[4, 12].
• (v) Profesjonell (ikke kostholdsrelatert) luftpolering med erythritol er en trygg og effektiv klinisk modalitet for fjerning av biofilm fra titaniumimplantater[19].

Det ubesvarte sentrale spørsmålet er om de akutte protrombotiske og endoteliale signalene som genereres av doser på 30 g, resulterer i insident MACE på befolkningsnivå når inntak fra kostholdet måles nøyaktig. Samtlige nåværende kohortdatasett mangler data om erythritol fra kostholdet[2]; MR-litteraturen er motstridende[9–11]; og det eksisterer ingen langsiktige randomiserte studier på kardiovaskulære utfall.

Implikasjoner for det ketogene og flebologirelevante kliniske publikummet. To operative tolkninger kan utledes fra det nåværende datagrunnlaget. For det første, ved lav, tilfeldig eksponering — frukt, sporadisk fermentert mat, ett lite "sukkerfritt" produkt per uke — gir evidensen ikke grunnlag for bekymring innenfor EFSAs ADI. For det andre, ved typisk ketogen eksponering — flere daglige porsjoner med erythritol-søtede drikker, iskrem og bakemikser på totalt 30–100 g/day — opprettholder forbrukeren kronisk forhøyet plasma-erythritol over in vitro-terskler for trombocyttaktivering, og ingen kliniske studier har vist at dette er trygt over flere år. For pasienter med eksisterende aterotrombotisk risiko, tidligere venøs tromboemboli, cerebrovaskulær sykdom eller tilstander med systemisk oksidativt stress (avansert CKD, ukontrollert T2D), tilsier føre-var-tolkningen at erythritol i disse dosene foreløpig bør unngås i påvente av langsiktige randomiserte utfallsdata. Dette samsvarer med WHOs retningslinjer fra 2023, EFSAs innstrammede ADI og FDAs eget memorandum som etterspør kontrollerte humanstudier for å skille biomarkør fra pådriver[1, 2, 4].

6. Begrensninger ved denne syntesen

Dette er en rask, kvalitativ syntese utført av en enkelt evaluator uten prospektiv PROSPERO-registrering og uten uavhengig dobbeltscreening. Språkdekningen var primært engelsk (én russisk kilde i oversettelse[32]). Kvantitativ metaanalyse ble ikke forsøkt fordi utfallsheterogenitet på tvers av intervensjonsstudier forhindret sammenslåing. Grå litteratur ble selektivt innhentet (EFSA, FDA, WHO), og industriens innsendinger til GRAS-notifikasjoner ble ikke innhentet individuelt. Publikasjonsskjevhet i den mekanistiske litteraturen er sannsynlig: nullfunn vedrørende blodplatereaktivitet, endotelfunksjon eller tarminflammasjon kan være underrepresentert. Til slutt behandler ikke denne oversikten pediatriske utfall i dybden utover EFSA-eksponeringsvurderingen[1]; den pediatriske populasjonen på ketogen diett (epilepsi, glukosetransportør-mangelsyndrom) krever en egen dedikert oversikt.

7. Conclusions

Mellom 2020 og 2026 endret evidensgrunnlaget for erythritol seg fra en konsensus om uforbeholden sikkerhet til en mer nyansert posisjon: entydig evidens for gastrointestinal toleranse ved lave doser og glykemisk inerthet[1, 12], akutte farmakologiske effekter på blodplatereaktivitet og cerebral endotelfunksjon ved doser som ketogene forbrukere rutinemessig inntar[6, 16], robuste observasjonelle assosiasjoner med kardiovaskulære hendelser som i det minste delvis er konfundert av endogen PPP-drevet syntese[3, 7, 20], motstridende evidens fra mendelsk randomisering[9, 10], og en nylig tallfestet EFSA ADI på 0.5 g/kg bw/day[1]. Det er ikke rapportert om noen langsiktige randomiserte utfallsstudier. Den forsvarlige kliniske posisjonen er at erythritol er trygt ved lav, tilfeldig kostholdseksponering og som en profesjonell dental modalitet[19], usikkert ved habituelt høyt daglig inntak som er typisk for ketogene produktmønstre, og spesielt flagget for videre studier hos individer med eksisterende aterotrombotisk, cerebrovaskulær eller venøs tromboembolisk risiko.