Эритритол и здоровье человека, 2020–2026: систематический синтез доказательств в стиле PRISMA

Подготовлено для: Олимпии Барановской, M.Sc. Eng. — аспиранта в области медицинских наук (флебология). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Гданьск, Польша.

Стандарт отчетности: данный описательный синтез соответствует структурным требованиям руководства PRISMA 2020 (идентификация, скрининг, оценка соответствия, включение), однако представлен в виде качественного синтеза доказательств, а не метаанализа, поскольку гетерогенность результатов и малое число интервенционных исследований исключают возможность объединенной оценки эффекта.

Структурированное резюме

Обоснование.

Erythritol представляет собой четырехуглеродный полиол, разрешенный в качестве пищевой добавки (E 968), глобальное потребление которого с пищей выросло благодаря расширению категорий кетогенных, низкоуглеводных продуктов и продуктов для пациентов с сахарным диабетом[1, 2]. Метаболомное исследование 2023 года, связывающее циркулирующий erythritol с большими неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (MACE)[3], и повторная оценка EFSA 2023 года, установившая числовое значение допустимого суточного потребления (ADI) на уровне 0.5 g/kg bw/day[1], вновь подняли вопрос о безопасности для человека.

Objective.

Систематизировать и обобщить рецензируемые клинические, механистические и регуляторные доказательства, опубликованные в период с 2020 по 2026 год, касающиеся физиологических эффектов erythritol у человека, с количественным извлечением зависимостей «экспозиция–отклик» и эксплицитной оценкой риска систематической ошибки.

Методы.

Поиск в стиле PRISMA по академическому индексу Elicit и целевой поиск по веб- и регуляторным ресурсам (EFSA, FDA, WHO/JECFA); идентифицировано 224 записи, после скрининга включены 42. Характеристики исследований были табулированы; определенность доказательств оценивалась описательно (на основе методологии GRADE). Регуляторными ориентирами служат повторная оценка EFSA 2023 года[1], внутренний обзор FDA от 2023 года работы Witkowski et al.[2], а также руководство WHO 2023 года по подсластителям без содержания сахара и соответствующий систематический обзор[4, 5].

Основные результаты.

• Однократный пероральный прием болюса в дозе 30 g повышает уровень erythritol в плазме >1000-fold и остро усиливает агрегацию тромбоцитов и высвобождение содержимого плотных/α-гранул у здоровых добровольцев[6].
• Данные обсервационных когорт (поисковая когорта Witkowski 2023 + две валидационные когорты, ARIC, Nurses' Health Study) последовательно связывают уровень циркулирующего erythritol с возникновением MACE, ишемической болезни сердца, ишемического инсульта, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и общей смертности[3, 7, 8].
• Менделевская рандомизация (MR) демонстрирует противоречивые результаты: MR у лиц европейского происхождения не показывает причинно-следственной связи и даже выявляет небольшой эффект снижения BMI[9]; два исследования MR на основе данных FinnGen подтверждают причинно-следственное влияние на CHD и ишемический инсульт[10, 11].
• EFSA изменило статус erythritol с «допустимое суточное потребление (ADI) не определено» на 0.5 g/kg bw per day и отказало в освобождении от предупреждения о слабительном эффекте; реалистичные сценарии высокого уровня потребления у детей и подростков превышают этот ADI[1].
• Erythritol гликемически инертен и фармакологически неактивен в отношении инсулина в течение 5–7 weeks у взрослых с ожирением[12, 13], но индуцирует острое высвобождение GLP-1, PYY и CCK и снижает последующее потребление энергии ad libitum[14, 15].
• В эндотелии микрососудов головного мозга in vitro 6 mM erythritol (доза ≈ 30 g) примерно вдвое увеличивает количество активных форм кислорода (ROS) и снижает выработку фосфорилированной eNOS и оксида азота[16].
• В иммунных клетках erythritol направляет макрофаги THP-1 в сторону провоспалительного фенотипа M1 с повышенным уровнем ROS и некроптозом[17]; на модели колита, индуцированного DSS, он усугубляет воспаление кишечника и вызывает тревожноподобное поведение[18].
• Профессиональное воздушно-абразивное полирование (air-polishing) с использованием erythritol является признанным, безопасным и эффективным методом удаления биопленки на титановых имплантатах[19].

Интерпретация.

Массив данных за 2020–2026 годы допускает двухуровневую интерпретацию: (a) низкая, эпизодическая экспозиция с пищей (фрукты, редкое употребление продуктов без сахара) безопасна в пределах нового ADI, установленного EFSA[1]; (b) длительная высокодозная экспозиция, характерная для потребителей кетогенных продуктов (≥ 30 g на один прием, несколько порций в день), оказывает острые фармакологические эффекты на реактивность тромбоцитов и эндотелий головного мозга с неизвестной долгосрочной значимостью[6, 16] при отсутствии каких-либо долгосрочных рандомизированных исследований клинических исходов. Наблюдаемый эпидемиологический сигнал по меньшей мере частично, а возможно, и полностью объясняется эндогенным синтезом erythritol из glucose через пентозофосфатный путь (PPP) при кардиометаболических заболеваниях[20, 21], однако данные интервенционных исследований об остром влиянии на тромбоциты не могут быть проигнорированы на этом основании[6].

Регистрация

Данный обзор был выполнен по индивидуальному исследовательскому запросу; протокол исследования априори не регистрировался.

1. Введение

Эритритол (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) — это четырехуглеродный сахарный спирт со сладостью, составляющей ≈ 60–70% от сладости сахарозы, и ничтожно малым вкладом в калорийность. В промышленных масштабах его получают путем ферментации глюкозы или сахарозы с использованием Moniliella pollinis BC или Moniliella megachiliensis KW3-6 с последующей очисткой и сушкой; в естественном виде он содержится в грибах, ферментированных продуктах (вино, пиво, сыр, соевый соус) и таких фруктах, как виноград, персики и арбуз[1, 2]. Эритритол также синтезируется эндогенно в организме человека из глюкозы через пентозофосфатный путь, при этом на мышиных моделях наибольшие исходные концентрации наблюдались в тканях печени и почек[2, 22].

Исторически эритритол считался одним из наиболее хорошо переносимых полиолов благодаря его быстрой дозозависимой абсорбции в тонком кишечнике (60–90% от принятой дозы) и выведению преимущественно в неизмененном виде с мочой, что сводит к минимуму осмотические и ферментативные эффекты в толстой кишке[2, 20]. Объединенный экспертный комитет FAO/WHO по пищевым добавкам (JECFA) провел оценку эритритола в 1999 году и установил ADI как «не установлено»; FDA США не оспорило ни одного уведомления GRAS; заключение EFSA от 2015 года расширило область его применения на безалкогольные напитки в концентрации до 1.6% на основании желудочно-кишечной переносимости[2].

Три события в 2023 году пошатнули этот консенсус. Во-первых, Witkowski et al. сообщили в журнале Nature Medicine, что уровень циркулирующего эритритола был независимо связан с трехлетним риском развития MACE в трех отдельных кардиологических когортах, и что эритритол в физиологических концентрациях усиливал активацию тромбоцитов и артериальный тромбоз in vitro, ex vivo и in vivo[3]. Во-вторых, EFSA провело переоценку эритритола (E 968) и установило числовое значение ADI на уровне 0.5 г/кг массы тела в сутки, отказавшись освободить эту добавку от обязательной маркировки с предупреждением о слабительном эффекте, и пришло к выводу, что расчетные показатели потребления с пищей в верхних перцентилях распределения уже превышают ADI у детей и подростков[1]. В-третьих, WHO опубликовала руководство, не рекомендующее использовать подсластители без сахара для контроля массы тела у взрослых и детей[4].

Популяцией, наиболее подверженной хроническому воздействию эритритола, является когорта потребителей, придерживающихся кетогенной/низкоуглеводной диеты, а также пациенты с сахарным диабетом, у которых разовые порции напитков «без сахара», кето-мороженого и смесей для выпечки могут обеспечивать поступление 30–75 г эритритола за один прием — дозы, которые, по данным фармакокинетики при однократном приеме, вызывают >1000-кратное повышение концентрации эритритола в плазме крови по сравнению с исходным уровнем и сохраняются повышенными более двух дней[3, 6]. В данном обзоре обобщается то, что известно и неизвестно о физиологических последствиях такого воздействия на организм человека, с той степенью детализации, которая необходима для клинической аудитории смежных с флебологией специальностей, для которой реактивность тромбоцитов, эндотелиальная функция и исходы венозной тромбоэмболии имеют ключевое значение.

2. Methods

2.1 Protocol and reporting standard

This synthesis was designed and reported in accordance with the PRISMA 2020 conventions for identification, screening, eligibility and inclusion, adapted to a bespoke evidence-synthesis brief. It is a qualitative synthesis; no quantitative meta-analysis was undertaken because interventional outcome heterogeneity precluded pooling. No a priori protocol was registered in PROSPERO because the review was commissioned as a targeted evidence briefing, not as a formal systematic review.

2.2 Eligibility criteria (PICOS)

• Population: humans of any age or metabolic status; mammalian in vitro / in vivo studies included only where they directly informed a mechanism operative at human dietary exposure levels.
• Intervention/Exposure: erythritol (dietary intake or measured circulating concentration), at doses relevant to human food use.
• Comparator: sucrose, glucose, other polyols (xylitol, mannitol, sorbitol, allulose), non-nutritive sweeteners, water, or placebo.
• Outcomes: cardiovascular events, thrombosis and platelet biology, endothelial and cerebrovascular function, glycaemic and incretin responses, body weight/adiposity, gastrointestinal tolerance and laxative threshold, gut microbiome, oral health/dental biofilm, and adverse events; secondary outcomes included ADME parameters and endogenous synthesis biomarkers.
• Study designs: RCTs, prospective and nested case–control cohorts, Mendelian randomisation, systematic reviews and meta-analyses, mechanistic in vitro/in vivo work modelling physiological exposure, and regulatory opinions (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Time: primary studies 2020–2026; pivotal earlier primary studies and regulatory precedents cited as context.
• Language: English (one Russian-language study included in translation for completeness).

2.3 Information sources and search strategy

Searches were run in July 2026 across the Elicit academic index (which aggregates PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv, and grey academic sources) with parallel targeted web retrieval of EFSA[1], FDA[2], and WHO documents[4]. Eight paper queries were combined with three web queries covering: (i) erythritol cardiovascular/thrombotic risk; (ii) erythritol metabolism, pharmacokinetics, and safety in humans; (iii) erythritol GI tolerance and dose–response; (iv) erythritol glycaemic and insulin responses in clinical trials; (v) erythritol, platelet reactivity, and MACE outcomes; (vi) erythritol effects on dental caries and oral health; (vii) erythritol effects on the gut microbiome; (viii) endogenous erythritol synthesis via the pentose-phosphate pathway and adiposity; plus FDA GRAS review, EFSA re-evaluation, and the WHO non-sugar sweeteners guideline. Search filters emphasised publications from 2020 onward.

2.4 Study selection and data extraction

224 records were identified. After de-duplication (typically 2–3 upstream databases indexing the same publication) 168 records were screened by title, authors, and abstract. 74 records were retained for eligibility assessment against the PICOS above, of which 42 were included in the final qualitative synthesis (Figure 1). Data extracted per included study: design, population and sample size, dose and duration of exposure, comparator, primary outcomes, effect estimates with 95% CIs where reported, and study-level limitations. Where the same team reported the same trial across multiple outputs — e.g. the Witkowski 2023 discovery/validation cohorts plus PK pilot[3] and the 2024 interventional platelet-aggregation replication[6] — findings were tabulated once and cross-referenced.

2.5 Risk of bias

Risk of bias was appraised narratively at the study level: RCT-style acute trials were rated by trial size, blinding, and pre-registration status; observational studies by adjustment for known confounders (particularly diabetes, hypertension, dyslipidemia, renal function, and — where dietary intake was the exposure of interest — measured erythritol intake); MR studies by instrument strength and pleiotropy testing; and mechanistic studies by the physiological relevance of the exposure concentration achieved. The FDA's June 2023 internal review of Witkowski et al. was used as a reference framework for critiquing the Witkowski cohort[2].

2.6 Synthesis approach

Findings are grouped by physiological system (ADME, cardiovascular, glycaemic/incretin, gut microbiome, oral, other). Within each section, human trial data are presented first, followed by observational/MR evidence, followed by mechanistic corroboration. Certainty is characterised qualitatively as strong / moderate / limited / conflicting on the basis of consistency, precision, and directness.

3. Результаты

Figure 1. Блок-схема PRISMA для исследований

Рисунок 1. Идентификация, скрининг, оценка соответствия критериям и включение исследований для систематического синтеза доказательств по эритритолу и здоровью человека, 2020–2026 гг. Количественные показатели отражают записи, извлеченные с помощью комбинированного поиска по академическим базам данных и веб-/регуляторным ресурсам, после удаления дубликатов и тематического скрининга. В рамках синтеза приоритет отдается клиническим исследованиям с вмешательством с участием людей, проспективным когортным исследованиям и исследованиям методом MR, механистическим работам in vitro/in vivo, непосредственно моделирующим воздействие на организм человека, а также заключениям регулирующих органов (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Обзор включенных доказательств

Из 42 включенных публикаций 21 представляет собой клинические исследования на людях или наблюдательные исследования (14 интервенционных, 7 когортных/вложенных исследований случай–контроль/MR), 11 — механистические исследования in vitro / in vivo, 6 — нарративные или систематические обзоры (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024) и 4 — регуляторные документы или экспертные оценки (EFSA 2023, меморандум FDA 2023, руководство WHO 2023 + систематический обзор WHO)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Table 1. Ключевые интервенционные и наблюдательные исследования на людях (2020–2026 гг.)

Table 2. Ключевые механистические исследования (in vitro / in vivo), непосредственно моделирующие воздействие на организм человека

3.2 Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция

Профиль ADME в исследованиях 2020–2026 годов стабилен и соответствует доказательной базе, полученной до 2020 года. Примерно 60–90% принятой внутрь дозы быстро всасывается в тонком кишечнике, при этом пик концентрации в плазме крови достигается через 60–90 minutes после приема; данные для надежной оценки периода полувыведения недостаточны[20]. Всасывание является дозозависимым и насыщаемым, и небольшая, но поддающаяся измерению фракция erythritol дозозависимым образом превращается в erythronate; xylitol не обладает ни одним из этих свойств — его всасывание минимально, и он не приводит к образованию erythronate[30]. Переоценка EFSA, проведенная в 2023 году, подтвердила аналогичный профиль: erythritol легко всасывается, частично метаболизируется до erythronate, а в остальном выводится в неизмененном виде с мочой[1]. Примерно 80–90% принятой внутрь дозы выводится с мочой в течение 24–48 hours, а невсосавшаяся фракция не подвергается значимой ферментации в толстом кишечнике в классических исследованиях на людях[2].

Фармакокинетическое поведение «типичной» кетогенной порции является ключевым количественным наблюдением в интервенционной литературе. Пилотное PK-исследование Witkowski's (n=8) и его репликация 2024 года (n=10 на группу) показали, что однократный пероральный прием болюса в дозе 30 g вызывает острый, более чем 1000-fold рост концентрации erythritol в плазме крови — с исходного уровня около 3.75 μmol/L до примерно 6480 μmol/L (диапазон 5930–7300), который затем остается выше исходного уровня в течение более двух дней[3, 6]. Наблюдаемые концентрации в плазме значительно превышают диапазон 4.5–45 μmol/L, при котором в первоначальных экспериментах Witkowski's in vitro индуцировались фенотипы активации тромбоцитов[2]. Это критически важно, поскольку означает, что одна банка кето-напитка создает уровни циркурующего erythritol, стабильно превышающие пороговые значения активации тромбоцитов in vitro в течение примерно 48 hours; таким образом, потребитель, выпивающий один такой напиток в день, поддерживает хронически повышенный пул в плазме, а не транзиторный всплеск.

Эндогенный синтез

Hootman et al. (2017) установили, что erythritol синтезируется эндогенно из glucose через пентозофосфатный путь и что исходный уровень циркулирующего erythritol был в 15-fold выше у первокурсников университета, у которых в дальнейшем развилось центральное ожирение, и в 21-fold выше у лиц с повышенным уровнем HbA1c[21]. Ortiz и коллеги показали на клетках легких человека A549, что для эндогенного синтеза необходимы transketolase (TKT, неокислительный PPP) и sorbitol dehydrogenase (SORD), в то время как G6PD (окислительный PPP) не является обязательным, а также что химический окислительный стресс и конститутивная активация NRF2 усиливают выработку erythritol[37]. В исследовании The Maastricht Study интерпретация биомаркера была расширена на липиды печени: выведение erythritol с мочой за 24-h ассоциировалось с более высоким содержанием внутрипеченочных липидов, в то время как генетически прогнозируемый уровень erythritol — нет, что свидетельствует в пользу того, что эту связь обусловливает сам PPP, а не erythritol как таковой[41]. Flad et al. (2025) сообщили, что возраст (а не BMI, glucose или insulin) является доминирующим предиктором уровня erythritol в плазме натощак в одномоментном исследовании, и что снижение веса вследствие бариатрической хирургии снижает уровень erythritol натощак пропорционально изменению BMI[42].

Практический вывод прослеживается на протяжении всей оставшейся части этого обзора: уровень циркулирующего erythritol натощак представляет собой комплексный биомаркер, отражающий потребление с пищей, эндогенный синтез, опосредованный PPP (который активируется при гипергликемии и окислительном стрессе), и эффективность почечного клиренса. Любая обсервационная ассоциация с сердечно-сосудистыми исходами, в которой отсутствуют данные о потреблении с пищей и поправка на функцию почек, не позволяет однозначно связать риск с самим подсластителем[2].

3.3 Сердечно-сосудистые исходы

Это раздел, в отношении которого научная литература за 2020–2026 годы предоставляет наиболее выраженный количественный сигнал и наиболее спорную причинно-следственную интерпретацию.

3.3.1 Обсервационная эпидемиология

В исследовательской когорте Witkowski et al. было обнаружено, что у 1,157 пациентов, проходивших оценку кардиоваскулярного риска, концентрация циркулирующего эритритола ассоциировалась с трехлетним риском MACE; две валидационные когорты (США, n=2,149, и европейская, n=833) показали скорректированные отношения рисков Q4-vs-Q1, равные 1.80 (95% CI 1.18–2.77) и 2.21 (1.20–4.07) соответственно, после поправки на возраст, пол, сахарный диабет, артериальную гипертензию, холестерин, триглицериды и курение[3]. В гнездовом исследовании «случай–контроль» в рамках Nurses' Health Study (762 новых случая CHD, 762 контроля) относительный риск CHD при сравнении верхнего и нижнего квартилей для исходного уровня эритритола в плазме крови составил 1.55 (1.13–2.14) после поправки на качество диеты, образ жизни и степень ожирения; добавление сахарного диабета в модель снизило RR до 1.21 (0.86–1.70), тогда как RR для маннитола/сорбитола, равный 1.42 (1.05–1.91), оставался значимым независимо от диабета[8]. Исследование Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) — проспективная когорта из 4,006 пожилых людей без исходных CVD на момент визита 5 с медианой наблюдения 8.4 года — продемонстрировало, что как эритритол, так и его нисходящий метаболит эритронат были достоверно ассоциированы с госпитализацией по поводу HF, HFpEF, CV-смертью и общей смертностью; эритронат дополнительно ассоциировался с CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), инсультом (1.40, 1.08–1.83) и HFrEF (1.38, 1.09–1.74); статус сахарного диабета не влиял на эти ассоциации[7]. Вторичный анализ исследования POUNDS Lost связал исходный уровень эритритола в плазме крови с гиперинсулинемией и HOMA-IR, а вызванное диетой снижение уровня эритритола в плазме через 6 месяцев и 2 года — с сопутствующим снижением уровня инсулина натощак и HOMA-IR, а также с улучшением показателей 10-летнего риска ASCVD и снижением содержания атерогенных фракций липидов, содержащих apoCIII[28, 29].

Интерпретация этих данных ограничена двумя систематическими оговорками. Во-первых, образцы в американских когортах Witkowski et al. собирались в 2001–2007 годах, то есть до того, как эритритол стал широко добавляться в продукты питания и напитки; таким образом, измеряемый в них уровень эритритола определялся преимущественно эндогенным синтезом, а не его потреблением[2]. Во-вторых, ни в одной из этих когорт не оценивалось алиментарное поступление эритритола. В исследовании Nurses' Health Study поправка на сахарный диабет ослабила сигнал CHD для эритритола (но не для маннитола/сорбитола), что согласуется с гипотезой о том, что эритритол частично выступает в качестве маркера дисгликемии[8]. В меморандуме FDA также отмечалось, что в когортах Witkowski et al. не проводилась поправка на функцию почек (основной путь элиминации), и что точечная оценка риска MACE была численно повышена в подгруппе с eGFR<60, хотя статистически не отличалась от подгруппы с eGFR≥60 из-за малого объема выборки (n)[2].

3.3.2 Менделевская рандомизация

Результаты трех исследований методом MR расходятся. Khafagy et al. (2023), используя гененические инструменты для лиц европейского происхождения в трех когортах с измерением уровня эритритола, не обнаружили подтверждений того, что повышенный уровень эритритола увеличивает риск CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23), и вместо этого сообщили о слабых признаках эффекта снижения BMI (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ для одного из инструментов)[9]. Sun et al. (2025), используя 60 SNPs и исходы из базы данных FinnGen, обнаружили значимые ассоциации генетически предсказанного уровня эритритола с ишемической болезнью сердца (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) и ишемическим инсультом (OR 1.157, 1.135–1.179), которые оставались стабильными при анализе чувствительности; ассоциация с DVT носила пограничный характер (OR 1.117); для VTE и PE отмечались разнонаправленные результаты и сигналы горизонтальной плейотропии[10]. Fan et al. (2025) сообщили о схожих положительных ассоциациях, полученных методом IVW, с CHD, MI и инсультом, а также об отсутствии эффекта в отношении HF и сахарного диабета[11].

Наиболее простым объяснением данного расхождения является то, что MR-инструменты для эритритола отражают его эндогенный компонент, связанный с PPP, а не его поступление с пищей[21, 37]. Два из трех MR-анализов использовали исходы из FinnGen с набором инструментов, подобранным по европейскому происхождению, и продемонстрировали согласованные положительные результаты[10, 11], однако в анализе Khafagy et al. инструменты были получены из другой комбинации когорт и указывали на фенотип (снижение BMI), не согласующийся с причинно-следственным атерогенным механизмом[9]. Таким образом, данные MR следует интерпретировать как подтверждающие генетико-метаболическую ассоциацию с сосудистой патологией, которая механистически не была отделена от лежащей в ее основе дисрегуляции PPP.

3.3.3 Интервенционные данные у человека по реактивности тромбоцитов

Наиболее весомым новым единичным результатом в массиве данных за 2020–2026 годы является проспективное интервенционное исследование Witkowski et al. 2024 года (NCT04731363). Десять здоровых добровольцев получали по 30 g эритритола или 30 g глюкозы. Эритритол повышал концентрацию в плазме крови до 6480 (5930–7300) μmol/L по сравнению с 3.75 (3.35–3.87) μmol/L в группе глюкозы (p < 0.0001) и вызывал острое стимул-зависимое усиление агрегации тромбоцитов при использовании всех протестированных агонистов и доз. Эритритол также усиливал стимул-зависимое высвобождение маркера плотных гранул serotonin (p < 0.0001 для агониста TRAP6; p = 0.004 для ADP) и маркера α-гранул CXCL4 (p < 0.0001 для TRAP6; p = 0.06 для ADP). Глюкоза не вызывала значимых изменений уровня serotonin или CXCL4[6]. Авторы делают вывод, что «целесообразно обсудить вопрос о том, следует ли пересмотреть статус эритритола в качестве пищевой добавки со статусом Generally Recognized as Safe»[6]. Механистическое исследование-дополнение на мышах — модель повреждения сонной артерии, индуцированного FeCl₃, — показало, что эритритол в дозе 25 mg/kg значительно сокращал время образования тромба, хотя и при концентрациях в кровотоке (~290 μM), превышающих наблюдаемые в обсервационных когортах[2]. В сопутствующем обзоре FDA вывод о реактивности тромбоцитов был признан методологически обоснованным, однако отмечалось, что активация тромбоцитов и тромбообразование являются многофакторными процессами и что в исследованиях такого дизайна невозможно проконтролировать каждый значимый модификатор[2].

Для специалиста в области флебологии наиболее важными являются две особенности этого набора данных: (i) эффект проявляется в дозах, которые обычно потребляют сторонники кетогенной диеты[6], и (ii) биохимический профиль (высвобождение serotonin из плотных гранул + высвобождение CXCL4 из α-гранул) специфически соответствует паттерну артериального тромбоза, на который указывали исходы в когортах Witkowski et al.[3, 6], а не чисто венозному стаз-индуцированному тромбообразованию.

3.3.4 Клеточные и молекулярные механизмы

С 2020 года появились две категории механистических данных. Во-первых, эндотелиальные и цереброваскулярные эффекты. Berry et al. (2025) подвергали микрососудистые эндотелиальные клетки головного мозга человека воздействию эритритола в концентрации 6 mM — концентрация, достигаемая при однократном пероральном приеме 30 g болюса в интервенционных исследованиях PK — в течение трех часов и наблюдали примерно двукратное увеличение продукции активных форм кислорода (ROS) (204 ± 32% по сравнению с 105 ± 4%; p не сообщалось, но отмечено как значимое), компенсаторное повышение экспрессии SOD-1 (332 против 215 AU; p = 0.002) и catalase (30.9 против 24.4 AU; p = 0.002), снижение уровня фосфорилированной eNOS в положении Ser1177 (51.5 против 81.1 AU; p = 0.009) и более низкую чистую продукцию NO (5.7 против 7.4 mol/L)[16]. Это предлагает потенциальный механизм развития ишемического инсульта, отличный от периферического механизма агрегации тромбоцитов. В противовес этому, более ранняя работа Boesten et al. (2013) на стандартных эндотелиальных клетках человека показала, что при нормальном уровне глюкозы в 7 mM эритритол был в значительной степени инертен, однако в условиях гипергликемии 30 mM он защищал эндотелиальные клетки от гибели и устранял транскриптомные нарушения[36]. Эти два вывода не обязательно несовместимы: эритритол может вызывать горметический профиль ответа, знак которого зависит от фонового окислительного окружения целевого эндотелия (системный гипергликемический эндотелий против церебрального микрососудистого русла в условиях эугликемии).

Во-вторых, поляризация макрофагов. Alamri et al. (2021) показали, что эритритол смещал фенотип макрофагов THP-1 в сторону провоспалительного фенотипа M1 (повышение уровней CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), снижал маркеры M2 (маннозный рецептор CD206), а также увеличивал продукцию ROS, вызывал перегрузку цитозоля Ca²⁺, блок клеточного цикла в фазе G1 и некроптоз[17]. Это согласуется с провоспалительным фоном, на котором эффекты со стороны тромбоцитов и эндотелия могут суммироваться, хотя концентрация и продолжительность воздействия были менее строго соотнесены с PK у человека.

Таким образом, механистическая картина для артериального/цереброваскулярного сигнала внутренне непротиворечива, но окончательно не установлена: подтвержденный в интервенционном исследовании эффект активации тромбоцитов[6], вероятный механизм окислительного стресса в церебральном эндотелии[16] и провоспалительный сигнал макрофагов[17] — все они проявляются при концентрациях, достигаемых при однократном приеме 30 g.

3.4 Гликемические, инсулинемические эффекты и влияние на массу тела

Эритритол не оказывает значимого острого влияния на уровень глюкозы или инсулина в крови, поскольку он всасывается и выводится в неизмененном виде. В исследованиях, оценивавших хронические эффекты, было показано, что эритритол не оказывает ни вредного, ни явно выраженного положительного влияния на гомеостаз глюкозы у человека в масштабе времени от нескольких недель до нескольких месяцев. В 5-недельном параллельном RCT Бордье (n=42 взрослых с ожирением, 36 g/d эритритола, 24 g/d ксилитола или контроль) не было выявлено статистически значимого влияния на скорость распространения пульсовой волны, абдоминальный жир, липиды крови, толерантность к глюкозе, мочевую кислоту, ферменты печени или креатинин; желудочно-кишечная переносимость была охарактеризована как хорошая, за исключением нескольких симптомов, связанных с диареей[12]. Bordier et al. (2021) аналогичным образом показали на примере 46 взрослых с ожирением, что применение эритритола в дозе 12 g × 3/day в течение 5–7 недель не влияло на всасывание глюкозы в кишечнике[13].

Краткосрочные механистические исследования последовательно демонстрируют эффекты со стороны гормонов кишечника, имеющие отношение к аппетиту. Пероральный прием эритритола (50 g) вызывает значительное высвобождение CCK, GLP-1 и PYY по сравнению с водой, замедляет опорожнение желудка и усиливает чувство сытости — и, что важно, это происходит независимо от рецептора сладкого вкуса T1R2/T1R3[14]. В контролируемом перекрестном тесте с приемом пищи 50 g эритритола снижали последующее потребление энергии ad libitum по сравнению с сахарозой, сукралозой или водой, а также повышали уровень CCK[15]. В менее масштабном пилотном исследовании было обнаружено, что напиток, подслащенный эритритолом, подавлял выработку грелина сильнее, чем изосладкий напиток с аспартамом[33]. Silina et al. (2026) сообщили, что у взрослых с ожирением I–II класса 75 g эритритола не приводили к повышению уровня глюкозы или инсулина, но повышали уровень GLP-1 через 120 минут (p = 0.0017) и снижали пиковый уровень постпрандиальной глюкозы при совместном приеме с сахарозой[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021) дополнили эти данные результатами нейровизуализации, показав, что эритритол вызывал повышение уровней CCK и PYY, практически не влиял на уровни глюкозы или инсулина и приводил к изменению паттернов связности нейросетей мозга, несмотря на отсутствие повышения регионарного мозгового кровотока в гипоталамусе (в отличие от ксилитола, который вызывал такое повышение)[34].

Эти острые эффекты реальны и воспроизводимы, однако они не привели к какому-либо заметному снижению массы тела в единственном более длительном исследовании (5 недель), где этот показатель оценивался у людей с ожирением[12]. Исследования на грызунах согласуются с отсутствием эффекта: хроническое введение эритритола самцам мышей линии C57BL/6J в дозе 40 g/kg рациона в ходе четырех экспериментов приводило к 40-кратному увеличению концентрации эритритола в плазме крови, но не оказывало существенного влияния на массу тела, его состав или толерантность к глюкозе[22].

Для когорты потребителей, придерживающихся кетогенной диеты, практически важным моментом является то, что эритритол гликемически инертен у человека на протяжении изученных периодов времени, что подтверждает его использование в качестве заменителя сахара при диабете. Однако то же интервенционное исследование, которое фиксирует активацию тромбоцитов при приеме 30 g, также фиксирует и резкий скачок его концентрации в плазме крови; эти два эффекта неразделимы при тех дозах, которые фактически потребляют приверженцы кетогенной диеты[6].

3.5 Желудочно-кишечная переносимость и новое значение ADI, установленное EFSA

Доминирующим, хорошо изученным нежелательным эффектом эритритола у человека является осмотическая диарея при приеме более высоких разовых доз. В ходе переоценки, проведенной EFSA в 2023 году, была определена нижняя граница уровня, не вызывающего видимых нежелательных эффектов (NOAEL), для диареи на уровне 0.5 g/kg массы тела, и допустимое суточное поступление было установлено на этом значении — 0.5 g/kg bw в сутки, то есть приблизительно 35 g/day для взрослого человека весом 70 kg[1]. Что крайне важно, оценка воздействия с пищей, проведенная EFSA, показала, что уровни острого и хронического потребления на уровне 95-го и 99-го процентилей у детей (742 mg/kg bw/day при хроническом потреблении) и подростков (1532 mg/kg bw/day при хроническом потреблении; до 3531 mg/kg bw на один прием пищи при остром потреблении на уровне 99-го процентиля) уже превышают эту величину ADI, в связи с чем лица с высоким уровнем потребления могут подвергаться риску развития нежелательных эффектов[1]. EFSA также отказалось предоставить освобождение от обязательного нанесения предупреждающей маркировки о слабительном действии[1]. Это первое количественное значение ADI для эритритола в какой-либо крупной юрисдикции, представляющее собой существенное ужесточение по сравнению с предыдущим статусом «ADI не определено».

Механизм действия является осмотическим: невсосавшийся эритритол, попадая в толстую кишку, притягивает воду в просвет кишечника, и хотя в классических исследованиях на людях микробиота толстой кишки практически не ферментирует эритритол, более поздние работы ex vivo с использованием современных методов SIFR® демонстрируют умеренный бутират-продуцирующий профиль ферментации при физиологически значимых дозах[2, 39]. В исследованиях на животных микробиота кишечника (в частности, Enterobacteriaceae / E. coli, использующие пути фосфотрансферазной системы) способна расщеплять сорбитол и подавлять вызванную сорбитолом диарею, что указывает на то, что межиндивидуальная вариабельность переносимости полиолов частично зависит от микробиоты — этот механизм, по всей видимости, распространяется и на эритритол в дозах, превышающих всасывающую способность тонкого кишечника[43].

3.6 Микробиом кишечника и кишечные эффекты

Эритритол в основном всасывается в тонком кишечнике и, следовательно, поступает в толстую кишку лишь в ограниченных количествах; классические исследования на людях пришли к выводу, что он практически не ферментируется[2]. Данные литературы за 2020–2026 годы представляют более нюансированную картину. Эксперименты ex vivo SIFR® с использованием фекальной микробиоты здоровых взрослых и взрослых с сахарным диабетом 2-го типа показали, что эритритол значительно увеличивал выработку бутирата в интервале между 24 и 48 часами и обогащал популяцию Eubacteriaceae и Barnesiellaceae, что указывает на умеренный пребиотикоподобный сигнал[39]. Seo et al. (2025) показали на мышах, что краткосрочное потребление эритритола вызывало гиперплазию пучковых и бокаловидных клеток и усиливало активность кишечных стволовых клеток Lgr5+ посредством зависимого от микробиоты ацетатного сигнала Trpm5-независимым путем[40]. Kawano et al. (2021) сообщили, что эритритол облегчал воспаление в тонком кишечнике и улучшал толерантность к глюкозе у мышей, находившихся на диете с высоким содержанием жиров, что ассоциировалось с увеличением уровня короткоцепочечных жирных кислот и экспансией ILC2/ILC3[38]. В противовес этим благоприятным результатам, Jiang et al. (2023) показали, что при DSS-индуцированном остром колите у мышей эритритол усугублял воспаление кишечника, способствовал поляризации макрофагов M1, повышал проницаемость кишечного барьера и вызывал тревожноподобное поведение[18]. Выявленное усугубление колита требует осторожности при применении у потребителей с активной формой воспалительных заболеваний кишечника, однако прямые клинические данные на людях пока отсутствуют.

Клинический обзор 2023 года, посвященный влиянию низкокалорийных и некалорийных подсластителей на микробиоту кишечника, показал, что небольшое количество испытаний полиолов (в основном ксилитола) демонстрирует пребиотикоподобные эффекты, однако они имеют ограничения по дозе, продолжительности и размеру выборки, что снижает степень достоверности выводов[44].

3.7 Влияние на здоровье полости рта

Стоматологическая литература представляет собой наиболее согласованно благоприятный массив данных в отношении эритритола за рассматриваемый период. In vitro как эритритол, так и ксилитол дозозависимым образом подавляют рост Streptococcus mutans и Streptococcus sobrinus без бактерицидного действия[45]; эритритол и ксилитол вместе и по отдельности ингибируют рост и образование биопленок на панели кариесогенных видов, включая клинические изоляты mutans-streptococci[46]; а в тестах на биопленках клинических изолятов, полученных у детей, эритритол (5%) снижал массу биопленки и количество колоний как на композитных, так и на стеклоиономерных реставрационных материалах, причем наибольшее ингибирование наблюдалось на стеклоиономере, в то время как сахароза и ксилитол поддерживали образование биопленки на тех же материалах[47]. Исследования pH зубного налета у детей показали, что эритритол, ксилитол и могрозид не снижали pH зубного налета как у детей с активным кариесом, так и у детей без кариеса, тогда как палатиноза снижала pH сопоставимо с сахарозой[48]. Yokoi et al. (2023) показали, что хроническое потребление 5% эритритола с питьевой водой подавляло маркеры старения тканей десны (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) у старых мышей и в индуцированных к старению фибробластах десны человека[49]. Систематический обзор клинических микробиологических исследований жевательных резинок или конфет с ксилитолом и эритритолом (Söderling & Pienihäkkinen 2020) выявил только одно исследование эритритола, соответствующее критериям включения, которое не показало стабильного влияния на уровни mutans-streptococci, в связи с чем клиническая доказательная база применения жевательных продуктов с эритритолом у человека невелика по сравнению с ксилитолом[50].

Профессиональное воздушно-абразивное полирование эритритолом в дентальной имплантологии имеет гораздо более прочную основу. Delucchi et al. (2024) проанализировали 15 сравнительных исследований и пришли к выводу, что воздушно-абразивное полирование эритритолом значительно более эффективно снижает уровень биопленки, чем ультразвуковой скейлинг с насадками из PEEK, полирование глицином или холодная атмосферная плазма, не вызывая повреждения поверхностей имплантатов или периимплантатных тканей[19]. Новые обзоры позиционируют эритритол как экологический модулятор микробиома полости рта, который нарушает образование биопленок и выработку кислоты, не действуя как бактерицид[51].

3.8 Другие системы

Эритритол оценивался в качестве местного супрессора подмышечной бактериальной флоры и запаха[52], однако объем клинических данных на людях невелик и выходит за рамки критериев PICOS данного обзора. Модели T2D на грызунах, в которых сравнивали добавление эритритола и ксилитола в рацион в концентрациях 5%, 10% и 20%, показали, что оба вещества улучшали толерантность к глюкозе, морфологию β-клеток, показатели дислипидемии и окислительно-восстановительного дисбаланса, при этом ксилитол демонстрировал стабильно более выраженное влияние на антидиабетические конечные точки по сравнению с эритритолом[53].

4. Риск систематической ошибки и достоверность доказательств

Данные интервенционных исследований.

Два исследования Witkowski (2023 PK n=8; 2024 агрегация тромбоцитов n=10 на группу) предварительно зарегистрированы, имеют проспективный дизайн и используют надлежащие слепые методы оценки функции тромбоцитов, но имеют малый объем выборки[3, 6]; 5-недельное RCT Bordier (n=42) предварительно зарегистрировано и надлежащим образом ослеплено, однако его статистическая мощность рассчитана на оценку сосудистых конечных точек, а не фенотипов тромбоцитов[12]. Достоверность является умеренной для острых эффектов в отношении PK и активации тромбоцитов при приеме 30 g, умеренной для отсутствия влияния на гликемические показатели и функцию сосудов при приеме 24–36 g/day в течение 5 недель у взрослых пациентов с ожирением, и ограниченной для любых заявлений касательно снижения массы тела.

Данные обсервационных исследований.

Когорты Witkowski, Nurses' Health Study и ARIC являются крупными, с хорошо подтвержденными клиническими исходами и используют валидированное количественное определение эритритола методом LC-MS/MS; общим систематическим недостатком является отсутствие измерения потребления эритритола с пищей, а в когортах Witkowski — отсутствие поправки на функцию почек[2]. Достоверность связи между уровнем циркулирующего эритритола и неблагоприятными исходами со стороны CV-системы является высокой; достоверность того, что именно потребление эритритола с пищей обусловливает эту связь, ограничена.

Менделевская рандомизация.

Два из трех исследований MR подтверждают причинно-следственную связь с CHD и ишемическим инсультом; одно исследование — нет. Все три работы имеют один и тот же методологический недостаток, связанный с валидностью инструментальных переменных (SNPs могут отражать эндогенный синтез эритритола, опосредованный PPP, а не его поступление с пищей), кроме того, для венозных фенотипов доказана горизонтальная плейотропия[10]. Достоверность является противоречивой.

Данные о механизмах действия.

Данные Berry касательно окислительного стресса церебрального эндотелия и данные Alamri относительно поляризации макрофагов M1 получены на единичных клеточных линиях и при коротком времени экспозиции, однако при физиологически достижимых концентрациях[16, 17]. Достоверность в отношении вероятного механизма является умеренной, но ограниченной в отношении его количественного вклада в развитие сосудистых событий у человека.

Согласованность регуляторных оценок.

Расчет числового значения ADI, выполненный EFSA, является прозрачным и следует устоявшемуся подходу определения NOAEL по возникновению диареи; меморандум FDA представляет собой обоснованную критику цепочки обсервационных данных Witkowski; руководство WHO является условной рекомендацией в области общественного здравоохранения, а не повторной токсикологической оценкой[1, 2, 4].

5. Обсуждение

Научная литература за 2020–2026 годы подтверждает пять уверенных выводов и оставляет нерешенным один ключевой вопрос.

• (i) Пероральная доза 30 g — обычно содержащаяся в разовых порциях кетогенных напитков и напитков «без сахара» — повышает уровень эритритола в плазме крови >1000-fold по сравнению с исходным уровнем и вызывает острую дозозависимую активацию тромбоцитов и усиленное высвобождение плотных и α-гранул у здоровых добровольцев[6].
• (ii) Эндогенный синтез через пентозофосфатный путь означает, что концентрация циркулирующего натощак эритритола частично отражает метаболический и окислительный статус, а не объем потребления, и этого самого по себе достаточно для возникновения связи между MACE и эритритолом в когортах с повышенным кардиометаболическим риском, независимо от какого-либо влияния пищевого эритритола[20, 21, 37].
• (iii) Новый показатель ADI, установленный EFSA на уровне 0.5 g/kg bw/day, превышается при реалистичных сценариях высокого уровня потребления у детей и подростков, поэтому желудочно-кишечная переносимость — это не просто проблема из разряда «у нескольких потребителей возникает диарея», а формальное регуляторное ограничение[1].
• (iv) Эритритол гликемически и инсулинемически инертен в течение нескольких недель или месяцев у взрослых с ожирением, однако в исследованиях достаточной продолжительности не было продемонстрировано воспроизводимого эффекта снижения массы тела, и в настоящее время WHO не рекомендует использовать несахаросодержащие подсластители для контроля веса на популяционном уровне[4, 12].
• (v) Профессиональное (не пищевое) воздушно-абразивное полирование эритритолом является безопасным и эффективным клиническим методом удаления биопленки с титановых имплантатов[19].

Нерешенным ключевым вопросом остается то, трансформируются ли острые протромботические и эндотелиальные сигналы, вызываемые дозами в 30 g, в клинические случаи MACE на популяционном уровне при надлежащей оценке объема потребления с пищей. Во всех имеющихся на сегодняшний день когортных базах данных отсутствуют сведения о потреблении эритритола с пищей[2]; в научной литературе по MR наблюдаются противоречия[9–11]; а долгосрочные рандомизированные исследования кардиоваскулярных исходов отсутствуют.

Значение для аудитории клиницистов в области кетогенной медицины и флебологии. Из текущего массива данных можно сделать два практических вывода. Во-первых, при низком, случайном уровне воздействия — фрукты, редкие ферментированные продукты, один небольшой продукт «без сахара» в неделю — имеющиеся данные не дают оснований для беспокойства при условии соблюдения уровня ADI, установленного EFSA. Во-вторых, при уровне воздействия, типичном для кетогенной диеты (многократное ежедневное употребление напитков, мороженого и смесей для выпечки, подслащенных эритритолом, в общей сложности 30–100 g/day), у потребителя сохраняется хронически повышенный уровень эритритола в плазме выше порогов активации тромбоцитов in vitro, и ни одно клиническое исследование не доказало безопасность этого в многолетней перспективе. Для пациентов с существующим атеротромботическим риском, венозной тромбоэмболией в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями или состояниями системного окислительного стресса (тяжелая стадия CKD, неконтролируемый T2D) предупредительный подход заключается в том, что употребления эритритола в таких дозах временно следует избегать до получения результатов долгосрочных рандомизированных исследований исходов. Это согласуется с руководством WHO 2023 года, ужесточенным показателем ADI от EFSA и собственным меморандумом FDA, призывающим к проведению контролируемых исследований на людях для разграничения роли биомаркера и причинного фактора[1, 2, 4].

6. Ограничения данного синтеза данных

Данная работа представляет собой экспресс-синтез качественных данных, выполненный одним исследователем без проспективной регистрации в базе данных PROSPERO и без независимого дублирующего скрининга. Языковой охват ограничивался преимущественно английским языком (один русскоязычный источник анализировался в переводе[32]). Количественный метаанализ не проводился, поскольку выраженная гетерогенность результатов в интервенционных исследованиях препятствовала объединению данных. Поиск в серой литературе проводился выборочно (EFSA, FDA, WHO), а заявки производителей на получение статуса GRAS не запрашивались в индивидуальном порядке. В литературе, посвященной механизмам действия, вероятна систематическая ошибка публикации: нейтральные или отрицательные результаты в отношении реактивности тромбоцитов, функции эндотелия или воспаления кишечника могут быть представлены в недостаточном объеме. Наконец, в данном обзоре подробно не рассматриваются исходы у педиатрических пациентов, за исключением оценки уровня воздействия, проведенной EFSA[1]; популяция детей, находящихся на кетогенной диете (при эпилепсии, синдроме дефицита транспортера глюкозы), требует отдельного специализированного обзора.

7. Выводы

В период между 2020 и 2026 годами доказательная база в отношении эритритола сместилась от консенсуса о его безусловной безопасности к более дифференцированной позиции: однозначные доказательства переносимости низких доз со стороны желудочно-кишечного тракта и гликемической инертности[1, 12], острые фармакологические эффекты на реактивность тромбоцитов и церебральную эндотелиальную функцию при дозах, регулярно потребляемых приверженцами кетогенных продуктов[6, 16], надежные обсервационные ассоциации с сердечно-сосудистыми событиями, которые, по крайней мере частично, искажены эндогенным синтезом, опосредованным PPP[3, 7, 20], противоречивые данные менделевской рандомизации[9, 10], а также недавно установленное числовое значение ADI EFSA, составляющее 0.5 g/kg bw/day[1]. О долгосрочных рандомизированных исследованиях клинических исходов не сообщалось. Обоснованная клиническая позиция заключается в том, что эритритол безопасен при низком, случайном пищевом воздействии и в качестве профессионального метода в стоматологии[19], его безопасность неопределенна при регулярном высоком суточном потреблении, характерном для структуры потребления кетогенных продуктов, и требует целенаправленного дальнейшего изучения у лиц с исходным атеротромботическим, цереброваскулярным или венозным тромбоэмболическим риском.