에리스리톨과 인체 건강, 2020–2026: PRISMA 스타일의 체계적 증거 합성

작성 대상: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — 의학 박사 과정(정맥학). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), 폴란드 그단스크.

보고 기준: 본 내러티브 합성은 PRISMA 2020 성명(식별, 스크리닝, 적격성, 포함)의 구조적 관례를 따르나, 결과의 이질성과 소수의 중재 임상시험으로 인해 통합 효과 추정이 불가능하므로, 메타분석이 아닌 질적 증거 합성으로 제시됩니다.

구조화된 초록

배경.

Erythritol은 케토제닉, 저탄수화물 및 당뇨병 환자용 제품 카테고리의 성장과 함께 글로벌 식이 소비가 확대된 식품 첨가물(E 968)로 승인된 4탄소 폴리올입니다[1, 2]. 혈중 erythritol과 주요 심혈관 사건(MACE)[3]을 연관시킨 2023년 대사체학 연구와 수치적 일일섭취허용량(ADI)을 0.5 g/kg bw/day로 설정한 2023년 EFSA 재평가[1]로 인해 인체 안전성에 대한 의문이 다시 제기되었습니다.

목적.

2020년에서 2026년 사이에 발표된 인체 내 erythritol의 생리적 영향에 관한 피어리뷰 임상적, 기전적 및 규제적 근거를 체계적으로 통합하고, 노출-반응 관계의 정량적 추출 및 명확한 삐뚤림 위험(risk of bias) 평가를 수행하고자 합니다.

방법.

Elicit의 학술 인덱스 전반에 걸친 PRISMA 방식의 검색 및 표적 웹/규제 기관(EFSA, FDA, WHO/JECFA) 검색을 통해 224개의 문헌이 식별되었고, 스크리닝을 거쳐 42개가 포함되었습니다. 연구 특성은 표로 정리되었으며, 근거의 확실성은 서술적으로 평가되었습니다(GRADE 기준 활용). 규제적 기준은 2023년 EFSA 재평가[1], FDA의 Witkowski et al.[2]에 대한 2023년 내부 검토, 그리고 WHO의 2023년 비당류 감미료 가이드라인 및 관련 체계적 문헌고찰[4, 5]입니다.

주요 결과.

• 단회 30 g 경구 투여는 건강한 자원자에서 혈장 erythritol을 1000배 이상 증가시키고 혈소판 응집 및 조밀/α-과립 방출을 급격히 촉진합니다[6].
• 관찰 코호트(Witkowski 2023 발견 코호트 + 2개 검증 코호트, ARIC, Nurses' Health Study)는 혈중 erythritol 농도와 MACE 발생, 관상동맥 질환, 허혈성 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원 및 전체 사망률 간의 일관된 연관성을 보여줍니다[3, 7, 8].
• 멘델 무작위배정(MR) 결과는 일관되지 않습니다. 유럽계 혈통 대상 MR에서는 인과적 연관성이 나타나지 않았고 심지어 미미한 BMI 감소 효과가 관찰된 반면[9], 두 건의 FinnGen 기반 MR은 CHD 및 허혈성 뇌졸중에 대한 인과적 영향을 지지합니다[10, 11].
• EFSA는 erythritol의 안전성 지위를 "ADI 미지정"에서 0.5 g/kg bw/day로 낮추었으며, 완하제 경고 표시 면제를 거부했습니다. 어린이 및 청소년의 현실적인 고섭취 시나리오에서는 이 ADI를 초과하는 것으로 나타났습니다[1].
• erythritol은 비만 성인을 대상으로 한 5–7주간의 연구에서 혈당에 영향을 미치지 않으며 인슐린에 대해 약리학적으로 활성을 나타내지 않았으나[12, 13], GLP-1, PYY 및 CCK의 급격한 방출을 유도하고 이후의 ad libitum 에너지 섭취량을 감소시킵니다[14, 15].
• 뇌 미세혈관 내피세포 in vitro 시험에서, 6 mM의 erythritol(약 30 g 투여량에 해당)은 활성산소종(ROS)을 약 2배로 증가시키고 인산화된 eNOS 및 산화질소(nitric oxide) 생성을 감소시킵니다[16].
• 면역 세포에서 erythritol은 THP-1 대식세포를 ROS 및 네크롭토시스(necroptosis)가 증가된 전염증성 M1 표현형으로 분화시키며[17], DSS 대장염 모델에서 장내 염증을 악화시키고 불안 유사 행동을 유발합니다[18].
• 전문적인 erythritol 에어 폴리싱은 티타늄 임플란트 표면의 바이오필름을 제거하는 안전하고 효과적인 확립된 방법입니다[19].

해석.

2020–2026년의 연구 문헌들은 두 가지 층위의 해석을 가능하게 합니다. (a) 과일이나 가끔 섭취하는 무설탕 제품을 통한 낮고 부수적인 식이 노출은 새로운 EFSA ADI 범위 내에서 안전합니다[1]. (b) 장기간의 무작위 대조군 임상시험이 없는 상태에서, 케토제닉 식단을 따르는 소비자군에서 전형적으로 나타나는 지속적인 고용량 노출(1회 섭취당 ≥ 30 g, 하루 수회 섭취)은 혈소판 반응성과 뇌 내피세포에 급성 약리학적 영향을 미치며, 그 장기적 임상적 유의성은 아직 알려지지 않았습니다[6, 16]. 관찰된 역학적 신호는 적어도 부분적으로, 어쩌면 전체적으로 심장대사 질환 환자에게서 오탄당 인산 경로(PPP)를 통해 포도당으로부터 발생하는 erythritol의 내인성 합성에 기인한 것일 수 있으나[20, 21], 이를 이유로 급성 개입 연구에서 나타난 혈소판 데이터[6]를 배제할 수는 없습니다.

등록

본 문헌고찰은 맞춤형 연구 요청에 따라 수행되었으며, 사전에 등록된 프로토콜은 없습니다.

1. 서론

Erythritol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968)은 sucrose 감미도의 ≈ 60–70%를 가지며 칼로리 기여도가 무시할 만한 수준인 4탄소 당알코올입니다. 이는 Moniliella pollinis BC 또는 Moniliella megachiliensis KW3-6를 사용하여 glucose 또는 sucrose를 발효시킨 후 정제 및 건조 과정을 거쳐 상업적으로 생산되며, 버섯, 발효 식품(와인, 맥주, 치즈, 간장) 및 포도, 복숭아, 수박과 같은 과일에 천연적으로 존재합니다[1, 2]. Erythritol은 인간의 체내에서도 pentose-phosphate pathway를 통해 glucose로부터 내인성으로 생성되며, 마우스 모델에서는 간 및 신장 조직이 가장 높은 기저 농도를 나타냅니다[2, 22].

역사적으로 erythritol은 신속하고 용량 의존적인 소장 흡수(섭취 용량의 60–90%) 및 대부분 변하지 않은 상태로 소변을 통해 배출되는 특성 덕분에 대장의 삼투압 및 발효 영향을 최소화하여, 내약성이 가장 우수한 폴리올 중 하나로 간주되어 왔습니다[2, 20]. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA)는 1999년에 erythritol을 평가하여 ADI를 "not specified"로 설정하였으며, US FDA는 어떠한 GRAS 통지에도 이의를 제기하지 않았습니다. EFSA의 2015년 의견서에서는 위장관 내약성을 근거로 무알코올 음료에 최대 1.6%까지 사용을 확대하도록 허용했습니다[2].

2023년에 발생한 세 가지 변화는 이러한 합의를 뒤흔들었습니다. 첫째, Witkowski 등은 Nature Medicine을 통해 순환 erythritol 농도가 세 개의 독립적인 심장 질환 코호트에서 3년 MACE 위험과 독립적으로 연관되어 있으며, 생리적 농도의 erythritol이 in vitro, ex vivo 및 in vivo에서 혈소판 활성화 및 동맥 혈전증을 촉진한다고 보고했습니다[3]. 둘째, EFSA는 erythritol (E 968)을 재평가하여 일일 0.5 g/kg body weight의 수치적 ADI를 설정하고, 해당 첨가제에 대한 완하제 의무 경고 표시 면제를 거부했으며, 고백분위수 식이 노출 추정치가 소아 및 청소년층에서 이미 ADI를 초과한다는 결론을 내렸습니다[1]. 셋째, WHO는 성인 또는 소아의 체중 조절을 위해 비당류 감미료를 사용하지 않도록 권고하는 가이드라인을 발표했습니다[4].

Erythritol에 만성적으로 가장 많이 노출되는 인구 집단은 키토제닉 / 저탄수화물 / 당뇨병 소비자 코호트이며, 이들이 "무설탕" 음료, 키토 아이스크림 및 베이킹용 혼합 제제를 1회 섭취할 때 30–75 g of erythritol이 체내로 유입될 수 있습니다. 급성 약동학 데이터에 따르면 이 용량은 혈장 내 erythritol 농도를 기저치 대비 >1000-fold 이상 증가시키고 이틀 이상 상승된 상태를 유지시킵니다[3, 6]. 본 종설은 혈소판 반응성, 내피 세포 기능 및 정맥혈전색전증 결과가 중요한 핵심 지표인 정맥학 인접 분야 임상의들에게 필요한 해상도로, 인간에 대한 이러한 노출의 생리적 결과에 대해 밝혀진 내용과 미지의 영역을 종합적으로 고찰하고자 합니다.

2. 연구 방법

2.1 프로토콜 및 보고 기준

본 종합 분석은 맞춤형 증거 종합 브리프에 맞춰 조정되었으며, 식별, 스크리닝, 선정 기준 및 포함에 관한 PRISMA 2020 지침에 따라 설계 및 보고되었습니다. 본 연구는 질적 종합 분석으로, 중재 결과의 이질성으로 인해 데이터 병합이 불가능하여 양적 메타분석은 수행되지 않았습니다. 본 문헌고찰은 공식적인 체계적 문헌고찰이 아닌 특정 목적의 증거 브리핑으로 의뢰되었기 때문에 PROSPERO에 사전 프로토콜을 등록하지 않았습니다.

2.2 선정 기준 (PICOS)

• 연구 대상 (Population): 연령이나 대사 상태에 관계없는 인간; 포유류 대상 in vitro / in vivo 연구는 인간의 식이 노출 수준에서 작용하는 메커니즘을 직접적으로 규명한 경우에만 포함되었습니다.
• 중재/노출 (Intervention/Exposure): 인간의 식품 사용량과 관련 있는 용량에서의 erythritol(식이 섭취 또는 측정된 혈중 농도).
• 대조군 (Comparator): sucrose, glucose, 기타 polyols (xylitol, mannitol, sorbitol, allulose), 무영양 감미료, 물 또는 플라세보(placebo).
• 평가지표 (Outcomes): 심혈관 사건, 혈전증 및 혈소판 생물학, 내피 및 뇌혈관 기능, 혈당 및 인크레틴 반응, 체중/비만도, 위장관 내약성 및 완하 작용 역치, 장내 마이크로바이옴, 구강 건강/치아 바이오필름 및 이상반응; 2차 평가지표에는 ADME 파라미터 및 내인성 합성 바이오마커가 포함되었습니다.
• 연구 설계 (Study designs): RCTs, 전향적 및 코호트 내 환자-대조군 코호트, 멘델 무작위 배정법, 체계적 문헌고찰 및 메타분석, 생리적 노출을 모델링한 메커니즘적 in vitro/in vivo 연구, 그리고 규제 기관의 의견서(EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• 대상 기간 (Time): 2020~2026년의 1차 연구; 맥락 설명을 위해 그 이전의 핵심적인 1차 연구 및 규제 선례가 인용되었습니다.
• 언어 (Language): 영어(완전성을 기하기 위해 번역본으로 포함된 1편의 러시아어 연구 포함).

2.3 정보원 및 검색 전략

2026년 7월, Elicit 학술 색인(PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv 및 회색 학술 자료를 통합) 전반에 걸쳐 검색이 실행되었으며, 이와 병행하여 EFSA[1], FDA[2], WHO 문서[4]에 대한 표적 웹 검색이 진행되었습니다. 8개의 논문 쿼리가 다음을 다루는 3개의 웹 쿼리와 결합되었습니다: (i) erythritol 심혈관/혈전 위험; (ii) 인체 내 erythritol 대사, 약동학 및 안전성; (iii) erythritol GI 내약성 및 용량-반응; (iv) 임상 시험에서의 erythritol 혈당 및 인슐린 반응; (v) erythritol, 혈소판 반응성 및 MACE 결과; (vi) 치아 우식 및 구강 건강에 미치는 erythritol의 영향; (vii) 장내 마이크로바이옴에 미치는 erythritol의 영향; (viii) 오탄당 인산 경로(pentose-phosphate pathway)를 통한 내인성 erythritol 합성 및 비만도; 여기에 FDA GRAS 검토, EFSA 재평가 및 WHO 비당류 감미료 지침이 추가되었습니다. 검색 필터는 2020년 이후의 출판물에 중점을 두었습니다.

2.4 연구 선정 및 데이터 추출

총 224개의 기록이 식별되었습니다. 중복 제거(일반적으로 동일한 출판물을 색인하는 2~3개의 상위 데이터베이스 간 중복) 과정을 거친 후 168개의 기록에 대해 제목, 저자 및 초록을 바탕으로 스크리닝을 수행했습니다. 위의 PICOS 기준에 따라 적격성 평가를 진행하기 위해 74개의 기록을 선별하였고, 이 중 42개가 최종 질적 종합에 포함되었습니다(Figure 1). 포함된 연구당 추출된 데이터는 다음과 같습니다: 연구 설계, 대상 집단 및 샘플 크기, 노출 용량 및 기간, 대조군, 주요 평가지표, 보고된 경우 95% CIs가 포함된 효과 추정치, 그리고 연구 수준의 제한점. 동일한 연구진이 동일한 임상시험을 여러 논문으로 보고한 경우—예: Witkowski 2023 발견/검증 코호트 및 PK 파일럿[3]과 2024 중재 혈소판 응집 재현 연구[6]—결과를 한 번만 도표화하고 상호 참조했습니다.

2.5 삐뚤림 위험

삐뚤림 위험은 연구 수준에서 서술식으로 평가되었습니다: RCT 방식의 급성 임상시험은 임상시험 규모, 눈가림 및 사전 등록 상태를 기준으로 평가되었고; 관찰 연구는 알려진 교란 요인(특히 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 신기능, 그리고 식이 섭취가 관심 대상 노출인 경우 측정된 erythritol 섭취량)에 대한 보정 여부에 따라 평가되었으며; MR 연구는 도구 변수 강도 및 다면발현성(pleiotropy) 테스트를 기준으로, 메커니즘 연구는 달성된 노출 농도의 생리적 연관성을 기준으로 평가되었습니다. Witkowski 코호트를 비평하기 위한 참조 프레임워크로서 2023년 6월 FDA의 Witkowski 등에 대한 내부 검토 자료가 사용되었습니다[2].

2.6 종합 방법

결과는 생리적 계통(ADME, 심혈관, 혈당/인크레틴, 장내 마이크로바이옴, 구강, 기타)별로 그룹화되었습니다. 각 섹션 내에서는 인체 임상시험 데이터가 먼저 제시되고, 그 뒤를 이어 관찰/MR 증거, 그리고 메커니즘적 뒷받침 증거가 제시됩니다. 근거의 확실성은 일관성, 정밀성 및 직접성을 바탕으로 강함(strong) / 중간(moderate) / 제한적임(limited) / 상충됨(conflicting)으로 질적 특성화되었습니다.

3. 결과

그림 1. 연구의 PRISMA 흐름도

그림 1. 에리스리톨 및 인체 건강에 관한 체계적 증거 합성(2020~2026년)을 위한 식별, 스크리닝, 적격성 및 최종 포함 단계. 수치는 중복 제거 및 주제 스크리닝을 거친 후 학술 및 웹/규제 기관 검색 경로를 병합하여 검색된 문헌 건수를 반영합니다. 본 합성은 인체 개입 시험, 전향적 코호트/MR 연구, 인체 노출을 직접 모델링한 기전적 in vitro/in vivo 연구, 그리고 규제 기관(EFSA, FDA, WHO)의 의견을 우선시합니다.

3.1 포함된 증거의 개요

포함된 42건의 문헌 중 21건은 인체 시험 또는 관찰 연구(개입 연구 14건, 코호트/중첩 환자-대조군/MR 연구 7건)이며, 11건은 기전적 in vitro / in vivo 연구, 6건은 서술적 또는 체계적 문헌고찰(Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024)이고, 4건은 규제 문서 또는 평가서(EFSA 2023, FDA 2023 memo, WHO 2023 guideline + WHO 체계적 문헌고찰)입니다[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

표 1. 주요 인체 개입 및 관찰 연구 (2020~2026년)

Table 2. Key mechanistic studies (in vitro / in vivo) directly informing human exposure

3.2 흡수, 분포, 대사 및 배설

2020–2026년 연구 전반에 걸친 ADME 양상은 2020년 이전의 학술적 근거와 일치하며 안정적인 상태를 유지하고 있습니다. 섭취량의 약 60–90%가 소장에서 빠르게 흡수되며, 혈장 농도는 섭취 후 60–90분에 최고조에 달합니다. 소실 반감기를 신뢰성 있게 추정하기에는 데이터가 충분하지 않습니다[20]. 흡수는 용량 의존적이며 포화 가능한 특성을 보이고, 측정 가능한 수준의 미량의 erythritol이 용량 의존적 방식으로 erythronate로 전환됩니다. 반면 xylitol은 이러한 특성을 모두 공유하지 않으며, 흡수율이 미미하고 erythronate를 생성하지 않습니다[30]. EFSA의 2023년 재평가에서도 동일한 프로파일이 확인되었습니다. 즉, erythritol은 쉽게 흡수되고 일부는 erythronate로 대사되며, 그 외에는 대사되지 않은 형태로 소변을 통해 배설됩니다[1]. 섭취량의 약 80–90%가 24–48시간 이내에 소변으로 배출되며, 흡수되지 않은 분획은 전형적인 인체 대상 연구에서 대장 내 발효를 유의미하게 거치지 않는 것으로 나타났습니다[2].

전형적인 케토제닉 1회 섭취량의 약동학적 거동은 임상 개입 문헌의 중추적인 정량적 관찰 항목입니다. Witkowski의 PK 파일럿 연구(n=8) 및 2024년 재현 연구(군당 n=10)에 따르면, 30 g 단회 경구 투여 시 혈장 내 erythritol 수치가 기저치인 약 3.75 μmol/L에서 약 6480 μmol/L(범위 5930–7300)로 1000배 이상 급격히 상승하며, 이후 이틀 이상 기저치보다 높은 상태를 유지하는 것으로 나타났습니다[3, 6]. 관찰된 혈장 농도는 Witkowski의 기존 in vitro 실험에서 혈소판 활성화 표현형이 유도되었던 범위인 4.5–45 μmol/L를 크게 초과합니다[2]. 이는 매우 중요한 의미를 갖는데, 케토 음료 한 캔의 섭취만으로도 in vitro 혈소판 활성화 임계값을 초과하는 순환 erythritol 농도가 약 48시간 동안 지속된다는 것을 뜻하기 때문입니다. 결과적으로 이러한 음료를 매일 한 캔씩 섭취하는 소비자는 일시적인 농도 상승이 아니라 만성적으로 높아진 혈장 풀을 유지하게 됩니다.

내인성 합성

Hootman 등(2017)은 erythritol이 오탄당 인산 경로(pentose-phosphate pathway)를 통해 포도당으로부터 내인성으로 합성되며, 향후 복부 비만이 발생한 대학 신입생들에서 기저 순환 erythritol 수치가 15배 더 높았고, HbA1c가 상승한 이들에서는 21배 더 높았음을 밝혔습니다[21]. Ortiz 연구진은 A549 인간 폐세포 실험을 통해 내인성 합성에 transketolase(TKT, 비산화적 PPP) 및 sorbitol dehydrogenase(SORD)가 필요하고, G6PD(산화적 PPP)는 필수적이지 않으며, 화학적 산화 스트레스와 지속적인 NRF2 활성화 모두가 erythritol 생성을 상향 조절함을 보여주었습니다[37]. Maastricht Study는 이러한 바이오마커 해석을 간 지질로 확장하였습니다. 24시간 소변 내 erythritol 수치는 더 높은 간내 지질 함량과 연관이 있었으나, 유전적으로 예측된 erythritol 수치는 연관성이 없었습니다. 이는 erythritol 자체가 아니라 PPP 자체가 이러한 연관성을 유발한다는 점을 시사합니다[41]. Flad 등(2025)은 단면 분석에서 공복 혈장 erythritol의 가장 지배적인 예측 인자는 (BMI, 포도당, 인슐린이 아닌) 연령이며, 비만대사수술로 인한 체중 감소가 BMI 변화에 비례하여 공복 erythritol 수치를 감소시킨다고 보고했습니다[42].

이러한 실질적인 시사점은 본 종합 분석의 나머지 부분에도 적용됩니다. 즉, 공복 순환 erythritol은 식이 섭취, (고혈당 및 산화 스트레스에 의해 상향 조절되는) 내인성 PPP 유도 합성, 그리고 신장 배설 효율을 모두 반영하는 복합 바이오마커입니다. 식이 섭취 데이터와 신기능 보정이 결여된, 심혈관 질환 결과와의 어떠한 관찰적 연관성도 감미료 자체에 그 위험을 명확히 귀속시킬 수는 없습니다[2].

3.3 심혈관 결과

이 섹션은 2020–2026년 문헌이 가장 정량적인 시그널과 가장 논란이 분분한 인과적 해석을 제시하는 부분입니다.

3.3.1 관찰 역학

Witkowski et al.의 발견 코호트 연구에서는 심혈관 위험 평가를 받는 1,157명의 환자 중 혈중 erythritol 수치가 3년 MACE 위험과 유의한 연관성이 있음을 확인했습니다. 두 개의 표적 검증 코호트(미국 n=2,149 및 유럽 n=833) 분석 결과, 연령, 성별, 당뇨병, 고혈압, 콜레스테롤, 중성지방 및 흡연 요인을 보정한 후 Q4 대 Q1의 보정 위험비(adjusted hazard ratio)는 각각 1.80 (95% CI 1.18–2.77) 및 2.21 (1.20–4.07)로 나타났습니다[3]. Nurses' Health Study의 네스티드 환자-대조군 연구(nested case–control)(신규 CHD 환자 762명, 대조군 762명)에서는 식단의 질, 라이프스타일, 비만도를 보정한 후 기저 혈장 erythritol 수치의 최상위 사분위수 대 최하위 사분위수 기준 CHD 상대 위험도(RR)가 1.55 (1.13–2.14)였습니다. 분석 모델에 당뇨병을 추가하자 RR은 1.21 (0.86–1.70)로 약화된 반면, mannitol/sorbitol의 RR은 1.42 (1.05–1.91)로 당뇨병과 무관하게 유의미한 수준을 유지했습니다[8]. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) 연구 — 5차 방문 시점에서 기저 CVD가 없는 고령자 4,006명을 대상으로 중앙값 8.4년 동안 추적 관찰한 전향적 코호트 — 에 따르면, erythritol과 그 하위 대사산물인 erythronate 모두 HF 입원, HFpEF, CV 사망 및 총 사망률과 유의미한 연관성이 있었습니다. erythronate는 추가적으로 CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), 뇌졸중 (1.40, 1.08–1.83) 및 HFrEF (1.38, 1.09–1.74)와 연관성을 보였으며, 당뇨병 여부는 이러한 연관성에 영향을 미치지 않았습니다[7]. POUNDS Lost 2차 분석에서는 기저 혈장 erythritol 수치와 고인슐린혈증 및 HOMA-IR 간의 연관성을 확인했으며, 식단 조절을 통해 6개월 및 2년 시점에 혈장 erythritol 수치가 감소한 것이 공복 인슐린 및 HOMA-IR의 동반 감소뿐만 아니라 10년 ASCVD 위험 점수 및 apoCIII를 함유한 동맥경화성 지질 아분획(subfraction)의 개선과도 관련이 있음을 밝혔습니다[28, 29].

이 결과의 해석에는 두 가지 체계적인 제한점이 따릅니다. 첫째, Witkowski 미국 코호트의 샘플은 erythritol이 식품 및 음료에 널리 첨가되기 전인 2001–2007년에 수집되었기 때문에, 측정된 erythritol의 대부분은 섭취가 아닌 내인성 합성(endogenous synthesis)에 의한 것입니다[2]. 둘째, 이들 코호트 중 어느 곳도 식이 erythritol 섭취량을 측정하지 않았습니다. Nurses' Health Study에서 당뇨병 요인을 보정했을 때 erythritol의 CHD 시그널은 약화되었으나(mannitol/sorbitol의 경우는 약화되지 않음), 이는 erythritol이 부분적으로 혈당 장애(dysglycaemia)의 마커로 작용함을 시사하는 결과와 일치합니다[8]. 또한 FDA 각서(memorandum)에서는 주요 배설 경로인 신장 기능이 Witkowski 코호트에서 보정되지 않았음을 지적했으며, 소규모 표본 수(small n)로 인해 통계적으로 유의미한 차이는 없었으나 eGFR<60 하위 집단에서 MACE에 대한 점추정치가 수치상으로 상승했음을 언급했습니다[2].

3.3.2 멘델 무작위 분석

세 건의 MR 연구 결과는 상반됩니다. Khafagy et al. (2023)은 erythritol이 측정된 세 개의 코호트 전반에 걸쳐 유럽계 혈통의 도구 변수(instruments)를 사용하여 분석한 결과, erythritol 증가가 CAD 위험을 높인다는 지지적인 증거를 발견하지 못했으며 (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23), 오히려 하나의 도구 변수에서 약한 BMI 감소 효과의 증거를 보고했습니다 (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵)[9]. 반면 Sun et al. (2025)은 60개의 SNPs와 FinnGen 결과를 활용하여 유전적으로 예측된 erythritol 수치가 관상동맥성 심장질환(CHD) (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) 및 허혈성 뇌졸중 (OR 1.157, 1.135–1.179)과 유의미한 연관성이 있음을 밝혔으며, 이는 민감도 분석 전반에 걸쳐 일관되게 나타났습니다. DVT의 경우 연관성 가능성이 시사되었으며 (OR 1.117), VTE 및 PE는 일관되지 않은 방향성과 수평적 다면발현성(horizontal-pleiotropy) 시그널을 보였습니다[10]. Fan et al. (2025) 역시 CHD, MI 및 뇌졸중에 대해 유사한 양의 IVW 연관성을 보고하였으며, HF 및 당뇨병에 대해서는 유의한 효과가 없음을 보고했습니다[11].

이러한 불일치에 대한 가장 간명한 해석은 erythritol에 대한 MR 도구 변수가 식이 노출보다는 혈장 erythritol의 내인성 및 PPP 관련 성분을 포착한다는 것입니다[21, 37]. 세 건의 MR 분석 중 두 건은 혈통이 일치하는 유럽인 도구 변수 세트에서 FinnGen 결과를 사용하여 일치하는 양의 결과를 도출했으나[10, 11], Khafagy 분석은 다른 코호트 조합에서 도구 변수를 추출하여 인과적인 동맥경화 유발 메커니즘과 일치하지 않는 표현형(낮은 BMI)을 지적했습니다[9]. 따라서 MR 증거는 기저의 PPP 조절 장애와 기전적으로 완전히 분리되지 않은, 혈관 질환과의 유전적-대사적 연관성을 지지하는 것으로 해석되어야 합니다.

3.3.3 혈소판 반응성에 대한 인체 개입 데이터

2020–2026년 문헌에서 가장 강력한 단일 신규 데이터는 Witkowski et al.의 2024년 전향적 개입 임상시험(NCT04731363)입니다. 10명의 건강한 자원자가 각각 30 g의 erythritol 또는 30 g의 glucose를 섭취했습니다. erythritol은 혈장 농도를 6480 (5930–7300) μmol/L까지 상승시킨 반면, glucose 투여군은 3.75 (3.35–3.87) μmol/L에 그쳤으며 (p < 0.0001), 테스트된 모든 작용제(agonist) 및 용량에 걸쳐 급격한 자극 의존적 혈소판 응집 증가를 유도했습니다. 또한 erythritol은 조밀 과립(dense-granule) 마커인 serotonin의 자극 의존적 방출을 촉진했으며 (TRAP6 작용제의 경우 p < 0.0001, ADP의 경우 p = 0.004), 알파 과립(α-granule) 마커인 CXCL4의 방출도 강화했습니다 (TRAP6의 경우 p < 0.0001, ADP의 경우 p = 0.06). glucose 투여군에서는 serotonin이나 CXCL4 수치에 유의미한 변화가 관찰되지 않았습니다[6]. 저자들은 "Generally Recognized as Safe 지정 식품 첨가물로서 erythritol을 재평가해야 하는지에 대한 논의가 필요하다"고 결론지었습니다[6]. 이를 보완하는 마우스 기전 연구인 FeCl₃ 유도 경동맥 손상 모델에서는, 비록 관찰 코호트에서 나타난 것보다 높은 순환 농도(~290 μM)이기는 하지만, 25 mg/kg 용량의 erythritol 투여가 혈전 형성 시간을 유의미하게 단축시키는 것으로 나타났습니다[2]. 동시기에 이루어진 FDA의 검토에서는 혈소판 반응성에 관한 소견을 방법론적으로 타당하다고 인정했으나, 혈소판 활성화 및 응고는 다인성 과정이며 이러한 설계 연구에서 관련된 모든 조절 변수를 통제할 수는 없다는 점을 지적했습니다[2].

정맥학(phlebology) 관점의 독자에게 이 데이터 세트에서 가장 중요한 두 가지 특징은 다음과 같습니다. (i) 이 효과가 키토제닉(ketogenic) 식단을 따르는 소비자들이 일상적으로 섭취하는 용량에서 나타난다는 점[6], 그리고 (ii) 생화학적 특성(조밀 과립 serotonin 방출 + 알파 과립 CXCL4 방출)이 순수한 정맥 정체 관련 응고가 아니라, Witkowski 코호트 결과에서 지적된 동맥 혈전증(arterial-thrombosis) 패턴과 구체적으로 일치한다는 점입니다[3, 6].

3.3.4 세포 및 분자적 기전

2020년 이후 두 가지 범주의 기전적 발견이 제시되었습니다. 첫째는 내피 및 뇌혈관 효과입니다. Berry et al. (2025)은 인간 뇌 미세혈관 내피세포를 개입 PK 연구에서 30 g의 단회 경구 투여로 생성된 농도인 6 mM의 erythritol에 3시간 동안 노출시켰습니다. 그 결과 활성산소종(reactive oxygen species) 생성이 약 2배 증가하였고 (204 ± 32% 대 105 ± 4%, p값은 보고되지 않았으나 유의미한 수준으로 언급됨), SOD-1 (332 대 215 AU, p = 0.002) 및 catalase (30.9 대 24.4 AU, p = 0.002)의 보상적 상향 조절, Ser1177에서 인산화된 eNOS의 감소 (51.5 대 81.1 AU, p = 0.009), 그리고 순(net) NO 생성량의 감소 (5.7 대 7.4 mol/L)를 관찰했습니다[16]. 이는 말초 혈소판 응집 기전과는 구별되는, 허혈성 뇌졸중 시그널에 대한 후보 기전을 제시합니다. 이와 대조적으로, 일반적인 인간 내피세포를 대상으로 한 기존의 Boesten et al. (2013) 연구에서는 정상적인 7 mM glucose 조건 하에서 erythritol이 거의 비활성 상태였으나, 30 mM의 고혈당 조건 하에서는 내피세포의 사멸을 억제하고 전사체 교란(transcriptomic derangement)을 역전시키는 것으로 나타났습니다[36]. 이 두 가지 발견이 반드시 상충되는 것은 아닙니다. erythritol은 표적 내피의 기저 산화 환경(전신 고혈당 내피 대 정상 혈당 조건 하의 뇌 미세혈관)에 따라 그 작용 방향이 달라지는 호르메시스(hormetic) 반응 프로파일을 나타낼 수 있습니다.

둘째는 대식세포 분극화(macrophage polarisation)입니다. Alamri et al. (2021)은 erythritol이 THP-1 대식세포를 염증성 M1 표현형(CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR 증가)으로 유도하고, M2 마커(mannose receptor CD206)를 감소시키며, ROS, 세포질 Ca²⁺ 과부하, G1 세포 주기 정지 및 네크롭토시스(necroptosis)를 유도함을 밝혔습니다[17]. 이는 혈소판 및 내피 표현형이 합산될 수 있는 전염증성 배경과 일치하나, 농도 및 노출 기간이 인간 PK에 덜 엄격하게 매핑되었습니다.

따라서 이 기전적 메커니즘은 동맥/뇌혈관 시그널에 대해 내부적으로 일관성을 갖추고 있으나 아직 최종 확정된 것은 아닙니다. 즉, 임상 개입을 통해 입증된 혈소판 활성화 효과[6], 타당성 있는 뇌내피 산화 스트레스 기전[16], 전염증성 대식세포 시그널[17] 모두가 단회 30 g 섭취로 달성되는 혈중 농도에서 나타났습니다.

3.4 혈당, 인슐린 및 체중에 미치는 영향

Erythritol은 미변화체로 흡수 및 배설되기 때문에 glucose나 insulin에 유의미한 급성 영향을 미치지 않습니다. 만성적 영향을 조사한 임상시험들에 따르면, 수 주에서 수 개월의 기간 동안 erythritol은 인간의 glucose homeostasis에 해를 끼치지도 않고 명확하게 도움을 주지도 않는 것으로 나타났습니다. Bordier의 5-week 병행 RCT(n=42 비만 성인, 36 g/d erythritol, 24 g/d xylitol, 또는 대조군)에서는 맥파 전달 속도, 복부 지방, 혈중 지질, glucose tolerance, 요산, 간 효소 또는 creatinine에 통계적으로 유의미한 영향이 없었으며, 몇 가지 설사 관련 증상을 제외하고 위장관 내약성은 양호한 것으로 보고되었습니다[12]. Bordier et al. (2021) 역시 46명의 비만 성인을 대상으로 한 연구에서 5–7 weeks 동안 12 g × 3/day의 erythritol 투여가 장내 glucose 흡수에 영향을 미치지 않음을 보여주었습니다[13].

급성 기전적 임상시험들은 식욕과 관련된 장 호르몬 효과를 일관되게 보여줍니다. 경구 erythritol (50 g) 투여는 물과 비교하여 CCK, GLP-1 및 PYY의 유의미한 분비를 촉진하고, 위 배출을 지연시키며, 포만감을 증가시킵니다. 중요한 점은 이러한 현상이 T1R2/T1R3 단맛 수용체와 독립적으로 발생한다는 것입니다[14]. 대조 크로스오버 식사 테스트에서 50 g erythritol은 sucrose, sucralose 또는 물과 비교하여 이후의 ad libitum 에너지 섭취량을 감소시키고 CCK를 상승시켰습니다[15]. 더 소규모로 진행된 파일럿 연구에서는 erythritol로 단맛을 낸 음료가 동일한 당도의 aspartame 음료보다 ghrelin을 더 많이 억제하는 것으로 나타났습니다[33]. Silina et al. (2026)은 class I–II obesity 성인을 대상으로 한 연구에서 75 g erythritol이 glucose나 insulin을 상승시키지 않았으나, 120 minutes 시점에 GLP-1을 상승시켰고(p = 0.0017), sucrose와 함께 투여했을 때 최고 식후 혈당(peak postprandial glucose)을 감소시켰다고 보고했습니다[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021)은 신경영상학적 관찰을 추가하여, erythritol이 CCK 및 PYY의 상승을 유도하고 glucose나 insulin에는 거의 영향을 미치지 않았으며, 시상하부 국소 뇌혈류(hypothalamic regional cerebral blood flow)를 증가시키지 않음에도 불구하고 뇌 네트워크 연결성 패턴의 변화를 유도했다는 점을 밝혔습니다(이와 달리 xylitol은 이를 증가시켰음)[34].

이러한 급성 효과는 실제적이고 재현 가능하지만, 비만 성인을 대상으로 이를 측정한 유일한 장기 임상시험(5 weeks)에서는 실질적인 체중 감소로 이어지지 않았습니다[12]. 설치류 연구 또한 이러한 무효(null) 결과와 일치합니다. 네 차례의 실험에 걸쳐 수컷 C57BL/6J 마우스에게 40 g/kg diet로 만성 erythritol 보충을 실시한 결과, 혈장 내 erythritol 농도는 40-fold 증가했으나 체중, 체성분 또는 glucose tolerance에는 유의미한 영향이 없었습니다[22].

ketogenic 소비층에게 실무적으로 중요한 점은 연구된 기간 동안 erythritol이 인간에게 혈당 변화를 일으키지 않아(glycaemically inert) 당뇨병의 설탕 대체재로서의 사용을 뒷받침한다는 것입니다. 그러나 30 g에서 혈소판 활성화(platelet activation)를 기록한 동일한 개입 임상시험이 급격한 혈장 내 농도 급증(acute plasma spike)을 기록한 시험이기도 하며, ketogenic 소비자가 실제로 섭취하는 용량에서는 이 두 가지 효과가 불가분하게 연결되어 있습니다[6].

3.5 위장관 내약성 및 새로운 EFSA ADI

인체에서 erythritol의 지배적이며 잘 규명된 부작용은 고용량 단회 투여 시 발생하는 삼투성 설사입니다. EFSA의 2023년 재평가에서는 설사에 대한 NOAEL의 하한값을 0.5 g/kg body weight로 확인하고 ADI를 해당 수치인 하루 0.5 g/kg bw, 즉 70 kg 성인 기준 하루 약 35 g으로 설정했습니다[1]. 결정적으로, EFSA의 식이 노출 평가에 따르면 어린이(만성 742 mg/kg bw/day) 및 청소년(만성 1532 mg/kg bw/day, 99th 백분위수에서 1회 섭취당 급성 최대 3531 mg/kg bw)의 95th 및 99th 백분위수에서의 급성 및 만성 섭취량이 이미 이 ADI를 초과하고 있어, 섭취량이 많은 개인은 부작용의 위험에 노출될 수 있다고 결론지었습니다[1]. EFSA는 또한 의무 완하제 경고 라벨의 부착 면제 승인을 거부했습니다[1]. 이는 주요 관할권 중에서 erythritol에 대해 설정된 최초의 정량적 ADI이며, 기존의 “ADI not specified” 상태에서 실질적으로 크게 강화된 조치입니다.

그 기전은 삼투압성입니다. 흡수되지 않은 erythritol이 대장에 도달하여 내강으로 수분을 끌어당기며, 기존의 인체 연구에서는 인체 대장 미생물군이 erythritol을 눈에 띄게 발효시키지 않는 것으로 나타났으나, 현대적인 SIFR® 방법을 사용한 최근의 ex vivo 연구에 따르면 생리학적으로 유의미한 용량에서 완만한 butyrate 생성 발효 패턴을 나타냈습니다[2, 39]. 동물 연구에서는 장내 미생물군(구체적으로 phosphotransferase-system 경로를 이용하는 Enterobacteriaceae / E. coli)이 sorbitol을 분해하고 sorbitol로 유발된 설사를 억제할 수 있음이 밝혀졌는데, 이는 polyol 내약성의 개인 간 편차가 부분적으로 미생물군에 의존적임을 시사합니다. 이 기전은 소장의 흡수 한계를 초과하는 용량의 erythritol에도 일반화될 가능성이 높습니다[43].

3.6 장내 마이크로바이옴 및 장내 영향

에리트리톨은 주로 소장에서 흡수되므로 결장에는 제한된 양만 도달하며, 기존의 인체 임상 연구들은 에리트리톨이 실질적으로 발효되지 않는다고 결론지은 바 있습니다[2]. 2020–2026년의 문헌은 이보다 더 다각적인 관점을 제시합니다. 건강한 성인 및 2형 당뇨병 성인의 인체 분변 미생물군을 이용한 Ex vivo SIFR® 실험에 따르면, 에리트리톨은 24~48시간 사이에 부티레이트(butyrate) 생성을 유의하게 증가시켰고 Eubacteriaceae 및 Barnesiellaceae를 풍부하게 하여 완만한 프리바이오틱스 유사 신호를 시사했습니다[39]. Seo 등 (2025)은 마우스 연구에서 단기간의 에리트리톨 섭취가 Trpm5 독립적인 방식으로, 미생물군 의존적 아세테이트 신호를 통해 터프트(tuft) 세포 및 술잔(goblet) 세포의 과다형성(hyperplasia)을 유도하고 Lgr5+ 장 줄기세포 활성을 강화함을 보여주었습니다[40]. Kawano 등 (2021)은 에리트리톨이 마우스에서 고지방 식이로 유도된 소장 염증을 완화하고 내당능을 개선했으며, 이는 단쇄지방산 증가 및 ILC2/ILC3 확장과 관련이 있다고 보고했습니다[38]. 이러한 긍정적인 결과와 반대로, Jiang 등 (2023)은 DSS로 유도된 급성 대장염 마우스 모델에서 에리트리톨이 장내 염증을 악화시키고, M1 대식세포 극성화를 촉진하며, 장 투과성을 증가시키고, 불안 유사 행동을 유발함을 보여주었습니다[18]. 이러한 대장염 악화 결과는 활동성 염증성 장질환 환자들에게 주의가 필요함을 시사하지만, 아직 직접적인 인체 대상 대응 연구는 존재하지 않습니다.

저칼로리 및 무칼로리 감미료가 장내 마이크로바이옴에 미치는 영향에 대한 2023년 임상 검토 논문은 폴리올 관련 임상시험(주로 자일리톨)의 수가 적어 프리바이오틱스 유사 효과를 보이기는 하나, 용량, 기간, 표본 크기의 한계로 인해 신뢰성이 제한적이라고 결론지었습니다[44].

3.7 구강 건강 영향

치과의학 문헌은 검토 기간 동안 에리트리톨에 대해 가장 일관되게 우호적인 증거를 제시하는 분야입니다. In vitro 연구에서, 에리트리톨과 자일리톨은 모두 살균 작용 없이 농도 의존적으로 Streptococcus mutans 및 Streptococcus sobrinus의 성장을 억제합니다[45]. 에리트리톨과 자일리톨은 병용 또는 단독으로 임상 mutans-streptococci 분리주를 포함한 일련의 충치 유발 균주 전반에서 성장 및 바이오필름 형성을 억제합니다[46]. 또한 소아 임상 분리주 바이오필름 분석에서 에리트리톨(5%)은 복합 레진 및 글래스 아이오노머 수복재 모두에서 바이오필름 질량과 군락 수를 감소시켰으며, 특히 글래스 아이오노머에서 가장 강력한 억제 효과를 보인 반면, 수크로오스와 자일리톨은 동일한 재료에서 바이오필름 형성을 촉진했습니다[47]. 소아 대상의 임상 치태 pH 연구에 따르면 에리트리톨, 자일리톨 및 모그로사이드(mogroside)는 우식 활성 아동과 우식이 없는 아동 모두에서 치태 pH를 낮추지 않은 반면, 팔라티노스(palatinose)는 수크로오스와 유사한 수준으로 pH를 낮추었습니다[48]. Yokoi 등 (2023)은 음용수를 통한 만성적인 5% 에리트리톨 섭취가 노화된 마우스 및 노화가 유도된 인간 잇몸 섬유아세포에서 잇몸 조직 노화 마커(p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65)를 억제함을 보여주었습니다[49]. 자일리톨 및 에리트리톨 함유 껌 또는 캔디에 대한 임상 미생물학적 시험의 체계적 문헌고찰(Söderling & Pienihäkkinen 2020)에 따르면 선정 기준을 충족하는 에리트리톨 연구는 단 1건에 불과했으며, 이 연구는 mutans-streptococci 수준에 일관된 영향을 미치지 않는 것으로 나타나, 에리트리톨 씹는 제제에 대한 인체 구강 섭취 증거는 자일리톨에 비해 부족한 편입니다[50].

임플란트 치의학에서 전문적인 에리트리톨 에어 폴리싱(air-polishing)은 훨씬 더 확고한 근거를 확보하고 있습니다. Delucchi 등 (2024)은 15건의 비교 연구를 검토하여, 에리트리톨 에어 폴리싱이 임플란트 표면이나 임플란트 주위 조직에 손상을 주지 않으면서 PEEK 팁을 이용한 초음파 스케일링, 글라이신 에어 폴리싱 또는 저온 상압 플라즈마보다 바이오필름 감소에 유의하게 더 효과적이라고 결론지었습니다[19]. 최근 발표되는 검토 논문들은 에리트리톨을 살균제로 작용하지 않으면서 바이오필름 형성 및 산 생성을 교란하는 구강 마이크로바이옴의 생태학적 조절제(ecological modulator)로 정의하고 있습니다[51].

3.8 기타 계통

에리트리톨은 겨드랑이 세균총 및 냄새를 국소적으로 억제하는 물질로서 평가된 바 있으나[52], 인체 대상 데이터 세트가 협소하며 본 검토 논문의 PICOS 범위를 벗어납니다. 식이 보충제로서 5%, 10%, 20% 농도의 에리트리톨과 자일리톨을 비교한 설치류 T2D 모델 연구에 따르면, 두 성분 모두 내당능, β-세포 형태, 이상지질혈증 및 산화 환원 불균형을 개선했으나, 항당뇨 종점(endpoints)에 대해서는 자일리톨이 에리트리톨보다 일관되게 더 큰 효과를 나타냈습니다[53].

4. Risk of bias and certainty of evidence

중재 데이터.

두 건의 Witkowski 임상시험(2023 PK n=8, 2024 혈소판 응집 군당 n=10)은 사전 등록 및 전향적으로 설계되었으며 적절한 눈가림 혈소판 기능 분석법을 사용하였으나 규모가 작습니다[3, 6]. Bordier의 5주 RCT(n=42)는 사전 등록되었고 적절히 눈가림 처리되었으나, 혈소판 표현형보다는 혈관 평가지표에 맞춰 통계적 검정력이 설정되었습니다[12]. 확실성은 30 g에서의 급성 PK 및 혈소판 활성화 효과에 대해 중간 수준이며, 비만 성인을 대상으로 5주간 24–36 g/day 투여 시 혈당 및 혈관 기능 영향 없음(null effects)에 대해 중간 수준이고, 체중 감량 주장에 대해서는 제한적입니다.

관찰 데이터.

Witkowski 코호트, Nurses' Health Study 및 ARIC 연구는 규모가 크고 심사가 잘 이루어졌으며, 검증된 LC-MS/MS erythritol 정량법을 사용하고 있습니다. 그러나 공통적인 체계적 한계는 식이를 통한 erythritol 섭취 측정치가 부재하다는 점이며, Witkowski 코호트의 경우 신장 기능에 대한 보정이 결여되어 있다는 점입니다[2]. 혈중 erythritol과 유해한 CV 결과 간의 연관성에 대한 확실성은 높으나, 식이를 통한 erythritol 섭취가 이러한 연관성을 유발한다는 확실성은 제한적입니다.

멘델 무작위 배정.

3건의 MR 연구 중 2건은 CHD 및 허혈성 뇌졸중과의 인과적 연관성을 지지하는 반면, 1건은 그렇지 않습니다. 3건 모두 동일한 도구 변수 타당성 우려(SNPs가 식이를 통한 노출이 아니라 내인성 PPP-driven erythritol 합성을 대변할 가능성)가 존재하며, 정맥 표현형에 대해 수평적 다면발현성이 관찰됩니다[10]. 확실성은 상충되는 상태입니다.

기전 데이터.

Berry의 뇌내피(cerebral-endothelial) 산화 스트레스 분석 결과와 Alamri의 M1-macrophage 분극화 분석 결과는 단일 세포주 및 단기 노출을 사용하였으나, 생리학적으로 도달 가능한 농도에서 도출되었습니다[16, 17]. 개연성 있는 기전에 대한 확실성은 중간 수준이나, 인체 혈관 사건에 대한 정량적 기여도에 대한 확실성은 제한적입니다.

규제적 정합성.

EFSA의 정량적 ADI 도출 과정은 투명하며 잘 확립된 설사 기준 NOAEL-for-diarrhoea 접근법을 따르고 있습니다. FDA의 검토서(memorandum)는 Witkowski 관찰 연구의 논리적 흐름에 대해 합리적인 비판을 제기하고 있으며, WHO 가이드라인은 독성학적 재평가가 아닌 조건부 공중보건 권고사항입니다[1, 2, 4].

5. 고찰

2020–2026년의 문헌은 5가지의 확실한 결론을 뒷받침하는 동시에 한 가지 핵심적인 의문을 미해결 상태로 남겨두고 있습니다.

• (i) 키토제닉 및 "sugar-free" 음료의 1회 제공량으로 흔히 섭취되는 30 g의 경구 투여량은 건강한 자원봉사자에서 혈장 erythritol 수치를 베이스라인 대비 >1000배 이상 증가시키며, 급성 및 용량 의존적인 혈소판 활성화와 dense 및 α-과립 방출 촉진을 유발합니다[6].
• (ii) pentose-phosphate pathway를 통한 내인성 합성은 공복 순환 erythritol이 섭취량보다는 대사 및 산화 상태를 부분적으로 반영함을 의미하며, 이는 식이 erythritol의 영향과는 무관하게 심장대사 위험이 높은 코호트에서 MACE–erythritol 간의 연관성을 도출하기에 그 자체로 충분합니다[20, 21, 37].
• (iii) EFSA의 새로운 0.5 g/kg bw/day ADI는 소아 및 청소년의 현실적인 고섭취 시나리오에서 초과되므로, 위장관 내약성은 단순히 "일부 소비자가 설사를 일으키는" 수준의 문제가 아니라 공식적인 규제 한계선(ceiling)에 해당합니다[1].
• (iv) erythritol은 비만 성인에서 수 주에서 수 개월 동안 혈당 및 인슐린 반응에 불활성(inert)이나, 충분한 기간 동안 진행된 임상시험에서 재현 가능한 체중 감량 이점은 입증되지 않았으며, WHO는 현재 인구 집단 수준에서의 체중 조절을 위해 비당류 감미료를 사용하지 말 것을 권고하고 있습니다[4, 12].
• (v) 전문적인(식이가 아닌) erythritol 에어 폴리싱은 티타늄 임플란트로부터 바이오필름을 제거하기 위한 안전하고 효과적인 임상적 치료법입니다[19].

아직 해결되지 않은 핵심 질문은 30 g의 용량으로 인해 발생하는 급성 혈전 형성 및 내피 신호가, 식이 섭취량이 정확히 측정되었을 때 인구 집단 수준에서 실제 MACE 발생으로 이어지는지 여부입니다. 현재의 모든 코호트 데이터셋에는 식이 erythritol 데이터가 결여되어 있으며[2], MR 문헌 결과는 상충되고[9–11], 장기적인 무작위 배정 심혈관계 결과 임상시험은 존재하지 않습니다.

키토제닉 및 정맥학(phlebology) 관련 임상 분야 독자들을 위한 시사점. 현재까지의 문헌 체계로부터 두 가지 실무적 해석을 도출할 수 있습니다. 첫째, 과일, 간헐적인 발효 식품, 주 1회의 소량의 "sugar-free" 제품 섭취와 같은 낮고 일시적인 노출의 경우, EFSA ADI 범위 내에서 우려할 만한 근거가 존재하지 않습니다. 둘째, 하루 총 30–100 g에 달하는 erythritol 감미 음료, 아이스크림, 제빵용 믹스류를 매일 여러 차례 섭취하는 전형적인 키토제닉 노출의 경우, 소비자는 in vitro 혈소판 활성화 임계값을 초과하는 만성적으로 상승된 혈장 erythritol 수치를 유지하게 되며, 이것이 수년에 걸쳐 안전한지 여부를 입증한 임상시험은 없습니다. 기존에 죽상혈전증 위험, 정맥혈전색전증 병력, 뇌혈관 질환 또는 전신 산화 스트레스 상태(말기 CKD, 조절되지 않는 T2D)가 있는 환자의 경우, 장기 무작위 배정 결과 데이터가 도출될 때까지 이러한 용량의 erythritol 섭취는 잠정적으로 피해야 한다는 예방적 해석이 타당합니다. 이는 바이오마커와 직접적 요인을 구별하기 위해 대조군을 둔 인체 적용 시험을 요구하는 FDA 자체 메모랜덤 및 WHO 2023 가이드라인, EFSA의 엄격해진 ADI와 일치합니다[1, 2, 4].

6. 본 종합 분석의 한계점

본 분석은 전향적 PROSPERO 등록 및 독립적인 이중 스크리닝 없이 수행된 신속한 단일 검토자 정성적 종합 분석이다. 대상 문헌의 언어는 주로 영어였다(러시아어 출처 1건은 번역본으로 포함[32]). 개입 연구 간의 결과 이질성으로 인해 병합이 불가능했기 때문에 정량적 메타분석은 시도하지 않았다. 회색 문헌은 선택적으로 샘플링되었고(EFSA, FDA, WHO), GRAS 통지서에 제출된 업계 자료는 개별적으로 수집하지 않았다. 기전 연구 문헌에서의 출판 편향 가능성이 있다. 즉, 혈소판 반응성, 내피 기능 또는 장내 염증에 대한 유의하지 않은 결과(null findings)가 과소 대표되었을 수 있다. 마지막으로, 본 검토는 EFSA 노출 평가[1] 범위를 벗어나는 소아 대상 결과를 심도 있게 다루지 않았다. 소아 케톤생성 식이요법 대상군(간질, 포도당 수송체 결핍 증후군)에 대해서는 별도의 전용 검토가 필요하다.

7. 결론

2020년에서 2026년 사이, erythritol에 대한 과학적 근거는 무조건적인 안전성에 대한 합의에서 보다 세분화된 관점으로 전환되었습니다. 즉, 저용량에서의 명확한 위장관 내약성 및 혈당 불활성[1, 12], ketogenic 소비자가 일상적으로 섭취하는 용량에서의 혈소판 반응성 및 뇌 내피 기능에 대한 급성 약리학적 영향[6, 16], 내인성 PPP 유도 합성에 의해 적어도 부분적으로 교란되는 심혈관 사건과의 강력한 관찰적 연관성[3, 7, 20], 상충되는 Mendelian-randomisation 증거[9, 10], 그리고 새롭게 수치로 규정된 EFSA ADI인 0.5 g/kg bw/day[1] 등이 그것입니다. 장기 무작위 결과 임상시험은 보고된 바 없습니다. 임상적으로 타당한 입장은 erythritol이 소량의 부수적인 식이 노출 및 전문적인 치과 처치[19] 시에는 안전하나, ketogenic 제품 패턴에서 전형적으로 나타나는 습관적인 고용량 일일 섭취 시에는 불확실하며, 특히 기존에 atherothrombotic, cerebrovascular 또는 venous-thromboembolic 위험을 가진 개인을 대상으로 한 추가 연구가 필요하다고 구체적으로 지목되고 있다는 점입니다.