Eritritol e Saúde Humana, 2020–2026: Uma Síntese Sistemática de Evidências no Estilo PRISMA

Preparado para: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — Candidata a Ph.D. em Ciências Médicas (Flebologia). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polônia.

Padrão de relato: esta síntese narrativa segue as convenções estruturais da declaração PRISMA 2020 (identificação, triagem, elegibilidade, inclusão), mas é apresentada como uma síntese de evidências qualitativas, e não como uma meta-análise, uma vez que a heterogeneidade dos desfechos e o pequeno número de ensaios intervencionistas impedem a estimativa do efeito combinado.

Resumo estruturado

Contexto.

O eritritol é um poliol de quatro carbonos autorizado como aditivo alimentar (E 968) cujo uso dietético global se expandiu através do crescimento das categorias de produtos cetogênicos, de baixo teor de carboidratos e para diabéticos[1, 2]. Um estudo de metabolômica de 2023 que associa o eritritol circulante a eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE)[3] e uma reavaliação da EFSA de 2023 que estabeleceu uma ingestão diária aceitável (ADI) numérica de 0.5 g/kg bw/day[1] reabriram a questão da segurança humana.

Objetivo.

Consolidar sistematicamente as evidências clínicas, mecanicistas e regulatórias revisadas por pares publicadas entre 2020 e 2026 sobre os efeitos fisiológicos do eritritol em humanos, com extração quantitativa das relações exposição-resposta e uma avaliação explícita do risco de viés.

Métodos.

Busca no estilo PRISMA no índice acadêmico da Elicit e recuperação direcionada na web/regulatória (EFSA, FDA, WHO/JECFA); 224 registros identificados, 42 incluídos após triagem. As características dos estudos foram tabuladas; a certeza da evidência foi avaliada narrativamente (baseada no GRADE). As âncoras regulatórias são a reavaliação da EFSA de 2023[1], la revisão interna da FDA de 2023 de Witkowski et al.[2] e a diretriz de adoçantes sem açúcar da WHO de 2023, além de sua revisão sistemática[4, 5].

Principais achados.

• Um único bolus oral de 30 g eleva o eritritol plasmático em >1000 vezes e aumenta agudamente a agregação plaquetária e a liberação de grânulos densos/α em voluntários saudáveis[6].
• Coortes observacionais (descoberta de Witkowski 2023 + duas coortes de validação, ARIC, Nurses' Health Study) associam consistentemente o eritritol circulante a MACE incidente, doença coronariana, acidente vascular cerebral isquêmico, hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade total[3, 7, 8].
• A randomização mendeliana é inconsistente: a MR de ancestralidade europeia não mostra ligação causal e até mesmo um pequeno efeito de redução do BMI[9]; duas MRs baseadas no FinnGen apoiam efeitos causais na CHD e no acidente vascular cerebral isquêmico[10, 11].
• A EFSA reduziu o status do eritritol de "ADI não especificada" para 0.5 g/kg bw per day e recusou a isenção do alerta de efeito laxativo; cenários realistas de alta ingestão em crianças e adolescentes excedem esta ADI[1].
• O eritritol é glicemicamente inerte e farmacologicamente inativo sobre a insulina ao longo de 5–7 semanas em adultos com obesidade[12, 13], mas induz a liberação aguda de GLP-1, PYY e CCK e reduz a ingestão subsequente de energia ad libitum[14, 15].
• No endotélio microvascular cerebral in vitro, 6 mM de eritritol (dose de ≈ 30 g) aproximadamente duplica as espécies reativas de oxigênio e reduz a eNOS fosforilada e a produção de óxido nítrico[16].
• Em células imunológicas, o eritritol direciona os macrófagos THP-1 para um fenótipo M1 pró-inflamatório com aumento de ROS e necroptose[17]; em um modelo de colite por DSS, ele agrava a inflamação intestinal e induz comportamento semelhante à ansiedade[18].
• O polimento por jato de ar profissional com eritritol é uma modalidade estabelecida, segura e eficaz de remoção de biofilme em implantes de titânio[19].

Interpretação.

O corpus de 2020–2026 é compatível com uma leitura em dois níveis: (a) a exposição dietética baixa e incidental (frutas, produtos ocasionais sem açúcar) é segura dentro da nova ADI da EFSA[1]; (b) a exposição sustentada a altas doses, típica do perfil de consumidor cetogênico (≥ 30 g por ingestão, múltiplas porções por dia), produz efeitos farmacológicos agudos na reatividade plaquetária e no endotélio cerebral de significado desconhecido a longo prazo[6, 16], na ausência de qualquer ensaio clínico randomizado de desfecho a longo prazo. O sinal epidemiológico observado é, pelo menos em parte, e possivelmente em sua totalidade, explicado pela síntese endógena de eritritol a partir da glicose através da via das pentoses-fosfato (PPP) na doença cardiometabólica[20, 21], mas os dados de intervenção plaquetária aguda não podem ser descartados com base nisso[6].

Registro

Esta revisão foi realizada para uma solicitação de pesquisa sob medida; nenhum protocolo foi registrado a priori.

1. Introdução

O eritritol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) é um álcool de açúcar de quatro carbonos com ≈ 60–70% do dulçor da sacarose e contribuição calórica desprezível. É produzido comercialmente por fermentação de glicose ou sacarose utilizando Moniliella pollinis BC ou Moniliella megachiliensis KW3-6, seguida de purificação e secagem, e ocorre naturalmente em cogumelos, alimentos fermentados (vinho, cerveja, queijo, molho de soja) e frutas como uvas, pêssegos e melancia[1, 2]. O eritritol também é produzido de forma endógena em humanos a partir da glicose através da via da pentose-fosfato, com os tecidos hepático e renal contendo as concentrações basais mais elevadas em modelos murinos[2, 22].

Historicamente, o eritritol tem sido considerado um dos polióis mais bem tolerados devido à sua absorção rápida e dependente da dose no intestino delgado (60–90% da dose ingerida) e à sua excreção em grande parte inalterada na urina, o que minimiza os efeitos osmóticos e fermentativos no cólon[2, 20]. O Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) avaliou o eritritol em 1999 e definiu a ADI como "não especificada"; a FDA dos EUA não questionou nenhuma notificação GRAS; o parecer da EFSA de 2015 estendeu o uso para bebidas não alcoólicas em até 1.6% com base na tolerância gastrointestinal[2].

Três desenvolvimentos em 2023 desestabilizaram esse consenso. Primeiro, Witkowski et al. relataram na Nature Medicine que o eritritol circulante estava independentemente associado ao risco de MACE em três anos em três coortes cardíacas distintas, e que o eritritol em concentrações fisiológicas potencializava a ativação plaquetária e a trombose arterial in vitro, ex vivo e in vivo[3]. Segundo, a EFSA reavaliou o eritritol (E 968) e estabeleceu uma ADI numérica de 0.5 g/kg de peso corporal por dia, recusando-se a isentar o aditivo da advertência obrigatória de efeito laxativo, e concluindo que as estimativas de exposição dietética de percentil elevado já excedem a ADI em crianças e adolescentes[1]. Terceiro, a WHO publicou uma diretriz desaconselhando o uso de adoçantes não açucarados para controle de peso em adultos ou crianças[4].

A população mais exposta ao eritritol de forma crônica é a coorte de consumidores cetogênicos / de baixo carboidrato / diabéticos, na qual porções individuais de bebidas "sem açúcar", sorvetes keto e misturas para panificação podem fornecer 30–75 g de eritritol por ingestão — doses que, segundo dados farmacocinéticos agudos, produzem aumentos de >1000 vezes no eritritol plasmático acima do nível basal e permanecem elevadas por mais de dois dias[3, 6]. Esta revisão sintetiza o que se sabe e o que não se sabe sobre as consequências fisiológicas dessas exposições em humanos, na resolução exigida por um público clínico adjacente à flebologia para o qual a reatividade plaquetária, a função endotelial e os desfechos de tromboembolismo venoso são centrais.

2. Métodos

2.1 Protocolo e padrão de relato

Esta síntese foi delineada e relatada em conformidade com as convenções PRISMA 2020 para identificação, triagem, elegibilidade e inclusão, adaptadas a um resumo de síntese de evidências sob medida. Trata-se de uma síntese qualitativa; nenhuma metanálise quantitativa foi realizada porque a heterogeneidade dos desfechos de intervenção impediu o agrupamento. Nenhum protocolo a priori foi registrado no PROSPERO porque a revisão foi encomendada como um briefing de evidências direcionado, e não como uma revisão sistemática formal.

2.2 Critérios de elegibilidade (PICOS)

• População: humanos de qualquer idade ou estado metabólico; estudos em mamíferos in vitro / in vivo foram incluídos apenas quando informavam diretamente um mecanismo operante nos níveis de exposição dietética humana.
• Intervenção/Exposição: eritritol (ingestão dietética ou concentração circulante medida), em doses relevantes para o uso alimentar humano.
• Comparador: sacarose, glicose, outros polióis (xilitol, manitol, sorbitol, alulose), edulcorantes não nutritivos, água ou placebo.
• Desfechos: eventos cardiovasculares, trombose e biologia plaquetária, função endotelial e cerebrovascular, respostas glicêmicas e incretínicas, peso corporal/adiposidade, tolerância gastrointestinal e limiar laxativo, microbioma intestinal, saúde bucal/biofilme dentário e eventos adversos; os desfechos secundários incluíram parâmetros de ADME e biomarcadores de síntese endógena.
• Desenhos de estudo: RCTs, coortes prospectivas e de caso-controle aninhado, randomização mendeliana, revisões sistemáticas e metanálises, trabalhos mecanísticos in vitro/in vivo modelando a exposição fisiológica e pareceres regulatórios (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Tempo: estudos primários de 2020–2026; estudos primários anteriores cruciais e precedentes regulatórios citados como contexto.
• Idioma: inglês (um estudo em língua russa incluído em tradução para fins de completude).

2.3 Fontes de informação e estratégia de busca

As buscas foram realizadas em julho de 2026 em todo o índice acadêmico Elicit (que agrega o PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv e fontes acadêmicas cinzentas) com recuperação web direcionada paralela de documentos da EFSA[1], FDA[2] e WHO[4]. Oito consultas de artigos foram combinadas com três consultas web abrangendo: (i) risco cardiovascular/trombótico do eritritol; (ii) metabolismo, farmacocinética e segurança do eritritol em humanos; (iii) tolerância GI e dose-resposta do eritritol; (iv) respostas glicêmica e insulínica do eritritol em ensaios clínicos; (v) eritritol, reatividade plaquetária e desfechos de MACE; (vi) efeitos do eritritol na cárie dentária e saúde bucal; (vii) efeitos do eritritol no microbioma intestinal; (viii) síntese endógena de eritritol através da via da pentose-fosfato e adiposidade; além da revisão GRAS da FDA, reavaliação da EFSA e a diretriz de edulcorantes sem açúcar da WHO. Os filtros de busca enfatizaram publicações a partir de 2020.

2.4 Seleção de estudos e extração de dados

Foram identificados 224 registros. Após a exclusão de duplicatas (normalmente 2 a 3 bancos de dados de origem indexando a mesma publicação), 168 registros foram triados por título, autores e resumo. 74 registros foram retidos para avaliação de elegibilidade em relação aos critérios PICOS acima, dos quais 42 foram incluídos na síntese qualitativa final (Figura 1). Dados extraídos por estudo incluído: desenho, população e tamanho da amostra, dose e duração da exposição, comparador, desfechos primários, estimativas de efeito com ICs de 95% onde relatadas, e limitações ao nível do estudo. Nos casos em que a mesma equipe relatou o mesmo ensaio em múltiplas publicações — por exemplo, as coortes de descoberta/validação de Witkowski 2023 mais o piloto de PK[3] e a replicação de agregação plaquetária intervencionista de 2024[6] — os achados foram tabulados uma única vez e cruzados.

2.5 Risco de viés

O risco de viés foi avaliado narrativamente ao nível do estudo: os ensaios agudos do tipo RCT foram classificados pelo tamanho do ensaio, mascaramento e status de pré-registro; os estudos observacionais pelo ajuste de fatores de confusão conhecidos (particularmente diabetes, hipertensão, dyslipidemia, função renal e — onde a ingestão dietética era a exposição de interesse — ingestão medida de eritritol); estudos de MR pela força do instrumento e teste de pleiotropia; e estudos mecanísticos pela relevância fisiológica da concentração de exposição alcançada. A revisão interna da FDA de junho de 2023 de Witkowski et al. foi utilizada como estrutura de referência para a crítica da coorte de Witkowski[2].

2.6 Abordagem de síntese

Os achados estão agrupados por sistema fisiológico (ADME, cardiovascular, glicêmico/incretínico, microbioma intestinal, oral, outros). Dentro de cada seção, os dados de ensaios em humanos são apresentados primeiro, seguidos por evidências observacionais/de MR, seguidos por corroboração mecanística. A certeza é caracterizada qualitativamente como forte / moderada / limitada / conflitante com base na consistência, precisão e caráter direto.

3. Resultados

Figura 1. Fluxograma PRISMA dos estudos

Figura 1. Identificação, triagem, elegibilidade e inclusão para a síntese sistemática de evidências sobre eritritol e saúde humana, 2020–2026. As contagens refletem os registros recuperados por meio de vetores combinados de busca acadêmica e web/regulatória, após eliminação de duplicatas e triagem de tópicos. A síntese prioriza ensaios clínicos de intervenção em humanos, estudos de coorte prospectivos/MR, trabalhos mecanísticos in vitro/in vivo modelando diretamente a exposição humana e pareceres regulatórios (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Visão geral das evidências incluídas

Dos 42 registros incluídos, 21 são ensaios em humanos ou estudos observacionais (14 de intervenção, 7 de coorte/caso-controle aninhado/MR), 11 são estudos mecanísticos in vitro / in vivo, 6 são revisões narrativas ou sistemáticas (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024) e 4 são documentos ou avaliações regulatórias (EFSA 2023, memorando do FDA 2023, diretriz da WHO 2023 + revisão sistemática da WHO)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Table 1. Principais estudos observacionais e de intervenção em humanos (2020–2026)

Tabela 2. Principais estudos mecanísticos (in vitro / in vivo) que informam diretamente a exposição humana

3.2 Absorção, distribuição, metabolismo e excreção

O perfil de ADME nos estudos de 2020–2026 é estável e consistente com a base de evidências anterior a 2020. Aproximadamente 60–90% de uma dose ingerida é rapidamente absorvida no intestino delgado, com concentrações plasmáticas atingindo o pico 60–90 minutos após a ingestão; não há dados suficientes para estimar de forma confiável a meia-vida de eliminação[20]. A absorção é dose-dependente e saturável, e uma fração pequena, mas mensurável, de erythritol é convertida em erythronate de maneira dose-dependente; o xylitol não compartilha nenhuma dessas propriedades — sua absorção é mínima e não gera erythronate[30]. A reavaliação de 2023 da EFSA confirmou o mesmo perfil: o erythritol é prontamente absorvido, parcialmente metabolizado em erythronate e, de resto, excretado inalterado na urina[1]. Aproximadamente 80–90% de uma dose ingerida é recuperada na urina dentro de 24–48 horas, e a fração não absorvida não sofre fermentação colônica em extensão significativa em estudos humanos clássicos[2].

O comportamento farmacocinético de uma porção cetogênica “típica” é a observação quantitativa central da literatura intervencionista. O piloto de PK de Witkowski (n=8) e a replicação de 2024 (n=10 por braço) mostraram que um único bolo oral de 30 g produz um aumento agudo de >1000 vezes no erythritol plasmático, de aproximadamente 3.75 μmol/L no valor basal para cerca de 6480 μmol/L (faixa de 5930–7300), que permanece acima do valor basal por mais de dois dias[3, 6]. As concentrações plasmáticas observadas excedem em muito a faixa de 4.5–45 μmol/L na qual os fenótipos de ativação plaquetária foram induzidos nos experimentos in vitro originais de Witkowski[2]. Isso é fundamental porque significa que uma única lata de uma bebida keto produz níveis circulantes de erythritol mantidos acima dos limiares de ativação plaquetária in vitro por aproximadamente 48 horas; um consumidor que ingere uma dessas bebidas por dia, portanto, mantém um pool plasmático cronicamente elevado, e não um pico transitório.

Síntese endógena

Hootman et al. (2017) estabeleceram que o erythritol é sintetizado endogenamente a partir de glucose através da via das pentoses-fosfato e que o erythritol circulante basal era 15 vezes maior em calouros universitários que posteriormente ganharam adiposidade central e 21 vezes maior naqueles com HbA1c elevada[21]. Ortiz e colaboradores mostraram em células pulmonares humanas A549 que a síntese endógena requer transketolase (TKT, PPP não oxidativa) e sorbitol dehydrogenase (SORD), que a G6PD (PPP oxidativa) é dispensável e que tanto o estresse oxidativo químico quanto a ativação constitutiva de NRF2 regulam positivamente a produção de erythritol[37]. O Estudo de Maastricht estendeu a interpretação do biomarcador para o teor de lipídios hepáticos: o erythritol urinário de 24-h foi associado a um maior teor de lipídios intra-hepáticos, mas o erythritol geneticamente previsto não foi — argumentando que a própria PPP, e não o erythritol em si, impulsiona a associação[41]. Flad et al. (2025) relataram que a idade (não o BMI, glucose ou insulina) é o preditor dominante do erythritol plasmático em jejum em corte transversal, e que a perda de peso induzida por cirurgia bariátrica reduz o erythritol em jejum proporcionalmente à alteração do BMI[42].

A implicação prática se propaga pelo restante desta síntese: o erythritol circulante em jejum é um biomarcador composto da ingestão dietética, da síntese endógena impulsionada pela PPP (que é regulada positivamente pela hiperglicemia e pelo estresse oxidativo) e da eficiência de depuração renal. Qualquer associação observacional com desfechos cardiovasculares que careça de dados de ingestão dietética e de ajuste para a função renal não pode atribuir claramente o risco ao próprio adoçante[2].

3.3 Desfechos cardiovasculares

Esta é a seção para a qual a literatura de 2020–2026 oferece o sinal mais quantitativo e a interpretação causal mais contestada.

3.3.1 Epidemiologia observacional

A coorte de descoberta de Witkowski et al. descobriu que em 1,157 pacientes submetidos à avaliação de risco cardíaco, o erythritol circulante estava associado ao risco de MACE em três anos; duas coortes de validação direcionadas (EUA n=2,149 e europeia n=833) produziram hazard ratios ajustados de Q4-vs-Q1 de 1.80 (95% CI 1.18–2.77) e 2.21 (1.20–4.07), respectivamente, após ajuste para idade, sexo, diabetes, hipertensão, cholesterol, triglycerides e tabagismo[3]. No estudo de caso-controle aninhado do Nurses' Health Study (762 casos incidentes de CHD, 762 controles), o risco relativo do quartil superior versus inferior de CHD para o erythritol plasmático basal foi de 1.55 (1.13–2.14) após o ajuste para qualidade da dieta, estilo de vida e adiposidade; a adição de diabetes ao modelo atenuou o RR para 1.21 (0.86–1.70), enquanto o RR de mannitol/sorbitol de 1.42 (1.05–1.91) permaneceu significativo de forma independente do diabetes[8]. O estudo Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) — uma coorte prospectiva de 4,006 idosos sem CVD prevalente na visita 5, acompanhados por uma mediana de 8.4 anos — mostrou que tanto o erythritol quanto o seu metabólito downstream erythronate estavam significativamente associados à hospitalização por HF, HFpEF, morte CV e mortalidade total; o erythronate foi adicionalmente associado a CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), AVC (1.40, 1.08–1.83) e HFrEF (1.38, 1.09–1.74); o status de diabetes não modificou nenhuma associação[7]. As análises secundárias do POUNDS Lost associaram o erythritol plasmático basal à hiperinsulinemia e ao HOMA-IR, e as reduções induzidas por dieta no erythritol plasmático aos 6 meses e 2 anos a reduções concomitantes na insulina em jejum e HOMA-IR, bem como a melhorias nos escores de risco de ASCVD de 10 anos e nas subfrações lipídicas aterogênicas contendo apoCIII[28, 29].

Duas ressalvas sistemáticas regem a interpretação. Primeiro, as amostras nas coortes dos EUA de Witkowski foram coletadas em 2001–2007, antes que o erythritol fosse amplamente adicionado a alimentos e bebidas, de modo que o erythritol medido ali é dominado pela síntese endógena, não pela ingestão[2]. Segundo, nenhuma dessas coortes mediu a ingestão dietética de erythritol. No Nurses' Health Study, o ajuste para diabetes atenuou o sinal de CHD para o erythritol (mas não para o mannitol/sorbitol), o que é consistente com o erythritol atuando parcialmente como um marcador de disglicemia[8]. O memorando do FDA também sinalizou que a função renal — a via de eliminação dominante — não foi ajustada nas coortes de Witkowski, e que a estimativa pontual para MACE estava numericamente elevada no subgrupo eGFR<60, embora não fosse estatisticamente distinta do subgrupo eGFR≥60 devido ao n pequeno[2].

3.3.2 Randomização mendeliana

Três estudos de MR divergem. Khafagy et al. (2023), usando instrumentos de ancestralidade europeia em três coortes com medição de erythritol, não encontraram evidências de suporte de que o aumento de erythritol aumente a CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23) e, em vez disso, relataram evidências fracas de um efeito redutor do BMI (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ em um instrumento)[9]. Sun et al. (2025), usando 60 SNPs e desfechos do FinnGen, encontraram associações significativas de erythritol geneticamente predito com doença coronária (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) e AVC isquêmico (OR 1.157, 1.135–1.179) que foram consistentes em todas as análises de sensibilidade; a DVT foi sugestiva (OR 1.117); VTE e PE mostraram direção inconsistente e sinais de pleiotropia horizontal[10]. Fan et al. (2025) relataram associações positivas de IVW semelhantes com CHD, MI e AVC, e efeitos nulos sobre HF e diabetes[11].

A interpretação mais parcimoniosa da divergência é que os instrumentos de MR para erythritol capturam o componente endógeno de erythritol plasmático ligado à PPP, em vez da exposição dietética[21, 37]. Duas das três análises de MR usam desfechos do FinnGen em um conjunto de instrumentos europeus pareados por ancestralidade e alcançam resultados positivos concordantes[10, 11], mas a análise de Khafagy extrai seus instrumentos de uma combinação diferente de coortes e aponta para um fenótipo (BMI mais baixo) que é inconsistente com um mecanismo aterogênico causal[9]. As evidências de MR devem, portanto, ser interpretadas como suporte a uma associação genético-metabólica com a doença vascular que não foi mecanicamente desacoplada da desregulação subjacente da PPP.

3.3.3 Dados intervencionistas humanos sobre reatividade plaquetária

O novo dado isolado mais robusto no corpus de 2020–2026 é o ensaio intervencionista prospectivo de 2024 de Witkowski et al. (NCT04731363). Dez voluntários saudáveis receberam, cada um, 30 g de erythritol ou 30 g de glucose. O erythritol elevou a concentração plasmática para 6480 (5930–7300) μmol/L versus 3.75 (3.35–3.87) μmol/L no braço de glucose (p < 0.0001), e produziu aumentos agudos dependentes de estímulo na agregação plaquetária em todos os agonistas e doses testadas. O erythritol também aumentou a liberação dependente de estímulo do marcador de grânulos densos serotonin (p < 0.0001 para o agonista TRAP6; p = 0.004 para ADP) e do marcador de grânulos α CXCL4 (p < 0.0001 para TRAP6; p = 0.06 para ADP). A glucose não desencadeou alterações significativas em serotonin ou CXCL4[6]. Os autores concluem que “a discussão sobre se o erythritol deve ser reavaliado como um aditivo alimentar com a designação de Generally Recognized as Safe é justificada”[6]. O complemento mecânico em camundongos — um modelo de lesão carotídea induzida por FeCl₃ — mostrou que o erythritol a 25 mg/kg diminuiu significativamente o tempo de formação do coágulo, embora em concentrações circulantes (~290 μM) superiores às observadas nas coortes observacionais[2]. A revisão contemporânea do FDA aceitou o achado de reatividade plaquetária como metodologicamente robusto, mas observou que a ativação plaquetária e a coagulação são multifatoriais e que nem todos os modificadores relevantes podem ser controlados nesses desenhos[2].

Para um leitor orientado à flebologia, as duas características deste conjunto de dados que mais importam são: (i) o efeito surge em doses que os consumidores cetogênicos ingerem rotineiramente[6], e (ii) a pegada bioquímica (liberação de serotonin de grânulos densos + liberação de CXCL4 de grânulos α) é especificamente consistente com o padrão de trombose arterial sinalizado pelos desfechos da coorte de Witkowski[3, 6], não com a coagulação pura relacionada à estase venosa.

3.3.4 Mecanismos celulares e moleculares

Duas categorias de achados mecanísticos surgiram desde 2020. Primeiro, efeitos endoteliais e cerebrovasculares. Berry et al. (2025) expuseram células endoteliais microvasculares cerebrais humanas a 6 mM de erythritol — a concentração produzida por um único bolus oral de 30 g nos estudos farmacocinéticos de PK intervencionistas — por três horas e observaram uma produção de espécies reativas de oxigênio aproximadamente duplicada (204 ± 32% vs 105 ± 4%; p não relatado, mas observado como significativo), regulação compensatória positiva de SOD-1 (332 vs 215 AU; p = 0.002) e catalase (30.9 vs 24.4 AU; p = 0.002), diminuição de eNOS fosforilada em Ser1177 (51.5 vs 81.1 AU; p = 0.009) e uma menor produção líquida de NO (5.7 vs 7.4 mol/L)[16]. Isso fornece um mecanismo candidato para o sinal de AVC isquêmico que é distinto do mecanismo de agregação plaquetária periférica. Em contrapartida, o trabalho anterior de Boesten et al. (2013) em células endoteliais humanas genéricas mostrou que, sob condições normais de 7 mM de glucose, o erythritol foi amplamente inerte, mas sob hiperglicemia de 30 mM, protegeu as células endoteliais da morte e reverteu o distúrbio transcriptômico[36]. Os dois achados não são necessariamente incompatíveis: o erythritol pode exercer um perfil de resposta hormética cujo sinal depende do ambiente oxidativo de base do endotélio alvo (endotélio hiperglicêmico sistêmico vs. microvasculatura cerebral sob euglicemia).

Segundo, polarização de macrófagos. Alamri et al. (2021) mostraram que o erythritol direcionou os macrófagos THP-1 para um fenótipo M1 pró-inflamatório (aumento de CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), reduziu os marcadores M2 (receptor de manose CD206) e aumentou ROS, sobrecarga citosólica de Ca²⁺, parada do ciclo celular em G1 e necroptose[17]. Isso é consistente com um histórico pró-inflamatório sobre o qual os fenótipos plaquetário e endotelial poderiam se somar, embora a concentração e a duração tenham sido mapeadas com menos rigor para a PK humana.

O quadro mecânico é, portanto, internamente coerente para o sinal vascular arterial/cerebral, mas não está definido: um efeito de ativação plaquetária demonstrado intervencionisticamente[6], um mecanismo plausível de estresse oxidativo endotelial-cerebral[16] e um sinal pró-inflamatório de macrófagos[17], todos surgindo em concentrações alcançadas por uma única ingestão de 30 g.

3.4 Efeitos glicêmicos, insulinêmicos e no peso corporal

O eritritol não apresenta efeito agudo significativo na glicose sanguínea ou na insulina porque é absorvido e excretado inalterado. Nos casos em que os ensaios buscaram efeitos crônicos, o cenário indica que o eritritol não prejudica nem ajuda claramente a homeostase da glicose em humanos em períodos de semanas a meses. No RCT paralelo de 5 semanas de Bordier (n=42 adultos com obesidade, 36 g/d de eritritol, 24 g/d de xilitol ou controle), não houve efeito estatisticamente significativo na velocidade da onda de pulso, gordura abdominal, lipídios sanguíneos, tolerância à glicose, ácido úrico, enzimas hepáticas ou creatinina; a tolerância gastrointestinal foi descrita como boa, à exceção de alguns sintomas relacionados à diarreia[12]. Bordier et al. (2021) demonstraram de forma semelhante, em 46 adultos com obesidade, que 5 a 7 semanas de 12 g × 3/dia de eritritol não afetaram a absorção intestinal de glicose[13].

Ensaios mecanísticos agudos mostram consistentemente efeitos sobre os hormônios intestinais relevantes para o apetite. O eritritol oral (50 g) desencadeia uma liberação significativa de CCK, GLP-1 e PYY em comparação com a água, retarda o esvaziamento gástrico e aumenta a sensação de saciedade — e, fundamentalmente, isso ocorre de forma independente do receptor de sabor doce T1R2/T1R3[14]. Em um teste de refeição cruzado controlado, 50 g de eritritol reduziram a ingestão subsequente de energia ad libitum em comparação com a sacarose, sucralose ou água, e elevaram a CCK[15]. Um piloto menor descobriu que uma bebida adoçada com eritritol suprimiu a grelina mais do que uma bebida de aspartame de igual doçura[33]. Silina et al. (2026) relataram que, em adultos com obesidade de classe I–II, 75 g de eritritol não elevaram a glicose ou a insulina, mas elevaram o GLP-1 aos 120 minutos (p = 0.0017) e reduziram o pico de glicose pós-prandial quando coadministrados com sacarose[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021) adicionaram a observação de neuroimagem de que o eritritol induziu um aumento de CCK e PYY, não teve praticamente nenhum efeito sobre a glicose ou a insulina, e produziu padrões alterados de conectividade de rede cerebral, apesar de não elevar o fluxo sanguíneo cerebral regional hipotalâmico (em contraste com o xilitol, que o fez)[34].

Esses efeitos agudos são reais e reprodutíveis, mas não se traduziram em perda de peso demonstrável no único ensaio de maior duração (5 semanas) que a mediu em humanos com obesidade[12]. O trabalho com roedores concorda com a hipótese nula: a suplementação crônica de eritritol em camundongos machos C57BL/6J a 40 g/kg de dieta em quatro experimentos produziu uma elevação de 40 vezes no eritritol plasmático, mas nenhum efeito significativo no peso corporal, composição ou tolerância à glicose[22].

Para a coorte de consumidores cetogênicos, o ponto operacionalmente importante é que o eritritol é glicemicamente inerte em humanos ao longo dos períodos estudados — apoiando seu uso como substituto do açúcar no diabetes — mas o mesmo ensaio de intervenção que documenta a ativação plaquetária com 30 g é também o ensaio que documenta o pico plasmático agudo; os dois efeitos são inseparáveis nas doses que os consumidores cetogênicos realmente ingerem[6].

3.5 Tolerância gastrointestinal e a nova ADI da EFSA

O efeito adverso dominante e bem caracterizado do eritritol em humanos é a diarreia osmótica em doses únicas mais elevadas. A reavaliação de 2023 da EFSA identificou um limite inferior do nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para diarreia de 0.5 g/kg de peso corporal e fixou a ingestão diária aceitável nesse valor — 0.5 g/kg bw per day, ou seja, aproximadamente 35 g/day para um adulto de 70 kg[1]. Criticamente, a avaliação de exposição alimentar da EFSA concluiu que as ingestões agudas e crónicas nos percentis 95 e 99 em crianças (742 mg/kg bw/day crónica) e adolescentes (1532 mg/kg bw/day crónica; até 3531 mg/kg bw por refeição de forma aguda no percentil 99) já excedem esta ADI, de modo que indivíduos com ingestão elevada podem estar em risco de sofrer efeitos adversos[1]. A EFSA também se recusou a conceder uma isenção da rotulagem de advertência obrigatória de efeito laxativo[1]. Esta é a primeira ADI quantitativa para o eritritol em qualquer jurisdição importante e representa um aperto material em relação ao status anterior de “ADI não especificada”.

O mecanismo é osmótico: o eritritol não absorvido que atinge o cólon atrai água para o lúmen e, embora a microbiota colónica humana não fermente o eritritol de forma apreciável em estudos humanos clássicos, trabalhos ex vivo mais recentes com métodos SIFR® modernos mostram um padrão modesto de fermentação geradora de butirato em doses fisiologicamente relevantes[2, 39]. Em trabalhos com animais, a microbiota intestinal (especificamente Enterobacteriaceae / E. coli utilizando vias do sistema fosfotransferase) pode degradar o sorbitol e suprimir a diarreia induzida pelo sorbitol, sugerindo que a variabilidade interindividual na tolerância aos polióis é parcialmente dependente da microbiota — um mecanismo que provavelmente se generaliza para o eritritol em doses que sobrecarregam a absorção no intestino delgado[43].

3.6 Microbioma intestinal e efeitos intestinais

O eritritol é amplamente absorvido no intestino delgado e, portanto, atinge o cólon apenas em quantidades limitadas; estudos humanos clássicos concluíram que ele essencialmente não é fermentado[2]. A literatura de 2020–2026 é mais sutil. Experimentos ex vivo SIFR® com microbiota fecal humana de adultos saudáveis e adultos com diabetes tipo 2 mostraram que o eritritol aumentou significativamente a produção de butirato entre 24 e 48 horas e enriqueceu Eubacteriaceae e Barnesiellaceae, sugerindo um sinal modesto do tipo prebiótico[39]. Seo et al. (2025) mostraram em camundongos que o consumo de eritritol a curto prazo produziu hiperplasia de células em tufo e de células caliciformes e aumentou a atividade de células-tronco intestinais Lgr5+ por meio de um sinal de acetato dependente da microbiota, de maneira independente de Trpm5[40]. Kawano et al. (2021) relataram que o eritritol atenuou a inflamação do intestino delgado e melhorou a tolerância à glicose em camundongos submetidos a uma dieta rica em gordura, associado ao aumento de ácidos graxos de cadeia curta e à expansão de ILC2/ILC3[38]. Em contrapartida a esses achados favoráveis, Jiang et al. (2023) mostraram que, na colite ajuda induzida por DSS em camundongos, o eritritol agravou a inflamação intestinal, promoveu a polarização de macrófagos M1, aumentou a permeabilidade intestinal e produziu comportamento do tipo ansioso[18]. O achado de agravamento da colite justifica cautela para consumidores com doença inflamatória intestinal ativa, mas ainda não há um correspondente humano direto.

Uma revisão clínica de 2023 sobre adoçantes de baixo teor calórico e sem calorias na microbiota intestinal concluiu que o pequeno número de ensaios com polióis (principalmente xilitol) mostra efeitos do tipo prebiótico, mas sofre com limitações de dose, duração e tamanho da amostra que restringem a confiabilidade[44].

3.7 Efeitos na saúde bucal

A literatura odontológica representa o corpo de evidências mais uniformemente favorável para o eritritol no período de revisão. In vitro, tanto o eritritol quanto o xilitol inibem o crescimento de Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus de maneira dependente da dose, sem ação bactericida[45]; o eritritol e o xilitol, conjunta e separadamente, inibem o crescimento e a formação de biofilme em um painel de espécies cariogênicas, incluindo isolados clínicos de estreptococos mutans[46]; e em ensaios de biofilme com isolados clínicos pediátricos, o eritritol (5%) reduziu a massa do biofilme e as contagens de colônias em materiais restauradores de resina composta e de ionômero de vidro, com maior inibição no ionômero de vidro, ao passo que a sacarose e o xilitol apoiaram a formação de biofilme nos mesmos materiais[47]. Estudos clínicos de pH da placa em crianças constataram que o eritritol, o xilitol e o mogrosídeo não reduziram o pH da placa dentária tanto em crianças ativas para cárie quanto em crianças livres de cárie, enquanto a palatinose reduziu o pH de forma comparável à sacarose[48]. Yokoi et al. (2023) mostraram que o uso crônico de eritritol a 5% na água potável suprimiu marcadores de senescência do tecido gengival (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) em camundongos idosos e em fibroblastos gengivais humanos com senescência induzida[49]. Uma revisão sistemática de ensaios microbiológicos clínicos de gomas de mascar ou balas de xilitol e eritritol (Söderling & Pienihäkkinen 2020) identificou apenas um estudo com eritritol que atendia aos critérios de inclusão, o qual não mostrou efeito consistente nos níveis de estreptococos mutans, de modo que a evidência de consumo odontológico humano para produtos de mascar de eritritol é escassa em relação ao xilitol[50].

O polimento profissional por jato de ar com eritritol na implantodontia está em terreno muito mais firme. Delucchi et al. (2024) revisaram 15 estudos comparativos e concluíram que o polimento por jato de ar com eritritol é significativamente mais eficaz na redução do biofilme do que a raspagem ultrassônica com pontas de PEEK, polimento por jato de glicina ou plasma atmosférico frio, sem danos às superfícies dos implantes ou aos tecidos peri-implantares[19]. Revisões emergentes enquadram o eritritol como um modulador ecológico do microbioma oral que interrompe a formação de biofilme e a produção de ácido sem agir como bactericida[51].

3.8 Outros sistemas

O eritritol foi avaliado como um supressor tópico da flora bacteriana axilar e do odor[52], mas o conjunto de dados em humanos é pequeno e está fora do escopo do PICOS desta revisão. Modelos de roedores com T2D comparando a suplementação dietética de eritritol e xilitol a 5%, 10% e 20% constataram que ambos melhoraram a tolerância à glicose, a morfologia das células β, a dislipidemia e o desequilíbrio redox, com o xilitol apresentando efeitos consistentemente maiores do que o eritritol nos desfechos antidiabéticos[53].

4. Risk of bias and certainty of evidence

Dados de intervenção.

Os dois ensaios de Witkowski (2023 PK n=8; agregação plaquetária de 2024 n=10 por braço) são pré-registrados, desenhados prospectivamente e utilizam ensaios adequados e cegos de função plaquetária, mas são pequenos[3, 6]; o RCT de 5 semanas de Bordier (n=42) é pré-registrado e adequadamente cego, mas dimensionado para desfechos vasculares em vez de fenótipos plaquetários[12]. A certeza é moderada para os efeitos agudos de PK e ativação plaquetária a 30 g, moderada para efeitos glicêmicos e de função vascular nulos a 24–36 g/day ao longo de 5 semanas em adultos com obesidade, e limitada para qualquer alegação de perda de peso.

Dados observacionais.

As coortes de Witkowski, o Nurses' Health Study e o ARIC são grandes, bem adjudicados e utilizam quantificação validada de erythritol por LC-MS/MS; a fraqueza sistemática comum é a ausência de medição da ingestão dietética de erythritol e, nas coortes de Witkowski, a falta de ajuste para a função renal[2]. A certeza para uma associação entre o erythritol circulante e desfechos CV adversos é forte; a certeza de que a ingestão dietética de erythritol impulsiona essa associação é limitada.

Randomização mendeliana.

Dois de três estudos de MR apoiam uma ligação causal com CHD e acidente vascular cerebral isquêmico; um não. Todos os três estão sujeitos à mesma preocupação de validade de instrumento (os SNPs podem atuar como proxy para a síntese endógena de erythritol impulsionada pela PPP em vez da exposição dietética), e a pleiotropia horizontal é evidenciada para fenótipos venosos[10]. A certeza é conflitante.

Dados mecanísticos.

A descoberta de estresse oxidativo endotelial-cerebral de Berry e a descoberta de polarização de macrófagos M1 de Alamri utilizam linhagens celulares únicas e exposições curtas, mas em concentrações fisiologicamente atingíveis[16, 17]. A certeza é moderada para um mecanismo plausível, limitada para a sua contribuição quantitativa para eventos vasculares humanos.

Alinhamento regulatório.

A derivação numérica de ADI da EFSA é transparente e segue uma abordagem bem estabelecida de NOAEL para diarreia; o memorando do FDA é uma crítica defensável da cadeia observacional de Witkowski; a diretriz da WHO é uma recomendação de saúde pública condicional, não uma reavaliação toxicológica[1, 2, 4].

5. Discussão

A literatura de 2020–2026 apoia cinco conclusões consolidadas e deixa uma questão central por resolver.

• (i) Uma dose oral de 30 g — rotineiramente fornecida por porções individuais de bebidas cetogênicas e "sugar-free" — eleva o eritritol plasmático em >1000 vezes acima do valor basal e produz ativação plaquetária aguda e dependente da dose, além de uma liberação aumentada de grânulos densos e α em voluntários saudáveis[6].
• (ii) A síntese endógena por meio da via das pentoses-fosfato significa que o eritritol circulante em jejum reflete, em parte, o estado metabólico e oxidativo, e não a ingestão, sendo isso, por si só, suficiente para gerar uma associação MACE–eritritol em coortes com risco cardiometabólico elevado, independentemente de qualquer efeito do eritritol dietético[20, 21, 37].
• (iii) A nova ADI da EFSA de 0.5 g/kg bw/day é superada por cenários realistas de alta ingestão em crianças e adolescentes, de modo que a tolerância gastrointestinal não é meramente uma questão de "poucos consumidores têm diarreia", mas sim um limite regulatório formal[1].
• (iv) O eritritol é glicêmica e insulinemicamente inerte ao longo de semanas a meses em adultos com obesidade, mas nenhum benefício reprodutível de perda de peso foi demonstrado em ensaios de duração adequada, e a WHO agora recomenda contra o uso de adoçantes sem açúcar para o controle de peso em nível populacional[4, 12].
• (v) O jateamento profissional (não dietético) de eritritol é uma modalidade clínica segura e eficaz para a remoção de biofilme de implantes de titânio[19].

A questão central por resolver é se os sinais pró-trombóticos e endoteliais agudos produzidos por doses de 30 g se traduzem em MACE incidente em nível populacional quando a ingestão dietética é medida adequadamente. Todos os conjuntos de dados de coorte atuais carecem de dados sobre o eritritol dietético[2]; a literatura de MR discorda[9–11]; e não existe nenhum ensaio clínico randomizado de longo prazo sobre desfechos cardiovasculares.

Implicações para o público clínico cetogênico e relevante para a flebologia. Duas interpretações operacionais decorrem do corpus atual. Primeiro, em uma exposição baixa e incidental — frutas, alimentos fermentados ocasionais, um pequeno produto "sugar-free" por semana — as evidências não fornecem base para preocupação dentro da ADI da EFSA. Segundo, em uma exposição típica do padrão cetogênico — múltiplas porções diárias de bebidas adoçadas com eritritol, sorvetes e misturas para panificação totalizando 30–100 g/day — o consumidor mantém o eritritol plasmático cronicamente elevado acima dos limiares de ativação plaquetária in vitro, e nenhum ensaio clínico demonstrou que isso seja seguro ao longo de anos. Para pacientes com risco aterotrombótico preexistente, tromboembolismo venoso prévio, doença cerebrovascular ou condições de estresse oxidativo sistêmico (CKD avançada, T2D não controlada), a leitura de precaução é que o eritritol nessas doses deve ser provisoriamente evitado, aguardando-se dados de desfechos randomizados de longo prazo. Isso se alinha com a diretriz de 2023 da WHO, a ADI mais rigorosa da EFSA e o próprio memorando da FDA que apela por estudos humanos controlados para distinguir biomarcador de fator causal[1, 2, 4].

6. Limitações desta síntese

Esta é uma síntese qualitativa rápida, realizada por um único revisor, sem registro prospectivo no PROSPERO e sem triagem independente em duplicata. A cobertura de idiomas foi predominantemente o inglês (uma fonte russa traduzida[32]). Não foi realizada uma metanálise quantitativa porque a heterogeneidade dos desfechos entre os estudos de intervenção impossibilitou o agrupamento dos dados. A literatura cinzenta foi amostrada de forma seletiva (EFSA, FDA, WHO) e as submissões da indústria para notificações GRAS não foram recuperadas individualmente. O viés de publicação na literatura mecanicista é plausível: resultados nulos sobre a reatividade plaquetária, função endotelial ou inflamação intestinal podem estar sub-representados. Finalmente, a revisão não aborda detalhadamente os desfechos pediátricos além da avaliação de exposição da EFSA[1]; a população pediátrica em dieta cetogênica (epilepsia, síndrome de deficiência do transportador de glicose) justifica uma revisão dedicada.

7. Conclusões

Entre 2020 e 2026, a base de evidências sobre o eritritol mudou de um consenso de segurança irrestrita para uma posição mais diferenciada: evidências inequívocas de tolerância gastrointestinal a baixas doses e inércia glicêmica[1, 12], efeitos farmacológicos agudos sobre a reatividade plaquetária e a função endotelial cerebral em doses que consumidores de dietas cetogênicas ingerem rotineiramente[6, 16], associações observacionais robustas com eventos cardiovasculares que são, pelo menos em parte, confundidas pela síntese endógena mediada pela PPP[3, 7, 20], evidências contraditórias de randomização mendeliana[9, 10] e uma ADI numérica recentemente estabelecida pela EFSA de 0.5 g/kg bw/day[1]. Nenhum ensaio clínico randomizado de desfecho de longo prazo foi relatado. A posição clínica defensável é que o eritritol é seguro em exposições dietéticas baixas e incidentais e como modalidade odontológica profissional[19], incerto em ingestões diárias habitualmente elevadas, típicas de padrões de consumo de produtos cetogênicos, e especificamente sinalizado para estudos adicionais em indivíduos com risco aterotrombótico, cerebrovascular ou tromboembólico venoso preexistente.