Eritritol ve İnsan Sağlığı, 2020–2026: PRISMA Tarzı Sistematik Kanıt Sentezi

Hazırlanan Kişi: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — Tıp Bilimleri (Fleboloji) Doktora Adayı. Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polonya.

Raporlama standardı: bu narratif sentez, PRISMA 2020 bildirgesinin yapısal kurallarını (tanımlama, tarama, uygunluk, dahil edilme) takip etmektedir; ancak sonuç heterojenliği ve girişimsel çalışmaların az sayıda olması havuzlanmış etki tahminini engellediğinden, bir meta-analiz olarak değil, nitel bir kanıt sentezi olarak sunulmuştur.

Yapılandırılmış özet

Arka plan.

Eritritol, ketojenik, düşük karbonhidratlı ve diyabetik ürün kategorilerinin büyümesiyle küresel diyetsel kullanımı genişleyen, gıda katkı maddesi (E 968) olarak izin verilmiş dört karbonlu bir polioldür[1, 2]. Dolaşımdaki eritritolü majör advers kardiyovasküler olaylar (MACE) ile ilişkilendiren 2023 tarihli bir metabolomik çalışması[3] ve 0.5 g/kg bw/day şeklinde sayısal bir kabul edilebilir günlük alım (ADI) miktarı belirleyen 2023 EFSA yeniden değerlendirmesi[1], insan güvenliği sorusunu yeniden gündeme getirmiştir.

Amaç.

Eritritolün insanlardaki fizyolojik etkileri üzerine 2020 ile 2026 yılları arasında yayınlanmış akran denetimli klinik, mekanistik ve regülatör kanıtları, maruziyet-yanıt ilişkilerinin kantitatif olarak çıkarılması ve açık bir yanlılık riski değerlendirmesi ile birlikte sistematik olarak konsolide etmek.

Yöntemler.

Elicit akademik indeksi üzerinde PRISMA tarzı arama ve hedeflenmiş web/regülatör veri toplama (EFSA, FDA, WHO/JECFA); 224 kayıt tanımlanmış, tarama sonrasında 42 kayıt dahil edilmiştir. Çalışma özellikleri tablolaştırılmış; kanıtların kesinliği anlatısal olarak (GRADE bilgilendirmeli) değerlendirilmiştir. Regülatör referans noktaları; 2023 EFSA yeniden değerlendirmesi[1], FDA'nın Witkowski ve ark. çalışmasına ilişkin 2023 tarihli dahili incelemesi[2] ve WHO 2023 şeker dışı tatlandırıcılar kılavuzu ile bunun sistematik derlemesidir[4, 5].

Temel bulgular.

• Tek bir 30 g oral bolus dozu, sağlıklı gönüllülerde plazma eritritol seviyesini >1000 kat artırmakta ve trombosit agregasyonunu ile yoğun/α-granül salınımını akut olarak güçlendirmektedir[6].
• Gözlemsel kohortlar (Witkowski 2023 keşif + iki doğrulama kohortu, ARIC, Nurses' Health Study), dolaşımdaki eritritolü istikrarlı bir şekilde gelişen MACE, koroner kalp hastalığı, iskemik inme, kalp yetersizliği hastaneye yatışları ve toplam mortalite ile ilişkilendirmektedir[3, 7, 8].
• Mendelyen randomizasyon tutarsızdır: Avrupa kökenli MR nedensel bir bağlantı göstermemekte ve hatta küçük bir BMI düşürücü etki sergilemektedir[9]; iki FinnGen tabanlı MR ise CHD ve iskemik inme üzerinde nedensel etkileri desteklemektedir[10, 11].
• EFSA, eritritolün durumunu "ADI belirtilmemiş" düzeyinden günlük 0.5 g/kg bw per day düzeyine düşürmüş ve laksatif uyarısından muaf tutulmasını reddetmiştir; çocuklarda ve ergenlerde gerçekçi yüksek alım senaryoları bu ADI değerini aşmaktadır[1].
• Eritritol, obezitesi olan yetişkinlerde 5–7 hafta boyunca glisemik olarak inerttir ve insülin üzerinde farmakolojik olarak inaktiftir[12, 13], ancak akut GLP-1, PYY ve CCK salınımını tetikler ve sonraki ad libitum enerji alımını azaltır[14, 15].
• Serebral mikrovasküler endotelde in vitro ortamda, 6 mM eritritol (≈ 30 g doz) reaktif oksijen türlerini yaklaşık iki katına çıkarmakta ve fosforile eNOS ile nitrik oksit üretimini azaltmaktadır[16].
• Bağışıklık hücrelerinde eritritol, THP-1 makrofajlarını artan ROS ve nekroptoz ile birlikte proinflamatuar bir M1 fenotipine yönlendirir[17]; bir DSS kolit modelinde ise bağırsak inflamasyonunu şiddetlendirir ve anksiyete benzeri davranışı tetikler[18].
• Profesyonel eritritol air-polishing uygulaması, titanyum implantlar üzerinde yerleşik, güvenli ve etkili bir biyofilm giderme yöntemidir[19].

Yorum.

2020–2026 literatür bütünü iki düzeyli bir okuma ile uyumludur: (a) düşük, tesadüfi diyetsel maruziyet (meyveler, ara sıra tüketilen şekersiz ürünler) yeni EFSA ADI sınırları dahilinde güvenlidir[1]; (b) ketojenik tüketici profili için tipik olan sürekli yüksek dozda maruziyet (alım başına ≥ 30 g, günde birden fazla porsiyon), uzun vadeli herhangi bir randomize sonuç çalışmasının yokluğunda, trombosit reaktivitesi ve serebral endotel üzerinde uzun vadeli önemi bilinmeyen akut farmakolojik etkiler üretmektedir[6, 16]. Gözlemlenen epidemiyolojik sinyal, kardiyometabolik hastalıkta glukozdan pentoz-fosfat yolu (PPP) aracılığıyla eritritolün endojen sentezi ile en azından kısmen ve muhtemelen tamamen açıklanmaktadır[20, 21]; ancak akut girişimsel trombosit verileri bu temelde göz ardı edilemez[6].

Kayıt

Bu derleme özel bir araştırma talebi doğrultusunda yürütülmüştür; önceden herhangi bir protokol kaydedilmemiştir.

1. Giriş

Erythritol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968), sükrozun tatlılığının ≈ %60–70'ine sahip ve ihmal edilebilir kalorifik katkısı olan dört karbonlu bir şeker alkolüdür. Ticari olarak, Moniliella pollinis BC veya Moniliella megachiliensis KW3-6 kullanılarak glukoz veya sükrozun fermantasyonu ve ardından saflaştırma ve kurutma işlemleriyle üretilir; mantarlarda, fermente gıdalarda (şarap, bira, peynir, soya sosu) ve üzüm, şeftali ve karpuz gibi meyvelerde doğal olarak bulunur[1, 2]. Erythritol ayrıca insanlarda pentoz-fosfat yolu aracılığıyla glukozdan endojen olarak üretilir; murine modellerinde en yüksek bazal konsantrasyonları hepatik ve renal dokular içermektedir[2, 22].

Tarihsel olarak erythritol, hızlı ve doza bağımlı ince bağırsak emilimi (alınan dozun %60–90'ı) ve büyük oranda idrarla değişmeden atılması sayesinde kolonik osmotik ve fermentatif etkileri en aza indirdiği için en iyi tolere edilen poliollerden biri olarak kabul edilmiştir[2, 20]. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA), 1999 yılında erythritolü değerlendirmiş ve ADI değerini "belirtilmemiş" olarak belirlemiştir; ABD FDA, herhangi bir GRAS bildirimini sorgulamamıştır; EFSA'nın 2015 yılındaki görüşü ise gastrointestinal toleransa dayanarak alkolsüz içeceklerde kullanımı %1.6'ya kadar genişletmiştir[2].

2023 yılındaki üç gelişme bu konsensüsü sarsmıştır. İlk olarak, Witkowski et al., Nature Medicine dergisinde, dolaşımdaki erythritolün üç ayrı kardiyak kohortta üç yıllık MACE riski ile bağımsız olarak ilişkili olduğunu ve fizyolojik konsantrasyonlardaki erythritolün in vitro, ex vivo ve in vivo ortamda trombosit aktivasyonunu ve arteriyel trombozu artırdığını bildirmiştir[3]. İkinci olarak, EFSA, erythritolü (E 968) yeniden değerlendirerek günde vücut ağırlığı başına 0.5 g/kg şeklinde sayısal bir ADI belirlemiş, katkı maddesini zorunlu laksatif uyarı etiketinden muaf tutmayı reddetmiş ve yüksek persentildeki diyetsel maruziyet tahminlerinin çocuklarda ve ergenlerde ADI değerini halihazırda aştığı sonucuna varmıştır[1]. Üçüncü olarak, WHO, yetişkinlerde veya çocuklarda kilo kontrolü için şeker dışı tatlandırıcıların kullanılmamasını tavsiye eden bir kılavuz yayımlamıştır[4].

Kronik bazda erythritole en çok maruz kalan popülasyon, "şekersiz" içeceklerin, keto dondurmalarının ve pişirme karışımlarının tek bir porsiyonunun alım başına 30–75 g erythritol sağlayabildiği ketojenik / düşük karbonhidratlı / diyabetik tüketici kohortudur; akut farmakokinetik veriler, bu dozların plazma erythritol seviyelerinde bazale kıyasla >1000 katın üzerinde artışa yol açtığını ve bu seviyelerin iki günden fazla süre yüksek kaldığını göstermektedir[3, 6]. Bu derleme, trombosit reaktivitesi, endotelyal fonksiyon ve venöz tromboembolizm sonuçlarının merkezi öneme sahip olduğu flebolojiyle ilişkili klinik bir kitle için gereken çözünürlükte, bu maruziyetlerin insanlardaki fizyolojik sonuçları hakkında bilinenleri ve bilinmeyenleri sentezlemektedir.

2. Yöntemler

2.1 Protokol ve raporlama standardı

Bu sentez, özel bir kanıt sentezi özetine uyarlanmış olan; tanımlama, tarama, uygunluk ve dahil etmeye yönelik PRISMA 2020 sözleşmelerine uygun olarak tasarlanmış ve raporlanmıştır. Bu nitel bir sentezdir; girişimsel sonuç heterojenliği havuzlamayı engellediği için nicel meta-analiz yapılmamıştır. İnceleme, resmi bir sistematik inceleme olarak değil, hedefli bir kanıt bilgilendirmesi olarak görevlendirildiğinden PROSPERO bünyesinde a priori bir protokol kaydedilmemiştir.

2.2 Uygunluk kriterleri (PICOS)

• Popülasyon: her yaştan veya metabolik durumdan insanlar; memeli in vitro / in vivo çalışmaları, yalnızca insan diyet maruziyeti seviyelerinde doğrudan etkin olan bir mekanizmayı bilgilendirdikleri durumlarda dahil edilmiştir.
• Girişim/Maruziyet: insan gıda kullanımıyla uyumlu dozlarda erythritol (diyetle alım veya ölçülen dolaşımdaki konsantrasyon).
• Karşılaştırıcı: sucrose, glucose, diğer polioller (xylitol, mannitol, sorbitol, allulose), besleyici olmayan tatlandırıcılar, su veya plasebo.
• Sonuçlar: kardiyovasküler olaylar, tromboz ve trombosit biyolojisi, endotel ve serebrovasküler fonksiyon, glisemik ve inkretin yanıtları, vücut ağırlığı/adipozite, gastrointestinal tolerans ve laksatif eşiği, bağırsak mikrobiyomu, ağız sağlığı/dental biyofilm ve advers olaylar; ikincil sonuçlar ADME parametrelerini ve endojen sentez biyobelirteçlerini içermektedir.
• Çalışma tasarımları: RCTs, prospektif ve yuvalanmış (nested) vaka-kontrol kohortları, Mendelyen randomizasyon, sistematik incelemeler ve meta-analizler, fizyolojik maruziyeti modelleyen mekanistik in vitro/in vivo çalışmalar ve düzenleyici kurum görüşleri (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Zaman: 2020–2026 arasındaki birincil çalışmalar; bağlam olarak atıfta bulunulan daha önceki temel birincil çalışmalar ve düzenleyici emsaller.
• Dil: İngilizce (bütünlük sağlamak amacıyla çevirisi dahil edilmiş bir adet Rusça çalışma).

2.3 Bilgi kaynakları ve arama stratejisi

Aramalar Temmuz 2026'da Elicit akademik indeksi (PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv ve gri akademik kaynakları bir araya getiren) üzerinden yürütülmüş, paralel olarak EFSA[1], FDA[2] ve WHO belgelerinin[4] hedeflenmiş web taramaları yapılmıştır. Sekiz makale sorgusu, şu konuları kapsayan üç web sorgusuyla birleştirilmiştir: (i) erythritol kardiyovasküler/trombotik riski; (ii) insanlarda erythritol metabolizması, farmakokinetiği ve güvenliliği; (iii) erythritol GI toleransı ve doz-yanıt ilişkisi; (iv) klinik çalışmalarda erythritol glisemik ve insülin yanıtları; (v) erythritol, trombosit reaktivitesi ve MACE sonuçları; (vi) erythritolün diş çürükleri ve ağız sağlığı üzerindeki etkileri; (vii) erythritolün bağırsak mikrobiyomu üzerindeki etkileri; (viii) pentoz-fosfat yolu aracılığıyla endojen erythritol sentezi ve adipozite; ayrıca FDA GRAS değerlendirmesi, EFSA yeniden değerlendirmesi ve WHO şeker dışı tatlandırıcılar kılavuzu. Arama filtrelerinde 2020 yılı ve sonrasındaki yayınlar vurgulanmıştır.

2.4 Çalışma seçimi ve veri çıkarma

224 kayıt belirlenmiştir. Tekilleştirmeden sonra (tipik olarak aynı yayını indeksleyen 2–3 üst kaynak veri tabanı) 168 kayıt başlık, yazarlar ve özet bazında taranmıştır. Yukarıdaki PICOS kriterlerine göre uygunluk değerlendirmesi için 74 kayıt tutulmuş, bunlardan 42'si nihai nitel senteze dahil edilmiştir (Şekil 1). Dahil edilen çalışma başına çıkarılan veriler şunlardır: tasarım, popülasyon ve örneklem büyüklüğü, maruziyet dozu ve süresi, karşılaştırıcı, birincil sonuçlar, rapor edildiğinde 95% CIs ile etki tahminleri ve çalışma düzeyindeki kısıtlılıklar. Aynı ekibin aynı çalışmayı birden fazla çıktı üzerinden raporladığı durumlarda — örn. Witkowski 2023 keşif/validasyon kohortları artı PK pilotu[3] ve 2024 girişimsel trombosit agregasyonu replikasyonu[6] — bulgular bir kez tablolandırılmış ve çapraz referans verilmiştir.

2.5 Yanlılık riski

Yanlılık riski, çalışma düzeyinde anlatısal olarak değerlendirilmiştir: RCT tarzı akut çalışmalar; çalışma boyutu, körleme ve ön kayıt durumuna göre; gözlemsel çalışmalar, bilinen karıştırıcı faktörlere yönelik düzeltmelere göre (özellikle diyabet, hipertansiyon, dislipidemi, böbrek fonksiyonu ve — diyetle alımın incelenen maruziyet olduğu durumlarda — ölçülen erythritol alımı); MR çalışmaları, araç gücü (instrument strength) ve pleiotropi testine göre; mekanistik çalışmalar ise ulaşılan maruziyet konsantrasyonunun fizyolojik uygunluğuna göre değerlendirilmiştir. Witkowski kohortunu eleştirmek için FDA'in Haziran 2023 tarihli Witkowski et al. iç incelemesi bir referans çerçevesi olarak kullanılmıştır[2].

2.6 Sentez yaklaşımı

Bulgular fizyolojik sisteme göre gruplandırılmıştır (ADME, kardiyovasküler, glisemik/inkretin, bağırsak mikrobiyomu, ağız, diğer). Her bölüm içinde öncelikle insan klinik çalışma verileri sunulmuş, bunu gözlemsel/MR kanıtları ve ardından mekanistik doğrulamalar izlemiştir. Kesinlik derecesi; tutarlılık, hassasiyet (precision) ve doğrudanlık temelinde nitel olarak güçlü / orta / sınırlı / çelişkili şeklinde nitelendirilmiştir.

3. Bulgular

Şekil 1. Çalışmaların PRISMA akışı

Şekil 1. Eritritol ve insan sağlığı üzerine sistematik kanıt sentezi için tanımlama, tarama, uygunluk ve dahil edilme, 2020–2026. Sayılar, mükerrerlerin arındırılması ve konu taramasından sonra, birleşik akademik ve web/düzenleyici arama vektörleri aracılığıyla elde edilen kayıtları yansıtmaktadır. Sentez; girişimsel insan klinik çalışmalarını, prospektif kohort/MR çalışmalarını, insan maruziyetini doğrudan modelleyen mekanistik in vitro/in vivo çalışmaları ve düzenleyici kurum görüşlerini (EFSA, FDA, WHO) önceliklendirmektedir.

3.1 Dahil edilen kanıtların genel görünümü

Dahil edilen 42 kayıttan 21'i insan çalışmaları veya gözlemsel çalışmalar (14 girişimsel, 7 kohort/içe içe olgu-kontrol/MR), 11'i mekanistik in vitro / in vivo çalışmalar, 6'sı narratif veya sistematik derlemeler (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024) ve 4'ü düzenleyici belgeler veya değerlendirmelerdir (EFSA 2023, FDA 2023 memo, WHO 2023 kılavuzu + WHO sistematik derlemesi)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Table 1. Temel insan girişimsel ve gözlemsel çalışmaları (2020–2026)

Table 2. İnsan maruziyetini doğrudan destekleyen temel mekanistik çalışmalar (in vitro / in vivo)

3.2 Absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve ekskresyon

2020–2026 yılları arasındaki çalışmalarda ortaya konan ADME profili stabildir ve 2020 öncesi kanıt tabanıyla tutarlıdır. Alınan dozun yaklaşık %60–90'ı ince bağırsakta hızla absorbe edilir ve plazma konsantrasyonları alımdan 60–90 dakika sonra zirveye ulaşır; eliminasyon yarı ömrünü güvenilir bir şekilde tahmin etmek için yetersiz veri bulunmaktadır[20]. Absorpsiyon doza bağlı ve doyurulabilirdir ve erythritol'ün küçük ama ölçülebilir bir kısmı doza bağlı bir şekilde erythronate'a dönüştürülür; xylitol bu özelliklerin hiçbirine sahip değildir — absorpsiyonu minimaldir ve erythronate üretmez[30]. EFSA'nın 2023 yılındaki yeniden değerlendirmesi de aynı profili doğrulamıştır: erythritol kolayca absorbe edilir, kısmen erythronate'a metabolize edilir ve aksi takdirde idrarla değişmeden atılır[1]. Alınan dozun yaklaşık %80–90'ı 24–48 saat içinde idrarda geri kazanılır ve absorbe edilmeyen kısım, klasik insan çalışmalarında anlamlı bir düzeyde kolonik fermantasyona uğramaz[2].

“Tipik” bir ketojenik porsiyonun farmakokinetik davranışı, girişimsel literatürün en önemli kantitatif gözlemidir. Witkowski'nin PK pilot çalışması (n=8) ve 2024 yılındaki replikasyon çalışması (kol başına n=10) , tek bir 30 g oral bolusun, plazma erythritol seviyelerinde akut olarak >1000 katlık bir artışa yol açarak başlangıçtaki yaklaşık 3.75 μmol/L değerinden yaklaşık 6480 μmol/L (aralık 5930–7300) seviyesine ulaştığını ve ardından iki günden fazla bir süre boyunca başlangıç seviyesinin üzerinde kaldığını göstermiştir[3, 6]. Gözlenen plazma konsantrasyonları, Witkowski'nin orijinal in vitro deneylerinde trombosit aktivasyon fenotiplerinin indüklendiği 4.5–45 μmol/L aralığını fazlasıyla aşmaktadır[2]. Bu durum kritiktir; çünkü tek bir kutu keto içeceğinin, in vitro trombosit aktivasyon eşiklerinin üzerinde seyreden dolaşımdaki erythritol seviyelerini yaklaşık 48 saat boyunca sürdürdüğü anlamına gelir; dolayısıyla günde bir kez bu tür bir içecek tüketen bir birey, geçici bir yükselme yerine kronik olarak yüksek bir plazma havuzunu korumuş olur.

Endojen sentez

Hootman ve ark. (2017), erythritol'ün glukozdan pentoz-fosfat yolu aracılığıyla endojen olarak sentezlendiğini ve başlangıçtaki dolaşımdaki erythritol seviyesinin, sonradan santral adipozite geliştiren üniversite birinci sınıf öğrencilerinde 15 kat, HbA1c düzeyi yüksek olanlarda ise 21 kat daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur[21]. Ortiz ve meslektaşları, A549 insan akciğer hücrelerinde endojen sentezin transketolase (TKT, non-oksidatif PPP) ve sorbitol dehydrogenase (SORD) gerektirdiğini, G6PD'nin (oksidatif PPP) gerekli olmadığını ve hem kimyasal oksidatif stresin hem de konstitütif NRF2 aktivasyonunun erythritol üretimini yukarı regüle ettiğini göstermiştir[37]. Maastricht Study, biyobelirteç yorumunu hepatik lipide genişletmiştir: 24-h idrardaki erythritol daha yüksek intrahepatik lipit içeriği ile ilişkili bulunmuş, ancak genetik olarak öngörülen erythritol ilişkili bulunmamıştır; bu da ilişkinin kendisini yönlendirenin erythritol'ün kendisi değil, PPP'nin kendisi olduğunu savunmaktadır[41]. Flad ve ark. (2025), kesitsel analizde açlık plazma erythritol düzeyinin baskın öngörücüsünün (BMI, glukoz veya insülin değil) yaş olduğunu ve bariatrik cerrahi kaynaklı kilo kaybının açlık erythritol düzeyini BMI değişimiyle orantılı olarak azalttığını bildirmiştir[42].

Pratik çıkarım, bu sentezin geri kalanına da yansımaktadır: dolaşımdaki açlık erythritol seviyesi; diyetle alımın, endojen PPP kaynaklı sentezin (hiperglisemi ve oksidatif stres ile yukarı regüle edilir) ve renal klirens etkinliğinin bileşik bir biyobelirtecidir. Diyetle alım verilerinden ve renal fonksiyon düzeltmesinden yoksun olan, kardiyovasküler sonuçlarla ilişkili herhangi bir gözlemsel ilişkilendirme, riski net bir şekilde tatlandırıcının kendisine atfedemez[2].

3.3 Kardiyovasküler sonuçlar

Bu bölüm, 2020–2026 literatürünün en kantitatif sinyali ve en çok tartışılan nedensel yorumu sunduğu alandır.

3.3.1 Gözlemsel epidemiyoloji

Witkowski et al. keşif kohortu, kardiyak risk değerlendirmesinden geçen 1,157 hastada dolaşımdaki erythritol düzeyinin üç yıllık MACE riski ile ilişkili olduğunu bulmuştur; iki hedefli doğrulama kohortu (ABD n=2,149 ve Avrupa n=833), yaş, cinsiyet, diyabet, hipertansiyon, kolesterol, trigliseritler ve sigara kullanımı düzeltmesinden sonra, sırasıyla 1.80 (95% CI 1.18–2.77) ve 2.21 (1.20–4.07) düzeylerinde Q4-vs-Q1 düzeltilmiş hazard oranları ortaya koymuştur[3]. Nurses' Health Study yerleşik vaka-kontrol çalışmasında (762 yeni CHD vakası, 762 kontrol), başlangıç plazma erythritol düzeyi için top-vs-bottom-quartile CHD göreceli riski, diyet kalitesi, yaşam tarzı ve adipozite düzeltmesinden sonra 1.55 (1.13–2.14) olarak bulunmuştur; modele diyabetin eklenmesi RR değerini 1.21 (0.86–1.70) seviyesine düşürerek zayıflatmış, buna karşın 1.42 (1.05–1.91) düzeyindeki mannitol/sorbitol RR değeri diyabetten bağımsız olarak anlamlılığını korumuştur[8]. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) çalışması — vizit 5'te yaygın CVD'si olmayan ve medyan 8.4 yıl boyunca takip edilen 4,006 yaşlı yetişkinden oluşan prospektif bir kohort — hem erythritol hem de onun aşağı akış metaboliti olan erythronate'ın HF hospitalizasyonu, HFpEF, CV ölüm ve toplam mortalite ile anlamlı derecede ilişkili olduğunu göstermiştir; erythronate ek olarak CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), inme (1.40, 1.08–1.83) ve HFrEF (1.38, 1.09–1.74) ile ilişkili bulunmuş; diyabet durumu hiçbir ilişkiyi modifiye etmemiştir[7]. POUNDS Lost ikincil analizleri, başlangıç plazma erythritol düzeyini hiperinsülinemi ve HOMA-IR ile ilişkilendirmiş ve diyet kaynaklı plazma erythritol düşüşlerini 6. ayda ve 2. yılda açlık insülini ve HOMA-IR'deki eş zamanlı azalmaların yanı sıra, 10 yıllık ASCVD risk skorlarındaki ve apoCIII içeren aterojenik lipid alt fraksiyonlarındaki iyileşmelere bağlamıştır[28, 29].

Yorumlamayı iki sistematik çekince belirlemektedir. Birincisi, Witkowski ABD kohortlarındaki örnekler, erythritol gıdalara ve içeceklere yaygın olarak eklenmeden önce, 2001–2007 yılları arasında toplanmıştır; dolayısıyla buradaki ölçülen erythritol düzeyi, alımdan ziyade endojen sentezin baskın etkisini taşımaktadır[2]. İkincisi, bu kohortların hiçbirinde diyetsel erythritol alımı ölçülmemiştir. Nurses' Health Study'de, diyabet düzeltmesi erythritol için CHD sinyalini zayıflatırken (ancak mannitol/sorbitol için zayıflatmamıştır), bu durum erythritol'ün kısmen bir disglisemi belirteci olarak hareket etmesiyle uyumludur[8]. FDA memorandumu ayrıca, baskın eliminasyon yolu olan renal fonksiyonun Witkowski kohortlarında düzeltilmediğine ve MACE için nokta tahmininin, küçük n sayısı nedeniyle eGFR≥60 alt grubundan istatistiksel olarak farklı olmasa da eGFR<60 alt grubunda sayısal olarak yüksek olduğuna dikkat çekmiştir[2].

3.3.2 Mendelyen randomizasyon

Üç MR çalışması birbiriyle çelişmektedir. Khafagy et al. (2023), erythritol ölçümü yapılan üç kohortta Avrupa kökenli araçlar kullanarak, artan erythritol düzeyinin CAD riskini artırdığına dair destekleyici bir kanıt bulamamış (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23) ve bunun yerine BMI düşürücü bir etkiye dair zayıf kanıtlar bildirmiştir (bir araçta b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵)[9]. Sun et al. (2025), 60 SNP ve FinnGen sonuçlarını kullanarak, genetik olarak öngörülen erythritol düzeyi ile koroner kalp hastalığı (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) ve iskemik inme (OR 1.157, 1.135–1.179) arasında duyarlılık analizleri boyunca tutarlı olan anlamlı ilişkiler bulmuştur; DVT düşündürücü düzeydeydi (OR 1.117); VTE ve PE tutarsız yönelim ve yatay plöiotropi sinyalleri göstermiştir[10]. Fan et al. (2025) ise CHD, MI ve inme ile benzer pozitif IVW ilişkileri ve HF ile diyabet üzerinde sıfır etki bildirmiştir[11].

Bu uyumsuzluğun en yalın yorumu, erythritol için kullanılan MR araçlarının diyetsel maruziyetten ziyade plazma erythritol'ünün endojen, PPP-bağlantılı bileşenini yakalamasıdır[21, 37]. Üç MR analizinden ikisi, köken olarak eşleştirilmiş bir Avrupa araç setinde FinnGen sonuçlarını kullanmakta ve uyumlu pozitif sonuçlara ulaşmaktadır[10, 11]; ancak Khafagy analizi araçlarını farklı bir kohort kombinasyonundan çekmekte ve nedensel bir aterojenik mekanizma ile tutarsız olan bir fenotipe (daha düşük BMI) işaret etmektedir[9]. Bu nedenle MR kanıtları, altta yatan PPP disregülasyonundan mekanistik olarak ayrıştırılmamış, vasküler hastalık ile genetik-metabolik bir ilişkiyi destekler nitelikte okunmalıdır.

3.3.3 Trombosit reaktivitesine ilişkin girişimsel insan verileri

2020–2026 derlemindeki tek en güçlü yeni veri, Witkowski et al.'ın 2024 prospektif girişimsel çalışmasıdır (NCT04731363). On sağlıklı gönüllünün her birine 30 g erythritol veya 30 g glukoz verilmiştir. Erythritol, plazma konsantrasyonunu glukoz kolundaki 3.75 (3.35–3.87) μmol/L değerine kıyasla 6480 (5930–7300) μmol/L seviyesine yükseltmiş (p < 0.0001) ve test edilen her agonist ve dozda trombosit agregasyonunda akut, uyarana bağlı artışlar meydana getirmiştir. Erythritol ayrıca, yoğun granül belirteci olan serotonin (TRAP6 agonisti için p < 0.0001; ADP için p = 0.004) ve α-granül belirteci olan CXCL4'ün (TRAP6 için p < 0.0001; ADP için p = 0.06) uyarana bağlı salınımını artırmıştır. Glukoz, serotonin veya CXCL4 düzeylerinde anlamlı bir değişiklik tetiklememiştir[6]. Yazarlar, “erythritol'ün 'Genel Olarak Güvenli Kabul Edilen' (Generally Recognized as Safe) statüsüne sahip bir gıda katkı maddesi olarak yeniden değerlendirilmesi gerekip gerekmediği konusunun tartışılmasının haklı olduğunu” belirtmektedir[6]. Farelerdeki mekanistik tamamlayıcı — FeCl₃ kaynaklı karotis yaralanması modeli —, gözlemsel kohortlarda gözlenenlerden daha yüksek dolaşım konsantrasyonlarında (~290 μM) olsa da, 25 mg/kg dozundaki erythritol'ün pıhtı oluşum süresini anlamlı derecede kısalttığını göstermiştir[2]. FDA'nın eş zamanlı incelemesi, trombosit reaktivitesi bulgusunu metodolojik olarak sağlam kabul etmiş, ancak trombosit aktivasyonu ve pıhtılaşmanın çok faktörlü olduğunu ve bu tasarımlarda ilgili her modifikatörün kontrol edilemeyeceğini belirtmiştir[2].

Fleboloji odaklı bir okuyucu için bu veri setinin en çok önem taşıyan iki özelliği şunlardır: (i) etki, ketojenik tüketicilerin rutin olarak aldığı dozlarda ortaya çıkmaktadır[6] ve (ii) biyokimyasal iz düşüm (yoğun granül serotonin salınımı + α-granül CXCL4 salınımı), saf venöz staza bağlı koagülasyonla değil, özellikle Witkowski'nin kohort sonuçlarında işaret edilen arteriyel tromboz paterni ile tutarlıdır[3, 6].

3.3.4 Hücresel ve moleküler mekanizmalar

2020'den bu yana iki kategoride mekanistik bulgu ortaya çıkmıştır. Birincisi, endotelyal ve serebrovasküler etkiler. Berry et al. (2025), insan serebral mikrovasküler endotel hücrelerini, girişimsel PK çalışmalarında tek bir 30 g oral bolus tarafından üretilen konsantrasyon olan 6 mM erythritol'e üç saat boyunca maruz bırakmış ve yaklaşık iki katına çıkan bir reaktif oksijen türleri üretimi (204 ± 32%'ye karşı 105 ± 4%; p bildirilmemiş ancak anlamlı olduğu belirtilmiştir), SOD-1 (332'ye karşı 215 AU; p = 0.002) ve katalaz (30.9'a karşı 24.4 AU; p = 0.002) düzeylerinde kompanse edici yukarı regülasyon, Ser1177'de fosforile eNOS azalması (51.5'e karşı 81.1 AU; p = 0.009) ve daha düşük bir net NO üretimi (5.7'ye karşı 7.4 mol/L) gözlemlemiştir[16]. Bu durum, iskemik inme sinyali için periferik trombosit agregasyon mekanizmasından farklı olan aday bir mekanizma sunmaktadır. Buna karşılık, jenerik insan endotel hücrelerinde yapılan daha eski Boesten et al. (2013) çalışması, normal 7 mM glukoz altında erythritol'ün büyük ölçüde inert olduğunu, ancak 30 mM hiperglisemi altında endotel hücrelerini ölümden koruduğunu ve transkriptomik bozukluğu geri çevirdiğini göstermiştir[36]. Bu iki bulgu mutlaka birbiriyle uyumsuz değildir: erythritol, işareti hedef endotelin arka planındaki oksidatif ortama (sistemik hiperglisemik endotel ile öglisemi altındaki serebral mikrovaskülatür) bağlı olan bir hormetik yanıt profili sergileyebilir.

İkincisi, makrofaj polarizasyonu. Alamri et al. (2021), erythritol'ün THP-1 makrofajlarını proinflamatuar bir M1 fenotipine (CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR artışı) doğru ittiğini, M2 belirteçlerini (mannoz reseptörü CD206) azalttığını ve ROS, sitozolik Ca²⁺ aşırı yüklenmesi, G1 hücre döngüsü durması ve nekroptozu artırdığını göstermiştir[17]. Bu durum, trombosit ve endotel fenotiplerinin bir araya gelebileceği proinflamatuar bir arka planla tutarlıdır, ancak konsantrasyon ve süre insan PK değerleriyle o kadar titiz bir şekilde eşleştirilmemiştir.

Böylece mekanistik tablo, arteriyel/serebral vasküler sinyal açısından kendi içinde tutarlıdır ancak henüz kesinleşmemiştir: tamamı tek bir 30 g alım ile ulaşılan konsantrasyonlarda ortaya çıkan, girişimsel olarak kanıtlanmış bir trombosit aktivasyonu etkisi[6], olası bir serebral-endotelyal oksidatif stres mekanizması[16] ve proinflamatuar bir makrofaj sinyali[17].

3.4 Glisemik, insülinemik ve vücut ağırlığı üzerindeki etkiler

Erythritol, emildiği ve değişmeden atıldığı için kan glukozu veya insülin üzerinde anlamlı bir akut etkiye sahip değildir. Kronik etkileri inceleyen klinik çalışmaların ortaya koyduğu tablo, erythritol'ün haftalar ila aylar süren zaman dilimlerinde insanlarda glukoz homeostazına ne zarar verdiği ne de net bir şekilde yardımcı olduğu yönündedir. Bordier'nin 5 haftalık paralel RCT çalışmasında (obeziteli n=42 yetişkin, 36 g/d erythritol, 24 g/d xylitol, veya kontrol), nabız dalgası hızı, abdominal yağ, kan lipidleri, glukoz toleransı, ürik asit, hepatik enzimler veya kreatinin üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki gözlenmemiştir; gastrointestinal tolerans, birkaç ishal ilişkili semptom dışında iyi olarak rapor edilmiştir[12]. Bordier et al. (2021) benzer şekilde, obeziteli 46 yetişkinde, 5–7 hafta boyunca uygulanan 12 g × 3/day erythritol dozunun intestinal glukoz emilimini etkilemediğini göstermiştir[13].

Akut mekanistik çalışmalar, iştahla ilişkili bağırsak hormonu etkilerini tutarlı bir şekilde göstermektedir. Oral erythritol (50 g), suya kıyasla anlamlı düzeyde CCK, GLP-1 ve PYY salınımını tetikler, gastrik boşalmayı geciktirir ve tokluk hissini artırır — ve önemlisi bu durum T1R2/T1R3 tatlı tat reseptöründen bağımsız olarak gerçekleşir[14]. Kontrollü bir çapraz geçişli (crossover) yemek testinde, 50 g erythritol, sucrose, sucralose, veya su ile karşılaştırıldığında sonraki ad libitum enerji alımını azaltmış ve CCK düzeyini yükseltmiştir[15]. Daha küçük ölçekli bir pilot çalışma, erythritol ile tatlandırılmış bir içeceğin, eş-tatlılıktaki bir aspartame içeceğine kıyasla ghrelini daha fazla baskıladığını bulmuştur[33]. Silina et al. (2026), sınıf I–II obezitesi olan yetişkinlerde 75 g erythritol'ün glukoz veya insülini yükseltmediğini, ancak 120 minutes sonra GLP-1 düzeyini artırdığını (p = 0.0017) ve sucrose ile birlikte uygulandığında zirve postprandiyal glukozu düşürdüğünü bildirmiştir[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021), erythritol'ün CCK ve PYY artışını indüklediği, glukoz veya insülin üzerinde neredeyse hiç etki göstermediği ve hipotalamik bölgesel serebral kan akışını artırmamasına rağmen (bunu yapan xylitol'ün aksine) değişmiş beyin ağı bağlantı kalıpları ürettiğine dair nörogörüntüleme gözlemini eklemiştir[34].

Bu akut etkiler gerçek ve tekrarlanabilirdir, ancak obeziteli insanlarda bunu ölçen tek daha uzun süreli çalışmada (5 hafta) kanıtlanabilir bir kilo kaybına dönüşmemiştir[12]. Kemirgen çalışmaları da bu etkisizliği desteklemektedir: dört deney boyunca erkek C57BL/6J farelerde diyetle 40 g/kg düzeyinde kronik erythritol takviyesi, plazma erythritol düzeyinde 40 kat artış sağlamış ancak vücut ağırlığı, bileşimi veya glukoz toleransı üzerinde anlamlı bir etki yaratmamıştır[22].

Ketojenik tüketiciler kohortu için operasyonel açıdan önemli olan nokta, erythritol'ün incelenen süreler boyunca insanlarda glisemik olarak inert olmasıdır — ki bu durum diyabette bir şeker ikamesi olarak kullanılmasını destekler — ancak 30 g dozda trombosit aktivasyonunu belgeleyen aynı girişimsel çalışma, akut plazma yükselmesini de belgeleyen çalışmadır; ketojenik tüketicilerin fiilen tükettiği dozlarda bu iki etki birbirinden ayrılamaz[6].

3.5 Gastrointestinal tolerans ve yeni EFSA ADI

Eritritolün insanlardaki baskın ve iyi karakterize edilmiş advers etkisi, yüksek tekli dozlarda ozmotik diyaredir. EFSA'nın 2023 yılındaki yeniden değerlendirmesi, diyare için gözlemlenmeyen advers etki seviyesinin (NOAEL) alt sınırını 0.5 g/kg vücut ağırlığı olarak tanımlamış ve kabul edilebilir günlük alım (ADI) miktarını bu değerde — yani 70 kg bir yetişkin için günde 0.5 g/kg bw (yaklaşık 35 g/gün) olarak belirlemiştir[1]. Kritik bir husus olarak, EFSA'nın diyetsel maruziyet değerlendirmesi, çocuklarda (kronik olarak 742 mg/kg bw/day) ve ergenlerde (kronik olarak 1532 mg/kg bw/day; 99. persentilde akut olarak öğün başına 3531 mg/kg bw'ye kadar) 95. ve 99. persentildeki akut ve kronik alımların halihazırda bu ADI değerini aştığı, dolayısıyla yüksek alımı olan bireylerin advers etki riski altında olabileceği sonucuna varmıştır[1]. EFSA ayrıca zorunlu laksatif uyarı etiketinden muafiyet sağlamayı da reddetmiştir[1]. Bu, herhangi bir büyük yetki alanında eritritol için belirlenen ilk kantitatif ADI'dir ve önceki "ADI belirtilmemiş" statüsünün önemli ölçüde sıkılaştırılmasını temsil etmektedir.

Mekanizma ozmotiktir: kolona ulaşan emilmemiş eritritol lümene su çeker ve klasik insan çalışmalarında insan kolon mikrobiyotasının eritritolü belirgin şekilde fermente etmediği görülse de, modern SIFR® yöntemleriyle yapılan daha yeni ex vivo çalışmalar, fizyolojik olarak ilgili dozlarda hafif düzeyde bütirat üreten bir fermantasyon paterni göstermektedir[2, 39]. Hayvan çalışmalarında, bağırsak mikrobiyotası (özellikle fosfotransferaz sistemi yolaklarını kullanan Enterobacteriaceae / E. coli) sorbitolü parçalayabilir ve sorbitol kaynaklı diyareyi baskılayabilir; bu durum poliol toleransındaki bireyler arası değişkenliğin kısmen mikrobiyotaya bağlı olduğunu düşündürmektedir — bu mekanizma muhtemelen ince bağırsak emilimini aşan dozlarda eritritol için de genellenebilir[43].

3.6 Bağırsak mikrobiyomu ve intestinal etkiler

Erythritol büyük ölçüde ince bağırsakta emilir ve bu nedenle kolona yalnızca sınırlı miktarlarda ulaşır; klasik insan çalışmaları, bunun esasen fermente edilmediği sonucuna varmıştır[2]. 2020–2026 literatürü daha nüanslıdır. Sağlıklı yetişkinlerden ve tip-2 diyabetli yetişkinlerden alınan insan fekal mikrobiyotasıyla gerçekleştirilen ex vivo SIFR® deneyleri, erythritol'ün 24 ila 48 saat arasında bütirat üretimini anlamlı şekilde artırdığını ve Eubacteriaceae ile Barnesiellaceae'yi zenginleştirerek hafif bir prebiyotik benzeri sinyale işaret ettiğini göstermiştir[39]. Seo ve ark. (2025), farelerde kısa süreli erythritol tüketiminin, Trpm5'ten bağımsız bir şekilde, mikrobiyotaya bağımlı bir asetat sinyali aracılığıyla tuft ve goblet hücresi hiperplazisine yol açtığını ve Lgr5+ intestinal kök hücre aktivitesini artırdığını göstermiştir[40]. Kawano ve ark. (2021), farelerde yüksek yağlı diyette erythritol'ün ince bağırsak inflamasyonunu hafiflettiğini ve glukoz toleransını iyileştirdiğini, bunun da artan kısa zincirli yağ asitleri ve ILC2/ILC3 ekspansiyonu ile ilişkili olduğunu bildirmiştir[38]. Bu olumlu bulguların aksine, Jiang ve ark. (2023), farelerde DSS ile indüklenen akut kolitte erythritol'ün bağırsak inflamasyonunu şiddetlendirdiğini, M1 makrofaj polarizasyonunu teşvik ettiğini, bağırsak geçirgenliğini artırdığını ve anksiyete benzeri davranışlara yol açtığını göstermiştir[18]. Kolit şiddetlenmesi bulgusu, aktif inflamatuar bağırsak hastalığı olan tüketiciler için dikkatli olunmasını gerektirmektedir, ancak henüz doğrudan bir insan karşılığı bulunmamaktadır.

Düşük ve sıfır kalorili tatlandırıcıların bağırsak mikrobiyotası üzerindeki etkilerine ilişkin 2023 tarihli bir klinik derleme, az sayıdaki poliol çalışmasının (esas olarak xylitol) prebiyotik benzeri etkiler gösterdiğini ancak güvenilirliği kısıtlayan doz, süre ve örneklem büyüklüğü sınırlılıklarından muzdarip olduğu sonucuna varmıştır[44].

3.7 Ağız sağlığı üzerindeki etkiler

Diş hekimliği literatürü, inceleme döneminde erythritol için en tutarlı şekilde olumlu olan kanıt gövdesidir. In vitro olarak, hem erythritol hem de xylitol, bakterisid etki göstermeksizin, doza bağlı bir şekilde Streptococcus mutans ve Streptococcus sobrinus gelişimini inhibe etmektedir[45]; erythritol ve xylitol, birlikte ve ayrı ayrı, klinik mutans-streptococci izolatları da dahil olmak üzere bir karyojenik tür panelinde gelişimi ve biyofilm oluşumunu inhibe etmektedir[46]; ve pediyatrik klinik izolat biyofilm testlerinde erythritol (%5), hem kompozit hem de cam iyonomer restoratif materyaller üzerindeki biyofilm kütlesini ve koloni sayılarını azaltmış olup, en yüksek inhibisyon cam iyonomer üzerinde görülürken, sucrose ve xylitol ise aynı materyaller üzerinde biyofilm oluşumunu desteklemiştir[47]. Çocuklarda yapılan klinik plak pH çalışmaları; erythritol, xylitol ve mogroside'un hem çürük aktif hem de çürüksüz çocuklarda dental plak pH'ını düşürmediğini, palatinose'un ise pH'ı sucrose ile karşılaştırılabilir düzeyde düşürdüğünü saptamıştır[48]. Yokoi ve ark. (2023), içme suyunda kronik %5 erythritol kullanımının, yaşlı farelerde ve senesans indüklenmiş insan diş eti fibroblastlarında diş eti dokusu senesans belirteçlerini (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) baskıladığını göstermiştir[49]. Xylitol ve erythritol içeren sakız veya şekerlemelerin klinik mikrobiyolojik çalışmalarına yönelik sistematik bir derleme (Söderling & Pienihäkkinen 2020), dahil etme kriterlerini karşılayan ve mutans-streptococci düzeyleri üzerinde tutarlı bir etki göstermeyen yalnızca bir erythritol çalışması belirlemiştir; bu nedenle, erythritol içeren çiğnenebilir ürünlere yönelik insan diş tüketimi kanıtları xylitol'e kıyasla yetersizdir[50].

İmplant diş hekimliğinde profesyonel erythritol air-polishing uygulaması çok daha sağlam bir temele dayanmaktadır. Delucchi ve ark. (2024), 15 karşılaştırmalı çalışmayı gözden geçirmiş ve erythritol air-polishing uygulamasının, implant yüzeylerine veya peri-implant dokulara zarar vermeksizin, PEEK uçlu ultrasonik kazıma, glisin air-polishing veya soğuk atmosferik plazmaya kıyasla biyofilm azaltımında anlamlı derecede daha etkili olduğu sonucuna varmıştır[19]. Yeni yayınlanan derlemeler, erythritol'ü, bakterisid görevi görmeksizin biyofilm oluşumunu ve asit üretimini bozan, oral mikrobiyomun ekolojik bir modülatörü olarak konumlandırmaktadır[51].

3.8 Diğer sistemler

Erythritol, aksiller bakteriyel flora ve kokunun topikal bir baskılayıcısı olarak değerlendirilmiştir[52], ancak insan veri seti küçüktür ve bu derlemenin PICOS kapsamının dışındadır. %5, %10 ve %20 diyet takviyesinde erythritol ve xylitol'ü karşılaştıran kemirgen T2D modelleri, her ikisinin de glukoz toleransını, β-hücre morfolojisini, dislipidemiyi ve redoks dengesizliğini iyileştirdiğini; xylitol'ün antidiyabetik sonlanım noktaları üzerinde erythritol'e kıyasla tutarlı bir şekilde daha güçlü etkilere sahip olduğunu saptamıştır[53].

4. Yanlılık riski ve kanıt kesinliği

Girişimsel veriler.

İki Witkowski çalışması (2023 PK n=8; 2024 platelet-aggregation kol başına n=10) önceden tescil edilmiş, prospektif olarak tasarlanmış ve uygun körleştirilmiş platelet fonksiyon testleri kullanmaktadır, ancak küçük ölçeklidir[3, 6]; Bordier 5 haftalık RCT (n=42) önceden tescil edilmiş ve yeterince körleştirilmiştir, ancak platelet fenotiplerinden ziyade vasküler sonlanım noktaları için yeterli güce sahiptir[12]. Akut PK ve 30 g dozda platelet aktivasyon etkileri için kesinlik orta; obezitesi olan yetişkinlerde 5 hafta boyunca 24–36 g/gün düzeyinde nötr glisemik ve vasküler fonksiyon etkileri için kesinlik orta; herhangi bir kilo kaybı iddiası için ise sınırlıdır.

Gözlemsel veriler.

Witkowski kohortları, Nurses' Health Study ve ARIC geniş çaplıdır, klinik olayları iyi değerlendirilmiştir ve valide edilmiş LC-MS/MS erythritol kantifikasyonu kullanmaktadır; ortak sistematik zayıflık, ölçülen diyetsel erythritol alımının olmaması ve Witkowski kohortlarında böbrek fonksiyonuna göre düzeltme yapılmamış olmasıdır[2]. Dolaşımdaki erythritol ile advers CV sonuçları arasındaki ilişki için kesinlik güçlüdür; diyetsel erythritol alımının bu ilişkiyi yönlendirdiğine dair kesinlik ise sınırlıdır.

Mendelian randomizasyon.

Üç MR çalışmasından ikisi, CHD ve iskemik inme ile nedensel bir ilişkiyi destekmekte; biri ise desteklememektedir. Her üçü de aynı araç değişken geçerliliği endişesine tabidir (SNPs, diyetsel maruziyetten ziyade endojen PPP kaynaklı erythritol sentezini temsil ediyor olabilir) ve venöz fenotipler için horizontal pleiotropi kanıtlanmıştır[10]. Kesinlik çelişkilidir.

Mekanistik veriler.

Berry serebral-endotelyal oksidatif stres bulgusu ve Alamri M1-macrophage polarizasyonu bulgusu, tekli hücre hatları ve kısa süreli maruziyetler kullanmaktadır, ancak bunlar fizyolojik olarak ulaşılabilir konsantrasyonlardadır[16, 17]. Makul bir mekanizma için kesinlik orta; bunun insan vasküler olaylarına nicel katkısı için ise sınırlıdır.

Mevzuat uyumu.

EFSA'nın sayısal ADI türetimi şeffaftır ve kabul görmüş bir NOAEL-for-diarrhoea yaklaşımını takip etmektedir; FDA'nın memorandumu, Witkowski gözlem zincirinin savunulabilir bir eleştirisidir; WHO kılavuzu ise toksikolojik bir yeniden değerlendirme değil, koşullu bir halk sağlığı tavsiyesidir[1, 2, 4].

5. Tartışma

2020–2026 literatürü, güvenilir beş sonucu desteklemekte ve bir temel soruyu yanıtsız bırakmaktadır.

• (i) Genellikle ketojenik ve "şekersiz" içeceklerin tek bir porsiyonuyla rutin olarak alınan 30 g'lık bir oral doz; plazma eritritol düzeyini başlangıç seviyesinin >1000 kat üzerine çıkarmakta ve sağlıklı gönüllülerde akut, doza bağımlı trombosit aktivasyonuna ve artan yoğun- ve α-granül salınımına yol açmaktadır[6].
• (ii) Pentoz-fosfat yoluyla gerçekleşen endojen sentez, açlık dolaşımdaki eritritolün alımdan ziyade kısmen metabolik ve oksidatif durumu yansıttığı anlamına gelir ve bu durum, diyetsel eritritolün herhangi bir etkisinden bağımsız olarak, yüksek kardiyometabolik riske sahip kohortlarda bir MACE–eritritol ilişkisi oluşturmak için tek başına yeterlidir[20, 21, 37].
• (iii) EFSA'nın yeni 0.5 g/kg bw/day ADI değeri, çocuklarda ve ergenlerde gerçekçi yüksek alım senaryolarıyla aşılmaktadır; dolayısıyla gastrointestinal tolerans yalnızca "birkaç tüketicide ishal görülmesi" meselesi değil, resmi bir düzenleyici üst sınırdır[1].
• (iv) Eritritol, obezitesi olan yetişkinlerde haftalar ila aylar boyunca glisemik ve insülinemik açıdan inerttir; ancak yeterli süreli çalışmalarda tekrarlanabilir bir kilo kaybı faydası gösterilmemiştir ve WHO artık popülasyon düzeyinde kilo kontrolü için şeker dışı tatlandırıcıların kullanılmamasını önermektedir[4, 12].
• (v) Profesyonel (diyetsel olmayan) eritritol air-polishing, titanyum implantlardan biyofilm uzaklaştırılması için güvenli ve etkili bir klinik yöntemdir[19].

Yanıtsız kalan temel soru, 30 g'lık dozların ürettiği akut protrombotik ve endotelyal sinyallerin, diyetsel alım düzgün bir şekilde ölçüldüğünde popülasyon düzeyinde yeni gelişen MACE vakalarına dönüşüp dönüşmediğidir. Mevcut tüm kohort veri setlerinde diyetsel eritritol verileri eksiktir[2]; MR literatürü bu konuda çelişmektedir[9–11]; ve uzun vadeli randomize kardiyovasküler sonuç çalışması bulunmamaktadır.

Ketojenik ve flebolojiyle ilgili klinik kitle için çıkarımlar. Mevcut külliyattan iki operasyonel sonuç çıkmaktadır. Birincisi; düşük, tesadüfi maruziyette — meyveler, ara sıra tüketilen fermente gıdalar, haftada bir küçük "şekersiz" ürün — kanıtlar EFSA ADI sınırları dahilinde endişe için bir temel oluşturmamaktadır. İkincisi; tipik ketojenik maruziyette — toplamda günde 30–100 g'ı bulan eritritolle tatlandırılmış içeceklerin, dondurmaların ve unlu mamul karışımlarının günde birden fazla porsiyonunun tüketilmesi — tüketici, in vitro trombosit aktivasyon eşiklerinin üzerinde kronik olarak yüksek plazma eritritol düzeylerine maruz kalmaktadır ve hiçbir klinik çalışma bunun yıllar boyunca güvenli olduğunu kanıtlamamıştır. Önceden var olan aterotrombotik riski, geçirilmiş venöz tromboembolisi, serebrovasküler hastalığı veya sistemik oksidatif stres durumları (ileri evre CKD, kontrolsüz T2D) olan hastalar için ihtiyatlı yaklaşım, uzun vadeli randomize sonuç verileri elde edilene kadar bu dozlarda eritritolden geçici olarak kaçınılması gerektiğidir. Bu durum, WHO 2023 kılavuzu, EFSA'nın daraltılmış ADI değeri ve FDA'nın biyobelirteci tetikleyiciden ayırt etmek için kontrollü insan çalışmaları yapılması çağrısında bulunan kendi memorandumu ile uyumludur[1, 2, 4].

6. Bu sentezin kısıtlılıkları

Bu çalışma, prospektif PROSPERO kaydı yapılmadan ve bağımsız çift tarama gerçekleştirilmeden yürütülen, tek bir değerlendiriciye dayalı hızlı ve kalitatif bir sentezdir. Dil kapsamı esas olarak İngilizce ile sınırlı kalmıştır (çeviri formatında bir Rusça kaynak[32]). Girişimsel çalışmalar genelindeki sonuç heterojenliği verilerin havuzlanmasını engellediğinden kantitatif meta-analiz gerçekleştirilmemiştir. Gri literatür seçici olarak örneklenmiş (EFSA, FDA, WHO) ve GRAS bildirimlerine yönelik endüstri başvuruları bireysel olarak temin edilmemiştir. Mekanistik literatürde yayın yanlılığı olması muhtemeldir: trombosit reaktivitesi, endotel fonksiyonu veya bağırsak inflamasyonuna ilişkin null bulgular literatürde yeterince temsil edilmemiş olabilir. Son olarak, bu derleme EFSA maruziyet değerlendirmesinin[1] ötesinde pediyatrik sonuçları derinlemesine ele almamaktadır; pediyatrik ketojenik diyet popülasyonu (epilepsi, glukoz transporteri eksikliği sendromu) özel bir derleme yapılmasını gerektirmektedir.

7. Sonuçlar

2020 ve 2026 yılları arasında erythritol ile ilgili kanıt tabanı, mutlak bir güvenlilik konsensüsünden daha farklılaşmış bir pozisyona evrilmiştir: düşük dozda gastrointestinal tolerans ve glisemik inertliğe ilişkin kesin kanıtlar[1, 12], ketojenik tüketicilerin rutin olarak aldığı dozlarda trombosit reaktivitesi ve serebral endotel fonksiyonu üzerindeki akut farmakolojik etkiler[6, 16], en azından kısmen endojen PPP kaynaklı sentezle karıştırılan, kardiyovasküler olaylarla güçlü gözlemsel ilişkiler[3, 7, 20], çelişkili Mendelyan randomizasyon kanıtları[9, 10] ve 0.5 g/kg bw/day şeklinde yeni sayısal bir EFSA ADI[1]. Uzun vadeli hiçbir randomize sonuç çalışması bildirilmemiştir. Savunulabilir klinik yaklaşım; erythritol'ün düşük, tesadüfi diyet maruziyetinde ve profesyonel bir dental modalite olarak güvenli olduğu[19], ketojenik ürün paternleri için tipik olan alışılmış yüksek günlük alımlarda belirsiz olduğu ve özellikle önceden var olan aterotrombotik, serebrovasküler veya venöz tromboembolik riski olan bireylerde daha ileri araştırmalar için özel olarak işaretlendiğidir.