จัดเตรียมสำหรับ: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — Ph.D. Candidate in Medical Sciences (Phlebology). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Poland.
มาตรฐานการรายงาน: การสังเคราะห์เชิงพรรณนานี้ดำเนินตามข้อกำหนดเชิงโครงสร้างของแถลงการณ์ PRISMA 2020 (การระบุข้อมูล, การคัดกรอง, คุณสมบัติที่เหมาะสม, การรวมเข้าศึกษา) ทว่านำเสนอในรูปแบบการสังเคราะห์หลักฐานเชิงคุณภาพ แทนที่จะเป็นการวิเคราะห์อภิมาน เนื่องจากความต่างชนิดกันของผลลัพธ์ (outcome heterogeneity) และจำนวนการทดลองเชิงแทรกแซง (interventional trials) ที่มีจำนวนน้อยนั้นส่งผลให้ไม่สามารถทำการประมาณค่าประสิทธิผลรวม (pooled effect estimation) ได้
บทคัดย่อแบบมีโครงสร้าง
ภูมิหลัง
Erythritol เป็นโพลีออลที่มีคาร์บอน 4 อะตอมที่ได้รับอนุญาตให้ใช้เป็นสารเจือปนอาหาร (E 968) ซึ่งมีการบริโภคในอาหารทั่วโลกขยายตัวอย่างมากตามการเติบโตของกลุ่มผลิตภัณฑ์ประเภทคีโตเจนิก, คาร์โบไฮเดรตต่ำ และผลิตภัณฑ์สำหรับผู้ป่วยเบาหวาน[1, 2] การศึกษาทางเมตาโบโลมิกส์ในปี 2023 ที่เชื่อมโยงระดับ Erythritol ในกระแสเลือดกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด (MACE)[3] และการประเมินซ้ำโดย EFSA ในปี 2023 ซึ่งกำหนดค่าปริมาณการบริโภคต่อวันที่ยอมรับได้ (ADI) เชิงตัวเลขไว้ที่ 0.5 g/kg bw/day[1] ได้ส่งผลให้ประเด็นด้านความปลอดภัยในมนุษย์กลับมาเป็นที่ตั้งคำถามอีกครั้ง
วัตถุประสงค์
เพื่อรวบรวมหลักฐานทางคลินิก กลไก และการกำกับดูแลที่ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิ (peer-reviewed) ซึ่งตีพิมพ์ระหว่างปี 2020 ถึง 2026 เกี่ยวกับผลกระทบทางสรีรวิทยาของ Erythritol ในมนุษย์อย่างเป็นระบบ โดยมีการสกัดข้อมูลเชิงปริมาณของความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณที่ได้รับกับการตอบสนอง (exposure–response relationships) และการประเมินความเสี่ยงต่อการมีอคติ (risk-of-bias) อย่างชัดเจน
วิธีการศึกษา
การสืบค้นในรูปแบบ PRISMA ผ่านดัชนีวิชาการของ Elicit และการค้นหาแบบเฉพาะเจาะจงบนเว็บไซต์และฐานข้อมูลการกำกับดูแล (EFSA, FDA, WHO/JECFA) พบข้อมูล 224 รายการ และคัดเลือกเข้ามาศึกษาจำนวน 42 รายการหลังการคัดกรอง ข้อมูลลักษณะเฉพาะของการศึกษาได้รับการจัดทำเป็นตาราง และประเมินระดับความน่าเชื่อถือของหลักฐานเชิงพรรณนา (อิงตามเกณฑ์ GRADE) เอกสารอ้างอิงหลักด้านการกำกับดูแล ได้แก่ การประเมินซ้ำโดย EFSA ในปี 2023[1], การทบทวนภายในของ FDA ในปี 2023 ต่อรายงานของ Witkowski et al.[2] และแนวทางปฏิบัติเกี่ยวกับสารให้ความหวานที่ไม่ใช่น้ำตาลของ WHO ปี 2023 รวมถึงการทบทวนอย่างเป็นระบบที่เกี่ยวข้อง[4, 5]
ผลการศึกษาหลัก
- การบริโภคทางปากในปริมาณ 30 g เพียงครั้งเดียว (single oral bolus) ส่งผลให้ระดับ Erythritol ในพลาสมาเพิ่มขึ้น >1000-fold และกระตุ้นการเกาะกลุ่มกันของเกล็ดเลือดรวมถึงการหลั่งสารจาก dense/α-granule อย่างเฉียบพลันในอาสาสมัครสุขภาพดี[6]
- การศึกษาแบบสังเกตการณ์ในกลุ่มประชากร (กลุ่มการค้นพบของ Witkowski 2023 + กลุ่มทดสอบความถูกต้องสองกลุ่ม, ARIC, Nurses' Health Study) แสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงอย่างสอดคล้องกันระหว่างระดับ Erythritol ในกระแสเลือดกับการเกิด MACE, โรคหลอดเลือดหัวใจ, โรคหลอดเลือดสมองตีบ/อุดตัน, การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยภาวะหัวใจล้มเหลว และอัตราการเสียชีวิตโดยรวม[3, 7, 8]
- การวิเคราะห์หาความสัมพันธ์เชิงสาเหตุด้วยวิธี Mendelian randomisation (MR) ยังให้ผลที่ไม่สอดคล้องกัน: MR ในกลุ่มประชากรที่มีเชื้อสายยุโรปไม่แสดงความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุ และยังพบผลในการลด BMI เล็กน้อย[9] ในขณะที่ MR ที่อิงฐานข้อมูล FinnGen สองการศึกษา สนับสนุนผลเชิงสาเหตุต่อ CHD และโรคหลอดเลือดสมองตีบ/อุดตัน[10, 11]
- EFSA ได้ปรับลดสถานะของ Erythritol จาก "ไม่ได้ระบุ ADI" (ADI not specified) เป็น 0.5 g/kg bw per day และปฏิเสธการยกเว้นคำเตือนเกี่ยวกับฤทธิ์ระบายท้อง (laxative warning) ซึ่งสถานการณ์การบริโภคในปริมาณสูงที่เกิดขึ้นจริงในเด็กและวัยรุ่นนั้นมีแนวโน้มสูงเกินกว่าค่า ADI นี้[1]
- Erythritol ไม่มีผลต่อระดับน้ำตาลในเลือด และไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาต่ออินซูลินตลอดระยะเวลา 5–7 weeks ในผู้ใหญ่ที่มีภาวะอ้วน[12, 13] แต่จะกระตุ้นการหลั่ง GLP-1, PYY และ CCK อย่างเฉียบพลัน และช่วยลดปริมาณการรับประทานพลังงานแบบตามใจชอบ (ad libitum) ในมื้อถัดไป[14, 15]
- ในการทดสอบในหลอดทดลอง (in vitro) กับเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมอง (cerebral microvascular endothelium) การใช้ Erythritol ขนาด 6 mM (เทียบเท่าโดส ≈ 30 g) ส่งผลให้สารอนุมูลอิสระ (reactive oxygen species) เพิ่มขึ้นประมาณสองเท่า และลดกระบวนการฟอสโฟรีเลชันของ eNOS รวมถึงการผลิตไนตริกออกไซด์[16]
- ในเซลล์ภูมิคุ้มกัน Erythritol ชักนำให้แมคโครฟาจชนิด THP-1 เปลี่ยนแปลงไปสู่ฟีโนไทป์ M1 ซึ่งมีคุณสมบัติกระตุ้นการอักเสบ ร่วมกับทำให้ ROS เพิ่มขึ้นและการเกิด necroptosis[17] ส่วนในแบบจำลองลำไส้อักเสบที่เหนี่ยวนำด้วย DSS พบว่าสารดังกล่าวส่งผลให้การอักเสบของลำไส้รุนแรงขึ้นและเหนี่ยวนำให้เกิดพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวล[18]
- การพ่นขัดทำความสะอาดด้วยแรงลมและผง Erythritol โดยผู้เชี่ยวชาญ (professional erythritol air-polishing) เป็นวิธีการกำจัดฟิล์มชีวภาพ (biofilm) บนรากเทียมไทเทเนียมที่ได้รับการยอมรับ ปลอดภัย และมีประสิทธิภาพ[19]
การตีความ
ข้อมูลองค์ความรู้ที่รวบรวมได้ในช่วงปี 2020–2026 นี้ สามารถจำแนกการตีความออกเป็นสองระดับ คือ: (a) การได้รับในปริมาณต่ำเป็นครั้งคราวจากอาหารตามธรรมชาติ (เช่น ผลไม้, ผลิตภัณฑ์ปราศจากน้ำตาลเป็นครั้งคราว) ถือว่าปลอดภัยภายใต้ค่า ADI ใหม่ของ EFSA[1]; (b) การได้รับในปริมาณสูงอย่างต่อเนื่องซึ่งเป็นรูปแบบปกติของผู้ที่บริโภคอาหารคีโตเจนิก (≥ 30 g ต่อการบริโภคหนึ่งครั้ง, หลายครั้งต่อวัน) จะก่อให้เกิดผลกระทบทางเภสัชวิทยาอย่างเฉียบพลันต่อการตอบสนองของเกล็ดเลือดและเซลล์บุผนังหลอดเลือดในสมอง ซึ่งยังไม่ทราบถึงความสำคัญในระยะยาวอย่างแน่ชัด[6, 16] เนื่องจากยังไม่มีการทดสอบทางคลินิกแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมระยะยาวที่ประเมินผลลัพธ์ดังกล่าว สัญญาณทางระบาดวิทยาที่สังเกตพบนั้นสามารถอธิบายได้ด้วยกระบวนการสังเคราะห์ Erythritol ภายในร่างกายจากกลูโคสผ่านวิถี Pentose-phosphate pathway (PPP) ในโรคระบบหัวใจและหลอดเลือดร่วมกับเมตาบอลิซึม (cardiometabolic disease) อย่างน้อยเป็นบางส่วนหรืออาจทั้งหมด[20, 21] อย่างไรก็ตาม ข้อมูลเชิงทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับเกล็ดเลือดในระยะเฉียบพลันก็เป็นสิ่งที่ไม่สามารถละเลยได้จากข้อสมมติฐานนี้[6]
การลงทะเบียน
การทบทวนวรรณกรรมนี้จัดทำขึ้นตามคำขอวิจัยเฉพาะราย (bespoke research request) โดยไม่มีการลงทะเบียนโครงร่างการวิจัย (protocol) ไว้ล่วงหน้า
1. บทนำ
Erythritol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) เป็นน้ำตาลแอลกอฮอล์ที่มีคาร์บอน 4 อะตอม ซึ่งมีความหวานประมาณ ≈ 60–70% ของ sucrose และให้พลังงานแคลอรีน้อยมากจนแทบไม่มีนัยสำคัญ ในเชิงพาณิชย์ผลิตขึ้นโดยการหมัก glucose หรือ sucrose ด้วยเชื้อ Moniliella pollinis BC หรือ Moniliella megachiliensis KW3-6 ตามด้วยกระบวนการทำให้บริสุทธิ์และการทำแห้ง และพบได้ตามธรรมชาติในเห็ด อาหารหมัก (ไวน์ เบียร์ ชีส ซอสถั่วเหลือง) และผลไม้ เช่น องุ่น พีช และแตงโม[1, 2] นอกจากนี้ Erythritol ยังถูกสังเคราะห์ขึ้นภายในร่างกายมนุษย์ (endogenous) จาก glucose ผ่านวิถี pentose-phosphate pathway โดยพบความเข้มข้นพื้นฐานในระดับสูงสุดในเนื้อเยื่อตับและไตในแบบจำลองสัตว์ทดลองกลุ่มหนู[2, 22]
ในอดีต erythritol ได้รับการยอมรับว่าเป็นหนึ่งในกลุ่ม polyols ที่ร่างกายสามารถทนรับได้ดีที่สุด เนื่องจากมีการดูดซึมอย่างรวดเร็วที่ลำไส้เล็กตามสัดส่วนปริมาณที่ได้รับ (60–90% ของปริมาณที่บริโภค) และส่วนใหญ่จะถูกขับออกทางปัสสาวะโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ซึ่งช่วยลดผลกระทบทางออสโมติกและการหมักในลำไส้ใหญ่ให้เหลือน้อยที่สุด[2, 20] คณะผู้เชี่ยวชาญร่วมด้านสารเจือปนในอาหารของ FAO/WHO (JECFA) ได้ประเมิน erythritol ในปี 1999 และกำหนดค่า ADI เป็น "ไม่ได้ระบุเฉพาะเจาะจง" (not specified) ทั้งนี้ US FDA ไม่เคยตั้งข้อสงสัยต่อการแจ้งสถานะ GRAS ใดๆ และความเห็นของ EFSA ในปี 2015 ได้ขยายการใช้ในเครื่องดื่มไม่มีแอลกอฮอล์ได้สูงสุดถึง 1.6% โดยอิงตามเกณฑ์ความทนทานของระบบทางเดินอาหาร[2]
พัฒนาการ 3 ประการในปี 2023 ได้ทำลายข้อตกลงร่วมข้างต้น ประการแรก Witkowski et al. รายงานในวารสาร Nature Medicine ว่า ระดับหมุนเวียนของ erythritol ในกระแสเลือดมีความสัมพันธ์อย่างเป็นอิสระกับความเสี่ยงในการเกิด MACE ในระยะเวลา 3 ปี ในกลุ่มตัวอย่างโรคหัวใจ 3 กลุ่มที่เป็นอิสระต่อกัน และ erythritol ในระดับความเข้มข้นทางสรีรวิทยาช่วยเพิ่มการกระตุ้นเกล็ดเลือดและการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดแดงทั้งในรูปแบบ in vitro, ex vivo และ in vivo[3] ประการที่สอง EFSA ได้ประเมินความปลอดภัยของ erythritol (E 968) ใหม่ และกำหนดค่า ADI เชิงตัวเลขที่ 0.5 g/kg น้ำหนักตัวต่อวัน โดยปฏิเสธที่จะยกเว้นสารเจือปนนี้จากการบังคับแสดงฉลากคำเตือนเกี่ยวกับฤทธิ์ระบายท้อง และสรุปว่าค่าประเมินการได้รับจากอาหารในกลุ่มเปอร์เซ็นไทล์สูงนั้นสูงเกินกว่าค่า ADI ในกลุ่มเด็กและวัยรุ่นแล้ว[1] ประการที่สาม WHO ได้เผยแพร่แนวทางปฏิบัติที่แนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้สารให้ความหวานแทนน้ำตาลเพื่อการควบคุมน้ำหนักในผู้ใหญ่และเด็ก[4]
กลุ่มประชากรที่ได้รับ erythritol แบบเรื้อรังมากที่สุดคือกลุ่มผู้บริโภคที่รับประทานอาหารคีโตเจนิก (ketogenic) / คาร์โบไฮเดรตต่ำ (low-carbohydrate) / และผู้ป่วยเบาหวาน ซึ่งการบริโภคเครื่องดื่ม "sugar-free" ไอศกรีม keto และแป้งสำเร็จรูปสำหรับอบในปริมาณเพียงหนึ่งหน่วยบริโภค อาจส่งผ่าน erythritol ได้ถึง 30–75 g ต่อครั้ง ซึ่งปริมาณดังกล่าวนี้ ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์แบบเฉียบพลันระบุว่าส่งผลให้ระดับ erythritol ในพลาสมาเพิ่มสูงขึ้นเกิน >1000-fold จากระดับพื้นฐาน และยังคงอยู่ในระดับสูงนานกว่า 2 วัน[3, 6] บทความปริทัศน์นี้จะสังเคราะห์ข้อมูลทั้งในส่วนที่ทราบและยังไม่ทราบแน่ชัดเกี่ยวกับผลกระทบทางสรีรวิทยาจากการได้รับสารดังกล่าวในมนุษย์ โดยลงลึกในรายละเอียดที่จำเป็นสำหรับผู้อ่านที่เป็นบุคลากรทางการแพทย์ในสาขาที่เกี่ยวข้องกับระบบหลอดเลือดดำ (phlebology-adjacent) ซึ่งให้ความสำคัญกับการตอบสนองของเกล็ดเลือด หน้าที่ของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial function) และผลลัพธ์ของภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (venous thromboembolism) เป็นหลัก
2. วิธีการ
2.1 โปรโตคอลและมาตรฐานการรายงานผล
การสังเคราะห์ข้อมูลนี้ได้รับการออกแบบและรายงานผลตามแนวทางปฏิบัติของ PRISMA 2020 สำหรับการระบุข้อมูล การคัดกรอง การประเมินคุณสมบัติ และการคัดเลือกเข้าร่วม โดยปรับให้สอดคล้องกับขอบเขตงานสังเคราะห์หลักฐานเชิงประจักษ์ที่กำหนดขึ้นโดยเฉพาะ การวิจัยนี้เป็นการสังเคราะห์ข้อมูลเชิงคุณภาพ ไม่มีการทำการวิเคราะห์อภิมานเชิงปริมาณเนื่องจากความต่างพันธุ์ของผลลัพธ์จากการทดลองเชิงป้องกันและแทรกแซงทำให้ไม่สามารถรวมข้อมูลเข้าด้วยกันได้ และไม่มีการลงทะเบียนโปรโตคอลล่วงหน้าในระบบ PROSPERO เนื่องจากรายงานการทบทวนวรรณกรรมนี้ได้รับการว่าจ้างให้เป็นรายงานสรุปหลักฐานเชิงประจักษ์เฉพาะเจาะจง ไม่ใช่การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบอย่างเป็นทางการ
2.2 เกณฑ์การคัดเลือก (PICOS)
- Population: มนุษย์ในทุกช่วงอายุหรือสถานะทางเมแทบอลิซึม โดยจะรวมการศึกษาในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทั้งแบบ in vitro / in vivo เฉพาะในกรณีที่แสดงให้เห็นถึงกลไกการทำงานในระดับการสัมผัสจากการบริโภคอาหารของมนุษย์โดยตรงเท่านั้น
- Intervention/Exposure: erythritol (การบริโภคจากอาหารหรือระดับความเข้มข้นที่วัดได้ในระบบไหลเวียนโลหิต) ในขนาดที่เกี่ยวข้องกับการใช้เป็นอาหารในมนุษย์
- Comparator: sucrose, glucose, โพลีออลอื่นๆ (xylitol, mannitol, sorbitol, allulose), สารให้ความหวานที่ไม่มีคุณค่าทางโภชนาการ, น้ำ หรือยาหลอก
- Outcomes: เหตุการณ์ผิดปกติทางระบบหัวใจและหลอดเลือด, การเกิดลิ่มเลือดและชีววิทยาของเกล็ดเลือด, การทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและหลอดเลือดสมอง, การตอบสนองต่อระดับน้ำตาลในเลือดและฮอร์โมน incretin, น้ำหนักตัว/ภาวะไขมันสะสม, การทนต่อสารของระบบทางเดินอาหารและเกณฑ์การกระตุ้นการระบายท้อง, ไมโครไบโอมในลำไส้, สุขภาพช่องปาก/แผ่นคราบจุลินทรีย์บนผิวฟัน และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ โดยผลลัพธ์รองประกอบด้วยพารามิเตอร์ ADME และไบโอมาร์กเกอร์ของการสังเคราะห์จากภายในร่างกาย
- Study designs: RCTs, กลุ่มประชากรแบบศึกษาไปข้างหน้า (prospective cohorts) และแบบศึกษาควบคุมแบบซ้อนในประชากรกลุ่มใหญ่ (nested case–control cohorts), Mendelian randomisation, การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมาน, งานวิจัยเชิงกลไกทั้งแบบ in vitro/in vivo ที่จำลองการรับสัมผัสสารในระดับสรีรวิทยา และความเห็นของหน่วยงานกำกับดูแล (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4]
- Time: การศึกษาปฐมภูมิในช่วงปี 2020–2026 โดยมีการอ้างอิงการศึกษาปฐมภูมิที่สำคัญในอดีต รวมถึงแนวปฏิบัติของหน่วยงานกำกับดูแลเป็นข้อมูลบริบทประกอบ
- Language: ภาษาอังกฤษ (รวมรายงานการศึกษาภาษารัสเซีย 1 ฉบับที่ได้รับการแปลเพื่อความสมบูรณ์ของข้อมูล)
2.3 แหล่งข้อมูลและกลยุทธ์การค้นหา
ดำเนินการค้นหาในเดือนกรกฎาคม 2026 ผ่านฐานข้อมูลดัชนีวิชาการ Elicit (ซึ่งรวบรวมข้อมูลจาก PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv และแหล่งข้อมูลวิชาการสีเทา) ควบคู่ไปกับการค้นหาบนเว็บแบบเจาะจงเพื่อดึงเอกสารของ EFSA[1], FDA[2] และ WHO[4] โดยนำคำค้นหาจากเอกสารทางวิชาการ 8 ชุดมารวมกับคำค้นหาทางเว็บ 3 ชุด ครอบคลุมหัวข้อ: (i) ความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด/ภาวะลิ่มเลือดอุดตันจาก erythritol; (ii) เมแทบอลิซึม เภสัชจลนศาสตร์ และความปลอดภัยของ erythritol ในมนุษย์; (iii) การทนต่อสารทางระบบทางเดินอาหารและการตอบสนองต่อปริมาณยาของ erythritol; (iv) การตอบสนองต่อระดับน้ำตาลในเลือดและอินซูลินของ erythritol ในการทดลองทางคลินิก; (v) ผลของ erythritol ต่อความไวของเกล็ดเลือดและผลลัพธ์ MACE; (vi) ผลของ erythritol ต่อฟันผุและสุขภาพช่องปาก; (vii) ผลของ erythritol ต่อไมโครไบโอมในลำไส้; (viii) การสังเคราะห์ erythritol จากภายในร่างกายผ่านวิถี pentose-phosphate และภาวะไขมันสะสม นอกจากนี้ยังรวมถึงการทบทวนสถานะ GRAS ของ FDA, การประเมินซ้ำของ EFSA และแนวทางของ WHO เกี่ยวกับสารให้ความหวานที่ไม่ใช่น้ำตาล ตัวกรองการค้นหาเน้นเอกสารสิ่งตีพิมพ์ตั้งแต่ปี 2020 เป็นต้นไป
2.4 การคัดเลือกการศึกษาและการสกัดข้อมูล
พบรายการข้อมูลการศึกษาทั้งหมด 224 รายการ หลังจากกำจัดรายการซ้ำออก (โดยทั่วไปพบ 2–3 รายการจากฐานข้อมูลต้นทางที่จัดทำดัชนีผลงานตีพิมพ์เดียวกัน) มีผลงานวิจัย 168 รายการที่ได้รับการคัดกรองโดยพิจารณาจากชื่อเรื่อง ผู้นิพนธ์ และบทคัดย่อ และคัดไว้ 74 รายการเพื่อประเมินคุณสมบัติตามเกณฑ์ PICOS ข้างต้น ซึ่งในจำนวนนี้มีผลงานวิจัย 42 รายการที่ได้รับการรวมเข้าไว้ในการสังเคราะห์เชิงคุณภาพขั้นสุดท้าย (Figure 1) ข้อมูลที่สกัดจากการศึกษาแต่ละเรื่องที่ได้รับคัดเลือก ได้แก่: รูปแบบการวิจัย ประชากรและขนาดกลุ่มตัวอย่าง ปริมาณและระยะเวลาในการได้รับสาร ตัวเปรียบเทียบ ผลลัพธ์หลัก ค่าประมาณขนาดอิทธิพล พร้อมช่วงความเชื่อมั่น 95% CIs หากมีการรายงานผล และข้อจำกัดในระดับของการศึกษานั้น ๆ สำหรับกรณีที่คณะวิจัยกลุ่มเดียวกันรายงานผลการทดลองเดียวกันผ่านเอกสารตีพิมพ์หลายฉบับ เช่น กลุ่มประชากรค้นหา/ตรวจสอบความถูกต้อง (discovery/validation cohorts) ร่วมกับรายงานนำร่องด้าน PK ของ Witkowski ปี 2023[3] และรายงานซ้ำการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดเชิงแทรกแซง (interventional platelet-aggregation replication) ในปี 2024[6] จะมีการจัดทำตารางสรุปผลลัพธ์เพียงครั้งเดียวและใช้การอ้างอิงไขว้ร่วมกัน
2.5 ความเสี่ยงต่อการเกิดอคติ
ความเสี่ยงต่อการเกิดอคติได้รับการประเมินเชิงบรรยายในระดับงานวิจัย โดยการทดลองทางคลินิกแบบเฉียบพลันในลักษณะ RCTs จะประเมินจากขนาดของการทดลอง การปกปิดข้อมูล (blinding) และสถานะการลงทะเบียนการทดลองล่วงหน้า ส่วนการศึกษาเชิงสังเกตจะประเมินจากการปรับค่าปัจจัยรบกวนที่ทราบดี (โดยเฉพาะโรคเบาหวาน, โรคความดันโลหิตสูง, โรคไขมันในเลือดผิดปกติ, การทำงานของไต และกรณีที่ปริมาณอาหารที่บริโภคเป็นปัจจัยการสัมผัสที่สนใจ จะประเมินจากปริมาณการบริโภค erythritol ที่วัดได้) สำหรับการศึกษาแบบ MR ประเมินโดยอาศัยระดับความน่าเชื่อถือของตัวแปรเครื่องมือและการทดสอบอิทธิพลร่วมของยีน และการศึกษาเชิงกลไกประเมินจากความสอดคล้องทางสรีรวิทยาของระดับความเข้มข้นของการรับสัมผัส ทั้งนี้ ได้นำรายงานการประเมินภายในของ FDA ประจำเดือนมิถุนายน 2023 เกี่ยวกับการศึกษาของ Witkowski et al. มาใช้เป็นกรอบอ้างอิงในการวิพากษ์กลุ่มตัวอย่างของ Witkowski[2]
2.6 แนวทางการสังเคราะห์ข้อมูล
ผลลัพธ์ของการศึกษาจะถูกจัดกลุ่มตามระบบสรีรวิทยา (ADME, ระบบหัวใจและหลอดเลือด, น้ำตาลในเลือด/incretin, ไมโครไบโอมในลำไส้, ช่องปาก, อื่น ๆ) ในแต่ละหัวข้อจะนำเสนอข้อมูลจากการทดลองในมนุษย์ก่อน ตามด้วยหลักฐานเชิงสังเกต/MR และการยืนยันเชิงกลไกตามลำดับ ส่วนระดับความแน่นอนของหลักฐานจะถูกจำแนกในเชิงคุณภาพออกเป็น ระดับสูง / ปานกลาง / จำกัด / ขัดแย้งกัน โดยอาศัยพื้นฐานจากความสอดคล้อง ความแม่นยำ และความสัมพันธ์โดยตรงของข้อมูล
3. ผลลัพธ์
Figure 1. แผนภาพแสดงขั้นตอนการคัดเลือกการศึกษาตามแนวทาง PRISMA
รูปที่ 1. การระบุ การคัดกรอง ความเหมาะสม และการคัดเลือกสำหรับการสังเคราะห์หลักฐานเชิงระบบเกี่ยวกับ erythritol และสุขภาพของมนุษย์ ปี 2020–2026 จำนวนนับสะท้อนถึงบันทึกที่สืบค้นได้ผ่านช่องทางการค้นหาทางวิชาการและทางเว็บไซต์/หน่วยงานกำกับดูแลร่วมกัน หลังจากการคัดกรองความซ้ำซ้อนและการคัดกรองตามหัวข้อ การสังเคราะห์นี้ให้ความสำคัญกับการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ (interventional human trials) การศึกษาประเภท prospective cohort/MR งานวิจัยเชิงกลไกแบบ in vitro/in vivo ที่จำลองการสัมผัสของมนุษย์โดยตรง และความคิดเห็นของหน่วยงานกำกับดูแล (EFSA, FDA, WHO)
3.1 ภาพรวมของหลักฐานที่ถูกคัดเลือก
จากบันทึกที่คัดเลือกทั้งหมด 42 ฉบับ มี 21 ฉบับที่เป็นการทดลองในมนุษย์หรือการศึกษาเชิงสังเกต (เป็นการศึกษาเชิงทดลอง 14 ฉบับ และการศึกษาประเภท cohort/nested case–control/MR 7 ฉบับ) 11 ฉบับเป็นงานวิจัยเชิงกลไกแบบ in vitro / in vivo 6 ฉบับเป็นการทบทวนวรรณกรรมเชิงบรรยายหรือเชิงระบบ (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024) และ 4 ฉบับเป็นเอกสารหรือการประเมินโดยหน่วยงานกำกับดูแล (EFSA 2023, บันทึกข้อความ FDA 2023, แนวทาง WHO 2023 + การทบทวนวรรณกรรมเชิงระบบของ WHO)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].
Table 1. การศึกษาเชิงทดลองและเชิงสังเกตในมนุษย์ที่สำคัญ (2020–2026)
| Study | การออกแบบการศึกษา | ประชากร (n) | การสัมผัสสาร / เมตาบอไลต์ที่วัดค่า | ผลลัพธ์หลัก | ผลลัพธ์สำคัญ |
|---|---|---|---|---|---|
| Witkowski et al. 2023 (Nat Med)[3] | Discovery + สองกลุ่ม validation cohort แบบเจาะจง; การทดลองนำร่องเชิงทดลองแบบ PK | ประชากรในสหรัฐฯ ที่มีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจ (n=1,157 + 2,149); ประชากรยุโรป (n=833); PK n=8 | ระดับ erythritol ในพลาสมาขณะอดอาหาร; PK ของการรับประทาน erythritol ขนาด 30 g | MACE ในระยะเวลา 3 ปี (การเสียชีวิต/MI/stroke); เส้นโค้ง PK | Q4 เทียบกับ Q1 adj HR 1.80 (สหรัฐฯ) และ 2.21 (ยุโรป); ปริมาณ 30 g bolus → >1000× ของระดับ erythritol ในพลาสมา คงอยู่นาน >2 d |
| Witkowski et al. 2024 (ATVB)[6] | Prospective interventional (NCT04731363) | อาสาสมัครสุขภาพดี (n=10 กลุ่ม erythritol, n=10 กลุ่ม glucose) | 30 g erythritol เทียบกับ 30 g glucose, ขนาดรับประทานครั้งเดียว | การเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด; การหลั่ง serotonin และ CXCL4 | erythritol เพิ่มการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดในทุกกลุ่ม agonists และทุกขนาดความแรง; ขณะที่ glucose ไม่มีผลดังกล่าว |
| Heianza et al. 2024 (Eur J Prev Cardiol, Nurses' Health)[8] | Nested case–control | ผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น CHD 762 ราย + กลุ่มควบคุม 762 ราย | ระดับ erythritol / mannitol-sorbitol ในพลาสมา ณ จุดเริ่มต้น | อุบัติการณ์โรค CHD | Q4 เทียบกับ Q1 RR 1.55 (1.13–2.14); ลดลงเหลือ 1.21 (0.86–1.70) หลังจากปรับค่าตัวแปรเบาหวานแล้ว |
| Abushamat et al. 2025 (ARIC)[7] | Prospective cohort, ติดตามผลประมาณ 8 y | ผู้สูงอายุ 4,006 ราย ไม่มีโรค CVD ณ จุดเริ่มต้น | ระดับ erythritol และ erythronate ในพลาสมา | การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยภาวะ HF, HFpEF/HFrEF, การเสียชีวิตจาก CV, อัตราการเสียชีวิต | เมตาบอไลต์ทั้งสองมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญ; นอกเหนือจากนั้น erythronate ยังสัมพันธ์กับ CHD (HR 1.30), stroke (1.40), HFrEF (1.38); ไม่พบปฏิสัมพันธ์กับโรคเบาหวาน |
| Heianza et al. 2023 (POUNDS Lost)[28] | 2-y weight-loss diet RCT (การวิเคราะห์ทุติยภูมิ) | ผู้ใหญ่ที่มีภาวะน้ำหนักเกิน/โรคอ้วน จำนวน 805 ราย ณ จุดเริ่มต้น / 533 ราย ณ ปีที่ 2 | การเปลี่ยนแปลงของระดับ erythritol ในพลาสมา | ระดับ insulin ขณะอดอาหาร, HOMA-IR | ระดับ erythritol ที่ลดลงมากกว่า → สัมพันธ์กับการลดลงของ insulin (p=0.0001 ที่ 6 mo; p=0.0027 ที่ 2 y) และ HOMA-IR ที่มากกว่า |
| Heianza et al. 2024 (POUNDS Lost ASCVD)[29] | การทดลองเดียวกัน, การวิเคราะห์ทุติยภูมิ | ผู้ใหญ่ 804 ราย | การเปลี่ยนแปลงของระดับ erythritol ในพลาสมา | คะแนนความเสี่ยงโรค ASCVD ในระยะเวลา 10-y; ไขมันที่กระตุ้นการเกิดหลอดเลือดแดงแข็ง | ระดับ erythritol ที่ลดลง → ความเสี่ยงโรค ASCVD ลดลงที่ 6 mo (β −0.2%) และ 2 y (β −0.3%); มีการปรับปรุงที่ดีขึ้นในกลุ่ม apoCIII-containing VLDL+LDL Chol |
| Sun et al. 2025 (MR)[10] | 2-sample MR, ผลลัพธ์จาก FinnGen | 60 SNPs จาก GWAS n=8,167 | ระดับ erythritol ที่ทำนายโดยข้อมูลทางพันธุกรรม | CHD, ischaemic stroke, VTE/PE/DVT | CHD OR 1.077 (1.060–1.090); stroke 1.157 (1.135–1.179); DVT มีแนวโน้มที่ 1.117; VTE/PE ไม่สอดคล้องกัน + pleiotropy |
| Fan et al. 2025 (MR)[11] | 2-sample MR (IVW + sensitivity) | GWAS SNPs | ระดับ erythritol ที่ทำนายโดยข้อมูลทางพันธุกรรม | CHD, MI, stroke, HF, โรคเบาหวาน | ผลเป็นบวกสำหรับ CHD (OR 1.0020), MI (1.0015), stroke (1.0463); ผลเป็นกลางสำหรับ HF, โรคเบาหวาน |
| Khafagy et al. 2023 (MR)[9] | Bidirectional MR (ประชากรยุโรป) | เครื่องมือจาก 3 cohort | ระดับ erythritol ที่ทำนายโดยข้อมูลทางพันธุกรรม | CAD, BMI, WHR, ระดับน้ำตาลในเลือด, ค่าการทำงานของไต | ไม่มีผลต่อ CAD; สัญญาณการลดลงของ BMI เล็กน้อย |
| Bordier et al. 2023 (5-week pilot RCT)[12] | Parallel RCT, 5 wk | ผู้ใหญ่ที่มีภาวะโรคอ้วน 42 ราย | 36 g/d erythritol เทียบกับ 24 g/d xylitol เทียบกับกลุ่มควบคุม | PWV, ไขมันหน้าท้อง, ความทนทานต่อกลูโคส, ไขมัน, LFTs, ระบบ GI | ไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อจุดสิ้นสุดทางหลอดเลือดหรือเมตาบอลิกหลักใดๆ; ความทนทานต่อระบบ GI อยู่ในเกณฑ์ "ดี" นอกเหนือจากอาการท้องเสียในผู้ป่วยบางราย |
| Bordier et al. 2021 (chronic, 5–7 wk)[13] | Parallel RCT | ผู้ใหญ่ที่มีภาวะโรคอ้วน 46 ราย | 12 g × 3/d erythritol เทียบกับ 8 g × 3/d xylitol เทียบกับกลุ่มควบคุม | การดูดซึมกลูโคสในลำไส้ (3-OMG) | ไม่มีผลต่อการดูดซึมกลูโคส |
| Bordier et al. 2022 (dose–ranging PK)[30] | Crossover PK | ผู้ใหญ่ที่มีรูปร่างผอม 17 ราย | 10, 25, 50 g erythritol; 7, 17, 35 g xylitol | ระดับ erythritol / xylitol / erythronate ในพลาสมา | การดูดซึม erythritol แบบแปรผันตามขนาดของสารที่ได้รับและถึงจุดอิ่มตัวได้; เมตาบอลิซึมสู่ erythronate เป็นไปตามขนาดของสาร; ส่วน xylitol ถูกดูดซึมน้อยมาก |
| Teysseire et al. 2022 (T1R2/T1R3)[14] | Randomised crossover ร่วมกับ lactisole | ผู้ใหญ่ที่มีรูปร่างผอม 18 ราย | 25 g D-allulose หรือ 50 g erythritol ± lactisole | CCK, GLP-1, PYY; การบีบตัวเพื่อไล่อาหารของกระเพาะอาหาร (gastric emptying) | erythritol กระตุ้นการหลั่ง CCK/GLP-1/PYY โดยไม่ขึ้นกับ T1R2/T1R3; ชะลอการบีบตัวของกระเพาะอาหาร; เพิ่มความรู้สึกอิ่ม |
| Teysseire et al. 2022 (energy intake)[15] | Crossover meal test | ผู้ใหญ่สุขภาพดี 20 ราย | 50 g erythritol เทียบกับ 33.5 g sucrose เทียบกับ sucralose เทียบกับน้ำเปล่า | ปริมาณพลังงานที่ได้รับแบบ ad libitum; CCK | erythritol ลดปริมาณพลังงานที่ได้รับในมื้อถัดมาเมื่อเทียบกับกลุ่มเปรียบเทียบทั้งหมด; เพิ่มระดับ CCK |
| Silina et al. 2025/2026 (postprandial)[31, 32] | Crossover | ผู้ที่มีสุขภาพดีอายุ 18–35 y (2025); ผู้ใหญ่ที่มี BMI 30–40 (2026) | 75 g sucrose เทียบกับ 75 g erythritol เทียบกับ 75 g sucrose + 25 g erythritol | กลูโคส, insulin, PYY, GLP-1 หลังมื้ออาหาร | erythritol ไม่ได้เพิ่มระดับกลูโคส/insulin; เพิ่มระดับ GLP-1 ในผู้มีภาวะโรคอ้วนที่เวลา 120 นาที (p=0.0017); ลดระดับกลูโคสสูงสุดเมื่อได้รับร่วมกับ sucrose |
| Sorrentino et al. 2020 (ghrelin pilot)[33] | การศึกษาทางคลินิกแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน และสลับกลุ่มไขว้ (Randomised double-blind crossover) | ผู้มีสุขภาพดีที่ไม่มีภาวะอ้วน | เครื่องดื่มที่มีความหวานเท่ากันจาก erythritol เทียบกับ aspartame | ระดับ ghrelin ในซีรัม; ความอิ่ม | erythritol ลดระดับ ghrelin ได้มากกว่า aspartame; เพิ่มความรู้สึกอิ่ม |
| Meyer-Gerspach et al. 2021 (neuroimaging)[34] | การศึกษาทางคลินิกแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน และสลับกลุ่มไขว้ | ผู้ใหญ่สุขภาพดี 20 ราย | 75 g erythritol เทียบกับ 50 g xylitol เทียบกับ 75 g glucose เทียบกับน้ำเปล่าทางสายยางให้อาหารเข้าสู่กระเพาะ (intragastric) | Regional cerebral blood flow, resting FC; CCK, PYY, insulin, กลูโคส | erythritol: ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของ rCBF ในไฮโปทาลามัส แต่มีการเปลี่ยนแปลงการเชื่อมต่อของโครงข่ายประสาท; ระดับ CCK, PYY เพิ่มขึ้น; ไม่มีผลต่อ insulin/กลูโคส |
| Wölnerhanssen et al. 2021 (gastric emptying)[35] | การศึกษานำร่องแบบกำหนดขนาดสาร (dose-ranging) | ผู้ใหญ่สุขภาพดี | erythritol ทางกระเพาะอาหารโดยตรง (intragastric) | Gastric emptying; CCK, aGLP-1, PYY | การหลั่งฮอร์โมนในทางเดินอาหารแปรผันตามขนาดของสาร; erythritol ชะลอการบีบตัวของกระเพาะอาหาร (gastric emptying) |
| EFSA 2023 (re-evaluation)[1] | ความคิดเห็นจากหน่วยงานกำกับดูแล | ชุดข้อมูลการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ | ปริมาณที่ได้รับจากอาหารที่มี erythritol | ค่า NOAEL สำหรับอาการท้องเสีย, ADI, ค่าประมาณปริมาณสารที่ได้รับแบบเรื้อรัง | ค่า NOAEL สำหรับอาการท้องเสียเท่ากับ 0.5 g/kg bw; ADI 0.5 g/kg bw/d; ปริมาณสารที่ได้รับในเด็ก/วัยรุ่นในเปอร์เซ็นไทล์ที่ 95th–99th สูงเกินกว่า ADI |
| FDA 2023 (memo on Witkowski)[2] | การพิจารณาตรวจสอบโดยหน่วยงานกำกับดูแล | — | — | การวิจารณ์ระเบียบวิธีวิจัย | ยอมรับระเบียบวิธีทางสถิติ; มีข้อสังเกตเกี่ยวกับกลุ่มตัวอย่างก่อนปี 2007, ไม่มีการปรับค่าสำหรับโรคไต, ไม่มีข้อมูลการบริโภคอาหาร, ขนาดความแรงที่สูงเกินระดับสรีรวิทยา (supraphysiological dose) ในหนูทดลอง |
| WHO 2023 (NSS guideline + systematic review)[4, 5] | แนวทางเวชปฏิบัติ + งานวิจัย SRMA ที่สนับสนุนประกอบกัน | ระดับประชากร | สารให้ความหวานแทนน้ำตาล (NSS) รวมถึง erythritol | ผลลัพธ์ด้านน้ำหนักตัวและโรคไม่ติดต่อเรื้อรัง (NCDs) | ข้อแนะนำแบบมีเงื่อนไขว่าไม่แนะนำให้ใช้ NSS เพื่อการควบคุมน้ำหนัก |
Table 2. การศึกษาเชิงกลไกที่สำคัญ (in vitro / in vivo) ที่ให้ข้อมูลที่เกี่ยวข้องโดยตรงกับการสัมผัสสารในมนุษย์
| Study | แบบจำลอง | การสัมผัสสาร | ผลลัพธ์สำคัญ |
|---|---|---|---|
| Berry et al. 2025[16] | เซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมองของมนุษย์ (human cerebral microvascular endothelial cells) | 6 mM erythritol × 3 h (≈ ความเข้มข้นจากการได้รับสารขนาด 30 g) | ROS ↑ ~100%; SOD-1, catalase ↑; p-eNOS(Ser1177) ↓; NO ↓ |
| Alamri et al. 2021[17] | THP-1 macrophages | Erythritol | ↑ CD11c/TNF-α/CD64/CD38/HLA-DR M1 markers; ↓ CD206 M2; ↑ ROS; ↑ necroptosis |
| Boesten et al. 2013[36] | เซลล์บุผนังหลอดเลือดของมนุษย์ (human endothelial cells) | erythritol ภายใต้ภาวะกลูโคสปกติ (7 mM) หรือภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycaemic) (30 mM) | ภายใต้ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycaemia): erythritol ช่วยปกป้องเซลล์บุผนังหลอดเลือดจากการตายและฟื้นฟูความผิดปกติทางทรานสคริปโตม (transcriptomic derangement); ภายใต้ภาวะกลูโคสปกติ: มีผลน้อยมาก |
| Ortiz et al. 2022[37] | เซลล์มะเร็งปอดของมนุษย์สายพันธุ์ A549 (A549 human lung carcinoma cells) | กลูโคส/fructose/glycerol + ความเครียดออกซิเดชัน + siRNA G6PD/TKT/TALDO/SORD | การสังเคราะห์ erythritol เป็นสัดส่วนกับการไหล (flux) ของวิถี PPP; ต้องอาศัย TKT (non-oxidative branch) และ SORD; ถูกกระตุ้นให้ทำงานมากขึ้น (upregulated) โดยความเครียดออกซิเดชันจากสารเคมีหรือที่ขับเคลื่อนด้วย NRF2 |
| Kawano et al. 2021[38] | หนูเมาส์สายพันธุ์ C57BL/6J, ได้รับอาหารไขมันสูง (HFD) | 5% erythritol ในน้ำดื่ม | ↓ body weight; ↑ glucose tolerance; ↓ ไขมันในตับ; ↑ SCFAs; ↑ ILC3 (ลำไส้เล็ก) และ ILC2 (WAT); ↑ IL-22 |
| Jiang et al. 2023[18] | แบบจำลองหนูเมาส์ที่เป็นโรคลำไส้ใหญ่อักเสบที่เหนี่ยวนำด้วยสาร DSS (DSS-colitis mouse model) | erythritol + สาร DSS ชนิดเฉียบพลัน | ↑ การอักเสบในลำไส้; ↑ M1 macrophage; ↑ อัตราการซึมผ่านของลำไส้ (gut permeability); พฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวล |
| Ortiz et al. 2021[22] | หนูเมาส์ตัวผู้สายพันธุ์ C57BL/6J, การทดลอง 4 ชุด (LFD/HFD ± 40 g/kg erythritol) | การได้รับอาหารผสม erythritol แบบเรื้อรัง | ระดับ erythritol ในพลาสมา ↑ 40×; ไม่มีผลต่อน้ำหนักตัว, องค์ประกอบของร่างกาย หรือ glucose tolerance |
| Adolphus et al. 2025[39] | จุลชีพในอุจจาระของมนุษย์ภายนอกร่างกาย (Ex vivo human faecal microbiota) (SIFR®), ในผู้ที่มีสุขภาพดีและผู้ที่เป็น T2DM | D-allulose และ erythritol ในขนาดตามปกติทางสรีรวิทยา (physiological doses) | สารทั้งสองชนิดช่วยเพิ่มระดับ butyrate ที่เวลา 24–48 h; erythritol เพิ่มปริมาณ Eubacteriaceae, Barnesiellaceae |
| Seo et al. 2025[40] | หนูทดลอง | การได้รับอาหารผสม erythritol ในระยะสั้น | การเพิ่มขึ้นผิดปกติของเซลล์ tuft-cell และ goblet-cell (hyperplasia); ส่งเสริมการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิด Lgr5+ ผ่านทาง acetate ที่ได้จากจุลชีพในลำไส้; ผลดังกล่าวเกิดขึ้นโดยไม่ขึ้นกับสาร Trpm5 |
| Delucchi et al. 2024 (systematic review)[19] | การศึกษาเกี่ยวกับรากเทียมฟัน 15 ฉบับ ในรูปแบบ in vitro/in vivo | เทคนิคขัดฟันด้วยลมร่วมกับ erythritol เทียบกับวิธีทางเลือกอื่น | มีประสิทธิภาพในการลดคราบจุลินทรีย์ (biofilm) ได้ดีกว่า PEEK ultrasonic, เทคนิคขัดฟันด้วยลมร่วมกับ glycine, cold plasma; ไม่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อรากเทียมฟันหรือเนื้อเยื่อข้างเคียง |
3.2 การดูดซึม การกระจายตัว การเมแทบอลิซึม และการขับถ่าย
ภาพรวมด้าน ADME จากการศึกษาต่างๆ ในช่วงปี 2020–2026 นั้นมีความเสถียรและสอดคล้องกับฐานข้อมูลหลักฐานก่อนปี 2020 โดยประมาณ 60–90% ของปริมาณที่ได้รับจะถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วในลำไส้เล็ก โดยมีความเข้มข้นในพลาสมาขึ้นสูงสุดที่ 60–90 minutes หลังการรับประทาน ทั้งนี้ ข้อมูลยังมีไม่เพียงพอที่จะประเมินค่าครึ่งชีวิตในการกำจัด (elimination half-life) ได้อย่างน่าเชื่อถือ[20] การดูดซึมจะเป็นแบบแปรผันตามขนาดปริมาณยา (dose-dependent) และมีจุดอิ่มตัว (saturable) โดยสาร erythritol ในส่วนน้อยแต่สามารถวัดปริมาณได้จะถูกเปลี่ยนเป็น erythronate ในลักษณะที่แปรผันตามขนาดปริมาณที่ได้รับ ในขณะที่ xylitol ไม่มีคุณสมบัติทั้งสองประการนี้ กล่าวคือ มีการดูดซึมที่น้อยมากและไม่ก่อให้เกิด erythronate[30] การประเมินซ้ำของ EFSA ในปี 2023 ยืนยันถึงคุณลักษณะเดียวกันนี้ คือ erythritol สามารถถูกดูดซึมได้ง่าย โดยบางส่วนจะถูกเมแทบอลิซึมไปเป็น erythronate และส่วนที่เหลือนั้นจะถูกขับออกทางปัสสาวะในรูปเดิมโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลง[1] สารที่ได้รับเข้าไปประมาณ 80–90% จะถูกขับออกทางปัสสาวะภายใน 24–48 hours และส่วนที่ไม่ถูกดูดซึมจะไม่เกิดการหมักโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ใหญ่ (colonic fermentation) อย่างมีนัยสำคัญในการศึกษาแบบดั้งเดิมในมนุษย์[2]
พฤติกรรมทางเภสัชจลนศาสตร์ของการบริโภคอาหารคีโตเจนิกในปริมาณ "ทั่วไป" ถือเป็นข้อสังเกตเชิงปริมาณที่สำคัญยิ่งในเอกสารการศึกษาวิจัยเชิงทดลอง (interventional literature) การศึกษา PK นำร่องของ Witkowski (n=8) และการศึกษาซ้ำในปี 2024 (n=10 ต่อกลุ่มทดลอง) ต่างแสดงให้เห็นว่า การรับประทานแบบ bolus ครั้งเดียวขนาด 30 g ส่งผลให้ระดับ erythritol ในพลาสมาเพิ่มขึ้นอย่างเฉียบพลัน >1000-fold จากประมาณ 3.75 μmol/L ณ ค่าเริ่มต้น เป็นประมาณ 6480 μmol/L (ช่วง 5930–7300) และยังคงอยู่ในระดับที่สูงกว่าค่าเริ่มต้นนานกว่าสองวัน[3, 6] ความเข้มข้นในพลาสมาที่ตรวจพบนี้สูงกว่าช่วง 4.5–45 μmol/L ซึ่งเป็นช่วงที่กระตุ้นให้เกิดฟีโนไทป์ของการกระตุ้นเกล็ดเลือด (platelet activation phenotypes) ในการทดลองในหลอดทดลอง (in vitro) ดั้งเดิมของ Witkowski อย่างมาก[2] ข้อมูลนี้มีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจากหมายความว่าเครื่องดื่มคีโตเพียงกระป๋องเดียวสามารถทำให้ระดับการหมุนเวียนของ erythritol อยู่เหนือเกณฑ์การกระตุ้นเกล็ดเลือดจากการทดลองในหลอดทดลองอย่างต่อเนื่องเป็นเวลาประมาณ 48 hours ดังนั้น ผู้บริโภคที่ดื่มเครื่องดื่มดังกล่าววันละหนึ่งกระป๋องจะรักษาระดับสะสมในพลาสมาให้สูงอย่างเรื้อรัง ไม่ใช่แค่การเพิ่มขึ้นชั่วคราว
การสังเคราะห์ภายในร่างกาย
Hootman และคณะ (2017) ได้พิสูจน์ว่า erythritol ถูกสังเคราะห์ขึ้นภายในร่างกายจากกลูโคสผ่านทางวิถี pentose-phosphate และพบว่าระดับการหมุนเวียนของ erythritol ณ ค่าเริ่มต้นนั้นสูงกว่าถึง 15-fold ในกลุ่มนักศึกษาปีหนึ่งของมหาวิทยาลัยที่มีภาวะอ้วนลงพุง (central adiposity) ในเวลาต่อมา และสูงกว่า 21-fold ในกลุ่มผู้ที่มีระดับ HbA1c สูง[21] Ortiz และคณะแสดงให้เห็นในเซลล์มะเร็งปอดของมนุษย์ชนิด A549 ว่า การสังเคราะห์ภายในร่างกายจำเป็นต้องอาศัยเอนไซม์ transketolase (TKT, non-oxidative PPP) และ sorbitol dehydrogenase (SORD) ในขณะที่ G6PD (oxidative PPP) นั้นไม่มีความจำเป็น และพบว่าทั้งภาวะเครียดออกซิเดชันจากสารเคมี (chemical oxidative stress) และการกระตุ้น NRF2 แบบต่อเนื่อง (constitutive activation) ต่างส่งเสริมการผลิต erythritol ให้เพิ่มขึ้น[37] การศึกษา Maastricht Study ได้ขยายผลการตีความสารบ่งชี้ทางชีวภาพไปยังไขมันในตับ (hepatic lipid) โดยพบว่าระดับ erythritol ในปัสสาวะ 24-h มีความสัมพันธ์กับปริมาณไขมันในตับที่สูงขึ้น ทว่าระดับ erythritol ที่คาดการณ์จากปัจจัยทางพันธุกรรมกลับไม่มีความสัมพันธ์ดังกล่าว ซึ่งเป็นการชี้ให้เห็นว่าวิถี PPP เองต่างหากที่เป็นตัวขับเคลื่อนความสัมพันธ์นี้ ไม่ใช่ตัวสาร erythritol โดยตรง[41] Flad และคณะ (2025) รายงานว่า อายุ (ไม่ใช่ BMI, ระดับกลูโคส หรืออินซูลิน) คือปัจจัยหลักในการพยากรณ์ระดับ fasting plasma erythritol ในการศึกษาภาคตัดขวาง และการลดน้ำหนักที่เกิดจากการผ่าตัดลดขนาดกระเพาะอาหาร (bariatric surgery) ช่วยลดระดับ fasting erythritol ได้ในสัดส่วนที่สอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงของ BMI[42]
ผลกระทบในทางปฏิบัติที่ส่งผลต่อเนื่องไปตลอดบทวิเคราะห์นี้คือ ระดับการหมุนเวียนของ fasting erythritol เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพแบบผสมผสาน (composite biomarker) ที่สะท้อนถึงการรับประทานอาหาร, การสังเคราะห์ภายในร่างกายผ่านวิถี PPP (ซึ่งถูกกระตุ้นให้เพิ่มขึ้นจากภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและภาวะเครียดออกซิเดชัน) และประสิทธิภาพของอัตราการขับออกทางไต (renal clearance efficiency) ดังนั้น ความสัมพันธ์เชิงสังเกตใดๆ กับผลลัพธ์ของโรคระบบหัวใจและหลอดเลือดที่ขาดข้อมูลการรับประทานอาหารและการปรับค่าตามการทำงานของไต จึงไม่สามารถบ่งชี้ได้อย่างชัดเจนว่าเป็นความเสี่ยงที่เกิดจากสารให้ความหวานชนิดนี้โดยตรง[2]
3.3 ผลลัพธ์ทางระบบหัวใจและหลอดเลือด
นี่คือหัวข้อที่เอกสารทางวิชาการในช่วงปี 2020–2026 แสดงสัญญาณเชิงปริมาณที่ชัดเจนที่สุด และมีการตีความด้านความเป็นเหตุเป็นผลที่โต้แย้งกันมากที่สุด
3.3.1 ระบาดวิทยาเชิงสังเกต
กลุ่มการศึกษาเพื่อการค้นพบ (discovery cohort) โดย Witkowski et al. พบว่าในผู้ป่วย 1,157 รายที่เข้ารับการประเมินความเสี่ยงโรคหัวใจ ระดับ erythritol ในกระแสเลือดมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อการเกิด MACE ในระยะเวลา 3 ปี; กลุ่มการศึกษาเพื่อตรวจยืนยันเป้าหมายสองกลุ่ม (สหรัฐอเมริกา n=2,149 และยุโรป n=833) แสดงค่า adjusted hazard ratio ของกลุ่ม Q4 เทียบกับ Q1 ที่ 1.80 (95% CI 1.18–2.77) และ 2.21 (1.20–4.07) ตามลำดับ หลังปรับปัจจัยรบกวนด้านอายุ, เพศ, โรคเบาหวาน, โรคความดันโลหิตสูง, คอเลสเตอรอล, ไตรกลีเซอไรด์ และการสูบบุหรี่[3] ในการศึกษาแบบ nested case–control ของ Nurses' Health Study (ผู้ป่วยโรค CHD รายใหม่ 762 ราย, กลุ่มควบคุม 762 ราย) ค่าความเสี่ยงสัมพัทธ์ (relative risk) ของโรค CHD ระหว่างควอไทล์สูงสุดเทียบกับควอไทล์ต่ำสุดสำหรับระดับ erythritol ในพลาสมา ณ จุดเริ่มต้น อยู่ที่ 1.55 (1.13–2.14) หลังปรับปัจจัยด้านคุณภาพอาหาร, รูปแบบการดำเนินชีวิต และภาวะอ้วน (adiposity) แล้ว ทั้งนี้ การเพิ่มโรคเบาหวานเข้าไปในแบบจำลองส่งผลให้ค่า RR ลดทอนลงเหลือ 1.21 (0.86–1.70) ในขณะที่ค่า RR ของ mannitol/sorbitol ที่ 1.42 (1.05–1.91) ยังคงมีนัยสำคัญโดยไม่ขึ้นกับโรคเบาหวาน[8] การศึกษา Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) — ซึ่งเป็นกลุ่มการศึกษาเชิงอนาคตในผู้สูงอายุ 4,006 รายที่ไม่มีโรค CVD ณ การตรวจเยี่ยมครั้งที่ 5 และได้รับการติดตามผลเป็นระยะเวลาเฉลี่ย (median) 8.4 ปี — แสดงให้เห็นว่าทั้ง erythritol และสารเมแทบอไลต์ปลายน้ำอย่าง erythronate มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการนอนโรงพยาบาลด้วยภาวะ HF, ภาวะ HFpEF, การเสียชีวิตจาก CV และอัตราการเสียชีวิตโดยรวม; นอกจากนี้ erythronate ยังมีความสัมพันธ์เพิ่มเติมกับ CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), โรคหลอดเลือดสมอง (stroke) (1.40, 1.08–1.83) และ HFrEF (1.38, 1.09–1.74); โดยสถานะโรคเบาหวานไม่ได้ปรับเปลี่ยนความสัมพันธ์ใดๆ[7] การวิเคราะห์ขั้นทุติยภูมิของการศึกษา POUNDS Lost เชื่อมโยงระดับ erythritol ในพลาสมา ณ จุดเริ่มต้นกับภาวะอินซูลินในเลือดสูง (hyperinsulinemia) และค่า HOMA-IR รวมถึงเชื่อมโยงการลดลงของ erythritol ในพลาสมาจากการปรับเปลี่ยนอาหาร ณ เดือนที่ 6 และปีที่ 2 กับการลดลงร่วมกันของ fasting insulin และค่า HOMA-IR ตลอดจนการปรับปรุงคะแนนความเสี่ยง ASCVD ในระยะเวลา 10 ปี และสัดส่วนไขมันย่อยที่ก่อให้เกิดคราบหลอดเลือดแข็งที่มีส่วนประกอบของ apoCIII[28, 29]
มีข้อพิจารณาเชิงระบบสองประการในการตีความผลลัพธ์ ประการแรก ตัวอย่างในกลุ่มการศึกษาของ Witkowski ในสหรัฐอเมริกาถูกเก็บรวบรวมในช่วงปี 2001–2007 ซึ่งเป็นเวลาก่อนที่ erythritol จะถูกนำมาเติมในอาหารและเครื่องดื่มอย่างแพร่หลาย ดังนั้นระดับ erythritol ที่วัดได้ในกลุ่มดังกล่าวจึงมีสาเหตุหลักมาจากการสังเคราะห์ภายในร่างกาย (endogenous synthesis) ไม่ใช่จากการรับประทาน[2] ประการที่สอง ไม่มีกลุ่มการศึกษาใดเลยที่ทำการวัดปริมาณการบริโภค erythritol จากอาหาร ในการศึกษา Nurses' Health Study การปรับปัจจัยด้านโรคเบาหวานส่งผลให้สัญญาณความสัมพันธ์ระหว่างโรค CHD กับ erythritol ลดทอนลง (แต่ไม่มีผลต่อ mannitol/sorbitol) ซึ่งสอดคล้องกับการที่ erythritol ทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ภาวะน้ำตาลในเลือดผิดปกติ (dysglycaemia) ในบางส่วน[8] บันทึกข้อความของ FDA ยังระบุด้วยว่า การทำงานของไต — ซึ่งเป็นเส้นทางการขับออกหลัก — ไม่ได้รับการปรับปัจจัยรบกวนในกลุ่มการศึกษาของ Witkowski และค่าประมาณการจุด (point-estimate) ของ MACE มีค่าสูงกว่าในเชิงตัวเลขในกลุ่มย่อยที่มี eGFR<60 แม้ว่าจะไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มย่อยที่มี eGFR≥60 เนื่องจากจำนวนตัวอย่าง (n) มีขนาดเล็ก[2]
3.3.2 Mendelian randomisation
การศึกษา MR สามโครงการให้ผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกัน โดย Khafagy et al. (2023) ซึ่งใช้เครื่องมือวัดทางพันธุกรรมตามเชื้อสายยุโรป (European-ancestry instruments) ในกลุ่มการศึกษาที่มีการวัดระดับ erythritol สามกลุ่ม ไม่พบหลักฐานที่สนับสนุนว่าระดับ erythritol ที่เพิ่มขึ้นจะเพิ่มความเสี่ยงต่อ CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23) แต่ในทางตรงกันข้าม กลับรายงานหลักฐานที่อ่อนเกี่ยวกับการลดระดับ BMI (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ ในเครื่องมือวัดตัวหนึ่ง)[9] ส่วน Sun et al. (2025) ซึ่งใช้ 60 SNPs และผลลัพธ์จากคลังข้อมูล FinnGen พบความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างระดับ erythritol ที่ทำนายผ่านทางพันธุกรรมกับโรคหลอดเลือดหัวใจ (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) และโรคหลอดเลือดสมองตีบอุดตัน (ischaemic stroke) (OR 1.157, 1.135–1.179) ซึ่งมีความสอดคล้องกันในการวิเคราะห์ความไว (sensitivity analyses); ส่วนภาวะ DVT มีความสัมพันธ์ที่น่าจะสอดคล้อง (OR 1.117); ขณะที่ VTE และ PE แสดงทิศทางที่ไม่สอดคล้องกันและมีสัญญาณของ horizontal-pleiotropy[10] และ Fan et al. (2025) รายงานความสัมพันธ์เชิงบวกของ IVW ในลักษณะคล้ายกันกับ CHD, MI และโรคหลอดเลือดสมอง (stroke) และพบว่าไม่มีผล (null effects) ต่อ HF และโรคเบาหวาน[11]
การตีความความแตกต่างนี้ที่สมเหตุสมผลที่สุดคือ เครื่องมือวัด MR สำหรับ erythritol นั้นจับสัญญาณส่วนของ erythritol ในพลาสมาที่เกิดจากการสังเคราะห์ภายในร่างกายและเชื่อมโยงกับวิถี PPP มากกว่าที่จะสะท้อนถึงการได้รับจากอาหาร[21, 37] การวิเคราะห์ MR สองในสามโครงการใช้ผลลัพธ์จาก FinnGen บนชุดเครื่องมือตรวจวัดประชากรยุโรปที่มีการจับคู่ชาติพันธุ์ และได้ผลลัพธ์เชิงบวกที่สอดคล้องกัน[10, 11] ทว่าการวิเคราะห์ของ Khafagy ดึงเครื่องมือวัดมาจากกลุ่มประชากรที่รวมกันในรูปแบบที่แตกต่างออกไป และชี้ไปที่ฟีโนไทป์ (BMI ที่ต่ำลง) ซึ่งไม่สอดคล้องกับกลไกการก่อโรคหลอดเลือดแข็ง (atherogenic mechanism) ที่เป็นเหตุเป็นผลกัน[9] ดังนั้น หลักฐานจาก MR จึงควรถูกตีความว่าสนับสนุนความสัมพันธ์ทางพันธุศาสตร์-เมแทบอลิซึมกับโรคหลอดเลือด ซึ่งในเชิงกลไกแล้วยังไม่สามารถแยกออกจากความผิดปกติของวิถี PPP ที่อยู่เบื้องหลังได้
3.3.3 ข้อมูลการศึกษาเชิงแทรกแซงในมนุษย์เกี่ยวกับปฏิกิริยาของเกล็ดเลือด
ข้อมูลใหม่ชิ้นเดียวที่มีความน่าเชื่อถือมากที่สุดในบรรดาเอกสารวิชาการปี 2020–2026 คือการศึกษาเชิงแทรกแซงแบบไปข้างหน้าในปี 2024 โดย Witkowski et al. (NCT04731363) อาสาสมัครสุขภาพดีจำนวน 10 รายได้รับ erythritol ปริมาณ 30 g หรือ glucose ปริมาณ 30 g โดย erythritol เพิ่มความเข้มข้นในพลาสมาขึ้นเป็น 6480 (5930–7300) μmol/L เทียบกับ 3.75 (3.35–3.87) μmol/L ในกลุ่มที่ได้รับ glucose (p < 0.0001) และส่งผลให้การเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด (platelet aggregation) เพิ่มขึ้นอย่างเฉียบพลันโดยขึ้นกับตัวกระตุ้น (stimulus-dependent) ในทุกตัวกระตุ้น (agonist) และขนาดสารที่ทำการทดสอบ นอกจากนี้ erythritol ยังเพิ่มการหลั่งของตัวบ่งชี้ dense-granule ได้แก่ serotonin (p < 0.0001 สำหรับ TRAP6 agonist; p = 0.004 สำหรับ ADP) และตัวบ่งชี้ α-granule ได้แก่ CXCL4 (p < 0.0001 สำหรับ TRAP6; p = 0.06 สำหรับ ADP) ที่ขึ้นกับตัวกระตุ้นอีกด้วย ในขณะที่ glucose ไม่กระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญของ serotonin หรือ CXCL4[6] คณะผู้เขียนสรุปว่า "ควรมีการหารือกันว่าควรประเมิน erythritol ใหม่ในฐานะวัตถุเจือปนอาหารที่ได้รับการรับรองสถานะ Generally Recognized as Safe หรือไม่"[6] แบบจำลองกลไกในหนูที่นำมาศึกษาร่วม — แบบจำลองการบาดเจ็บของหลอดเลือดแดง carotid ที่เหนี่ยวนำด้วย FeCl₃ — แสดงให้เห็นว่า erythritol ในขนาด 25 mg/kg ลดเวลาในการก่อตัวของลิ่มเลือด (time to clot formation) อย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าความเข้มข้นในกระแสเลือด (~290 μM) จะสูงกว่าความเข้มข้นที่ตรวจพบในกลุ่มการศึกษาเชิงสังเกตก็ตาม[2] การทบทวนวรรณกรรมในช่วงเวลาเดียวกันของ FDA ยอมรับว่าการค้นพบเรื่องปฏิกิริยาของเกล็ดเลือดนั้นมีความถูกต้องตามระเบียบวิธีวิจัย แต่ตั้งข้อสังเกตว่าการกระตุ้นเกล็ดเลือดและการแข็งตัวของเลือดนั้นมีปัจจัยร่วมหลายประการ (multifactorial) และการออกแบบการศึกษาประเภทนี้ไม่สามารถควบคุมตัวแปรปรับเปลี่ยน (modifier) ที่เกี่ยวข้องได้ทั้งหมด[2]
สำหรับผู้อ่านที่มุ่งเน้นด้านหลอดเลือดดำ (phlebology) คุณลักษณะสองประการของชุดข้อมูลนี้ที่มีความสำคัญที่สุดคือ (i) ผลดังกล่าวปรากฏในขนาดการบริโภคที่ผู้รับประทานอาหารคีโตเจนิกบริโภคเป็นประจำ[6] และ (ii) ร่องรอยทางชีวเคมี (การหลั่ง serotonin จาก dense-granule + การหลั่ง CXCL4 จาก α-granule) มีความสอดคล้องโดยเฉพาะเจาะจงกับรูปแบบการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดง (arterial-thrombosis) ที่ชี้ให้เห็นจากผลลัพธ์ในกลุ่มการศึกษาของ Witkowski[3, 6] ไม่ใช่การแข็งตัวของเลือดที่เกี่ยวข้องกับภาวะเลือดดำคั่ง (venous stasis) เพียงอย่างเดียว
3.3.4 กลไกทางระดับเซลล์และโมเลกุล
มีการค้นพบทางกลไกสองประเภทที่ปรากฏขึ้นตั้งแต่ปี 2020 ประการแรกคือ ผลกระทบต่อเซลล์บุผนังหลอดเลือดและหลอดเลือดสมอง โดย Berry et al. (2025) นำเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมองของมนุษย์ (human cerebral microvascular endothelial cells) ไปสัมผัสกับ erythritol ขนาด 6 mM — ซึ่งเป็นความเข้มข้นที่เกิดจากการรับประทานแบบครั้งเดียว (oral bolus) ขนาด 30 g ในการศึกษา PK เชิงแทรกแซง — เป็นเวลาสามชั่วโมง และสังเกตพบการสร้าง reactive oxygen species เพิ่มขึ้นประมาณสองเท่า (204 ± 32% เทียบกับ 105 ± 4%; ไม่รายงานค่า p แต่ระบุว่ามีนัยสำคัญ), การควบคุมเพิ่มขึ้นแบบชดเชย (compensatory upregulation) ของ SOD-1 (332 เทียบกับ 215 AU; p = 0.002) และ catalase (30.9 เทียบกับ 24.4 AU; p = 0.002), การลดลงของ phosphorylated eNOS ที่ตำแหน่ง Ser1177 (51.5 เทียบกับ 81.1 AU; p = 0.009) และการสร้างสุทธิของ NO ที่ลดลง (5.7 เทียบกับ 7.4 mol/L)[16] สิ่งนี้นำเสนอกลไกที่อาจเป็นคำอธิบายสำหรับสัญญาณการเกิดโรคหลอดเลือดสมองตีบอุดตัน (ischaemic-stroke) ซึ่งเป็นกลไกที่แตกต่างจากกลไกการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือดในส่วนปลาย (peripheral platelet-aggregation) เมื่อเทียบกับเรื่องนี้ งานวิจัยที่เก่ากว่าของ Boesten et al. (2013) ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดทั่วไปของมนุษย์ แสดงให้เห็นว่าภายใต้ระดับ glucose ปกติที่ 7 mM สาร erythritol จะไม่มีปฏิกิริยาใดๆ เป็นส่วนใหญ่ แต่ภายใต้ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycaemia) ที่ 30 mM สารนี้กลับช่วยปกป้องเซลล์บุผนังหลอดเลือดจากการตายและย้อนกลับความผิดปกติของ transcriptomic[36] การค้นพบทั้งสองนี้ไม่จำเป็นต้องขัดแย้งกัน เนื่องจาก erythritol อาจแสดงรูปแบบการตอบสนองแบบ hormetic (hormetic response profile) ซึ่งทิศทางการตอบสนองขึ้นอยู่กับสภาวะแวดล้อมออกซิเดชันเบื้องหลังของเซลล์บุผนังหลอดเลือดเป้าหมาย (เซลล์บุผนังหลอดเลือดในภาวะน้ำตาลในเลือดสูงทั่วร่างกาย เทียบกับ หลอดเลือดฝอยในสมองภายใต้ภาวะน้ำตาลในเลือดปกติ)
ประการที่สองคือ การเปลี่ยนสภาพของแมคโครฟาจ (macrophage polarisation) โดย Alamri et al. (2021) แสดงให้เห็นว่า erythritol กระตุ้นแมคโครฟาจชนิด THP-1 ให้เปลี่ยนสภาพไปเป็นฟีโนไทป์ M1 ซึ่งส่งเสริมการอักเสบ (เพิ่มการแสดงออกของ CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), ลดตัวบ่งชี้ของ M2 (ตัวรับแมนโนส CD206) และเพิ่ม ROS, การสะสม Ca²⁺ ในไซโทพลาซึมมากเกินไป (cytosolic Ca²⁺ overload), การหยุดชะงักของวัฏจักรเซลล์ในระยะ G1 (G1 cell-cycle arrest) รวมถึงกระตุ้นการตายของเซลล์แบบ necroptosis[17] สิ่งนี้สอดคล้องกับสภาวะเบื้องหลังที่ส่งเสริมการอักเสบ ซึ่งฟีโนไทป์ของเกล็ดเลือดและเซลล์บุผนังหลอดเลือดอาจมีผลเสริมฤทธิ์กัน (summate) แม้ว่าความเข้มข้นและระยะเวลาจะยังไม่ได้รับการเทียบเคียงกับค่า PK ในมนุษย์อย่างเข้มงวดนักก็ตาม
ภาพรวมทางกลไกจึงมีความสอดคล้องภายในสำหรับสัญญาณความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดแดง/หลอดเลือดสมอง แต่ยังไม่ได้ข้อสรุปที่แน่ชัด ได้แก่ ผลการกระตุ้นเกล็ดเลือดที่ได้รับการพิสูจน์แล้วผ่านการศึกษาเชิงแทรกแซง[6] กลไกภาวะเครียดออกซิเดชันของเซลล์บุผนังหลอดเลือดสมองที่มีความเป็นไปได้[16] และสัญญาณของแมคโครฟาจที่ส่งเสริมการอักเสบ[17] ซึ่งทั้งหมดนี้ปรากฏขึ้น ณ ระดับความเข้มข้นที่เกิดจากการบริโภคเพียงครั้งเดียวในปริมาณ 30 g
3.4 ผลกระทบต่อระดับ glucose, insulin และน้ำหนักตัว
Erythritol ไม่มีผลกระทบแบบเฉียบพลันที่มีนัยสำคัญต่อระดับ glucose หรือ insulin ในเลือด เนื่องจากสารดังกล่าวจะถูกดูดซึมและขับออกโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ในการทดลองที่ศึกษาผลกระทบเรื้อรัง พบว่า erythritol ไม่ได้ส่งผลเสียและไม่ได้ช่วยส่งเสริม glucose homeostasis ในมนุษย์อย่างชัดเจนในช่วงเวลาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมแบบขนาน (parallel RCT) เป็นเวลา 5 สัปดาห์ของ Bordier (n=42 ในผู้ใหญ่ที่มีภาวะอ้วน, ได้รับ erythritol 36 g/d, xylitol 24 g/d หรือกลุ่มควบคุม) ไม่พบผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางสถิติต่อ pulse-wave velocity, ไขมันในช่องท้อง, ไขมันในเลือด, glucose tolerance, uric acid, เอนไซม์ตับ หรือ creatinine โดยมีการรายงานว่าการทนต่อระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal tolerance) อยู่ในเกณฑ์ดี นอกเหนือจากอาการที่เกี่ยวข้องกับอาการท้องเสียเล็กน้อย[12] ในทำนองเดียวกัน Bordier et al. (2021) ได้แสดงให้เห็นในผู้ใหญ่ที่มีภาวะอ้วนจำนวน 46 รายว่า การได้รับ erythritol ขนาด 12 g × 3/day เป็นเวลา 5–7 สัปดาห์ ไม่ส่งผลต่อการดูดซึม glucose ในลำไส้[13]
การทดลองเชิงกลไกแบบเฉียบพลันแสดงให้เห็นอย่างสอดคล้องกันถึงผลกระทบต่อฮอร์โมนในทางเดินอาหารที่เกี่ยวข้องกับความอยากอาหาร การรับประทาน erythritol (50 g) ทางปากกระตุ้นการหลั่ง CCK, GLP-1 และ PYY อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับน้ำ ช่วยชะลอการบีบตัวของกระเพาะอาหาร (gastric emptying) และเพิ่มความรู้สึกอิ่ม และที่สำคัญคือสิ่งนี้เกิดขึ้นโดยอิสระจากตัวรับรสหวาน T1R2/T1R3[14] ในการทดสอบมื้ออาหารแบบสลับกลุ่มและมีกลุ่มควบคุม (controlled crossover meal test) การได้รับ erythritol 50 g ช่วยลดการได้รับพลังงานตามใจชอบ (ad libitum energy intake) ในมื้อถัดไปเมื่อเทียบกับ sucrose, sucralose หรือน้ำ และเพิ่มระดับ CCK[15] การศึกษาทางคลินิกนำร่องขนาดเล็กพบว่า เครื่องดื่มที่ให้ความหวานด้วย erythritol สามารถยับยั้ง ghrelin ได้มากกว่าเครื่องดื่มที่มีความหวานเท่ากัน (iso-sweet) ที่ใช้ aspartame[33] Silina et al. (2026) รายงานว่าในผู้ใหญ่ที่มีภาวะอ้วนระดับ I–II การได้รับ erythritol 75 g ไม่ได้ทำให้ระดับ glucose หรือ insulin สูงขึ้น แต่เพิ่มระดับ GLP-1 ที่ 120 นาที (p = 0.0017) และลดระดับ peak postprandial glucose เมื่อรับประทานร่วมกับ sucrose[32] Meyer-Gerspach et al. (2021) ได้เพิ่มข้อสังเกตจากการสร้างภาพประสาท (neuroimaging) ว่า erythritol เหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ CCK และ PYY โดยแทบไม่มีผลต่อระดับ glucose หรือ insulin และทำให้รูปแบบการเชื่อมต่อของเครือข่ายสมองเปลี่ยนแปลงไป แม้ว่าจะไม่ได้เพิ่ม hypothalamic regional cerebral blood flow (ตรงกันข้ามกับ xylitol ซึ่งส่งผลให้เพิ่มขึ้น)[34]
ผลกระทบแบบเฉียบพลันเหล่านี้เกิดขึ้นจริงและสามารถทำซ้ำได้ แต่ไม่ได้นำไปสู่ผลลัพธ์การลดน้ำหนักอย่างเห็นได้ชัดในการทดลองระยะยาวเพียงหนึ่งเดียว (5 สัปดาห์) ที่ทำการวัดผลในมนุษย์ที่มีภาวะอ้วน[12] การศึกษาในสัตว์ฟันแทะให้ผลสอดคล้องกันว่าไม่มีผลลัพธ์ที่แตกต่าง (null): การเสริม erythritol แบบเรื้อรังในหนูเมาส์เพศผู้สายพันธุ์ C57BL/6J ในขนาด 40 g/kg ของอาหาร ในการทดลองสี่ครั้ง ส่งผลให้ระดับ erythritol ในพลาสมาเพิ่มขึ้น 40 เท่า แต่ไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญต่อน้ำหนักตัว องค์ประกอบของร่างกาย หรือ glucose tolerance[22]
สำหรับกลุ่มผู้บริโภคที่รับประทานอาหารคีโตเจนิก ประเด็นสำคัญในทางปฏิบัติคือ erythritol เป็นสารเฉื่อยต่อระดับน้ำตาลในเลือด (glycaemically inert) ในมนุษย์ตามระยะเวลาที่มีการศึกษา ซึ่งสนับสนุนการใช้เป็นสารทดแทนน้ำตาลในโรคเบาหวาน ทว่าการทดลองทางคลินิกแบบแทรกแซง (interventional trial) เดียวกันที่บันทึกการกระตุ้นเกล็ดเลือด (platelet activation) ที่ขนาด 30 g ก็เป็นรายงานฉบับเดียวกับที่บันทึกการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของระดับในพลาสมาแบบเฉียบพลัน (acute plasma spike) โดยผลกระทบทั้งสองนี้ไม่สามารถแยกออกจากกันได้ในขนาดโดสที่ผู้บริโภคคีโตเจนิกรับประทานจริง[6]
3.5 การทนทานของระบบทางเดินอาหารและค่า ADI ใหม่ของ EFSA
ผลกระทบไม่พึงประสงค์หลักที่ได้รับการระบุคุณลักษณะอย่างชัดเจนของ erythritol ในมนุษย์คือ อาการท้องเสียจากแรงดันออสโมติก (osmotic diarrhoea) เมื่อบริโภคในปริมาณสูงต่อครั้ง การประเมินซ้ำในปี 2023 ของ EFSA ได้ระบุขอบเขตล่างของระดับที่ไม่พบผลกระทบไม่พึงประสงค์ (NOAEL) สำหรับอาการท้องเสียไว้ที่ 0.5 g/kg body weight และกำหนดให้ปริมาณที่ได้รับต่อวันอย่างปลอดภัย (ADI) อยู่ที่ค่าดังกล่าว ซึ่งเท่ากับ 0.5 g/kg bw per day หรือคิดเป็นประมาณ 35 g/day สำหรับผู้ใหญ่ที่มีน้ำหนักตัว 70 kg[1] ที่สำคัญอย่างยิ่ง ผลการประเมินการได้รับสัมผัสจากอาหารของ EFSA สรุปว่าปริมาณการบริโภคทั้งแบบเฉียบพลันและแบบเรื้อรังที่เปอร์เซ็นไทล์ที่ 95th และ 99th ในเด็ก (742 mg/kg bw/day สำหรับแบบเรื้อรัง) และวัยรุ่น (1532 mg/kg bw/day สำหรับแบบเรื้อรัง และสูงถึง 3531 mg/kg bw per meal สำหรับแบบเฉียบพลันที่เปอร์เซ็นไทล์ที่ 99th) นั้นสูงเกินกว่าค่า ADI นี้แล้ว ดังนั้น บุคคลที่มีปริมาณการบริโภคสูงอาจมีความเสี่ยงที่จะได้รับผลกระทบไม่พึงประสงค์[1] นอกจากนี้ EFSA ยังปฏิเสธที่จะยกเว้นการแสดงฉลากเตือนเกี่ยวกับฤทธิ์ระบายท้องที่บังคับตามกฎหมาย[1] นี่เป็นค่า ADI เชิงปริมาณครั้งแรกสำหรับ erythritol ในหน่วยงานกำกับดูแลหลักใดๆ และแสดงให้เห็นถึงการยกระดับความเข้มงวดขึ้นอย่างมีนัยสำคัญจากสถานะเดิมที่เคยเป็น "ADI not specified" (ไม่ได้กำหนดค่า ADI)
กลไกดังกล่าวเป็นกระบวนการทางออสโมติก กล่าวคือ erythritol ที่ไม่ถูกดูดซึมและผ่านเข้าสู่ลำไส้ใหญ่จะดึงน้ำเข้ามาในช่องลำไส้ (lumen) และแม้ว่าจุลินทรีย์ในลำไส้ใหญ่ของมนุษย์จะไม่ทำการหมัก erythritol อย่างมีนัยสำคัญในการศึกษาในมนุษย์แบบดั้งเดิม แต่งานวิจัย ex vivo ล่าสุดด้วยวิธีการ SIFR® ที่ทันสมัยแสดงให้เห็นถึงรูปแบบการหมักที่สร้าง butyrate ในระดับปานกลาง ณ ปริมาณที่มีความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา[2, 39] ในการศึกษาในสัตว์ทดลอง จุลินทรีย์ในลำไส้ (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Enterobacteriaceae / E. coli ที่ใช้วิถีระบบ phosphotransferase-system) สามารถย่อยสลาย sorbitol และยับยั้งอาการท้องเสียที่ถูกกระตุ้นโดย sorbitol ได้ ซึ่งบ่งชี้ว่าความแตกต่างในการทนทานต่อ polyol ระหว่างบุคคลนั้นขึ้นอยู่กับจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นบางส่วน — ซึ่งเป็นกลไกที่น่าจะนำมาอธิบายในกรณีของ erythritol ได้เช่นกัน เมื่อได้รับในปริมาณที่มากเกินกว่าความสามารถในการดูดซึมของลำไส้เล็ก[43]
3.6 ไมโครไบโอมในลำไส้และผลกระทบต่อลำไส้
Erythritol ส่วนใหญ่จะถูกดูดซึมในลำไส้เล็ก ดังนั้นจึงเข้าสู่ลำไส้ใหญ่ในปริมาณที่จำกัดเท่านั้น การศึกษาในมนุษย์แบบดั้งเดิมสรุปว่าสารนี้แทบจะไม่มีการหมักเกิดขึ้นเลย[2] เอกสารวิชาการในช่วงปี 2020–2026 เผยให้เห็นรายละเอียดที่ซับซ้อนยิ่งขึ้น การทดลองแบบ Ex vivo ด้วยเทคโนโลยี SIFR® ร่วมกับไมโครไบโอตาจากอุจจาระของมนุษย์ที่เป็นผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีและผู้ใหญ่ที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 แสดงให้เห็นว่า erythritol เพิ่มการสร้าง butyrate อย่างมีนัยสำคัญในช่วงเวลาระหว่าง 24 ถึง 48 ชั่วโมง และเพิ่มความอุดมสมบูรณ์ของ Eubacteriaceae และ Barnesiellaceae ซึ่งบ่งชี้ถึงสัญญาณที่คล้ายพรีไบโอติกในระดับปานกลาง[39] Seo et al. (2025) ได้แสดงให้เห็นในหนูทดลองว่า การบริโภค erythritol ในระยะสั้นทำให้เกิดภาวะเนื้อเยื่อเจริญเกินของ tuft และ goblet cell และเพิ่มการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิดลำไส้ชนิด Lgr5+ ผ่านสัญญาณ acetate ที่ขึ้นกับไมโครไบโอตา ในรูปแบบที่ไม่ขึ้นกับ Trpm5[40] Kawano et al. (2021) รายงานว่า erythritol ช่วยบรรเทาการอักเสบของลำไส้เล็กและปรับปรุงความทนทานต่อกลูโคส (glucose tolerance) ในหนูทดลองที่ได้รับอาหารไขมันสูง ซึ่งสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของกรดไขมันสายสั้นและการขยายตัวของ ILC2/ILC3[38] ในทางตรงกันข้ามกับผลการวิจัยเชิงบวกเหล่านี้ Jiang et al. (2023) แสดงให้เห็นว่าในการเกิดโรคลำไส้อักเสบเฉียบพลันที่ถูกเหนี่ยวนำด้วย DSS ในหนูทดลองนั้น erythritol ส่งผลให้การอักเสบในลำไส้รุนแรงขึ้น ส่งเสริมการเปลี่ยนสภาพของแมคโครฟาจเป็นชนิด M1 (M1 macrophage polarisation) เพิ่มการซึมผ่านของลำไส้ และทำให้เกิดพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวล[18] การค้นพบเรื่องการทำให้อาการลำไส้อักเสบรุนแรงขึ้นนี้ บ่งชี้ว่าผู้บริโภคที่มีภาวะโรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง (inflammatory bowel disease) ที่กำลังกำเริบควรใช้ความระมัดระวัง อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการศึกษาที่เทียบเคียงกันโดยตรงในมนุษย์
การทบทวนทางคลินิกปี 2023 เกี่ยวกับผลของสารให้ความหวานที่ให้พลังงานต่ำและไม่ให้พลังงานต่อไมโครไบโอมในลำไส้สรุปว่า การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับโพลีออลจำนวนน้อย (ซึ่งส่วนใหญ่เป็น xylitol) แสดงให้เห็นถึงผลคล้ายพรีไบโอติก แต่ยังคงมีข้อจำกัดในเรื่องของขนาดการใช้ ระยะเวลา และขนาดของกลุ่มตัวอย่าง ซึ่งส่งผลต่อความน่าเชื่อถือของผลลัพธ์[44]
3.7 ผลกระทบต่อสุขภาพช่องปาก
วรรณกรรมทางทันตกรรมถือเป็นกลุ่มหลักฐานเชิงประจักษ์ที่มีผลในเชิงบวกสอดคล้องกันมากที่สุดสำหรับ erythritol ในช่วงระยะเวลาที่ทบทวนนี้ ในการศึกษาหลอดทดลอง (In vitro) ทั้ง erythritol และ xylitol สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของ Streptococcus mutans และ Streptococcus sobrinus ได้ในลักษณะที่ขึ้นกับปริมาณการใช้ (dose-dependent) โดยไม่มีฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อแบคทีเรีย[45] ทั้งการใช้ erythritol และ xylitol ร่วมกันและแยกกันสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตและการสร้างไบโอฟิล์มของกลุ่มเชื้อสปีชีส์ที่ก่อให้เกิดฟันผุ ซึ่งรวมถึงเชื้อ mutans-streptococci ที่แยกได้จากสิ่งส่งตรวจทางคลินิก[46] และในการทดสอบไบโอฟิล์มจากสิ่งส่งตรวจทางคลินิกในผู้ป่วยเด็ก พบว่า erythritol (5%) สามารถลดมวลไบโอฟิล์มและจำนวนโคโลนีของเชื้อบนวัสดุบูรณะฟันทั้งชนิดคอมโพสิตและกลาสไอโอโนเมอร์ โดยมีฤทธิ์ยับยั้งสูงสุดบนกลาสไอโอโนเมอร์ ในขณะที่ sucrose และ xylitol กลับส่งเสริมการสร้างไบโอฟิล์มบนวัสดุชนิดเดียวกันเหล่านั้น[47] การศึกษาค่า pH ของคราบจุลินทรีย์ทางคลินิกในเด็กพบว่า erythritol, xylitol และ mogroside ไม่ได้ทำให้ค่า pH ของคราบจุลินทรีย์ลดลง ทั้งในเด็กกลุ่มที่มีฟันผุและกลุ่มที่ไม่มีฟันผุ ในขณะที่ palatinose ลดค่า pH ลงในระดับที่เทียบเคียงได้กับ sucrose[48] Yokoi et al. (2023) แสดงให้เห็นว่าการได้รับ erythritol เข้มข้น 5% ในน้ำดื่มอย่างต่อเนื่อง ช่วยยับยั้งสารบ่งชี้การเสื่อมสภาพของเนื้อเยื่อเหงือก (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) ในหนูทดลองที่มีอายุมาก และในเซลล์สร้างเส้นใยเหงือกของมนุษย์ (human gingival fibroblasts) ที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดการเสื่อมสภาพ[49] การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบของการทดลองทางจุลชีววิทยาคลินิกของหมากฝรั่งหรือลูกอมที่ผสม xylitol และ erythritol (Söderling & Pienihäkkinen 2020) พบการศึกษาเกี่ยวกับ erythritol เพียงเรื่องเดียวที่ตรงตามเกณฑ์การคัดเลือก ซึ่งไม่แสดงผลที่สอดคล้องกันต่อระดับของ mutans-streptococci ดังนั้น หลักฐานเชิงประจักษ์ของการบริโภคผลิตภัณฑ์เคี้ยวที่ผสม erythritol ต่อทันตสุขภาพในมนุษย์จึงยังมีน้อยเมื่อเทียบกับ xylitol[50]
การขัดฟันด้วยลมร่วมกับผง erythritol (erythritol air-polishing) โดยผู้เชี่ยวชาญในงานทันตกรรมรากเทียมนั้น มีหลักฐานเชิงประจักษ์ที่แน่นหนากว่ามาก Delucchi et al. (2024) ได้ทบทวนการศึกษาเปรียบเทียบจำนวน 15 การศึกษา และสรุปว่า การขัดฟันด้วยลมร่วมกับผง erythritol มีประสิทธิภาพในการลดไบโอฟิล์มสูงกว่าการขูดหินปูนด้วยคลื่นเหนือเสียงโดยใช้หัวขูดชนิด PEEK, การขัดฟันด้วยลมร่วมกับผง glycine, หรือพลาสมาเย็นที่ความดันบรรยากาศ (cold atmospheric plasma) อย่างมีนัยสำคัญ โดยไม่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อพื้นผิวรากเทียมหรือเนื้อเยื่อรอบรากเทียม[19] รายงานการทบทวนวรรณกรรมใหม่ๆ ได้กำหนดบทบาทของ erythritol เป็นสารปรับสมดุลทางนิเวศวิทยา (ecological modulator) ของไมโครไบโอมในช่องปาก ซึ่งขัดขวางการสร้างไบโอฟิล์มและการผลิตกรดโดยไม่ได้ทำหน้าที่เป็นสารฆ่าเชื้อแบคทีเรีย[51]
3.8 ระบบอื่น ๆ
Erythritol ได้รับการประเมินในฐานะสารต้านเชื้อแบคทีเรียเฉพาะที่เพื่อลดกลุ่มเชื้อแบคทีเรียและกลิ่นบริเวณรักแร้[52] แต่ชุดข้อมูลในมนุษย์ยังมีขนาดเล็กและอยู่นอกเหนือขอบเขตเกณฑ์ PICOS ของการทบทวนวรรณกรรมนี้ แบบจำลองหนูกลุ่มอาการ T2D ที่เปรียบเทียบการเสริม erythritol และ xylitol ในอาหารที่ระดับ 5%, 10% และ 20% พบว่าสารทั้งสองชนิดช่วยปรับปรุงความทนทานต่อกลูโคส (glucose tolerance), สัณฐานวิทยาของ β-cell, ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ (dyslipidaemia) และความไม่สมดุลของปฏิกิริยารีดอกซ์ (redox imbalance) โดยที่ xylitol ส่งผลดีต่อผลลัพธ์การรักษาโรคเบาหวาน (antidiabetic endpoints) มากกว่า erythritol อย่างต่อเนื่อง[53]
4. ความเสี่ยงในการเกิดอคติและความแน่นอนของหลักฐาน
ข้อมูลการศึกษาวิจัยเชิงทดลอง
การทดลองของ Witkowski ทั้งสองการศึกษา (2023 PK n=8; 2024 platelet-aggregation n=10 ต่อกลุ่ม) ได้รับการลงทะเบียนล่วงหน้า มีการออกแบบการศึกษาไปข้างหน้า และใช้การทดสอบการทำงานของเกล็ดเลือดแบบอำพรางอย่างเหมาะสม แต่มีขนาดกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก[3, 6] ส่วนการศึกษา RCT ระยะเวลา 5 สัปดาห์ของ Bordier (n=42) ได้รับการลงทะเบียนล่วงหน้าและมีการอำพรางอย่างเพียงพอ แต่ได้รับการคำนวณขนาดกลุ่มตัวอย่างเพื่อให้มีอำนาจการทดสอบสำหรับจุดยุติทางหลอดเลือดมากกว่าฟีโนไทป์ของเกล็ดเลือด[12] ความแน่นอนของหลักฐานอยู่ในระดับปานกลางสำหรับผลต่อ PK แบบเฉียบพลันและการกระตุ้นเกล็ดเลือดที่ขนาด 30 g และอยู่ในระดับปานกลางสำหรับการไม่มีผลต่อระดับน้ำตาลในเลือดและการทำงานของหลอดเลือดที่ขนาด 24–36 g/day เป็นเวลา 5 สัปดาห์ในผู้ใหญ่ที่มีภาวะอ้วน และมีระดับความแน่นอนจำกัดสำหรับการกล่าวอ้างเรื่องการลดน้ำหนักใดๆ
ข้อมูลการศึกษาวิจัยเชิงสังเกต
กลุ่มประชากร (cohort) ของ Witkowski, การศึกษา Nurses' Health Study และ ARIC เป็นการศึกษาขนาดใหญ่ มีการตัดสินผลการศึกษาอย่างเป็นระบบ และใช้การตรวจวัดปริมาณ erythritol ด้วยวิธี LC-MS/MS ที่ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องแล้ว อย่างไรก็ตาม จุดอ่อนเชิงระบบที่พบร่วมกันคือการไม่มีข้อมูลการวัดปริมาณการบริโภค erythritol จากอาหาร และในกลุ่มประชากรของ Witkowski คือการไม่ได้ปรับค่าตามการทำงานของไต[2] ความแน่นอนของหลักฐานสำหรับความเชื่อมโยงระหว่างระดับ erythritol ในกระแสเลือดและผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ทาง CV อยู่ในระดับสูง ขณะที่ความแน่นอนว่าการบริโภค erythritol จากอาหารเป็นตัวขับเคลื่อนความเชื่อมโยงดังกล่าวนั้นมีจำกัด
Mendelian randomisation
สองในสามของการศึกษา MR สนับสนุนความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับ CHD และโรคหลอดเลือดสมองตีบอุดตัน (ischaemic stroke) ในขณะที่อีกหนึ่งการศึกษาไม่สนับสนุน ทั้งสามการศึกษานี้เผชิญกับข้อกังวลเกี่ยวกับความถูกต้องของตัวแปรเครื่องมือ (instrument validity) เช่นเดียวกัน (กล่าวคือ SNPs อาจเป็นตัวแทนของการสังเคราะห์ erythritol ภายในร่างกายที่ขับเคลื่อนด้วยวิถี PPP มากกว่าการได้รับจากอาหาร) และมีหลักฐานของ horizontal pleiotropy สำหรับฟีโนไทป์ของหลอดเลือดดำ[10] ความแน่นอนของหลักฐานยังมีข้อขัดแย้งกัน
ข้อมูลเชิงกลไก
การค้นพบภาวะเครียดออกซิเดชันในเซลล์บุผนังหลอดเลือดสมอง (cerebral-endothelial oxidative stress) ของ Berry และการค้นพบการเปลี่ยนสภาพของแมคโครฟาจเป็นชนิด M1 (M1-macrophage polarisation) ของ Alamri ใช้เซลล์ไลน์เดี่ยวและระยะเวลาการสัมผัสสารสั้น แต่ใช้ระดับความเข้มข้นที่สามารถเกิดขึ้นได้จริงในทางสรีรวิทยา[16, 17] ความแน่นอนของหลักฐานอยู่ในระดับปานกลางสำหรับกลไกที่มีความเป็นไปได้ แต่มีจำกัดสำหรับสัดส่วนผลกระทบเชิงปริมาณต่อการเกิดเหตุการณ์ทางหลอดเลือดในมนุษย์
การสอดคล้องตามเกณฑ์ข้อกำหนดของหน่วยงานกำกับดูแล
การคำนวณค่า ADI เชิงตัวเลขของ EFSA มีความโปร่งใสและเป็นไปตามแนวทาง NOAEL-for-diarrhoea ที่ได้รับการยอมรับอย่างดี บันทึกข้อความของ FDA เป็นข้อวิจารณ์ที่มีเหตุผลรองรับอย่างสมควรต่อชุดข้อมูลการศึกษาเชิงสังเกตของ Witkowski ขณะที่แนวทางของ WHO เป็นเพียงข้อแนะนำด้านสาธารณสุขแบบมีเงื่อนไข ไม่ใช่การประเมินทางพิษวิทยาซ้ำ[1, 2, 4]
5. การอภิปราย
วรรณกรรมทางวิชาการในช่วงปี 2020–2026 สนับสนุนข้อสรุปที่น่าเชื่อถือ 5 ประการ และยังคงเหลือคำถามสำคัญอีก 1 ประการที่ยังไม่มีข้อสรุป
- (i) การรับประทานในปริมาณ 30 g — ซึ่งได้รับเป็นประจำจากการบริโภคเครื่องดื่ม ketogenic และเครื่องดื่ม "sugar-free" เพียงหนึ่งหน่วยบริโภค — เพิ่มระดับ erythritol ในพลาสมาสูงขึ้น >1000-fold จากระดับพื้นฐาน และทำให้เกิดการกระตุ้นเกล็ดเลือดแบบเฉียบพลันตามปริมาณที่ได้รับ (dose-dependent) ตลอดจนเพิ่มการหลั่ง dense- และ α-granule ในอาสาสมัครสุขภาพดี[6]
- (ii) การสังเคราะห์ภายในร่างกาย (endogenous synthesis) ผ่านวิถี pentose-phosphate pathway หมายความว่าระดับการไหลเวียนของ erythritol ในกระแสเลือดขณะอดอาหารนั้นสะท้อนถึงสถานะเมแทบอลิซึมและออกซิเดชันบางส่วน มากกว่าปริมาณที่รับประทานเข้าไป และปัจจัยนี้เพียงอย่างเดียวก็เพียงพอที่จะทำให้เกิดความเชื่อมโยงระหว่าง MACE และ erythritol ในกลุ่มประชากรศึกษา (cohorts) ที่มีความเสี่ยงด้านคาร์ดิโอเมแทบอลิกสูง โดยอิสระจากผลกระทบใดๆ ของ dietary erythritol[20, 21, 37]
- (iii) ค่า ADI ใหม่ของ EFSA ที่ 0.5 g/kg bw/day นั้นถูกตรวจพบว่าเกินเกณฑ์เมื่อพิจารณาจากสถานการณ์การได้รับในปริมาณสูงที่เกิดขึ้นจริงในเด็กและวัยรุ่น ดังนั้น ความทนทานของระบบทางเดินอาหารจึงไม่ใช่แค่ประเด็น "ผู้บริโภคไม่กี่รายมีอาการท้องเสีย" แต่เป็นขีดจำกัดสูงสุดทางกฎหมายควบคุม (regulatory ceiling) อย่างเป็นทางการ[1]
- (iv) erythritol ไม่มีผลต่อระดับน้ำตาล (glycaemically inert) และระดับอินซูลิน (insulinaemically inert) ตลอดช่วงเวลาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือนในผู้ใหญ่ที่มีภาวะอ้วน แต่ไม่มีการแสดงผลประโยชน์ในการลดน้ำหนักที่สามารถทำซ้ำได้ในการทดลองที่มีระยะเวลาเพียงพอ และปัจจุบัน WHO แนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้สารให้ความหวานที่ไม่ใช่น้ำตาลเพื่อควบคุมน้ำหนักในระดับประชากร[4, 12]
- (v) การขัดฟันด้วยลมร่วมกับ erythritol โดยผู้เชี่ยวชาญ (ไม่ใช่จากการรับประทาน) เป็นวิธีการทางคลินิกที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในการกำจัดฟิล์มชีวภาพ (biofilm) ออกจากรากฟันเทียมไทเทเนียม[19]
คำถามสำคัญที่ยังไม่มีข้อสรุปคือ สัญญาณกระตุ้นการแข็งตัวของเลือด (prothrombotic) และสัญญาณของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial) แบบเฉียบพลันที่เกิดจากปริมาณ 30 g นั้น จะส่งผลให้เกิดอุบัติการณ์ MACE ในระดับประชากรหรือไม่ เมื่อมีการวัดปริมาณการรับประทานจากอาหารอย่างเหมาะสม ชุดข้อมูลประชากรศึกษาในปัจจุบันทั้งหมดล้วนขาดข้อมูลของ dietary erythritol[2]; วรรณกรรมด้าน MR มีความเห็นที่ไม่สอดคล้องกัน[9–11]; และยังไม่มีการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มระยะยาวเพื่อประเมินผลลัพธ์ทางระบบหัวใจและหลอดเลือด
นัยทางคลินิกสำหรับกลุ่มผู้ฟังในสาย ketogenic และวิทยาหลอดเลือดดำ (phlebology-relevant) มีข้อสังเกตเชิงปฏิบัติสองประการที่ได้จากคลังข้อมูลปัจจุบัน ประการแรก ในการสัมผัสปริมาณน้อยโดยบังเอิญ — ผลไม้, อาหารหมักเป็นครั้งคราว, ผลิตภัณฑ์ "sugar-free" ขนาดเล็กหนึ่งชิ้นต่อสัปดาห์ — หลักฐานทางวิชาการชี้ว่าไม่มีประเด็นที่น่ากังวลภายใต้ข้อกำหนด ADI ของ EFSA ประการที่สอง ในระดับการได้รับสารตามแบบแผนของ ketogenic — การบริโภคเครื่องดื่มที่หวานด้วย erythritol หลายครั้งต่อวัน รวมถึงไอศกรีม และส่วนผสมสำหรับอบขนม รวมกันเป็นปริมาณ 30–100 g/day — ผู้บริโภคจะมีระดับ erythritol ในพลาสมาสูงขึ้นอย่างเรื้อรังจนเกินเกณฑ์การกระตุ้นเกล็ดเลือด in vitro และยังไม่มีการทดลองทางคลินิกใดที่พิสูจน์ว่าพฤติกรรมนี้ปลอดภัยเมื่อทำต่อเนื่องหลายปี สำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดแดงแข็งและมีลิ่มเลือดอุดตัน (atherothrombotic risk) อยู่เดิม, เคยมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ, โรคหลอดเลือดสมอง หรือสภาวะความเครียดออกซิเดชันทั่วร่างกาย (advanced CKD, uncontrolled T2D) ข้อแนะนำเพื่อความปลอดภัยคือควรหลีกเลี่ยง erythritol ในปริมาณดังกล่าวเป็นการชั่วคราว จนกว่าจะมีข้อมูลผลลัพธ์ทางคลินิกแบบสุ่มในระยะยาว ซึ่งสอดคล้องกับแนวทางปฏิบัติปี 2023 ของ WHO, เกณฑ์ ADI ที่เข้มงวดขึ้นของ EFSA และบันทึกข้อความของ FDA เองที่เรียกร้องให้มีการศึกษาในมนุษย์แบบควบคุมเพื่อจำแนกความแตกต่างระหว่างสารบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarker) กับปัจจัยขับเคลื่อน (driver)[1, 2, 4]
6. ข้อจำกัดของการสังเคราะห์ข้อมูลนี้
การสังเคราะห์ข้อมูลเชิงคุณภาพนี้เป็นการดำเนินการอย่างรวดเร็วโดยผู้ทบทวนเพียงคนเดียว ซึ่งจัดทำขึ้นโดยไม่มีการลงทะเบียนล่วงหน้าในระบบ PROSPERO และไม่มีการคัดกรองข้อมูลซ้ำอย่างเป็นอิสระโดยผู้ประเมินรายอื่น ขอบเขตด้านภาษาเน้นภาษาอังกฤษเป็นหลัก (โดยมีแหล่งข้อมูลภาษารัสเซียหนึ่งแหล่งในฉบับแปล[32]) ไม่ได้มีการดำเนินการวิเคราะห์อภิมานเชิงปริมาณเนื่องจากความแตกต่างหลากหลายของผลลัพธ์ในบรรดาการศึกษาเชิงทดลองทางคลินิกทำให้ไม่สามารถรวมข้อมูลเพื่อวิเคราะห์ร่วมกันได้ มีการคัดเลือกวรรณกรรมสีเทา (grey literature) เฉพาะบางส่วน (EFSA, FDA, WHO) และไม่ได้มีการสืบค้นเอกสารที่ภาคอุตสาหกรรมยื่นเพื่อขอรับรองสถานะ GRAS เป็นรายฉบับ มีความเป็นไปได้ที่จะเกิดอคติจากการตีพิมพ์ (publication bias) ในวรรณกรรมเชิงกลไก โดยผลการศึกษาที่ไม่พบความเชื่อมโยงอย่างมีนัยสำคัญ (null findings) เกี่ยวกับการทำงานของเกล็ดเลือด (platelet reactivity) หน้าที่ของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial function) หรือการอักเสบในทางเดินอาหาร (gut inflammation) อาจมีการนำเสนอที่น้อยกว่าความเป็นจริง ประการสุดท้าย การทบทวนวรรณกรรมนี้ไม่ได้วิเคราะห์ผลลัพธ์ในประชากรเด็กอย่างเจาะลึก นอกเหนือจากรายงานการประเมินการสัมผัสสารของ EFSA[1] ซึ่งกลุ่มประชากรเด็กที่บริโภคอาหารแบบคีโตเจนิก (โรคลมบ้าหมู, กลุ่มอาการพร่องโปรตีนขนส่งกลูโคส) ถือเป็นกลุ่มที่สมควรได้รับการทบทวนวรรณกรรมเฉพาะทางแยกต่างหาก
7. บทสรุป
ระหว่างปี 2020 ถึง 2026 ข้อมูลหลักฐานเชิงประจักษ์เกี่ยวกับ erythritol ได้เปลี่ยนจากฉันทามติที่ยอมรับในความปลอดภัยอย่างไม่มีข้อกังขา ไปสู่จุดยืนที่มีความเฉพาะเจาะจงและแตกต่างกันมากขึ้น: มีหลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับการทนทานของระบบทางเดินอาหารเมื่อได้รับในปริมาณต่ำและการไม่มีผลต่อระดับน้ำตาลในเลือด[1, 12], ผลกระทบทางเภสัชวิทยาแบบเฉียบพลันต่อปฏิกิริยาของเกล็ดเลือดและการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดสมองในปริมาณที่ผู้บริโภคอาหารกลุ่ม ketogenic บริโภคเป็นประจำ[6, 16], ความเชื่อมโยงที่ชัดเจนจากการศึกษาเชิงสังเกตกับอุบัติการณ์ทางระบบหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งอย่างน้อยส่วนหนึ่งมีปัจจัยกวนจากการสังเคราะห์ endogenous ที่ขับเคลื่อนโดยวิถี PPP[3, 7, 20], หลักฐานที่ขัดแย้งกันจากการศึกษาแบบ Mendelian-randomisation[9, 10], และค่า EFSA ADI เชิงตัวเลขที่กำหนดขึ้นใหม่ที่ 0.5 g/kg bw/day[1] ทั้งนี้ ยังไม่มีรายงานการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มระยะยาวเพื่อประเมินผลลัพธ์เชิงประจักษ์ จุดยืนทางคลินิกที่สมเหตุสมผลคือ erythritol มีความปลอดภัยเมื่อได้รับจากการบริโภคอาหารในปริมาณต่ำเป็นครั้งคราว และเมื่อใช้เป็นวิธีการรักษาทางทันตกรรมโดยผู้เชี่ยวชาญ[19] ทว่ายังคงมีความไม่แน่นอนสำหรับการบริโภคในปริมาณสูงเป็นประจำทุกวันตามรูปแบบของผลิตภัณฑ์ ketogenic และถูกระบุอย่างเฉพาะเจาะจงว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมในบุคคลที่มีความเสี่ยงต่อภาวะ atherothrombotic, cerebrovascular หรือ venous-thromboembolic อยู่ก่อนแล้ว
