Eritritol y salud humana, 2020–2026: una síntesis sistemática de evidencia al estilo PRISMA

Preparado para: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — Candidata a Doctorado en Ciencias Médicas (Flebología). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polonia.

Estándar de reporte: esta síntesis narrativa sigue las convenciones estructurales de la declaración PRISMA 2020 (identificación, cribado, elegibilidad, inclusión), pero se presenta como una síntesis de evidencia cualitativa, no como un metanálisis, debido a que la heterogeneidad de los resultados y el reducido número de ensayos de intervención impiden la estimación del efecto combinado.

Resumen estructurado

Antecedentes.

El eritritol es un poliol de cuatro carbonos autorizado como aditivo alimentario (E 968) cuyo uso dietético global se ha expandido a través del crecimiento de las categorías de productos cetogénicos, bajos en carbohidratos y para diabéticos[1, 2]. Un estudio de metabolómica de 2023 que vincula el eritritol circulante con eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)[3] y una reevaluación de la EFSA de 2023 que establece una ingesta diaria admisible (ADI) numérica de 0.5 g/kg bw/day[1] han reabierto el debate sobre la seguridad en humanos.

Objetivo.

Consolidar sistemáticamente la evidencia clínica, mecanicista y regulatoria revisada por pares publicada entre 2020 y 2026 sobre los efectos fisiológicos del eritritol en humanos, con una extracción cuantitativa de las relaciones exposición-respuesta y una evaluación explícita del riesgo de sesgo.

Métodos.

Búsqueda al estilo PRISMA en el índice académico de Elicit y recuperación web y regulatoria dirigida (EFSA, FDA, WHO/JECFA); se identificaron 224 registros, 42 incluidos tras el cribado. Las características de los estudios se tabularon; la certeza de la evidencia se evaluó de forma narrativa (informada por GRADE). Las referencias regulatorias son la reevaluación de la EFSA de 2023[1], la revisión interna de la FDA de 2023 de Witkowski et al.[2], y la directriz de la WHO de 2023 sobre edulcorantes sin azúcar más su revisión sistemática[4, 5].

Principal findings.

• Un solo bolo oral de 30 g eleva el eritritol plasmático >1000 veces y aumenta de forma aguda la agregación plaquetaria y la liberación de gránulos densos/α-gránulos en voluntarios sanos[6].
• Las cohortes observacionales (el descubrimiento de Witkowski 2023 + dos cohortes de validación, ARIC, Nurses' Health Study) asocian de manera consistente el eritritol circulante con MACE incidente, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, hospitalización por insuficiencia cardíaca y mortalidad total[3, 7, 8].
• La aleatorización mendeliana es inconsistente: la MR de ascendencia europea no muestra un vínculo causal e incluso muestra un pequeño efecto de reducción del BMI[9]; dos MR basados en FinnGen respaldan efectos causales sobre la CHD y el accidente cerebrovascular isquémico[10, 11].
• La EFSA redujo el estado del eritritol de "ADI no especificada" a 0.5 g/kg bw per day y rechazó la exención de la advertencia de efecto laxante; los escenarios realistas de alta ingesta en niños y adolescentes superan esta ADI[1].
• El eritritol es glucémicamente inerte y farmacológicamente inactivo sobre la insulina durante 5–7 semanas en adultos con obesidad[12, 13], pero induce la liberación aguda de GLP-1, PYY y CCK y reduce la ingesta posterior de energía ad libitum[14, 15].
• En el endotelio microvascular cerebral in vitro, 6 mM de eritritol (dosis de ≈ 30 g) aproximadamente duplica las especies reactivas de oxígeno y reduce la eNOS fosforilada y la producción de óxido nítrico[16].
• En las células inmunitarias, el eritritol conduce a los macrófagos THP-1 hacia un fenotipo M1 proinflamatorio con un aumento de ROS y necroptosis[17]; en un modelo de colitis por DSS, agrava la inflamación intestinal e induce un comportamiento tipo ansiedad[18].
• El pulido por aire profesional con eritritol es una modalidad establecida, segura y eficaz para la eliminación de biopelículas en implantes de titanio[19].

Interpretación.

El corpus de 2020–2026 es compatible con una lectura de dos niveles: (a) la exposición dietética baja e incidental (frutas, productos ocasionales sin azúcar) es segura dentro de la nueva ADI de la EFSA[1]; (b) la exposición sostenida a altas dosis, típica del perfil de consumidor cetogénico (≥ 30 g por ingesta, múltiples porciones al día), produce efectos farmacológicos agudos sobre la reactividad plaquetaria y el endotelio cerebral de importancia desconocida a largo plazo[6, 16], a falta de algún ensayo clínico aleatorizado de resultados a largo plazo. La señal epidemiológica observada se explica, al menos en parte y posiblemente en su totalidad, por la síntesis endógena de eritritol a partir de glucosa a través de la vía de la pentosa fosfato (PPP) en la enfermedad cardiometabólica[20, 21], pero los datos de intervención plaquetaria aguda no pueden descartarse sobre esta base[6].

Registration

Esta revisión se realizó para una solicitud de investigación personalizada; no se registró ningún protocolo a priori.

1. Introducción

El eritritol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) es un poliol de cuatro carbonos con ≈ 60–70% del dulzor de la sacarosa y un aporte calórico despreciable. Se produce comercialmente mediante la fermentación de glucosa o sacarosa utilizando Moniliella pollinis BC o Moniliella megachiliensis KW3-6, seguida de purificación y secado, y se encuentra de forma natural en hongos, alimentos fermentados (vino, cerveza, queso, salsa de soja) y frutas como uvas, melocotones y sandía[1, 2]. El eritritol también se produce de forma endógena en humanos a partir de la glucosa a través de la vía de la pentosa fosfato, presentando los tejidos hepático y renal las concentraciones basales más altas en modelos murinos[2, 22].

Históricamente, el eritritol ha sido considerado uno de los polioles mejor tolerados debido a su rápida absorción en el intestino delgado dependiente de la dosis (60–90% de la dosis ingerida) y a su excreción prácticamente inalterada en la orina, lo que minimiza los efectos osmóticos y fermentativos en el colon[2, 20]. El Comité Mixto FAO/WHO de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) evaluó el eritritol en 1999 y estableció la ADI como "no especificada"; la FDA de EE. UU. no ha cuestionado ninguna notificación GRAS; el dictamen de la EFSA de 2015 amplió su uso a bebidas no alcohólicas hasta el 1.6% basándose en la tolerancia gastrointestinal[2].

Tres acontecimientos en 2023 desestabilizaron este consenso. Primero, Witkowski et al. informaron en Nature Medicine de que el eritritol circulante se asociaba de forma independiente con el riesgo a tres años de MACE en tres cohortes cardíacas independientes, y que el eritritol a concentraciones fisiológicas aumentaba la activación plaquetaria y la trombosis arterial in vitro, ex vivo e in vivo[3]. Segundo, la EFSA reevaluó el eritritol (E 968) y estableció una ADI numérica de 0.5 g/kg de peso corporal al día, rechazando eximir al aditivo de la etiqueta de advertencia de efecto laxante obligatorio, y concluyendo que las estimaciones de exposición dietética de percentiles altos ya superan la ADI en niños y adolescentes[1]. Tercero, la WHO publicó una directriz que desaconseja el uso de edulcorantes no azucarados para el control del peso en adultos o niños[4].

La población más expuesta al eritritol de forma crónica es la cohorte de consumidores de dietas cetogénicas, bajas en carbohidratos o diabéticos, en quienes porciones individuales de bebidas "sin azúcar", helados keto y mezclas para hornear pueden aportar entre 30 y 75 g de eritritol por ingesta; dosis que, según muestran los datos de farmacocinética aguda, producen aumentos superiores a 1000 veces en el eritritol plasmático respecto al valor basal y permanecen elevadas durante más de dos días[3, 6]. Esta revisión sintetiza lo que se sabe y lo que no sobre las consecuencias fisiológicas de estas exposiciones en humanos, con la resolución requerida por una audiencia clínica afín a la flebología, para la cual la reactividad plaquetaria, la función endotelial y los desenlaces de tromboembolismo venoso son fundamentales.

2. Métodos

2.1 Protocolo y estándar de informe

Esta síntesis se diseñó e informó de acuerdo con las convenciones PRISMA 2020 para identificación, cribado, elegibilidad e inclusión, adaptadas a un informe de síntesis de evidencia personalizado. Se trata de una síntesis cualitativa; no se realizó ningún metanálisis cuantitativo debido a que la heterogeneidad de los resultados de las intervenciones impidió la combinación de datos. No se registró ningún protocolo a priori en PROSPERO porque la revisión se encargó como un informe de evidencia dirigido, no como una revisión sistemática formal.

2.2 Criterios de elegibilidad (PICOS)

• Población: seres humanos de cualquier edad o estado metabólico; los estudios en mamíferos in vitro / in vivo se incluyeron únicamente cuando aportaban información directa sobre un mecanismo operativo a niveles de exposición dietética humana.
• Intervención/Exposición: eritritol (ingesta dietética o concentración circulante medida), a dosis relevantes para el uso alimentario humano.
• Comparador: sacarosa, glucosa, otros polioles (xilitol, manitol, sorbitol, alulosa), edulcorantes no nutritivos, agua o placebo.
• Resultados: eventos cardiovasculares, trombosis y biología plaquetaria, función endotelial y cerebrovascular, respuestas glucémicas e incretínicas, peso corporal/adiposidad, tolerancia gastrointestinal y umbral laxante, microbioma intestinal, salud bucodental/biofilm dental y eventos adversos; los resultados secundarios incluyeron parámetros ADME y biomarcadores de síntesis endógena.
• Diseños de estudio: RCTs, cohortes de casos y controles prospectivas y anidadas, aleatorización mendeliana, revisiones sistemáticas y metanálisis, trabajo mecanístico in vitro/in vivo que modela la exposición fisiológica y dictámenes regulatorios (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Temporalidad: estudios primarios de 2020–2026; estudios primarios clave anteriores y precedentes regulatorios citados como contexto.
• Idioma: inglés (se incluyó un estudio en idioma ruso traducido para mayor integridad).

2.3 Fuentes de información y estrategia de búsqueda

Las búsquedas se realizaron en julio de 2026 en el índice académico Elicit (que agrega PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv y fuentes académicas de literatura gris) con la recuperación web paralela y dirigida de documentos de la EFSA[1], la FDA[2] y la WHO[4]. Se combinaron ocho consultas de artículos con tres consultas web que abarcaban: (i) riesgo cardiovascular/trombótico del eritritol; (ii) metabolismo, farmacocinética y seguridad del eritritol en humanos; (iii) tolerancia GI y dosis-respuesta del eritritol; (iv) respuestas glucémicas e insulínicas del eritritol en ensayos clínicos; (v) eritritol, reactividad plaquetaria y resultados de MACE; (vi) efectos del eritritol en las caries dentales y la salud bucodental; (vii) efectos del eritritol en el microbioma intestinal; (viii) síntesis endógena de eritritol a través de la vía de la pentosa-fosfato y la adiposidad; además de la revisión GRAS de la FDA, la reevaluación de la EFSA y la directriz de la WHO sobre edulcorantes sin azúcar. Los filtros de búsqueda priorizaron las publicaciones a partir de 2020.

2.4 Selección de estudios y extracción de datos

Se identificaron 224 registros. Tras la eliminación de duplicados (típicamente 2–3 bases de datos de origen que indexaban la misma publicación), se cribaron 168 registros por título, autores y resumen. Se conservaron 74 registros para la evaluación de elegibilidad según los criterios PICOS anteriores, de los cuales 42 se incluyeron en la síntesis cualitativa final (Figura 1). Datos extraídos por estudio incluido: diseño, población y tamaño de la muestra, dosis y duración de la exposición, comparador, resultados primarios, estimaciones del efecto con CIs del 95% cuando se informaron, y limitaciones a nivel de estudio. Cuando el mismo equipo informó sobre el mismo ensayo en múltiples publicaciones —por ejemplo, las cohortes de descubrimiento/validación de Witkowski 2023 más el piloto de PK[3] y la replicación de la agregación plaquetaria intervencionista de 2024[6]—, los hallazgos se tabularon una sola vez y se les aplicó referencia cruzada.

2.5 Riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo se evaluó de forma narrativa a nivel de estudio: los ensayos agudos de tipo RCT se calificaron según el tamaño del ensayo, el enmascaramiento y el estado de prerregistro; los estudios observacionales, según el ajuste por factores de confusión conocidos (particularmente diabetes, hipertensión, dislipidemia, función renal y, cuando la ingesta dietética era la exposición de interés, la ingesta medida de eritritol); los estudios de MR, según la fuerza del instrumento y las pruebas de pleiotropía; y los estudios mecanísticos, según la relevancia fisiológica de la concentración de exposición alcanzada. La revisión interna de junio de 2023 de la FDA de Witkowski et al. se utilizó como marco de referencia para criticar la cohorte de Witkowski[2].

2.6 Enfoque de síntesis

Los hallazgos se agrupan por sistema fisiológico (ADME, cardiovascular, glucémico/incretínico, microbioma intestinal, bucodental, otros). Dentro de cada sección, se presentan primero los datos de ensayos en humanos, seguidos de la evidencia observacional/MR y, finalmente, de la corroboración mecanística. La certeza se caracteriza cualitativamente como fuerte / moderada / limitada / contradictoria sobre la base de la consistencia, precisión y carácter directo.

3. Resultados

Figure 1. Diagrama de flujo PRISMA de los estudios

Figura 1. Identificación, cribado, elegibilidad e inclusión para la síntesis sistemática de evidencia sobre el eritritol y la salud humana, 2020–2026. Los recuentos reflejan los registros recuperados a través de vectores de búsqueda combinados académicos y web/regulatorios, tras la eliminación de duplicados y el cribado de temas. La síntesis prioriza los ensayos intervencionistas en humanos, los estudios de cohortes prospectivos/MR, el trabajo mecanístico in vitro/in vivo que modela directamente la exposición humana y las opiniones regulatorias (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Descripción general de la evidencia incluida

De los 42 registros incluidos, 21 son ensayos en humanos o estudios observacionales (14 intervencionistas, 7 de cohortes/casos y controles anidados/MR), 11 son estudios mecanísticos in vitro / in vivo, 6 son revisiones narrativas o sistemáticas (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024) y 4 son documentos o evaluaciones regulatorias (EFSA 2023, memorando de la FDA 2023, directriz de la WHO 2023 + revisión sistemática de la WHO)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Table 1. Estudios intervencionistas y observacionales clave en humanos (2020–2026)

Table 2. Estudios mecanísticos clave (in vitro / in vivo) que informan directamente sobre la exposición humana

3.2 Absorción, distribución, metabolismo y excreción

El panorama de ADME en los estudios de 2020–2026 se mantiene estable y es coherente con la base de evidencia anterior a 2020. Aproximadamente el 60–90% de una dosis ingerida se absorbe rápidamente en el intestino delgado, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas entre 60–90 minutos después de la ingesta; no se dispone de datos suficientes para estimar de forma fiable la semivida de eliminación[20]. La absorción es dosis-dependiente y saturable, y una fracción pequeña pero cuantificable de erythritol se convierte en erythronate de manera dosis-dependiente; el xylitol no comparte ninguna de estas propiedades: su absorción es mínima y no produce erythronate[30]. La reevaluación de la EFSA de 2023 confirmó el mismo perfil: el erythritol se absorbe fácilmente, se metaboliza parcialmente a erythronate y, por lo demás, se excreta inalterado en la orina[1]. Aproximadamente el 80–90% de una dosis ingerida se recupera en la orina en un plazo de 24–48 horas, y la fracción no absorbida no experimenta una fermentación colónica significativa en los estudios clásicos en humanos[2].

El comportamiento farmacocinético de una porción cetogénica «típica» es la observación cuantitativa fundamental de la literatura de intervención. El piloto de PK de Witkowski (n=8) y la replicación de 2024 (n=10 por brazo) mostraron que un único bolo oral de 30 g produce un aumento agudo de >1000 veces en el erythritol plasmático, desde aproximadamente 3.75 μmol/L en el estado basal hasta cerca de 6480 μmol/L (rango 5930–7300), que luego permanece por encima del nivel basal durante más de dos días[3, 6]. Las concentraciones plasmáticas observadas superan con creces el rango de 4.5–45 μmol/L en el que se indujeron los fenotipos de activación plaquetaria en los experimentos in vitro originales de Witkowski[2]. Esto es crítico porque significa que una sola lata de una bebida keto produce niveles circulantes de erythritol que se mantienen por encima de los umbrales in vitro de activación plaquetaria durante aproximadamente 48 horas; por lo tanto, un consumidor que ingiere una de estas bebidas al día mantiene un pool plasmático crónicamente elevado, no un pico transitorio.

Síntesis endógena

Hootman et al. (2017) establecieron que el erythritol se sintetiza endógenamente a partir de la glucosa a través de la vía de la pentosa-fosfato y que el erythritol circulante basal era 15 veces mayor en estudiantes universitarios de primer año que posteriormente desarrollaron adiposidad central y 21 veces mayor en aquellos con HbA1c elevada[21]. Ortiz y colaboradores demostraron en células pulmonares humanas A549 que la síntesis endógena requiere transcetolasa (TKT, PPP no oxidativa) y sorbitol deshidrogenasa (SORD), que la G6PD (PPP oxidativa) es prescindible, y que tanto el estrés oxidativo químico como la activación constitutiva de NRF2 regulan positivamente la producción de erythritol[37]. El Estudio de Maastricht extendió la interpretación del biomarcador al lípido hepático: el erythritol urinario de 24-h se asoció con un mayor contenido de lípidos intrahepáticos, mientras que el erythritol predicho genéticamente no lo hizo, lo que argumenta que la propia PPP, y no el erythritol per se, impulsa la asociación[41]. Flad et al. (2025) informaron que la edad (no el BMI, la glucosa o la insulina) es el predictor dominante del erythritol plasmático en ayunas en el análisis transversal, y que la pérdida de peso inducida por la cirugía bariátrica reduce el erythritol en ayunas de manera proporcional al cambio en el BMI[42].

La implicación práctica se extiende al resto de esta síntesis: el erythritol circulante en ayunas es un biomarcador compuesto de la ingesta dietética, la síntesis endógena impulsada por la PPP (que se ve regulada positivamente por la hiperglucemia y por el estrés oxidativo) y la eficiencia del aclaramiento renal. Cualquier asociación observacional con resultados cardiovasculares que carezca de datos sobre la ingesta dietética y de un ajuste de la función renal no puede atribuir claramente el riesgo al edulcorante en sí[2].

3.3 Desenlaces cardiovasculares

Esta es la sección para la cual la literatura de 2020–2026 ofrece la señal más cuantitativa y la interpretación causal más debatida.

3.3.1 Epidemiología observacional

La cohorte de descubrimiento de Witkowski et al. encontró que en 1,157 pacientes sometidos a una evaluación de riesgo cardíaco, el eritritol circulante se asoció con el riesgo de MACE a tres años; dos cohortes de validación dirigidas (US n=2,149 y European n=833) produjeron hazard ratios ajustados de Q4-vs-Q1 de 1.80 (95% CI 1.18–2.77) y 2.21 (1.20–4.07) respectivamente, tras el ajuste por edad, sexo, diabetes, hipertensión, colesterol, triglicéridos y tabaquismo[3]. En el estudio de casos y controles anidado del Nurses' Health Study (762 casos incidentes de CHD, 762 controles), el riesgo relativo de CHD del cuartil superior frente al inferior para el eritritol plasmático basal fue de 1.55 (1.13–2.14) tras ajustar por calidad de la dieta, estilo de vida y adiposidad; añadir diabetes al modelo atenuó el RR a 1.21 (0.86–1.70), mientras que el RR de mannitol/sorbitol de 1.42 (1.05–1.91) se mantuvo significativo de forma independiente a la diabetes[8]. El estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) —una cohorte prospectiva de 4,006 adultos mayores sin CVD prevalente en la visita 5, seguidos durante una mediana de 8.4 años— mostró que tanto el eritritol como su metabolito secundario erythronate estaban significativamente asociados con la hospitalización por HF, HFpEF, muerte CV y mortalidad total; el erythronate se asoció adicionalmente con CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), accidente cerebrovascular (1.40, 1.08–1.83) y HFrEF (1.38, 1.09–1.74); el estado de diabetes no modificó ninguna asociación[7]. Los análisis secundarios de POUNDS Lost vincularon el eritritol plasmático basal con la hiperinsulinemia y el HOMA-IR, y las reducciones inducidas por la dieta en el eritritol plasmático a los 6 meses y 2 años con reducciones concomitantes en la insulina en ayunas y el HOMA-IR, así como con mejoras en las puntuaciones de riesgo de ASCVD a 10 años y en las subfracciones de lípidos aterogénicos que contienen apoCIII[28, 29].

Dos advertencias sistemáticas rigen la interpretación. En primer lugar, las muestras en las cohortes de US de Witkowski se recolectaron en 2001–2007, antes de que el eritritol se agregara ampliamente a alimentos y bebidas, por lo que el eritritol medido allí está dominado por la síntesis endógena, no por la ingesta[2]. En segundo lugar, ninguna de estas cohortes midió la ingesta dietética de eritritol. En el Nurses' Health Study, el ajuste por diabetes atenuó la señal de CHD para el eritritol (pero no para mannitol/sorbitol), lo cual es consistente con que el eritritol actúe en parte como un marcador de disglucemia[8]. El memorando de la FDA también señaló que la función renal —la vía de eliminación dominante— no se ajustó en las cohortes de Witkowski, y que la estimación puntual para MACE estaba numéricamente elevada en el subgrupo con eGFR<60, aunque no era estadísticamente diferente del subgrupo con eGFR≥60 debido a una n pequeña[2].

3.3.2 Aleatorización mendeliana

Tres estudios de MR discrepan. Khafagy et al. (2023), utilizando instrumentos de ascendencia europea en tres cohortes con medición de eritritol, no encontraron evidencia de apoyo de que el aumento de eritritol incremente la CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23) y, en su lugar, informaron de una evidencia débil de un efecto de reducción del BMI (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ en un instrumento)[9]. Sun et al. (2025), utilizando 60 SNPs y desenlaces de FinnGen, encontraron asociaciones significativas de eritritol predicho genéticamente con enfermedad coronaria (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) y accidente cerebrovascular isquémico (OR 1.157, 1.135–1.179) que fueron consistentes en los análisis de sensibilidad; la DVT fue sugestiva (OR 1.117); la VTE y la PE mostraron una dirección inconsistente y señales de pleiotropía horizontal[10]. Fan et al. (2025) informaron de asociaciones de IVW positivas similares con CHD, MI y accidente cerebrovascular, y efectos nulos sobre HF y diabetes[11].

La interpretación más parsimoniosa de la divergencia es que los instrumentos de MR para el eritritol capturan el componente endógeno de eritritol plasmático, vinculado a la PPP, en lugar de la exposición dietética[21, 37]. Dos de los tres análisis de MR utilizan desenlaces de FinnGen en un conjunto de instrumentos europeos emparejados por ancestros y logran resultados positivos concordantes[10, 11], pero el análisis de Khafagy obtiene sus instrumentos de una combinación diferente de cohortes y apunta a un fenotipo (menor BMI) que es inconsistente con un mecanismo aterogénico causal[9]. Por lo tanto, la evidencia de MR debe leerse como un respaldo a una asociación genético-metabólica con la enfermedad vascular que no se ha desacoplado mecánicamente de la desregulación subyacente de la PPP.

3.3.3 Datos de intervención en humanos sobre reactividad plaquetaria

El nuevo dato individual más sólido en el corpus de 2020–2026 es el ensayo de intervención prospectivo de 2024 de Witkowski et al. (NCT04731363). Diez voluntarios sanos recibieron cada uno 30 g de eritritol o 30 g de glucosa. El eritritol elevó la concentración plasmática a 6480 (5930–7300) μmol/L frente a 3.75 (3.35–3.87) μmol/L en el brazo de glucosa (p < 0.0001), y produjo incrementos agudos dependientes del estímulo en la agregación plaquetaria en cada agonista y dosis analizada. El eritritol también potenció la liberación dependiente del estímulo del marcador de gránulos densos serotonina (p < 0.0001 para el agonista TRAP6; p = 0.004 para ADP) y del marcador de gránulos α CXCL4 (p < 0.0001 para TRAP6; p = 0.06 para ADP). La glucosa no provocó cambios significativos en la serotonina ni en CXCL4[6]. Los autores concluyen que “se justifica debatir si el eritritol debe ser reevaluado como aditivo alimentario con la designación de Generally Recognized as Safe”[6]. El complemento mecanístico en ratones —un modelo de lesión carotídea inducida por FeCl₃— mostró que el eritritol a 25 mg/kg disminuyó significativamente el tiempo de formación del coágulo, aunque a concentraciones circulantes (~290 μM) superiores a las observadas en las cohortes observacionales[2]. La revisión contemporánea de la FDA aceptó el hallazgo de reactividad plaquetaria como metodológicamente sólido, pero señaló que la activación plaquetaria y la coagulación son multifactoriales y que no todos los modificadores relevantes pueden ser controlados en estos diseños[2].

Para un lector orientado a la flebología, las dos características de este conjunto de datos que más importan son: (i) el efecto aparece a dosis que los consumidores cetogénicos ingieren habitualmente[6], y (ii) la huella bioquímica (liberación de serotonina de gránulos densos + liberación de CXCL4 de gránulos α) es específicamente consistente con el patrón de trombosis arterial que señalaron los desenlaces de la cohorte de Witkowski[3, 6], no con una coagulación relacionada con la estasis venosa pura.

3.3.4 Mecanismos celulares y moleculares

Dos categorías de hallazgos mecanísticos han surgido desde 2020. En primer lugar, los efectos endoteliales y cerebrovasculares. Berry et al. (2025) expusieron células endoteliales microvasculares cerebrales humanas a 6 mM de eritritol —la concentración producida por un único bolo oral de 30 g en los estudios de PK de intervención— durante tres horas y observaron una producción de especies reactivas de oxígeno aproximadamente duplicada (204 ± 32% frente a 105 ± 4%; p no informada pero señalada como significativa), una regulación al alza compensatoria de SOD-1 (332 frente a 215 AU; p = 0.002) y catalasa (30.9 frente a 24.4 AU; p = 0.002), una disminución de la eNOS fosforilada en Ser1177 (51.5 frente a 81.1 AU; p = 0.009), y una menor producción neta de NO (5.7 frente a 7.4 mol/L)[16]. Esto proporciona un mecanismo candidato para la señal de accidente cerebrovascular isquémico que es distinto del mecanismo periférico de agregación plaquetaria. En contraposición a esto, el trabajo anterior de Boesten et al. (2013) en células endoteliales humanas genéricas mostró que, bajo condiciones normales de glucosa de 7 mM, el eritritol fue en gran medida inerte, pero bajo hiperglucemia de 30 mM, protegió a las células endoteliales de la muerte y revirtió la alteración transcriptómica[36]. Ambos hallazgos no son necesariamente incompatibles: el eritritol puede ejercer un perfil de respuesta hormética cuyo signo depende del entorno oxidativo de fondo del endotelio diana (endotelio hiperglucémico sistémico frente a la microvasculatura cerebral bajo euglucemia).

En segundo lugar, la polarización de macrófagos. Alamri et al. (2021) mostraron que el eritritol indujo a los macrófagos THP-1 hacia un fenotipo M1 proinflamatorio (incremento de CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), disminuyó los marcadores M2 (receptor de manosa CD206) e incrementó las ROS, la sobrecarga citosólica de Ca²⁺, la detención del ciclo celular en G1 y la necroptosis[17]. Esto es consistente con un trasfondo proinflamatorio sobre el cual podrían sumarse los fenotipos plaquetario y endotelial, aunque la concentración y la duración se mapearon de manera menos rigurosa con la PK humana.

Por tanto, el panorama mecanístico es internamente coherente para la señal vascular arterial/cerebral, pero no está completamente definido: un efecto de activación plaquetaria demostrado mediante intervención[6], un mecanismo plausible de estrés oxidativo endotelial cerebral[16] y una señal de macrófagos proinflamatoria[17], apareciendo todos a concentraciones alcanzadas mediante una única ingesta de 30 g.

3.4 Efectos glucémicos, insulinémicos y sobre el peso corporal

El eritritol no tiene un efecto agudo significativo sobre la glucosa en sangre o la insulina debido a que se absorbe y se excreta de forma inalterada. En los ensayos que han analizado los efectos crónicos, la situación muestra que el eritritol no perjudica ni ayuda claramente a la homeostasis de la glucosa en humanos en periodos de semanas a meses. En el RCT paralelo de 5 semanas de Bordier (n=42 adultos con obesidad, 36 g/d de eritritol, 24 g/d de xilitol o control), no hubo un efecto estadísticamente significativo sobre la velocidad de la onda de pulso, la grasa abdominal, los lípidos en sangre, la tolerancia a la glucosa, el ácido úrico, las enzimas hepáticas o la creatinina; la tolerancia gastrointestinal se notificó como buena, salvo por algunos síntomas relacionados con la diarrea[12]. Bordier et al. (2021) habían demostrado de manera similar, en 46 adultos con obesidad, que entre 5 y 7 semanas de 12 g × 3/day de eritritol no afectaron la absorción intestinal de glucosa[13].

Los ensayos mecánicos agudos muestran de manera constante efectos sobre las hormonas intestinales relevantes para el apetito. El eritritol por vía oral (50 g) desencadena una liberación significativa de CCK, GLP-1 y PYY en comparación con el agua, retrasa el vaciado gástrico y aumenta la sensación de saciedad; de manera importante, esto ocurre independientemente del receptor de sabor dulce T1R2/T1R3[14]. En una prueba de comida cruzada y controlada, 50 g de eritritol redujeron la ingesta energética posterior ad libitum en comparación con la sacarosa, la sucralosa o el agua, y elevaron la CCK[15]. Un estudio piloto más pequeño encontró que una bebida endulzada con eritritol suprimió la grelina más que una bebida de aspartamo isodulce[33]. Silina et al. (2026) informaron que en adultos con obesidad de clase I–II, 75 g de eritritol no elevaron la glucosa ni la insulina, pero elevaron el GLP-1 a los 120 minutos (p = 0.0017) y redujeron el pico de glucosa posprandial cuando se coadministraron con sacarosa[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021) añadieron la observación por neuroimagen de que el eritritol indujo un aumento de CCK y PYY, no tuvo prácticamente ningún efecto sobre la glucosa o la insulina, y produjo patrones alterados de conectividad en las redes cerebrales a pesar de no aumentar el flujo sanguíneo cerebral regional hipotalámico (en contraste con el xilitol, que sí lo hizo)[34].

Estos efectos agudos son reales y reproducibles, pero no se han traducido en una pérdida de peso demostrable en el único ensayo de mayor duración (5 semanas) que la evaluó en humanos con obesidad[12]. El trabajo en roedores concuerda con la ausencia de efecto: la suplementación crónica de eritritol en ratones macho C57BL/6J a dosis de 40 g/kg de dieta en cuatro experimentos produjo una elevación de 40 veces en el eritritol plasmático, pero ningún efecto significativo sobre el peso corporal, la composición o la tolerancia a la glucosa[22].

Para la cohorte de consumidores cetogénicos, el punto operativamente importante es que el eritritol es glucémicamente inerte en humanos durante los periodos estudiados —lo que respalda su uso como sustituto del azúcar en la diabetes—, pero el mismo ensayo de intervención que documenta la activación plaquetaria a dosis de 30 g es también el ensayo que documenta el pico plasmático agudo; ambos efectos son inseparables a las dosis que los consumidores cetogénicos realmente ingieren[6].

3.5 Tolerancia gastrointestinal y la nueva ADI de la EFSA

El efecto adverso predominante y bien caracterizado del erythritol en humanos es la diarrea osmótica a dosis únicas más elevadas. La reevaluación de la EFSA de 2023 identificó un límite inferior del nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para la diarrea de 0.5 g/kg de peso corporal y estableció la ingesta diaria admisible en ese valor: 0.5 g/kg bw per day, es decir, aproximadamente 35 g/day para un adulto de 70 kg[1]. Fundamentalmente, la evaluación de la exposición dietética de la EFSA concluyó que las ingestas agudas y crónicas en los percentiles 95 y 99 en niños (742 mg/kg bw/day crónico) y adolescentes (1532 mg/kg bw/day crónico; hasta 3531 mg/kg bw per meal de forma aguda en el percentil 99) ya superan esta ADI, por lo que las personas con un consumo elevado pueden correr el riesgo de sufrir efectos adversos[1]. La EFSA también rechazó conceder una exención de la advertencia obligatoria de efecto laxante en el etiquetado[1]. Esta es la primera ADI cuantitativa para el erythritol en cualquier jurisdicción importante y representa un endurecimiento significativo con respecto al estado anterior de «ADI no especificada».

El mecanismo es osmótico: el erythritol no absorbido que llega al colon arrastra agua hacia la luz, y aunque la microbiota colónica humana no fermenta de forma apreciable el erythritol en los estudios humanos clásicos, trabajos ex vivo más recientes con métodos modernos SIFR® muestran un patrón modesto de fermentación generadora de butirato a dosis fisiológicamente relevantes[2, 39]. En estudios con animales, la microbiota intestinal (específicamente Enterobacteriaceae / E. coli que utilizan vías del sistema de fosfotransferasa) puede degradar el sorbitol y suprimir la diarrea inducida por sorbitol, lo que sugiere que la variabilidad interindividual en la tolerancia a los polioles depende en parte de la microbiota, un mecanismo que probablemente se generalice al erythritol a dosis que superan la absorción en el intestino delgado[43].

3.6 Microbiota intestinal y efectos intestinales

El eritritol se absorbe en gran medida en el intestino delgado y, por lo tanto, llega al colon solo en cantidades limitadas; los estudios clásicos en humanos concluyeron que esencialmente no se fermenta[2]. La literatura de 2020–2026 es más matizada. Los experimentos Ex vivo con SIFR® utilizando microbiota fecal humana de adultos sanos y adultos con diabetes tipo 2 mostraron que el eritritol aumentó significativamente la producción de butirato entre las 24 y las 48 horas y enriqueció Eubacteriaceae y Barnesiellaceae, lo que sugiere una modesta señal de tipo prebiótico[39]. Seo et al. (2025) demostraron en ratones que el consumo a corto plazo de eritritol produjo hiperplasia de células tuft y caliciformes y mejoró la actividad de las células madre intestinales Lgr5+ a través de una señal de acetato dependiente de la microbiota, de una manera independiente de Trpm5[40]. Kawano et al. (2021) informaron que el eritritol atenuó la inflamación del intestino delgado y mejoró la tolerancia a la glucosa en ratones alimentados con una dieta rica en grasas, lo que se asoció con un aumento de los ácidos grasos de cadena corta y la expansión de ILC2/ILC3[38]. Frente a estos hallazgos favorables, Jiang et al. (2023) mostraron que en la colitis aguda inducida por DSS en ratones, el eritritol agravó la inflamación intestinal, promovió la polarización de macrófagos M1, aumentó la permeabilidad intestinal y produjo una conducta de tipo ansioso[18]. El hallazgo del agravamiento de la colitis justifica la precaución en consumidores con enfermedad inflamatoria intestinal activa, aunque todavía no existe un homólogo directo en humanos.

Una revisión clínica de 2023 sobre edulcorantes bajos en calorías y sin calorías en la microbiota intestinal concluyó que el pequeño número de ensayos con polioles (principalmente xilitol) muestra efectos de tipo prebiótico, pero adolece de limitaciones de dosis, duración y tamaño de la muestra que restringen la confianza[44].

3.7 Efectos sobre la salud bucodental

La literatura dental constituye el cuerpo de evidencia más uniformemente favorable para el eritritol en el período de revisión. In vitro, tanto el eritritol como el xilitol inhiben el crecimiento de Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus de manera dependiente de la dosis sin acción bactericida[45]; el eritritol y el xilitol, de forma conjunta e individual, inhiben el crecimiento y la formación de biopelículas en un panel de especies cariogénicas, incluidos aislados clínicos de estreptococos del grupo mutans[46]; y en ensayos de biopelículas de aislados clínicos pediátricos, el eritritol (5%) redujo la masa de la biopelícula y el recuento de colonias tanto en materiales de restauración de composite como de ionómero de vidrio, mostrando la mayor inhibición en el ionómero de vidrio, mientras que la sacarosa y el xilitol favorecieron la formación de biopelículas en los mismos materiales[47]. Los estudios de pH de placa clínica en niños encontraron que el eritritol, el xilitol y el mogrósido no disminuyeron el pH de la placa dental en niños con caries activas ni libres de caries, mientras que la palatinosa disminuyó el pH de manera comparable a la sacarosa[48]. Yokoi et al. (2023) demostraron que el eritritol crónico al 5% en el agua de bebida suprimió los marcadores de senescencia del tejido gingival (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) en ratones envejecidos y en fibroblastos gingivales humanos en los que se indujo la senescencia[49]. Una revisión sistemática de ensayos microbiológicos clínicos de gomas de mascar o caramelos de xilitol y eritritol (Söderling & Pienihäkkinen 2020) identificó solo un estudio sobre el eritritol que cumplía con los criterios de inclusión, el cual no mostró un efecto constante en los niveles de estreptococos del grupo mutans, por lo que la evidencia de consumo dental humano para los productos de eritritol masticables es escasa en comparación con el xilitol[50].

El aeropulido profesional con eritritol en implantología dental se asienta sobre bases mucho más firmes. Delucchi et al. (2024) revisaron 15 estudios comparativos y concluyeron que el aeropulido con eritritol es significativamente más eficaz para reducir la biopelícula que el raspado ultrasónico con puntas de PEEK, el aeropulido con glicina o el plasma atmosférico frío, sin causar daños en las superficies de los implantes ni en los tejidos periimplantarios[19]. Las revisiones emergentes definen al eritritol como un modulador ecológico del microbioma oral que altera la formación de biopelículas y la producción de ácido sin actuar como bactericida[51].

3.8 Otros sistemas

El eritritol ha sido evaluado como supresor tópico de la flora bacteriana axilar y el olor[52], pero el conjunto de datos en humanos es pequeño y queda fuera del alcance de los criterios PICOS de esta revisión. Los modelos de T2D en roedores que compararon la suplementación dietética con eritritol y xilitol al 5%, 10% y 20% encontraron que ambos mejoraron la tolerancia a la glucosa, la morfología de las células β, la dislipidemia y el desequilibrio redox, teniendo el xilitol efectos consistentemente mayores que el eritritol en los criterios de valoración antidiabéticos[53].

4. Riesgo de sesgo y certeza de la evidencia

Datos de intervención.

Los dos ensayos de Witkowski (PK de 2023 n=8; agregación plaquetaria de 2024 n=10 por brazo) están prerregistrados, diseñados prospectivamente y emplean ensayos cegados adecuados de la función plaquetaria, pero son pequeños[3, 6]; el ECA de 5 semanas de Bordier (n=42) está prerregistrado y adecuadamente cegado, pero está diseñado con potencia estadística para criterios de valoración vasculares en lugar de fenotipos plaquetarios[12]. La certeza es moderada para los efectos agudos sobre la PK y la activación plaquetaria a dosis de 30 g, moderada para la ausencia de efectos glucémicos y sobre la función vascular a dosis de 24–36 g/day durante 5 semanas en adultos con obesidad, y limitada para cualquier alegación de pérdida de peso.

Datos observacionales.

Las cohortes de Witkowski, el Nurses' Health Study y el ARIC son amplias, están bien adjudicadas y utilizan una cuantificación validada de eritritol mediante LC-MS/MS; la debilidad sistemática común es la ausencia de una ingesta medida de eritritol dietético y, en las cohortes de Witkowski, la falta de ajuste para la función renal[2]. La certeza de una asociación entre el eritritol circulante y los eventos CV adversos es sólida; la certeza de que la ingesta de eritritol dietético sea el desencadenante de dicha asociación es limitada.

Aleatorización mendeliana.

Dos de tres estudios de MR respaldan un vínculo causal con la CHD y el ictus isquémico; uno no lo hace. Los tres están sujetos a la misma preocupación sobre la validez de los instrumentos (los SNPs pueden actuar como variables indirectas de la síntesis endógena de eritritol impulsada por la PPP, en lugar de la exposición dietética), y se evidencia pleiotropía horizontal para los fenotipos venosos[10]. La certeza es contradictoria.

Datos mecanísticos.

El hallazgo de Berry sobre el estrés oxidativo endotelial cerebral y el hallazgo de Alamri sobre la polarización de macrófagos M1 emplean líneas celulares únicas y exposiciones cortas, pero a concentraciones fisiológicamente alcanzables[16, 17]. La certeza es moderada para un mecanismo plausible, y limitada para su contribución cuantitativa a los eventos vasculares en humanos.

Alineación regulatoria.

La derivación numérica de la ADI de la EFSA es transparente y sigue un enfoque bien establecido de NOAEL para la diarrea; el memorando de la FDA es una crítica defendible de la cadena observacional de Witkowski; la directriz de la WHO es una recomendación de salud pública condicional, no una reevaluación toxicológica[1, 2, 4].

5. Discusión

La literatura de 2020–2026 respalda cinco conclusiones sólidas y deja una pregunta central sin resolver.

• (i) Una dosis oral de 30 g —administrada habitualmente en porciones individuales de bebidas cetogénicas y "sin azúcar"— eleva el erythritol plasmático >1000 veces por encima del valor basal y produce una activación plaquetaria aguda y dependiente de la dosis, así como una mayor liberación de gránulos densos y α en voluntarios sanos[6].
• (ii) La síntesis endógena a través de la vía de la pentosa-fosfato significa que el erythritol circulante en ayunas refleja en parte el estado metabólico y oxidativo en lugar de la ingesta, y esto es por sí solo suficiente para generar una asociación entre MACE y erythritol en cohortes con riesgo cardiometabólico elevado, independientemente de cualquier efecto del erythritol dietético[20, 21, 37].
• (iii) La nueva ADI de la EFSA de 0.5 g/kg bw/day se ve superada por escenarios realistas de alta ingesta en niños y adolescentes, por lo que la tolerancia gastrointestinal no es simplemente un problema de "unos pocos consumidores tienen diarrea", sino un límite regulatorio formal[1].
• (iv) El erythritol es glucémica e insulinémicamente inerte durante semanas o meses en adultos con obesidad, pero no se ha demostrado ningún beneficio reproducible en la pérdida de peso en ensayos de duración adecuada, y la WHO recomienda ahora no utilizar edulcorantes no azucarados para el control de peso a nivel poblacional[4, 12].
• (v) El pulido con aire con erythritol profesional (no dietético) es una modalidad clínica segura y eficaz para la eliminación de biofilm de implantes de titanio[19].

La pregunta central sin resolver es si las señales protrombóticas y endoteliales agudas producidas por dosis de 30 g se traducen en MACE incidentes a nivel poblacional cuando la ingesta dietética se mide adecuadamente. Todos los conjuntos de datos de cohortes actuales carecen de datos sobre el erythritol dietético[2]; la literatura de MR discrepa[9–11]; y no existen ensayos aleatorizados a largo plazo sobre resultados cardiovasculares.

Implicaciones para la audiencia clínica cetogénica y relevante para la flebología. Del corpus actual se desprenden dos lecturas operativas. Primero, ante una exposición baja e incidental —fruta, alimentos fermentados ocasionales, un producto pequeño "sin azúcar" por semana—, la evidencia no proporciona motivos de preocupación dentro de la ADI de la EFSA. Segundo, ante una exposición típica cetogénica —múltiples porciones diarias de bebidas endulzadas con erythritol, helados y mezclas para hornear que suman entre 30 y 100 g/day—, el consumidor mantiene niveles plasmáticos de erythritol crónicamente elevados por encima de los umbrales de activación plaquetaria in vitro, y ningún ensayo clínico ha demostrado que esto sea seguro a lo largo de los años. Para pacientes con riesgo aterotrombótico preexistente, tromboembolismo venoso previo, enfermedad cerebrovascular o condiciones de estrés oxidativo sistémico (CKD avanzada, T2D no controlada), la lectura de precaución es que el erythritol a estas dosis debe evitarse provisionalmente a la espera de datos de resultados aleatorizados a largo plazo. Esto se alinea con la directriz de la WHO de 2023, la ADI más estricta de la EFSA y el propio memorando de la FDA que solicita estudios humanos controlados para distinguir el biomarcador del factor causal[1, 2, 4].

6. Limitaciones de esta síntesis

Esta es una síntesis cualitativa rápida, realizada por un único revisor, llevada a cabo sin un registro prospectivo en PROSPERO y sin un cribado independiente por duplicado. La cobertura de idiomas fue principalmente el inglés (una fuente rusa traducida[32]). No se intentó realizar un metanálisis cuantitativo debido a que la heterogeneidad de los resultados en los estudios de intervención impidió su combinación. La literatura gris se muestreó de forma selectiva (EFSA, FDA, WHO) y las presentaciones de la industria a las notificaciones GRAS no se recuperaron individualmente. El sesgo de publicación en la literatura mecanicista es plausible: los hallazgos nulos sobre la reactividad plaquetaria, la función endotelial o la inflamación intestinal pueden estar subrepresentados. Por último, la revisión no aborda en profundidad los resultados pediátricos más allá de la evaluación de la exposición de la EFSA[1]; la población pediátrica con dieta cetogénica (epilepsia, síndrome de deficiencia del transportador de glucosa) justifica una revisión específica.

7. Conclusiones

Entre 2020 y 2026, la base de evidencia sobre el eritritol pasó de un consenso de seguridad incuestionable a una postura más matizada: evidencia inequívoca de tolerancia gastrointestinal a dosis bajas e inercia glucémica[1, 12], efectos farmacológicos agudos sobre la reactividad plaquetaria y la función endotelial cerebral a dosis que los consumidores cetogénicos ingieren habitualmente[6, 16], asociaciones observacionales sólidas con eventos cardiovasculares que están, al menos en parte, confundidas por la síntesis endógena impulsada por la PPP[3, 7, 20], evidencia contradictoria de aleatorización mendeliana[9, 10], y una nueva ADI numérica de la EFSA de 0.5 g/kg bw/day[1]. No se ha notificado ningún ensayo clínico aleatorizado de resultados a largo plazo. La postura clínica justificable es que el eritritol es seguro con una exposición dietética baja e incidental y como modalidad dental profesional[19], incierto con ingestas diarias habituales elevadas propias de los patrones de productos cetogénicos, y específicamente señalado para un mayor estudio en individuos con riesgo aterotrombótico, cerebrovascular o tromboembólico venoso preexistente.