Eritritolo e Salute Umana, 2020–2026: Una Sintesi Sistematica delle Evidenze in Stile PRISMA

Preparato per: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — Candidata al Ph.D. in Scienze Mediche (Flebologia). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polonia.

Standard di reporting: questa sintesi narrativa segue le convenzioni strutturali della dichiarazione PRISMA 2020 (identificazione, screening, eleggibilità, inclusione) ma viene presentata come sintesi qualitativa delle evidenze, non come meta-analisi, in quanto l'eterogeneità degli esiti e il numero limitato di studi interventistici precludono una stima dell'effetto combinato.

Abstract strutturato

Background.

L'eritritolo è un poliolo a quattro atomi di carbonio autorizzato come additivo alimentare (E 968) il cui uso dietetico globale si è espanso attraverso la crescita delle categorie di prodotti chetogenici, a basso contenuto di carboidrati e per diabetici[1, 2]. Uno studio di metabolomica del 2023 che collega l'eritritolo circolante a eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE)[3] e una rivalutazione dell'EFSA del 2023 che stabilisce una dose giornaliera ammissibile (ADI) numerica di 0.5 g/kg bw/day[1] hanno riaperto la questione della sicurezza per l'essere umano.

Obiettivo.

Consolidare sistematicamente le evidenze cliniche, meccanistiche e regolatorie sottoposte a peer-review pubblicate tra il 2020 e il 2026 sugli effetti fisiologici dell'eritritolo nell'uomo, con estrazione quantitativa delle relazioni esposizione–risposta e una valutazione esplicita del rischio di bias.

Metodi.

Ricerca in stile PRISMA nell'indice accademico di Elicit e reperimento web/regolatorio mirato (EFSA, FDA, WHO/JECFA); 224 record identificati, 42 inclusi dopo lo screening. Le caratteristiche degli studi sono state tabulate; la certezza delle evidenze è stata valutata narrativamente (secondo l'approccio GRADE). I punti di riferimento regolatori sono la rivalutazione EFSA del 2023[1], la revisione interna della FDA del 2023 di Witkowski et al.[2] e le linee guida WHO 2023 sui dolcificanti non zuccherini, unitamente alla relativa revisione sistematica[4, 5].

Risultati principali.

• Un singolo bolo orale da 30 g aumenta l'eritritolo plasmatico di oltre 1000 volte e potenzia in modo acuto l'aggregazione piastrinica e il rilascio di granuli densi/α in volontari sani[6].
• Le coorti osservazionali (coorte di scoperta Witkowski 2023 + due coorti di validazione, ARIC, Nurses' Health Study) associano coerentemente l'eritritolo circolante a MACE incidenti, cardiopatia coronarica, ictus ischemico, ospedalizzazione per scompenso cardiaco e mortalità totale[3, 7, 8].
• La randomizzazione mendeliana è incoerente: la MR su soggetti di ascendenza europea non mostra alcun legame causale e persino un lieve effetto di riduzione del BMI[9]; due MR basate su FinnGen supportano effetti causali su CHD e ictus ischemico[10, 11].
• L'EFSA ha declassato lo stato dell'eritritolo da "ADI non specificata" a 0.5 g/kg bw per day e ha rifiutato l'esenzione dall'avvertenza sull'effetto lassativo; gli scenari realistici di assunzione elevata nei bambini e negli adolescenti superano questa ADI[1].
• L'eritritolo è glicemicamente inerte e farmacologicamente inattivo sull'insulina nell'arco di 5–7 settimane in adulti con obesità[12, 13], ma induce il rilascio acuto di GLP-1, PYY e CCK e riduce il successivo apporto energetico ad libitum[14, 15].
• Nell'endotelio microvascolare cerebrale in vitro, 6 mM di eritritolo (dose ≈ 30 g) raddoppia approssimativamente le specie reattive dell'ossigeno e riduce l'eNOS fosforilata e la produzione di ossido nitrico[16].
• Nelle cellule immunitarie, l'eritritolo indirizza i macrofagi THP-1 verso un fenotipo M1 proinfiammatorio con aumento di ROS e necroptosi[17]; in un modello di colite da DSS aggrava l'infiammazione intestinale e induce comportamenti simil-ansiosi[18].
• L'air-polishing professionale con eritritolo è una modalità consolidata, sicura ed efficace per la rimozione del biofilm su impianti in titanio[19].

Interpretazione.

Il corpus di studi del periodo 2020–2026 è compatibile con una duplice chiave di lettura: (a) un'esposizione dietetica bassa e occasionale (frutta, prodotti occasionali senza zucchero) è sicura entro i limiti della nuova ADI EFSA[1]; (b) un'esposizione continuativa a dosi elevate, tipica del profilo del consumatore chetogenico (≥ 30 g per assunzione, più porzioni al giorno), produce effetti farmacologici acuti sulla reattività piastrinica e sull'endotelio cerebrale di significato a lungo termine sconosciuto[6, 16], in assenza di studi randomizzati di outcome a lungo termine. Il segnale epidemiologico osservato è almeno in parte, e forse interamente, spiegato dalla sintesi endogena di eritritolo a partire dal glucosio attraverso la via dei pentoso-fosfati (PPP) nelle patologie cardiometaboliche[20, 21], ma i dati piastrinici interventistici acuti non possono essere scartati su questa base[6].

Registrazione

Questa revisione è stata condotta per una richiesta di ricerca ad hoc; nessun protocollo è stato registrato a priori.

1. Introduzione

L'eritritolo (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) è un poliolo a quattro atomi di carbonio con ≈ 60–70% del potere dolcificante del saccarosio e un apporto calorico trascurabile. È prodotto commercialmente tramite fermentazione di glucosio o saccarosio utilizzando Moniliella pollinis BC o Moniliella megachiliensis KW3-6, seguita da purificazione ed essiccazione, ed è naturalmente presente nei funghi, nei cibi fermentati (vino, birra, formaggio, salsa di soia) e in frutti come uva, pesche e anguria[1, 2]. L'eritritolo è anche prodotto in modo endogeno nell'uomo a partire dal glucosio attraverso la via dei pentoso-fosfati, con i tessuti epatico e renale che contengono le concentrazioni basali più elevate nei modelli murini[2, 22].

Storicamente, l'eritritolo è stato considerato uno dei polioli meglio tollerati grazie al suo rapido assorbimento nell'intestino tenue, dose-dipendente (60–90% della dose ingerita), e alla sua escrezione in gran parte immodificata nelle urine, il che riduce al minimo gli effetti osmotici e fermentativi nel colon[2, 20]. Il Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) ha valutato l'eritritolo nel 1999 e ha definito l'ADI come "non specificato"; la FDA statunitense non ha sollevato obiezioni a nessuna notifica GRAS; il parere di EFSA del 2015 ne ha esteso l'uso alle bevande analcoliche fino all'1.6% sulla base della tollerabilità gastrointestinale[2].

Tre sviluppi nel 2023 hanno destabilizzato questo consenso. In primo luogo, Witkowski et al. hanno riferito su Nature Medicine che l'eritritolo circolante era associato in modo indipendente al rischio a tre anni di MACE in tre coorti cardiache separate, e che l'eritritolo a concentrazioni fisiologiche aumentava l'attivazione piastrinica e la trombosi arteriosa in vitro, ex vivo e in vivo[3]. In secondo luogo, EFSA ha rivalutato l'eritritolo (E 968) e ha stabilito un ADI numerico di 0.5 g/kg di peso corporeo al giorno, rifiutando di esentare l'additivo dall'etichettatura di avvertenza obbligatoria sugli effetti lassativi, e concludendo che le stime di esposizione dietetica nei percentili più elevati superano già l'ADI nei bambini e negli adolescenti[1]. In terzo luogo, la WHO ha pubblicato una linea guida che sconsiglia l'uso di dolcificanti non zuccherini per il controllo del peso negli adulti o nei bambini[4].

La popolazione più esposta all'eritritolo su base cronica è la coorte di consumatori chetogenici / a basso contenuto di carboidrati / diabetici, in cui singole porzioni di bevande "senza zucchero", gelati cheto e miscele per preparazioni da forno possono apportare 30–75 g di eritritolo per assunzione — dosi che, secondo i dati di farmacocinetica acuta, producono aumenti >1000 volte dell'eritritolo plasmatico rispetto al valore basale e rimangono elevate per più di due giorni[3, 6]. Questa rassegna sintetizza ciò che è noto e ciò che non lo è riguardo alle conseguenze fisiologiche di queste esposizioni nell'uomo, alla risoluzione richiesta da una platea clinica affine alla flebologia, per la quale la reattività piastrinica, la funzione endoteliale e gli esiti di tromboembolismo venoso sono centrali.

2. Metodi

2.1 Protocollo e standard di reporting

Questa sintesi è stata progettata e redatta in conformità con le linee guida PRISMA 2020 per l'identificazione, lo screening, l'idoneità e l'inclusione, adattate a un brief di sintesi delle evidenze personalizzato. Si tratta di una sintesi qualitativa; non è stata eseguita alcuna meta-analisi quantitativa poiché l'eterogeneità degli outcome degli interventi ha precluso l'aggregazione dei dati. Nessun protocollo a priori è stato registrato in PROSPERO in quanto la revisione è stata commissionata come briefing mirato sulle evidenze e non come revisione sistematica formale.

2.2 Criteri di idoneità (PICOS)

• Popolazione: esseri umani di qualsiasi età o stato metabolico; gli studi su mammiferi in vitro / in vivo sono stati inclusi solo se informavano direttamente un meccanismo operante a livelli di esposizione dietetica umana.
• Intervento/Esposizione: eritritolo (apporto dietetico o concentrazione circolante misurata), a dosi rilevanti per l'uso alimentare umano.
• Comparatore: saccarosio, glucosio, altri polioli (xilitolo, mannitolo, sorbitolo, allulosio), dolcificanti non nutritivi, acqua o placebo.
• Outcome: eventi cardiovascolari, trombosi e biologia piastrinica, funzione endoteliale e cerebrovascolare, risposte glicemiche e incretiniche, peso corporeo/adiposità, tolleranza gastrointestinale e soglia lassativa, microbioma intestinale, salute orale/biofilm dentale ed eventi avversi; gli outcome secondari includevano i parametri ADME e i biomarcatori di sintesi endogena.
• Disegni dello studio: RCT, coorti prospettiche e caso-controllo annidate, randomizzazione mendeliana, revisioni sistematiche e meta-analisi, lavori meccanicistici in vitro/in vivo che modellano l'esposizione fisiologica e pareri normativi (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Periodo: studi primari 2020–2026; studi primari precedenti cardine e precedenti normativi citati come contesto.
• Lingua: inglese (uno studio in lingua russa incluso in traduzione per completezza).

2.3 Fonti di informazione e strategia di ricerca

Le ricerche sono state condotte a luglio 2026 sull'indice accademico Elicit (che aggrega PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv e fonti accademiche grigie) con un recupero web parallelo e mirato di documenti EFSA[1], FDA[2] e WHO[4]. Otto query su articoli scientifici sono state combinate con tre query web riguardanti: (i) rischio cardiovascolare/trombotico dell'eritritolo; (ii) metabolismo, farmacocinetica e sicurezza dell'eritritolo nell'uomo; (iii) tolleranza GI e dose-risposta dell'eritritolo; (iv) risposte glicemiche e insuliniche dell'eritritolo nei trial clicini; (v) eritritolo, reattività piastrinica e outcome MACE; (vi) effetti dell'eritritolo sulla carie dentale e sulla salute orale; (vii) effetti dell'eritritolo sul microbioma intestinale; (viii) sintesi endogena dell'eritritolo attraverso la via dei pentoso-fosfati e adiposità; oltre alla revisione GRAS della FDA, alla rivalutazione dell'EFSA e alle linee guida dell'WHO sui dolcificanti non zuccherini. I filtri di ricerca hanno privilegiato le pubblicazioni dal 2020 in poi.

2.4 Selezione degli studi ed estrazione dei dati

Sono stati identificati 224 record. Dopo la rimozione dei duplicati (in genere 2–3 database a monte che indicizzavano la stessa pubblicazione), 168 record sono stati sottoposti a screening in base a titolo, autori e abstract. 74 record sono stati conservati per la valutazione dell'idoneità rispetto ai criteri PICOS sopra indicati, di cui 42 sono stati inclusi nella sintesi qualitativa finale (Figura 1). I dati estratti per ciascuno studio incluso comprendevano: disegno, popolazione e dimensione del campione, dose e durata dell'esposizione, comparatore, outcome primari, stime dell'effetto con IC al 95% ove riportati e limitazioni a livello di studio. Laddove lo stesso team avesse riportato lo stesso trial in più pubblicazioni — ad esempio, le coorti di scoperta/validazione di Witkowski 2023 più lo studio pilota PK[3] e la replica interventistica del 2024 sull'aggregazione piastrinica[6] — i risultati sono stati tabulati una sola volta e sottoposti a riferimenti incrociati.

2.5 Rischio di bias

Il rischio di bias è stato valutato in modo narrativo a livello di studio: i trial acuti di tipo RCT sono stati valutati in base alla dimensione del trial, al blinding e allo stato di pre-registrazione; gli studi osservazionali in base all'aggiustamento per i fattori di confondimento noti (in particolare diabete, ipertensione, dislipidemia, funzionalità renale e — laddove l'apporto dietetico era l'esposizione di interesse — l'apporto misurato di eritritolo); gli studi MR in base alla forza dello strumento e al test di pleiotropia; e gli studi meccanicistici in base alla rilevanza fisiologica della concentrazione di esposizione raggiunta. La revisione interna della FDA di giugno 2023 su Witkowski et al. è stata utilizzata come framework di riferimento per l'analisi critica della coorte di Witkowski[2].

2.6 Approccio di sintesi

I risultati sono raggruppati per sistema fisiologico (ADME, cardiovascolare, glicemico/incretinico, microbioma intestinale, orale, altro). All'interno di ciascuna sezione, vengono presentati prima i dati dei trial sull'uomo, seguiti dalle evidenze osservazionali/MR e, infine, dalla corroborazione meccanicistica. La certezza è caratterizzata qualitativamente come forte / moderata / limitata / contrastante sulla base di coerenza, precisione e direttezza.

3. Risultati

Figura 1. Diagramma di flusso PRISMA degli studi

Figura 1. Identificazione, screening, idoneità e inclusione per la sintesi sistematica delle evidenze su erythritol e salute umana, 2020–2026. I conteggi riflettono i record recuperati tramite vettori di ricerca accademici e web/regolatori combinati, dopo la deduplicazione e lo screening tematico. La sintesi dà priorità ai trial clinici interventistici sull'uomo, agli studi prospettici di coorte/MR, ai lavori meccanicistici in vitro/in vivo che modellano direttamente l'esposizione umana e ai pareri regolatori (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Panoramica delle evidenze incluse

Su 42 record inclusi, 21 sono trial sull'uomo o studi osservazionali (14 interventistici, 7 di coorte/caso-controllo nested/MR), 11 sono studi meccanicistici in vitro / in vivo, 6 sono revisioni narrative o sistematiche (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024) e 4 sono documenti o valutazioni regolatorie (EFSA 2023, memo FDA 2023, linea guida WHO 2023 + revisione sistematica WHO)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Tabella 1. Principali studi interventistici e osservazionali sull'uomo (2020–2026)

Tabella 2. Principali studi meccanicistici (in vitro / in vivo) che informano direttamente l'esposizione umana

3.2 Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione

Il quadro ADME emerso dagli studi condotti tra il 2020 e il 2026 è stabile e coerente con le prove scientifiche precedenti al 2020. Circa il 60–90% di una dose ingerita viene rapidamente assorbito nell'intestino tenue, con concentrazioni plasmatiche che raggiungono il picco 60–90 minuti dopo l'assunzione; non vi sono dati sufficienti per stimare in modo affidabile un'emivita di eliminazione[20]. L'assorbimento è dose-dipendente e saturabile, e una frazione piccola ma misurabile di erythritol viene convertita in erythronate in modo dose-dipendente; xylitol non condivide nessuna di queste proprietà — il suo assorbimento è minimo e non produce erythronate[30]. La rivalutazione di EFSA del 2023 ha confermato lo stesso profilo: erythritol viene prontamente assorbito, parzialmente metabolizzato in erythronate e, per il resto, escreto immodificato nelle urine[1]. Circa l'80–90% di una dose ingerita viene recuperato nelle urine entro 24–48 ore, e la frazione non assorbita non subisce una fermentazione colonica in misura significativa negli studi classici sull'uomo[2].

Il comportamento farmacocinetico di una porzione "tipica" chetogenica rappresenta l'osservazione quantitativa cruciale della letteratura interventistica. Lo studio pilota PK di Witkowski (n=8) e la replicazione del 2024 (n=10 per braccio) hanno entrambi mostrato che un singolo bolo orale da 30 g produce un aumento acuto superiore a >1000-fold di erythritol plasmatico, da circa 3.75 μmol/L al basale a circa 6480 μmol/L (intervallo 5930–7300), che rimane poi superiore al basale per oltre due giorni[3, 6]. Le concentrazioni plasmatiche osservate superano di gran lunga l'intervallo di 4.5–45 μmol/L al quale sono stati indotti fenotipi di attivazione piastrinica negli esperimenti in vitro originali di Witkowski[2]. Questo è fondamentale perché significa che una singola lattina di una bevanda cheto produce livelli circolanti di erythritol costantemente superiori alle soglie in vitro di attivazione piastrinica per circa 48 ore; un consumatore che assume una di queste bevande al giorno mantiene quindi un pool plasmatico cronicamente elevato, anziché un picco transitorio.

Sintesi endogena

Hootman et al. (2017) hanno stabilito che erythritol viene sintetizzato per via endogena a partire da glucose attraverso la via dei pentoso-fosfati e che erythritol circolante al basale era 15-fold superiore nelle matricole universitarie che hanno successivamente sviluppato adiposità centrale e 21-fold superiore in quelle con HbA1c elevata[21]. Ortiz e colleghi hanno dimostrato in cellule polmonari umane A549 che la sintesi endogena richiede transketolase (TKT, PPP non ossidativa) e sorbitol dehydrogenase (SORD), che G6PD (PPP ossidativa) è superflua, e che sia lo stress ossidativo chimico che l'attivazione costitutiva di NRF2 aumentano la produzione di erythritol[37]. Il Maastricht Study ha esteso l'interpretazione del biomarcatore ai lipidi epatici: erythritol urinario nelle 24-h era associato a un contenuto lipidico intraepatico più elevato, al contrario di erythritol predetto geneticamente — a dimostrazione del fatto che è la PPP stessa, e non erythritol in sé, a guidare l'associazione[41]. Flad et al. (2025) hanno riferito che l'età (non il BMI, glucose o insulin) è il predittore dominante di erythritol plasmatico a digiuno in analisi trasversale, e che la perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica riduce erythritol a digiuno in modo proporzionale alla variazione del BMI[42].

L'implicazione pratica si estende al resto di questa sintesi: erythritol circolante a digiuno è un biomarcatore composito dell'apporto dietetico, della sintesi endogena guidata dalla PPP (che è sovraregolata da iperglicemia e da stress ossidativo) e dell'efficienza della clearance renale. Qualsiasi associazione osservazionale con gli esiti cardiovascolari che sia priva di dati sull'apporto dietetico e di aggiustamento per la funzione renale non può attribuire chiaramente il rischio al dolcificante in sé[2].

3.3 Outcome cardiovascolari

Questa è la sezione per la quale la letteratura del periodo 2020–2026 offre il segnale più quantitativo e l'interpretazione causale più contestata.

3.3.1 Epidemiologia osservazionale

La coorte di scoperta di Witkowski et al. ha rilevato che, in 1,157 pazienti sottoposti a valutazione del rischio cardiaco, l'eritritolo circolante era associato al rischio di MACE a tre anni; due coorti di validazione mirate (US n=2,149 ed europea n=833) hanno prodotto hazard ratio aggiustati Q4 rispetto a Q1 rispettivamente pari a 1.80 (95% CI 1.18–2.77) e 2.21 (1.20–4.07), dopo aggiustamento per età, sesso, diabete, ipertensione, colesterolo, trigliceridi e fumo[3]. Nel case-control annidato del Nurses' Health Study (762 casi incidenti di CHD, 762 controlli), il rischio relativo di CHD per il quartile superiore rispetto a quello inferiore per l'eritritolo plasmatico basale era pari a 1.55 (1.13–2.14) dopo aggiustamento per qualità della dieta, stile di vita e adiposità; l'aggiunta del diabete al modello ha attenuato il RR a 1.21 (0.86–1.70), mentre il RR del mannitolo/sorbitolo di 1.42 (1.05–1.91) è rimasto significativo indipendentemente dal diabete[8]. Lo studio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) — una coorte prospettica di 4,006 anziani senza CVD prevalente alla visita 5, seguiti per una mediana di 8.4 anni — ha mostrato che sia l'eritritolo sia il suo metabolita a valle, l'eritronato, erano significativamente associati a ospedalizzazione per HF, HFpEF, morte CV e mortalità totale; l'eritronato era inoltre associato a CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), ictus (1.40, 1.08–1.83) e HFrEF (1.38, 1.09–1.74); lo stato diabetico non ha modificato alcuna associazione[7]. Le analisi secondarie del POUNDS Lost hanno collegato l'eritritolo plasmatico basale all'iperinsulinemia e all'HOMA-IR, e le riduzioni indotte dalla dieta dell'eritritolo plasmatico a 6 mesi e 2 anni a concomitanti riduzioni dell'insulina a digiuno e dell'HOMA-IR, nonché a miglioramenti nei punteggi di rischio ASCVD a 10-year e nelle sottofrazioni lipidiche aterogene contenenti apoCIII[28, 29].

Due limitazioni sistematiche regolano l'interpretazione. In primo luogo, i campioni nelle coorti US di Witkowski sono stati raccolti nel periodo 2001–2007, prima che l'eritritolo fosse ampiamente aggiunto a cibi e bevande, pertanto l'eritritolo misurato in quel contesto è dominato dalla sintesi endogena, non dall'apporto dietetico[2]. In secondo luogo, nessuna di queste coorti ha misurato l'apporto dietetico di eritritolo. Nel Nurses' Health Study, l'aggiustamento per il diabete ha attenuato il segnale di CHD per l'eritritolo (ma non per il mannitolo/sorbitolo), il che è coerente con il fatto che l'eritritolo agisca in parte come marker di disglicemia[8]. Il memorandum della FDA ha inoltre segnalato che la funzione renale — la via di eliminazione dominante — non era corretta nelle coorti di Witkowski, e che la stima puntuale per i MACE era numericamente elevata nel sottogruppo con eGFR<60, sebbene non statisticamente distinta dal sottogruppo con eGFR≥60 a causa di un n ridotto[2].

3.3.2 Randomizzazione mendeliana

Tre studi di MR non concordano. Khafagy et al. (2023), utilizzando strumenti di ascendenza europea in tre coorti con misurazione dell'eritritolo, non hanno trovato prove a supporto del fatto che un aumento dell'eritritolo incrementi la CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23), segnalando invece deboli prove di un effetto di riduzione del BMI (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ in uno strumento)[9]. Sun et al. (2025), utilizzando 60 SNP e gli outcome di FinnGen, hanno riscontrato associazioni significative dell'eritritolo geneticamente predetto con la cardiopatia coronarica (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) e l'ictus ischemico (OR 1.157, 1.135–1.179), coerenti nelle analisi di sensibilità; la DVT era indicativa (OR 1.117); VTE e PE hanno mostrato una direzione incoerente e segnali di pleiotropia orizzontale[10]. Fan et al. (2025) hanno riportato associazioni IVW positive simili con CHD, MI e ictus, ed effetti nulli su HF e diabete[11].

L'interpretazione più parsimoniosa della divergenza è che gli strumenti di MR per l'eritritolo catturino la componente endogena dell'eritritolo plasmatico, legata al PPP, piuttosto che l'esposizione dietetica[21, 37]. Due delle tre analisi di MR utilizzano gli outcome di FinnGen su un set di strumenti europei appaiati per ascendenza e raggiungono risultati positivi concordanti[10, 11], mas l'analisi di Khafagy trae i suoi strumenti da una diversa combinazione di coorti e punta a un fenotipo (BMI inferiore) che non è coerente con un meccanismo aterogeno causale[9]. Le evidenze di MR dovrebbero pertanto essere interpretate come supporto a un'associazione genetico-metabolica con la malattia vascolare che non è stata disaccoppiata meccanicisticamente dalla disregolazione del PPP sottostante.

3.3.3 Dati interventistici sull'uomo sulla reattività piastrinica

Il singolo nuovo dato più forte nel corpus 2020–2026 è il trial interventistico prospettico di Witkowski et al. del 2024 (NCT04731363). Dieci volontari sani hanno ricevuto ciascuno 30 g di eritritolo o 30 g di glucosio. L'eritritolo ha aumentato la concentrazione plasmatica a 6480 (5930–7300) μmol/L rispetto a 3.75 (3.35–3.87) μmol/L nel braccio del glucosio (p < 0.0001), e ha prodotto aumenti acuti stimolo-dipendenti dell'aggregazione piastrinica per ogni agonista e dose testati. L'eritritolo ha inoltre potenziato il rilascio stimolo-dipendente del marcatore dei granuli densi serotonina (p < 0.0001 per l'agonista TRAP6; p = 0.004 per ADP) e del marcatore degli α-granuli CXCL4 (p < 0.0001 per TRAP6; p = 0.06 per ADP). Il glucosio non ha indotto variazioni significative di serotonina o CXCL4[6]. Gli autori concludono che “è giustificata una discussione sulla necessità di rivalutare l'eritritolo come additivo alimentare con la designazione di Generally Recognized as Safe”[6]. Il complemento meccanicistico nei topi — un modello di danno carotideo indotto da FeCl₃ — ha mostrato che l'eritritolo a 25 mg/kg ha ridotto significativamente il tempo di formazione del coagulo, sebbene a concentrazioni circolanti (~290 μM) superiori a quelle osservate nelle coorti osservazionali[2]. La revisione contemporanea della FDA ha accettato il risultato sulla reattività piastrinica ritenendolo metodologicamente solido, ma ha osservato che l'attivazione piastrinica e la coagulazione sono multifattoriali e che non tutti i modificatori rilevanti possono essere controllati in questi disegni di studio[2].

Per un lettore orientato alla flebologia, le due caratteristiche di questo set di dati che contano maggiormente sono: (i) l'effetto si manifesta a dosi che i consumatori che seguono una dieta chetogenica assumono abitualmente[6], e (ii) l'impronta biochimica (rilascio di serotonina dai granuli densi + rilascio di CXCL4 dagli α-granuli) è specificamente coerente con il pattern di trombosi arteriosa segnalato dagli outcome della coorte di Witkowski[3, 6], e non con una pura coagulazione correlata a stasi venosa.

3.3.4 Meccanismi cellulari e molecolari

Dal 2020 sono emerse due categorie di evidenze meccanicistiche. In primo luogo, gli effetti endoteliali e cerebrovascolari. Berry et al. (2025) hanno esposto cellule endoteliali microvascolari cerebrali umane a 6 mM di eritritolo — la concentrazione prodotta da un singolo bolo orale di 30 g negli studi PK interventistici — per tre ore e hanno osservato una produzione di specie reattive dell'ossigeno approssimativamente raddoppiata (204 ± 32% vs 105 ± 4%; p non riportata ma indicata come significativa), una regolazione positiva compensatoria di SOD-1 (332 vs 215 AU; p = 0.002) e catalasi (30.9 vs 24.4 AU; p = 0.002), una riduzione di eNOS fosforilata a livello di Ser1177 (51.5 vs 81.1 AU; p = 0.009) e una minore produzione netta di NO (5.7 vs 7.4 mol/L)[16]. Ciò fornisce un potenziale meccanismo per il segnale di ictus ischemico, distinto dal meccanismo di aggregazione piastrinica periferica. In contrasto con ciò, il precedente lavoro di Boesten et al. (2013) in cellule endoteliali umane generiche ha mostrato che, in presenza di livelli normali di glucosio pari a 7 mM, l'eritritolo era ampiamente inerte, ma in condizioni di iperglicemia a 30 mM proteggeva le cellule endoteliali dalla morte e invertiva l'alterazione trascrittomica[36]. I due risultati non sono necessariamente incompatibili: l'eritritolo può esercitare un profilo di risposta ormetica il cui segno dipende dall'ambiente ossidativo di fondo dell'endotelio bersaglio (endotelio sistemico iperglicemico vs microvascolatura cerebrale in condizioni di euglicemia).

In secondo luogo, la polarizzazione dei macrofagi. Alamri et al. (2021) hanno dimostrato che l'eritritolo ha spinto i macrofagi THP-1 verso un fenotipo M1 proinfiammatorio (aumento di CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), ha ridotto i marcatori M2 (recettore del mannosio CD206) e ha aumentato i ROS, il sovraccarico di Ca²⁺ citosolico, l'arresto del ciclo cellulare in fase G1 e la necroptosi[17]. Questo è coerente con un background proinfiammatorio sul quale i fenotipi piastrinico ed endoteliale potrebbero sommarsi, sebbene la concentrazione e la durata siano state mappate in modo meno rigoroso sulla PK umana.

Il quadro meccanicistico è quindi internamente coerente per il segnale vascolare arterioso/cerebrale, ma non ancora definitivo: un effetto di attivazione piastrinica dimostrato a livello interventistico[6], un plausibile meccanismo di stress ossidativo endoteliale cerebrale[16] e un segnale macrofagico proinfiammatorio[17], tutti presenti a concentrazioni raggiunte con una singola assunzione di 30 g.

3.4 Effetti glicemici, insulinemici e sul peso corporeo

L'eritritolo non ha alcun effetto acuto rilevante sulla glicemia o sull'insulina, poiché viene assorbito ed escreto immodificato. Nei casi in cui gli studi clinici hanno valutato gli effetti cronici, emerge che l'eritritolo non compromette né migliora in modo evidente l'omeostasi del glucosio nell'uomo su scale temporali di settimane o mesi. Nell'RCT parallelo di 5 settimane di Bordier (n=42 adulti con obesità, 36 g/d di eritritolo, 24 g/d di xilitolo, o controllo), non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo su velocità dell'onda di polso, grasso addominale, lipidi ematici, tolleranza al glucosio, acido urico, enzimi epatici o creatinina; la tolleranza gastrointestinale è stata riferita come buona, a eccezione di alcuni sintomi correlati alla diarrea[12]. Bordier et al. (2021) avevano similmente dimostrato, in 46 adulti con obesità, che 5–7 settimane di eritritolo a dosi di 12 g × 3/day non influenzavano l'assorbimento intestinale del glucosio[13].

Studi meccanicistici acuti mostrano costantemente effetti sugli ormoni intestinali rilevanti per l'appetito. L'eritritolo orale (50 g) induce un rilascio significativo di CCK, GLP-1 e PYY rispetto all'acqua, ritarda lo svuotamento gastrico e aumenta il senso di sazietà — e, aspetto importante, ciò avviene indipendentemente dal recettore del gusto dolce T1R2/T1R3[14]. In un test del pasto controllato in crossover, 50 g di eritritolo hanno ridotto il successivo apporto energetico ad libitum rispetto a saccarosio, sucralosio o acqua, e hanno aumentato il CCK[15]. Un piccolo studio pilota ha rilevato che una bevanda dolcificata con eritritolo sopprimeva la grelina più di una bevanda con aspartame iso-dolce[33]. Silina et al. (2026) hanno riferito che, in adulti con obesità di classe I–II, 75 g di eritritolo non hanno aumentato il glucosio o l'insulina, ma hanno aumentato il GLP-1 a 120 minutes (p = 0.0017) e ridotto il picco di glucosio postprandiale quando co-somministrato con saccarosio[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021) hanno aggiunto l'osservazione di neuroimaging secondo cui l'eritritolo ha indotto un aumento di CCK e PYY, non ha avuto praticamente alcun effetto su glucosio o insulina, e ha prodotto alterazioni dei pattern di connettività delle reti cerebrali pur non aumentando il flusso sanguigno cerebrale regionale ipotalamico (a differenza dello xilitolo, che lo ha fatto)[34].

Questi effetti acuti sono reali e riproducibili, ma non si sono tradotti in una perdita di peso dimostrabile nell'unico studio di maggiore durata (5 settimane) che l'ha valutata nell'uomo in soggetti con obesità[12]. Gli studi sui roditori concordano con l'assenza di effetti: la supplementazione cronica di eritritolo in topi maschi C57BL/6J a dosi di 40 g/kg di dieta in quattro esperimenti ha prodotto un aumento di 40-fold dell'eritritolo plasmatico, ma nessun effetto significativo su peso corporeo, composizione corporea o tolleranza al glucosio[22].

Per la coorte di consumatori della dieta chetogenica, l'aspetto operativamente importante è che l'eritritolo è glicemicamente inerte nell'uomo per le durate studiate — a supporto del suo utilizzo come sostituto dello zucchero nel diabete — tuttavia, lo stesso studio d'intervento che documenta l'attivazione piastrinica a 30 g è anche lo studio che documenta il picco plasmatico acuto; i due effetti sono inseparabili alle dosi che i consumatori della dieta chetogenica assumono effettivamente[6].

3.5 Tolleranza gastrointestinale e la nuova ADI dell'EFSA

L'effetto avverso dominante e ben caratterizzato dell'eritritolo nell'uomo è la diarrea osmotica a dosi singole più elevate. La rivalutazione dell'EFSA del 2023 ha identificato un limite inferiore del livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la diarrea pari a 0.5 g/kg di peso corporeo e ha fissato la dose giornaliera ammissibile a tale valore — 0.5 g/kg bw per day, ovvero circa 35 g/day per un adulto di 70 kg[1]. Dato cruciale, la valutazione dell'esposizione alimentare dell'EFSA ha concluso che le assunzioni acute e croniche al 95° e 99° percentile nei bambini (742 mg/kg bw/day croniche) e negli adolescenti (1532 mg/kg bw/day croniche; fino a 3531 mg/kg bw per pasto in fase acuta al 99° percentile) superano già questa ADI, per cui i soggetti con un'assunzione elevata potrebbero essere a rischio di effetti avversi[1]. L'EFSA ha inoltre rifiutato di concedere un'esenzione dall'obbligo di indicazione in etichetta dell'avvertenza sull'effetto lassativo[1]. Questa è la prima ADI quantitativa per l'eritritolo in una delle principali giurisdizioni e rappresenta un significativo inasprimento rispetto al precedente stato di "ADI non specificata".

Il meccanismo è osmotico: l'eritritolo non assorbito che raggiunge il colon richiama acqua nel lume e, sebbene il microbiota del colon umano non fermenti in modo apprezzabile l'eritritolo negli studi classici sull'uomo, lavori ex vivo più recenti con i moderni metodi SIFR® mostrano un modesto pattern di fermentazione che genera butirrato a dosi fisiologicamente rilevanti[2, 39]. Negli studi sugli animali, il microbiota intestinale (nello specifico Enterobacteriaceae / E. coli che utilizzano le vie del sistema della fosfotransferasi) è in grado di degradare il sorbitolo e sopprimere la diarrea indotta da sorbitolo, suggerendo che la variabilità interindividuale nella tolleranza ai polioli sia in parte dipendente dal microbiota — un meccanismo che probabilmente si estende all'eritritolo a dosi che superano la capacità di assorbimento dell'intestino tenue[43].

3.6 Microbioma intestinale ed effetti intestinali

L'eritritolo viene ampiamente assorbito nell'intestino tenue e pertanto raggiunge il colon solo in quantità limitate; gli studi clinici classici hanno concluso che esso non viene essenzialmente fermentato[2]. La letteratura del periodo 2020–2026 è più sfumata. Esperimenti ex vivo SIFR® condotti con microbiota fecale umano proveniente da adulti sani e adulti con diabete di tipo 2 hanno dimostrato che l'eritritolo ha aumentato significativamente la produzione di butirrato tra 24 e 48 ore e ha arricchito le Eubacteriaceae e le Barnesiellaceae, suggerendo un modesto segnale di tipo prebiotico[39]. Seo et al. (2025) hanno dimostrato nei topi che il consumo a breve termine di eritritolo ha prodotto un'iperplasia delle cellule tuft e caliciformi e ha potenziato l'attività delle cellule staminali intestinali Lgr5+ attraverso un segnale di acetato dipendente dal microbiota, in modo indipendente da Trpm5[40]. Kawano et al. (2021) hanno riferito che l'eritritolo ha migliorato l'infiammazione dell'intestino tenue e la tolleranza al glucosio in topi sottoposti a una dieta ricca di grassi, in associazione a un aumento degli acidi grassi a catena corta e all'espansione di ILC2/ILC3[38]. In contrasto con questi risultati favorevoli, Jiang et al. (2023) hanno dimostrato che nella colite acuta indotta da DSS nei topi, l'eritritolo ha aggravato l'infiammazione intestinale, promosso la polarizzazione dei macrofagi M1, aumentato la permeabilità intestinale e prodotto comportamenti simil-ansiosi[18]. Il riscontro di un aggravamento della colite impone cautela per i consumatori con malattia infiammatoria intestinale attiva, sebbene non esista ancora un corrispettivo diretto nell'uomo.

Una revisione clinica del 2023 sui dolcificanti ipocalorici e acalorici sul microbiota intestinale ha concluso che il ridotto numero di studi sui polioli (principalmente xilitolo) mostra effetti di tipo prebiotico, ma risente di limitazioni relative a dose, durata e dimensioni del campione che ne limitano l'affidabilità[44].

3.7 Effetti sulla salute orale

La letteratura odontoiatrica rappresenta il corpo di evidenze più uniformemente favorevole per l'eritritolo nel periodo oggetto di revisione. In vitro, sia l'eritritolo che lo xilitolo inibiscono la crescita di Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus in modo dose-dipendente senza azione battericida[45]; l'eritritolo e lo xilitolo, sia in combinazione che singolarmente, inibiscono la crescita e la formazione di biofilm in un pannello di specie cariogene, compresi gli isolati clinici di mutans-streptococci[46]; e in saggi di biofilm su isolati clinici pediatrici, l'eritritolo (5%) ha ridotto la massa del biofilm e la conta delle colonie sia su materiali da restauro compositi che vetroionomerici, con la massima inibizione sul vetroionomero, mentre il saccarosio e lo xilitolo hanno favorito la formazione di biofilm sugli stessi materiali[47]. Studi clinici sul pH della placca nei bambini hanno rilevato che l'eritritolo, lo xilitolo e il mogroside non hanno abbassato il pH della placca dentale né nei bambini con carie attiva né in quelli esenti da carie, mentre il palatinosio ha abbassato il pH in modo paragonabile al saccarosio[48]. Yokoi et al. (2023) hanno dimostrato che la somministrazione cronica di eritritolo al 5% nell'acqua da bere ha soppresso i marcatori di senescenza del tessuto gengivale (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) in topi anziani e in fibroblasti gengivali umani in cui era stata indotta la senescenza[49]. Una revisione sistematica di studi microbiologici clinici su gomme da masticare o caramelle a base di xilitolo ed eritritolo (Söderling & Pienihäkkinen 2020) ha identificato un solo studio sull'eritritolo che soddisfacesse i criteri di inclusione, il quale non ha mostrato alcun effetto coerente sui livelli di mutans-streptococci; pertanto, le evidenze sul consumo umano di prodotti da masticare a base di eritritolo per la salute dentale sono scarse rispetto allo xilitolo[50].

L'air-polishing professionale con eritritolo nell'odontoiatria implantare poggia su basi molto più solide. Delucchi et al. (2024) hanno esaminato 15 studi comparativi e hanno concluso che l'air-polishing con eritritolo è significativamente più efficace nella riduzione del biofilm rispetto allo scaling a ultrasuoni con punte in PEEK, all'air-polishing con glicina o al plasma atmosferico freddo, senza causare danni alle superfici implantari o ai tessuti perimplantari[19]. Recenti revisioni inquadrano l'eritritolo come un modulatore ecologico del microbioma orale in grado di disgregare la formazione del biofilm e la produzione di acido senza agire come battericida[51].

3.8 Altri sistemi

L'eritritolo è stato valutato come soppressore topico della flora batterica e del cattivo odore ascellare[52], ma il set di dati sull'uomo è limitato ed esula dall'ambito del PICOS di questa revisione. Modelli di roditori con T2D che confrontavano l'integrazione dietetica di eritritolo e xilitolo al 5%, 10% e 20% hanno rilevato che entrambi hanno migliorato la tolleranza al glucosio, la morfologia delle cellule β, la dislipidemia e lo squilibrio redox, con lo xilitolo che ha mostrato effetti costantemente maggiori rispetto all'eritritolo sugli endpoint antidiabetici[53].

4. Rischio di bias e certezza delle prove

Dati interventistici.

I due trial di Witkowski (2023 PK n=8; 2024 aggregazione piastrinica n=10 per braccio) sono preregistrati, disegnati prospetticamente e utilizzano test della funzionalità piastrinica in cieco appropriati, ma sono di piccole dimensioni[3, 6]; l'RCT di 5 settimane di Bordier (n=42) è preregistrato e adeguatamente in cieco, ma con potenza statistica ottimizzata per gli endpoint vascolari piuttosto che per i fenotipi piastrinici[12]. La certezza è moderata per gli effetti acuti sulla PK e sull'attivazione piastrinica a 30 g, moderata per l'assenza di effetti glicemici e sulla funzione vascolare a 24–36 g/giorno per 5 settimane in adulti con obesità, e limitata per qualsiasi indicazione di perdita di peso.

Dati osservazionali.

Le coorti di Witkowski, il Nurses' Health Study e l'ARIC sono ampi, con endpoint adeguatamente validati e utilizzano una quantificazione convalidata dell'eritritolo tramite LC-MS/MS; la debolezza sistematica comune è l'assenza di misurazione dell'apporto dietetico di eritritolo e, nelle coorti di Witkowski, la mancanza di aggiustamento per la funzione renale[2]. La certezza di un'associazione tra eritritolo circolante ed eventi CV avversi è forte; la certezza che l'apporto dietetico di eritritolo determini tale associazione è limitata.

Randomizzazione mendeliana.

Due dei tre studi di MR supportano un legame causale con la CHD e l'ictus ischemico; uno no. Tutti e tre sono soggetti allo stesso dubbio sulla validità dello strumento (gli SNPs potrebbero fungere da proxy per la sintesi endogena di eritritolo guidata dalla PPP piuttosto che per l'esposizione dietetica) e si evidenzia una pleiotropia orizzontale per i fenotipi venosi[10]. La certezza è contrastante.

Dati meccanicistici.

Il dato di Berry sullo stress ossidativo endoteliale-cerebrale e il dato di Alamri sulla polarizzazione dei macrofagi M1 utilizzano singole linee cellulari e brevi esposizioni, ma a concentrazioni fisiologicamente raggiungibili[16, 17]. La certezza è moderata per un meccanismo plausibile, limitata per il suo contributo quantitativo agli eventi vascolari umani.

Allineamento regolatorio.

La derivazione numerica dell'ADI dell'EFSA è trasparente e segue un approccio consolidato basato sul NOAEL per la diarrea; il memorandum della FDA è una critica sostenibile della catena osservazionale di Witkowski; la linea guida della WHO è una raccomandazione condizionata di salute pubblica e non una rivalutazione tossicologica[1, 2, 4].

5. Discussione

La letteratura del periodo 2020–2026 supporta cinque solide conclusioni e lascia irrisolta una questione centrale.

• (i) Una dose orale di 30 g — comunemente assunta tramite singole porzioni di bevande chetogeniche e "senza zucchero" — aumenta l'eritritolo plasmatico di oltre 1000 volte rispetto ai livelli basali e produce un'attivazione piastrinica acuta e dose-dipendente, nonché un rilascio potenziato di granuli densi e α nei volontari sani[6].
• (ii) La sintesi endogena attraverso la via dei pentoso-fosfati implica che l'eritritolo circolante a digiuno rifletta in parte lo stato metabolico e ossidativo piuttosto che l'apporto dietetico, e questo è di per sé sufficiente a generare un'associazione MACE–eritritolo in coorti con elevato rischio cardiometabolico, indipendentemente da qualsiasi effetto dell'eritritolo dietetico[20, 21, 37].
• (iii) La nuova ADI di EFSA di 0.5 g/kg bw/day viene superata in scenari realistici di assunzione elevata nei bambini e negli adolescenti, pertanto la tolleranza gastrointestinale non è semplicemente una questione di "alcuni consumatori che presentano diarrea", bensì un limite normativo formale[1].
• (iv) L'eritritolo è glicemicamente e insulinemicamente inerte nell'arco di settimane o mesi negli adulti con obesità, ma nessun beneficio riproducibile sulla perdita di peso è stato dimostrato in studi di durata adeguata, e la WHO ora raccomanda di non utilizzare edulcoranti non zuccherini per il controllo del peso a livello di popolazione[4, 12].
• (v) L'air-polishing professionale (non dietetico) con eritritolo è una modalità clinica sicura ed efficace per la rimozione del biofilm dagli impianti in titanio[19].

La questione centrale irrisolta è se i segnali acuti protrombotici ed endoteliali prodotti da dosi di 30 g si traducano in MACE incidenti a livello di popolazione, quando l'apporto dietetico viene misurato correttamente. Tutti i set di dati delle coorti attuali sono privi di dati sull'eritritolo dietetico[2]; la letteratura sulla MR è discordante[9–11]; e non esistono studi clinici randomizzati a lungo termine sugli esiti cardiovascolari.

Implicazioni per il pubblico clinico di area chetogenica e flebologica. Dall'attuale corpus emergono due interpretazioni operative. In primo luogo, a fronte di un'esposizione bassa e occasionale — frutta, alimenti fermentati occasionali, un singolo piccolo prodotto "senza zucchero" a settimana — le evidenze non forniscono alcun motivo di preoccupazione entro i limiti dell'ADI di EFSA. In secondo luogo, a fronte di un'esposizione tipica di un regime chetogenico — porzioni giornaliere multiple di bevande dolcificate con eritritolo, gelati e miscele per prodotti da forno, per un totale di 30–100 g/giorno — il consumatore mantiene l'eritritolo plasmatico cronicamente elevato al di sopra delle soglie di attivazione piastrinica in vitro, e nessuno studio clinico ha dimostrato che ciò sia sicuro nell'arco di anni. Per i pazienti con rischio aterotrombotico preesistente, pregresso tromboembolismo venoso, malattia cerebrovascolare o condizioni di stress ossidativo sistemico (CKD avanzata, T2D non controllato), l'approccio precauzionale suggerisce che l'eritritolo a queste dosi sia provvisoriamente da evitare, in attesa di dati sugli esiti randomizzati a lungo termine. Ciò è in linea con le linee guida della WHO del 2023, con la più restrittiva ADI di EFSA e con il memorandum stesso della FDA che richiede studi controllati sull'uomo per distinguere il biomarcatore dal driver[1, 2, 4].

6. Limitazioni della presente sintesi

Si tratta di una sintesi qualitativa rapida, condotta da un singolo revisore senza registrazione prospettica PROSPERO e senza screening indipendente in duplicato. La copertura linguistica ha riguardato principalmente la lingua inglese (con una fonte russa in traduzione[32]). Non è stata tentata una meta-analisi quantitativa poiché l'eterogeneità degli esiti tra gli studi interventistici ha precluso l'aggregazione dei dati. La letteratura grigia è stata campionata in modo selettivo (EFSA, FDA, WHO) e le sottomissioni dell'industria relative alle notifiche GRAS non sono state recuperate singolarmente. Il bias di pubblicazione nella letteratura meccanicistica è plausibile: i risultati nulli sulla reattività piastrinica, sulla funzione endoteliale o sull'infiammazione intestinale potrebbero essere sottorappresentati. Infine, la revisione non approfondisce gli esiti pediatrici al di là della valutazione dell'esposizione dell'EFSA[1]; la popolazione pediatrica a dieta chetogenica (epilessia, sindrome da deficit del trasportatore di glucosio) merita una revisione dedicata.

7. Conclusioni

Tra il 2020 e il 2026, la base di evidenze sull'eritritolo si è evoluta da un consenso di assoluta sicurezza a una posizione più differenziata: evidenze univoche di tollerabilità gastrointestinale a basse dosi e di inerzia glicemica[1, 12], effetti farmacologici acuti sulla reattività piastrinica e sulla funzione endoteliale cerebrale a dosaggi abitualmente assunti dai consumatori di prodotti chetogenici[6, 16], solide associazioni osservazionali con eventi cardiovascolari che sono, almeno in parte, confuse dalla sintesi endogena guidata dal PPP[3, 7, 20], evidenze contrastanti di randomizzazione mendeliana[9, 10] e una nuova ADI numerica definita dall'EFSA pari a 0.5 g/kg bw/day[1]. Non è stato riportato alcun trial clinico randomizzato di outcome a lungo termine. La posizione clinica sostenibile è che l'eritritolo sia sicuro nel contesto di un'esposizione dietetica limitata e occasionale e come trattamento odontoiatrico professionale[19], incerto a fronte di elevati apporti giornalieri abituali, tipici dei modelli di consumo di prodotti chetogenici, e specificamente segnalato per ulteriori studi in soggetti con rischio preesistente di natura aterotrombotica, cerebrovascolare o tromboembolica venosa.