الإريثريتول وصحة الإنسان، 2020–2026: توليف منهجي للأدلة بأسلوب PRISMA

أُعدَّ لصالح: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — مرشحة لنيل درجة Ph.D. في العلوم الطبية (Phlebology). ‏Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.)، غدانسك، بولندا.

معيار إعداد التقارير: يتبع هذا التوليف السردي الأعراف الهيكلية لبيان PRISMA 2020 (التحديد، والفرز، والأهلية، والاشتمال)، ولكنه يُقدَّم كتوليف للأدلة النوعية، وليس كتحليل تلوّي (meta-analysis)، وذلك لأن عدم تجانس النتائج ومحدودية عدد التجارب التدخلية يحولان دون تقدير التأثير المجمّع.

ملخص منظم

الخلفية.

إن Erythritol عبارة عن polyol رباعي الكربون مرخص كمضاف غذائي (E 968) وتوسع استخدامه الغذائي العالمي عبر نمو فئات المنتجات الكيتونية، ومنخفضة الكربوهيدرات، والخاصة بمرضى السكري [1, 2]. إن دراسة metabolomics لعام 2023 التي ربطت بين erythritol المتداول في الدورة الدموية والأحداث القلبية الوعائية الضائرة الكبرى (MACE) [3]، وإعادة تقييم EFSA لعام 2023 التي حددت المأخوذ اليومي المقبول (ADI) الرقمي بـ 0.5 g/kg bw/day [1] قد أعادتا فتح مسألة السلامة البشرية.

الهدف.

ترسيخ وتوحيد الأدلة السريرية، والآلية، والتنظيمية التي راجعها النظراء والمنشورة بين عامي 2020 و 2026 بشأن التأثيرات الفسيولوجية لـ erythritol لدى البشر بشكل منهجي، مع استخلاص كمي لعلاقات التعرض والاستجابة وتقييم صريح لخطر الانحياز.

المنهجية.

بحث بأسلوب PRISMA عبر الفهرس الأكاديمي لـ Elicit والاسترجاع المستهدف من الويب/الجهات التنظيمية (EFSA، FDA، WHO/JECFA)؛ تم تحديد 224 سجلاً، وإدراج 42 منها بعد الفرز. تم تبويب خصائص الدراسات؛ وتم تقييم يقين الأدلة سردياً (مسترشداً بـ GRADE). المرتكزات التنظيمية هي إعادة تقييم EFSA لعام 2023 [1]، والمراجعة الداخلية لـ FDA لعام 2023 لـ Witkowski et al. [2]، والمبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية (WHO) لعام 2023 بشأن المحليات غير السكرية بالإضافة إلى مراجعتها المنهجية [4, 5].

النتائج الرئيسية.

• تؤدي جرعة فموية واحدة مقدارها 30 g إلى رفع مستوى erythritol في البلازما بمعدل >1000-fold وتزيد بشكل حاد من تراكم الصفائح الدموية وإطلاق الحبيبات الكثيفة/α-granule لدى المتطوعين الأصحاء [6].
• تربط المجموعات القائمة على الملاحظة (اكتشاف Witkowski 2023 + مجموعتي تتبع للتحقق من الصحة، ARIC، Nurses' Health Study) باستمرار بين erythritol المتداول في الدم وحالات MACE العارضة، ومرض الشريان التاجي، والسكتة الدماغية الإقفارية، والاستشفاء بسبب قصور القلب، والوفيات الإجمالية [3, 7, 8].
• إن Mendelian randomisation غير متسق: إذ لا يظهر تحليل MR لذوي الأصول الأوروبية أي صلة سببية بل يظهر تأثيراً طفيفاً لخفض BMI [9]؛ بينما يدعم تحليلان لـ MR مستندان إلى FinnGen وجود تأثيرات سببية على CHD والسكتة الدماغية الإقفارية [10, 11].
• خفضت EFSA تصنيف erythritol من "ADI غير محدد" إلى 0.5 g/kg bw per day ورفضت الإعفاء من التحذير الملين؛ وتتجاوز سيناريوهات المأخوذ المرتفع الواقعية لدى الأطفال والمراهقين هذا الـ ADI [1].
• يعتبر Erythritol خاملاً من الناحية الغليسيمية وغير نشط صيدلانياً على الأنسولين على مدار 5–7 أسابيع لدى البالغين المصابين بالسمنة [12, 13]، ولكنه يحفز الإطلاق الحاد لـ GLP-1 و PYY و CCK ويقلل من تناول الطاقة اللاحق ad libitum [14, 15].
• في البطانة الوعائية الدقيقة للدماغ in vitro، يضاعف 6 mM من erythritol (جرعة تعادل ≈ 30 g) تقريباً من reactive oxygen species ويقلل من eNOS المفسفر وإنتاج nitric oxide [16].
• في الخلايا المناعية، يدفع erythritol خلايا THP-1 البلعمية نحو نمط ظاهري M1 المسبب للالتهابات مع زيادة في ROS و necroptosis [17]؛ وفي نموذج التهاب القولون المستحث بـ DSS، فإنه يفاقم التهاب الأمعاء ويحفز السلوك الشبيه بالقلق [18].
• يعد تلميع الهواء الاحترافي باستخدام erythritol وسيلة معتمدة وآمنة وفعالة لإزالة biofilm على غرسات titanium [19].

التفسير.

تتوافق مجموعة الدراسات للفترة من 2020–2026 مع قراءة ثنائية المستويات: (أ) التعرض الغذائي المنخفض والعرضي (الفواكه، والمنتجات الخالية من السكر في بعض الأحيان) يعد آمناً ضمن حدود ADI الجديد الصادر عن EFSA [1]؛ (ب) التعرض المستمر لجرعات عالية النموذجي لنمط المستهلك الكيتوني (≥ 30 g لكل مدخول، وعدة حصص يومياً) ينتج تأثيرات صيدلانية حادة على تفاعلية الصفائح الدموية وبطانة الدماغ ذات أهمية غير معروفة على المدى الطويل [6, 16]، في ظل غياب أي تجارب نتائج عشوائية طويلة المدى. إن الإشارة الوبائية الملاحظة مفسرة جزئياً على الأقل، وربما كلياً، بالتخليق الداخلي لـ erythritol من glucose عبر pentose-phosphate pathway (PPP) في أمراض القلب والتمثيل الغذائي [20, 21]، ولكن لا يمكن استبعاد بيانات الصفائح الدموية التداخلية الحادة على هذا الأساس [6].

التسجيل

أُجريت هذه المراجعة بناءً على طلب بحث مخصص؛ ولم يتم تسجيل أي بروتوكول مسبقاً.

1. المقدمة

إن الإريثريتول (meso-1,2,3,4-butanetetraol؛ E 968) هو كحول سكري رباعي الكربون، يتميز بحلاوة تعادل ≈ 60–70% من حلاوة السكروز مع مساهمة ضئيلة في السعرات الحرارية. ويُنتج تجارياً عن طريق تخمير الجلوكوز أو السكروز باستخدام Moniliella pollinis BC أو Moniliella megachiliensis KW3-6، يليه التنقية والتجفيف، ويوجد بشكل طبيعي في الفطر، والأغذية المخمرة (النبيذ، البيرة، الجبن، صلصة الصويا)، والفواكه مثل العنب، والخوخ والبطيخ[1, 2]. كما يُنتج الإريثريتول داخلياً لدى البشر من الجلوكوز عبر مسار فوسفات البنتوز، حيث تحتوي الأنسجة الكبدية والكلوية على أعلى التركيزات الأساسية في النماذج الفأرية[2, 22].

تاريخياً، كان يُعتبر الإريثريتول أحد أفضل البوليولات تحملاً نظراً لامتصاصه السريع والمعتمد على الجرعة في الأمعاء الدقيقة (60–90% من الجرعة المستهلكة) وإفرازه دون تغيير إلى حد كبير في البول، مما يقلل من التأثيرات التناضحية والتخميرية في القولون[2, 20]. وقامت لجنة الخبراء المشتركة بين منظمة الأغذية والزراعة ومنظمة الصحة العالمية والمعنية بالمواد المضافة إلى الأغذية (JECFA) بتقييم الإريثريتول في عام 1999 وحددت ADI بأنه "غير محدد"؛ ولم تشكك FDA في أي إخطار GRAS؛ كما وسّع رأي EFSA الصادر عام 2015 الاستخدام ليشمل المشروبات غير الكحولية حتى 1.6% بناءً على تحمل الجهاز الهضمي[2].

وقد أدت ثلاثة تطورات في عام 2023 إلى زعزعة هذا الإجماع. أولاً، أفاد Witkowski et al. في مجلة Nature Medicine أن الإريثريتول المتداول في الدم كان مرتبطاً بشكل مستقل بخطر حدوث MACE على مدى ثلاث سنوات في ثلاث مجموعات قلبية منفصلة، وأن الإريثريتول بتركيزات فسيولوجية عزز تنشيط الصفائح الدموية والتخثر الشرياني in vitro وex vivo وin vivo[3]. ثانياً، أعادت EFSA تقييم الإريثريتول (E 968) وحددت ADI رقمياً قدره 0.5 g/kg body weight per day، ورفضت إعفاء المادة المضافة من التحذير الإلزامي من التأثير الملين، وخلصت إلى أن تقديرات التعرض الغذائي للمئينات المرتفعة تتجاوز بالفعل ADI لدى الأطفال والمراهقين[1]. ثالثاً، نشرت WHO دليلاً إرشادياً ينصح بعدم استخدام المحليات غير السكرية للتحكم في الوزن لدى البالغين أو الأطفال[4].

وتعد الفئة الأكثر عرضة للإريثريتول بشكل مزمن هي فئة المستهلكين الذين يتبعون الحمية الكيتونية / منخفضة الكربوهيدرات / مرضى السكري، حيث يمكن للحصص الفردية من المشروبات "الخالية من السكر"، وآيس كريم الكيتو، ومزيج الخبز أن تمنحهم 30–75 g من الإريثريتول لكل عملية تناول — وهي جرعات تظهر بيانات الحركية الدوائية الحادة أنها تؤدي إلى ارتفاع يزيد عن >1000-fold في مستويات الإريثريتول في البلازما مقارنة بالمستويات الأساسية وتظل مرتفعة لأكثر من يومين[3, 6]. وتلخص هذه المراجعة ما هو معروف وما هو غير معروف حول العواقب الفسيولوجية لهذه التعرضات لدى البشر، بالدقة المطلوبة من قِبل الجمهور السريري المرتبط بطب الأوردة والذين يمثل تفاعل الصفائح الدموية، والوظيفة البطانية، ونتائج الانصمام الخثاري الوريدي أهمية محورية بالنسبة لهم.

2. الطرق

2.1 البروتوكول ومعيار إعداد التقارير

تم تصميم هذا التخليق وإعداد تقاريره وفقاً لاتفاقيات PRISMA 2020 الخاصة بالتحديد، والفرز، والأهلية، والاشتمال، والمكيفة لتلائم موجزاً مخصصاً لتخليق الأدلة. وهو عبارة عن تخليق نوعي؛ ولم يتم إجراء أي تحليل تلوّي كمي نظراً لأن التباين في النتائج التدخلية حال دون دمج البيانات. لم يتم تسجيل أي بروتوكول مسبق في PROSPERO لأن المراجعة تم التكليف بها كإيجاز أدلة مستهدف، وليس كمراجعة منهجية رسمية.

2.2 معايير الأهلية (PICOS)

• المجتمع المدروس: البشر من أي عمر أو حالة استقلابية؛ وتم إدراج الدراسات الثديية in vitro / in vivo فقط عندما تساهم بشكل مباشر في توضيح آلية عمل فعالة عند مستويات التعرض الغذائي البشري.
• التدخل/التعرض: الإريثريتول (المدخول الغذائي أو التركيز المقاس في الدورة الدموية)، بجرعات ذات صلة بالاستخدام الغذائي البشري.
• المقارن: السكروز، أو الجلوكوز، أو البوليولات الأخرى (الزيليتول، أو المانيتول، أو السوربيتول، أو الألولوز)، أو المحليات غير المغذية، أو الماء، أو البلاسيبو.
• النتائج: الأحداث القلبية الوعائية، والجلطات وبيولوجيا الصفائح الدموية، والوظائف البطانية والوعائية الدماغية، والاستجابات السكرية والإنكريتينية، ووزن الجسم/السمنة، والتحمل الهضمي وحد التسهيل، والميكروبيوم المعوي، وصحة الفم/البيوفيلم السني، والأعراض الجانبية؛ وشملت النتائج الثانوية معايير ADME والمؤشرات الحيوية للتخليق الداخلي.
• تصاميم الدراسات: RCTs، ودراسات الأتراب الاستباقية ودراسات الحالات والشواهد المتداخلة، والعشوائية المندلية، والمراجعات المنهجية والتحليلات التلوية، والأبحاث الآلية in vitro/in vivo التي تنمذج التعرض الفسيولوجي، والآراء التنظيمية (EFSA، و FDA، و WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• الزمن: الدراسات الأولية 2020–2026؛ مع الاستشهاد بالدراسات الأولية المحورية السابقة والسوابق التنظيمية كإطار سياقي.
• اللغة: الإنجليزية (تم إدراج دراسة واحدة باللغة الروسية مترجمةً من أجل الاكتمال).

2.3 مصادر المعلومات واستراتيجية البحث

أُجريت عمليات البحث في July 2026 عبر الفهرس الأكاديمي Elicit (الذي يضم PubMed، و OpenAlex، و Semantic Scholar، و arXiv، والمصادر الأكاديمية الرمادية) مع استرجاع موازٍ ومستهدف عبر الويب لوثائق EFSA[1]، و FDA[2]، و WHO[4]. تم دمج ثمانية استعلامات ورقية مع ثلاثة استعلامات عبر الويب تغطي: (i) مخاطر الإريثريتول على القلب والأوعية الدموية وتجلط الدم؛ (ii) استقلاب الإريثريتول، وحركيته الدوائية، وسلامته لدى البشر؛ (iii) تحمل GI للإريثريتول والاستجابة للجرعة؛ (iv) استجابات الغلوكوز والأنسولين للإريثريتول في التجارب السريرية؛ (v) الإريثريتول وتفاعل الصفائح الدموية ونتائج MACE؛ (vi) تأثيرات الإريثريتول على تسوس الأسنان وصحة الفم؛ (vii) تأثيرات الإريثريتول على ميكروبيوم الأمعاء؛ (viii) التخليق الداخلي للإريثريتول عبر مسار فوسفات البنتوز والسمنة؛ بالإضافة إلى مراجعة GRAS الصادرة عن FDA، وإعادة تقييم EFSA، ومبادئ WHO التوجيهية بشأن المحليات غير السكرية. وركزت فلاتر البحث على المنشورات الصادرة منذ عام 2020 فصاعداً.

2.4 اختيار الدراسات واستخراج البيانات

تم تحديد 224 سجلاً. وبعد إزالة التكرار (عادةً ما تقوم 2–3 من قواعد البيانات الأولية بفهرسة المنشور نفسه) تم فحص 168 سجلاً بناءً على العنوان والمؤلفين والملخص. تم الاحتفاظ بـ 74 سجلاً لتقييم الأهلية وفقاً لمعايير PICOS المذكورة أعلاه، واشتُمل منها 42 في التخليق النوعي النهائي (الشكل 1). البيانات المستخرجة لكل دراسة مشمولة: التصميم، ومجتمع الدراسة وحجم العينة، والجرعة ومدة التعرض، والمقارن، والنتائج الأولية، وتقديرات التأثير مع 95% CIs حيثما ذُكرت، والقيود على مستوى الدراسة. وحيثما قام الفريق نفسه بالإبلاغ عن التجربة نفسها عبر مخرجات متعددة — على سبيل المثال، مجموعات الاكتشاف والتحقق الخاصة بـ Witkowski 2023 بالإضافة إلى دراسة PK التجريبية[3] وتكرار تجميع الصفائح الدموية التدخلي لعام 2024[6] — فقد تم جدولة النتائج مرة واحدة والإحالة إليها مرجعياً بشكل تبادلي.

2.5 خطر الانحياز

تم تقييم خطر الانحياز سردياً على مستوى الدراسة: حيث تم تقييم التجارب الحادة المصممة بأسلوب RCT حسب حجم التجربة، والتعمية، وحالة التسجيل المسبق؛ والدراسات الرصدية من خلال تعديل عوامل الإرباك المعروفة (خاصة داء السكري، وارتفاع ضغط الدم، وعسر شحميات الدم، ووظائف الكلى، و— عندما كان المدخول الغذائي هو التعرض موضع الاهتمام — مدخول الإريثريتول المقاس)؛ ودراسات MR من خلال قوة الأداة واختبار تعدد التأثيرات؛ والدراسات الآلية من خلال الملاءمة الفسيولوجية لتركيز التعرض المحقق. تم استخدام المراجعة الداخلية لـ FDA في June 2023 لـ Witkowski et al. كإطار مرجعي لنقد مجموعة Witkowski[2].

2.6 نهج التخليق

تم تصنيف النتائج حسب الأجهزة الفسيولوجية (ADME، والقلب والأوعية الدموية، والغلوكوز/الإنكريتين، وميكروبيوم الأمعاء، وصحة الفم، وأخرى). وداخل كل قسم، تُعرض بيانات التجارب البشرية أولاً، تليها الأدلة الرصدية/أدلة MR، ثم التأييد الآلي. ويتم تصنيف درجة اليقين نوعياً بأنها قوية / متوسطة / محدودة / متضاربة بناءً على الاتساق والدقة والمباشرة.

3. النتائج

الشكل 1. مخطط تدفق PRISMA للدراسات

الشكل 1. تحديد، وفحص، وأهلية، وإدراج السجلات للاصطناع المنهجي للأدلة حول erythritol وصحة الإنسان، 2020–2026. تعكس الأعداد السجلات المستردة عبر مسارات البحث الأكاديمية والشبكية/التنظيمية المشتركة، بعد إزالة التكرار وفحص المواضيع. يعطي الاصطناع الأولوية للتجارب البشرية التدخلية، ودراسات الأتراب المستقبلية/MR، والأعمال الميكانيكية in vitro/in vivo التي تمنذج التعرض البشري بشكل مباشر، والآراء التنظيمية (EFSA، FDA، WHO).

3.1 نظرة عامة على الأدلة المدرجة

من بين السجلات 42 المدرجة، هناك 21 تجربة بشرية أو دراسة رصدية (14 تدخلية، 7 أتراب/حالات وشواهد متداخلة/MR)، و 11 دراسة ميكانيكية in vitro / in vivo، و 6 مراجعات سردية أو منهجية (Burgoon 2025، Mazi 2023a/b، Calbraith 2023، Marcinkowska 2024، Wölnerhanssen 2020، Shah 2024)، و 4 وثائق أو تقييمات تنظيمية (EFSA 2023، مذكرة FDA 2023، خطوط WHO 2023 التوجيهية + مراجعة منهجية لـ WHO)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

الجدول 1. الدراسات التدخلية والرصدية البشرية الرئيسية (2020–2026)

الجدول 2. الدراسات الميكانيكية الرئيسية (in vitro / in vivo) التي تقدم معلومات مباشرة عن التعرض البشري

3.2 الامتصاص والتوزيع والاستقلاب والإطراح

إن صورة ADME عبر دراسات 2020–2026 مستقرة ومتوافقة مع قاعدة الأدلة ما قبل عام 2020. يمتص الجسم سريعاً ما يقرب من 60–90% من الجرعة المتناولة في الأمعاء الدقيقة، وتصل تركيزات البلازما إلى ذروتها بعد 60–90 minutes من التناول؛ ولا تتوفر بيانات كافية لتقدير عمر نصف الإطراح بشكل موثوق[20]. ويعد الامتصاص معتمداً على الجرعة وقابلاً للإشباع، وتتحول نسبة صغيرة ولكنها قابلة للقياس من erythritol إلى erythronate بطريقة تعتمد على الجرعة؛ في حين لا يشترك xylitol في أي من هاتين الخاصيتين — إذ يكون امتصاصه ضئيلاً للغاية ولا ينتج عنه erythronate[30]. وقد أكدت إعادة تقييم EFSA لعام 2023 الملف التعريفي نفسه: حيث يُمتص erythritol بسهولة، ويُستقلب جزئياً إلى erythronate، ويُطرح ما تبقى منه دون تغيير في البول[1]. ويُسترد ما يقرب من 80–90% من الجرعة المتناولة في البول في غضون 24–48 hours، ولا تخضع النسبة غير الممتصة للتخمر القولوني بدرجة ملموسة في الدراسات البشرية الكلاسيكية[2].

يعد السلوك الحركي الدوائي لحصة كيتونية "نموذجية" هو الملاحظة الكمية المحورية في أدبيات الدراسات التدخلية. أظهرت دراسة PK التجريبية لـ Witkowski (n=8) والتجربة المكررة لعام 2024 (n=10 per arm) أن جرعة فموية واحدة تبلغ 30 g تؤدي إلى ارتفاع حاد بمقدار >1000-fold في erythritol البلازما، من حوالي 3.75 μmol/L عند خط الأساس إلى حوالي 6480 μmol/L (نطاق 5930–7300)، والذي يظل بعد ذلك فوق خط الأساس لأكثر من يومين[3, 6]. وتتجاوز تركيزات البلازما المرصودة بكثير نطاق 4.5–45 μmol/L الذي تم عنده تحفيز الأنماط الظاهرية لتنشيط الصفائح الدموية في تجارب Witkowski الأصلية خارج الجسم الحي in vitro[2]. وهذا أمر بالغ الأهمية لأنه يعني أن علبة واحدة من مشروب الكيتو تنتج مستويات مرتفعة من erythritol في الدورة الدموية تظل فوق عتبات تنشيط الصفائح الدموية في المختبر (in vitro) لمدة تقارب 48 hours؛ وبالتالي فإن المستهلك الذي يتناول مشروباً واحداً من هذا القبيل يومياً يحافظ على تجمع بلازمي مرتفع بشكل مزمن، وليس مجرد ارتفاع عابر.

الاصطناع الداخلي

أثبت Hootman et al. (2017) أن erythritol يُصطنع داخلياً من الجلوكوز عبر مسار فوسفات البنتوز، وأن مستويات erythritol المتداولة عند خط الأساس كانت أعلى بمقدار 15-fold لدى طلاب الجامعة المستجدين الذين عانوا لاحقاً من زيادة السمنة المركزية، وأعلى بمقدار 21-fold لدى أولئك الذين يعانون من ارتفاع HbA1c[21]. وأظهر Ortiz وزملاؤه في خلايا الرئة البشرية A549 أن الاصطناع الداخلي يتطلب transketolase (TKT، مسار PPP غير التأكسدي) وsorbitol dehydrogenase (SORD)، وأن G6PD (مسار PPP التأكسدي) يمكن الاستغناء عنه، وأن كلاً من الإجهاد التأكسدي الكيميائي وتنشيط NRF2 التأسيسي يحفزان إنتاج erythritol[37]. ووسعت دراسة The Maastricht Study تفسير المؤشرات الحيوية ليشمل دهون الكبد: حيث ارتبط وجود erythritol في البول على مدار 24-h بمحتوى أعلى من الدهون داخل الكبد، في حين لم يرتبط erythritol المتوقع وراثياً بذلك — مما يثبت أن مسار PPP نفسه، وليس erythritol بحد ذاته، هو ما يقود هذا الارتباط[41]. وأفاد Flad et al. (2025) أن العمر (وليس BMI أو الجلوكوز أو الأنسولين) هو المؤشر الرئيسي لـ erythritol في بلازما الصيام في دراسة مقطعية، وأن فقدان الوزن الناجم عن جراحات السمنة يقلل من erythritol الصيام بشكل يتناسب مع تغير BMI[42].

وتنعكس الآثار العملية على بقية هذا التحليل التوليفي: إذ تعد مستويات erythritol المتداولة في حالة الصيام مؤشراً حيوياً مركباً للمأخوذ الغذائي، والاصطناع الداخلي المدفوع بمسار PPP (الذي يحفزه ارتفاع سكر الدم والإجهاد التأكسدي)، وكفاءة التصفية الكلوية. وبالتالي، فإن أي ارتباط رصدي مع نتائج القلب والأوعية الدموية يفتقر إلى بيانات المأخوذ الغذائي وتعديل وظائف الكلى لا يمكنه عزو المخاطر بوضوح إلى المحلي نفسه[2].

3.3 النتائج القلبية الوعائية

هذا هو القسم الذي تقدم له الدراسات والبحوث المنشورة في الفترة 2020–2026 الإشارة الأكثر كمية والتفسير السببي الأكثر إثارة للجدل.

3.3.1 الوبائيات الرصدية

وجدت المجموعة الاستكشافية لـ Witkowski et al. أنه لدى 1,157 مريضاً يخضعون لتقييم المخاطر القلبية، ارتبط erythritol المتداول في الدورة الدموية بخطر الإصابة بـ MACE على مدى ثلاث سنوات؛ وأظهرت مجموعتا تحقق مستهدفتان (الولايات المتحدة n=2,149 والأوروبية n=833) نسب خطر معدلة للربيع الرابع مقابل الربيع الأول (Q4-vs-Q1) بلغت 1.80 (95% CI 1.18–2.77) و 2.21 (1.20–4.07) على التوالي، بعد التعديل لعوامل السن، والجنس، والسكري، وارتفاع ضغط الدم، وcholesterol، وtriglycerides، والتدخين[3]. وفي دراسة الحالات والشواهد المتداخلة ضمن "دراسة صحة الممرضات" (762 حالة CHD جديدة، و762 من الشواهد)، كان الخطر النسبي للإصابة بـ CHD عند مقارنة الربيع الأعلى بالربيع الأدنى لمستويات erythritol الأساسية في البلازما هو 1.55 (1.13–2.14) بعد التعديل لجودة النظام الغذائي، ونمط الحياة، والسمنة؛ وقد أدى إدراج السكري في النموذج إلى إضعاف الـ RR ليصل إلى 1.21 (0.86–1.70)، في حين ظل الـ RR لـ mannitol/sorbitol البالغ 1.42 (1.05–1.91) معنوياً ومستقلاً عن السكري[8]. وأظهرت دراسة خطر تصلب الشرايين في المجتمعات (ARIC) — وهي مجموعة استباقية تضم 4,006 من كبار السن غير المصابين بـ CVD سائد في الزيارة 5، والذين تمت متابعتهم لمتوسط قدره 8.4 سنوات — أن كلاً من erythritol ومستقلبه النهائي erythronate كانا مرتبطين بشكل معنوي بدخول المستشفى بسبب HF، وبـ HFpEF، والوفاة الوعائية القلبية CV، والوفاة الإجمالية؛ وارتبط erythronate بشكل إضافي بـ CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61)، والسكتة الدماغية (1.40, 1.08–1.83)، وHFrEF (1.38, 1.09–1.74)؛ ولم تؤثر حالة السكري على أي من هذه الارتباطات[7]. وربطت التحليلات الثانوية لدراسة POUNDS Lost مستويات erythritol الأساسية في البلازما بفرط إنسولين الدم وHOMA-IR، كما ربطت الانخفاضات الناجمة عن النظام الغذائي في erythritol البلازما عند 6 أشهر وسنتين بالانخفاضات المصاحبة في الإنسولين الصائم وHOMA-IR، بالإضافة إلى تحسن درجات مخاطر ASCVD لـ 10 سنوات وجزيئات الدهون المسببة لتصلب الشرايين المحتوية على apoCIII[28, 29].

هناك تحذيران منهجيان يحكمان التفسير. أولاً، تم جمع العينات في مجموعات Witkowski الأمريكية في الفترة 2001–2007، قبل إضافة erythritol على نطاق واسع إلى الأغذية والمشروبات، وبالتالي فإن erythritol المقاس هناك يغلب عليه الاصطناع الداخلي، وليس المدخول الغذائي[2]. ثانياً، لم تقم أي من هذه المجموعات بقياس المدخول الغذائي من erythritol. وفي دراسة صحة الممرضات، أدى التعديل لمرض السكري إلى إضعاف إشارة CHD لـ erythritol (ولكن ليس لـ mannitol/sorbitol)، وهو ما يتسق مع عمل erythritol جزئياً كمؤشر على خلل سكر الدم (dysglycaemia)[8]. كما أشارت مذكرة FDA إلى أن وظائف الكلى — وهي طريقة التخلص الرئيسية — لم يتم التعديل لعدم توازنها في مجموعات Witkowski، وأن تقدير النقطة لـ MACE كان مرتفعاً رقمياً في المجموعة الفرعية eGFR<60 على الرغم من أنه لم يكن متميزاً إحصائياً عن المجموعة الفرعية eGFR≥60 بسبب صغر حجم العينة n[2].

3.3.2 العشوائية المندلية

تتعارض ثلاث دراسات MR في نتائجها. فباستخدام أدوات السلالة الأوروبية عبر ثلاث مجموعات مع قياس مستويات erythritol، لم يجد Khafagy et al. (2023) أي دليل يدعم أن زيادة erythritol تزيد من خطر CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23)، بل أبلغوا بدلاف من ذلك عن دليل ضعيف على وجود تأثير خافض لـ BMI (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ في أداة واحدة)[9]. ووجد Sun et al. (2025)، باستخدام 60 من SNPs ونتائج FinnGen، ارتباطات معنوية لـ erythritol المتنبأ به جينياً مع مرض الشريان التاجي (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) والسكتة الدماغية الإقفارية (OR 1.157, 1.135–1.179) والتي كانت متسقة عبر تحليلات الحساسية؛ وكانت النتائج تشير إلى احتمال ارتباطه بـ DVT (OR 1.117)؛ بينما أظهرت نتائج VTE و PE اتجاهاً غير متسق وإشارات لتعدد التأثيرات المظهري الأفقي (horizontal-pleiotropy)[10]. وأبلغ Fan et al. (2025) عن ارتباطات إيجابية مماثلة بطريقة IVW مع CHD و MI والسكتة الدماغية وتأثيرات معدومة على HF والسكري[11].

إن التفسير الأكثر بساطة واختصاراً لهذا التباين هو أن أدوات MR الخاصة بـ erythritol تلتقط المكون الداخلي المرتبط بمسار PPP من erythritol البلازما بدلاً من التعرض الغذائي[21, 37]. ويستخدم اثنان من تحليلات MR الثلاثة مخرجات FinnGen على مجموعة أدوات أوروبية متطابقة السلالة، ويصلان إلى نتائج إيجابية متوافقة[10, 11], ولكن تحليل Khafagy يستمد أدواته من مزيج مختلف من المجموعات ويشير إلى نمط ظاهري (انخفاض BMI) غير متسق مع الآلية المسببة لتصلب الشرايين[9]. وبناءً على ذلك، ينبغي قراءة أدلة MR على أنها تدعم وجود ارتباط جيني-تمثيلي بالأمراض الوعائية لم يتم فصله آلياً عن خلل تنظيم مسار PPP الكامن.

3.3.3 البيانات التدخلية البشرية حول تفاعلية الصفائح الدموية

تعد أقوى معلومة جديدة مفردة في مجموعة دراسات 2020–2026 هي التجربة التدخلية الاستباقية لـ Witkowski et al. لعام 2024 (NCT04731363). حيث تلقى عشرة متطوعين أصحاء 30 g من erythritol أو 30 g من glucose لكل منهم. ورفع erythritol تركيز البلازما إلى 6480 (5930–7300) μmol/L مقابل 3.75 (3.35–3.87) μmol/L في ذراع glucose (p < 0.0001)، وأحدث زيادات حادة معتمدة على المثير في تجمع الصفائح الدموية عبر كل مادة محفزة (agonist) وجرعة تم اختبارها. كما عزز erythritol الإطلاق المعتمد على المثير لمؤشر الحبيبات الكثيفة serotonin (p < 0.0001 للمادة المحفزة TRAP6؛ و p = 0.004 لـ ADP) ومؤشر α-granule لـ CXCL4 (p < 0.0001 لـ TRAP6؛ و p = 0.06 لـ ADP). ولم يؤدِ glucose إلى أي تغييرات معنوية في serotonin أو CXCL4[6]. وخلص المؤلفون إلى أن "المناقشة بشأن ما إذا كان ينبغي إعادة تقييم erythritol كمضاف غذائي يحمل تصنيف "مُعترف به عموماً على أنه آمن" (Generally Recognized as Safe) هي أمر مبرر"[6]. وأظهر المتمم الآلي على الفئران — وهو نموذج إصابة الشريان السباتي المستحث بـ FeCl₃ — أن erythritol بجرعة 25 mg/kg قلل بشكل معنوي من وقت تشكل الجلطة، وإن كان ذلك عند تركيزات متداولة (~290 μM) أعلى من تلك الملاحظة في المجموعات الرصدية[2]. وقبلت المراجعة المعاصرة لـ FDA نتيجة تفاعلية الصفائح الدموية كدليل سليم منهجياً، ولكنها أشارت إلى أن تنشيط الصفائح الدموية وتجلط الدم هما أمران متعددا العوامل وأنه لا يمكن التحكم في كل عامل تعديل ذي صلة في هذه التصاميم[2].

بالنسبة للقارئ المهتم بأمراض الأوردة (phlebology)، فإن الميزتين الأكثر أهمية في هذه المجموعة من البيانات هما: (i) يظهر التأثير عند جرعات يتناولها مستهلكو حمية الكيتو (ketogenic) بشكل روتيني[6]، و(ii) البصمة الكيميائية الحيوية (إطلاق serotonin من الحبيبات الكثيفة + إطلاق CXCL4 من α-granule) تتوافق على وجه التحديد مع نمط التخثر الشرياني الذي أشارت إليه نتائج مجموعة Witkowski[3, 6]، وليس مع التجلط النقي المرتبط بالركود الوريدي.

3.3.4 الآليات الخلوية والجزيئية

ظهرت فئتان من النتائج الآلية منذ عام 2020. أولاً، التأثيرات البطانية والوعائية الدماغية. حيث قام Berry et al. (2025) بتعريض خلايا بطانية وعائية دقيقة دماغية بشرية لـ 6 mM من erythritol — وهو التركيز الناتج عن جرعة فموية واحدة قدرها 30 g في دراسات PK التدخلية — لمدة ثلاث ساعات، ولاحظوا تضاعفاً تقريبياً في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) (204 ± 32% مقابل 105 ± 4%؛ لم يُذكر قيمة p ولكن تمت الإشارة إلى أنها معنوية)، وتنظيماً صاعداً تعويضياً لـ SOD-1 (332 مقابل 215 AU؛ p = 0.002) و catalase (30.9 مقابل 24.4 AU؛ p = 0.002)، وانخفاضاً في eNOS المفسفر عند Ser1177 (51.5 مقابل 81.1 AU؛ p = 0.009)، وإنتاجاً صافياً أقل لـ NO (5.7 مقابل 7.4 mol/L)[16]. يوفر هذا آلية مرشحة لإشارة السكتة الدماغية الإقفارية تختلف عن آلية تجمع الصفائح الدموية الطرفية. وفي المقابل، أظهر عمل Boesten et al. (2013) الأقدم في خلايا بطانية بشرية عامة أنه تحت تركيز glucose طبيعي يبلغ 7 mM، كان erythritol خاملاً إلى حد كبير، ولكن تحت تركيز 30 mM من فرط سكر الدم (hyperglycaemia)، فقد حمى الخلايا البطانية من الموت وعكس الاختلال النسخي (transcriptomic derangement)[36]. والنتيجتان ليستا بالضرورة متعارضتين: فقد يُظهر erythritol نمط استجابة هرميتية (hormetic) تعتمد إشارته على البيئة المؤكسدة الخلفية للبطانة المستهدفة (البطانة الجهازية المصابة بفرط سكر الدم مقابل الأوعية الدقيقة الدماغية تحت مستوى سكر الدم الطبيعي [euglycaemia]).

ثانياً، استقطاب الخلايا البلعمية (macrophage polarisation). حيث أظهر Alamri et al. (2021) أن erythritol دفع الخلايا البلعمية THP-1 نحو نمط ظاهري M1 المسبّب للالتهاب (زيادة CD11c، و TNF-α، و CD64، و CD38، و HLA-DR)، وقلل من مؤشرات M2 (مستقبل المانوز CD206)، وزاد من ROS، وفرط تحميل Ca²⁺ العصاري الخلوي، وتوقف الدورة الخلوية عند الطور G1، والموت الخلوي النخري (necroptosis)[17]. ويتسق هذا مع خلفية مسببة للالتهاب يمكن أن تتضافر معها الأنماط الظاهرية للصفائح الدموية والبطانية، على الرغم من أن التركيز والمدة لم يتم ربطهما بدقة بـ PK البشري.

وبالتالي فإن الصورة الآلية متسقة داخلياً فيما يتعلق بالإشارة الوعائية الشريانية/الدماغية ولكنها لم تحسم بعد: تأثير تنشيط الصفائح الدموية المثبت تدخلّياً[6]، وآلية معقولة للإجهاد التأكسدي للبطانة الدماغية[16]، وإشارة خلايا بلعمية مسببة للالتهاب[17]، وتظهر جميعها عند تركيزات يتم الوصول إليها من خلال مدخول واحد قدره 30 g.

3.4 التأثيرات الغليسينية والإنسولينية وعلى وزن الجسم

ليس لـ erythritol أي تأثير حاد ملموس على blood glucose أو insulin لأنه يُمتص ويُطرح دون تغيير. وحيثما بحثت التجارب عن التأثيرات المزمنة، كانت الصورة تشير إلى أن erythritol لا يضر ولا يساعد بوضوح في تحقيق glucose homeostasis لدى البشر على مدى أطر زمنية تتراوح بين أسابيع وأشهر. ففي تجربة RCT متوازية أجراها Bordier واستمرت 5-week (شملت n=42 من البالغين المصابين بالسمنة، بجرعة 36 g/d من erythritol، أو 24 g/d من xylitol، أو مجموعة شواهد)، لم يكن هناك تأثير ذو دلالة إحصائية على pulse-wave velocity، أو دهون البطن، أو دهون الدم، أو glucose tolerance، أو uric acid، أو الإنزيمات الكبدية، أو creatinine؛ ووُصف التحمل الهضمي بأنه جيد باستثناء بعض الأعراض المرتبطة بالإسهال[12]. وقد أظهر Bordier et al. (2021) بشكل مماثل، لدى 46 من البالغين المصابين بالسمنة، أن تناول erythritol بجرعة 12 g × 3/day لمدة 5–7 weeks لم يؤثر على امتصاص glucose المعوي[13].

تظهر التجارب الآلية الحادة باستمرار تأثيرات على هرمونات الأمعاء ذات صلة بالشهية. إذ يؤدي تناول erythritol (50 g) عن طريق الفم إلى تحفيز إفراز كبير لـ CCK و GLP-1 و PYY مقارنة بالماء، ويؤخر تفريغ المعدة، ويزيد من الشعور بالشبع — والأهم من ذلك أن هذا يحدث بشكل مستقل عن مستقبل المذاق الحلو T1R2/T1R3[14]. وفي اختبار وجبات متقاطع مضبوط، أدى تناول 50 g من erythritol إلى تقليل تناول الطاقة اللاحق الاختياري (ad libitum) مقارنة بـ sucrose، أو sucralose، أو الماء، وزيادة CCK[15]. ووجدت دراسة تجريبية أصغر أن المشروبات المحلاة بـ erythritol ثبطت ghrelin بشكل أكبر من المشروبات المحلاة بـ aspartame متساوية الحلاوة[33]. وأفاد Silina et al. (2026) أنه لدى البالغين المصابين بالسمنة من الدرجة I–II، لم يؤدِ تناول 75 g من erythritol إلى رفع glucose أو insulin، ولكنه رفع GLP-1 عند 120 minutes (بقيمة p = 0.0017) وقلل من ذروة glucose بعد الأكل عند تناوله بالتزامن مع sucrose[32]. وأضاف Meyer-Gerspach et al. (2021) ملاحظة التصوير العصبي بأن erythritol أحدث ارتفاعاً في CCK و PYY، ولم يكن له أي تأثير تقريباً على glucose أو insulin، وأنتج أنماطاً متغيرة من اتصال شبكة الدماغ على الرغم من عدم رفع تدفق الدم الدماغي الإقليمي تحت المهاد (على عكس xylitol الذي فعل ذلك)[34].

تعد هذه التأثيرات الحادة حقيقية وقابلة للتكرار، ولكنها لم تترجم إلى فقدان واضح للوزن في التجربة الأطول الوحيدة (5 weeks) التي قيّمت ذلك لدى البشر المصابين بالسمنة[12]. وتتفق الأبحاث التي أُجريت على القوارض مع هذه النتيجة الصفرية: فقد أدى مكمل erythritol المزمن في ذكور فئران C57BL/6J بجرعة 40 g/kg من النظام الغذائي عبر أربع تجارب إلى ارتفاع بمقدار 40-fold في plasma erythritol، ولكن دون وجود تأثير معنوي على وزن الجسم أو تركيبته أو على glucose tolerance[22].

بالنسبة لفئة مستهلكي ketogenic، فإن النقطة المهمة من الناحية التشغيلية هي أن erythritol خامل غليسينياً لدى البشر طوال الفترات المدروسة — مما يدعم استخدامه كبديل للسكر في حالات السكري — ولكن التجربة التدخلية نفسها التي توثق platelet activation عند 30 g هي أيضاً التجربة التي توثق الارتفاع الحاد في plasma؛ وهذان التأثيران لا ينفصلان عند الجرعات التي يتناولها مستهلكو ketogenic فعلياً[6].

3.5 القدرة على تحمل الجهاز الهضمي والـ ADI الجديد لـ EFSA

إن الأثر السلبي السائد والموصوف جيداً لـ erythritol لدى البشر هو الإسهال الأسموزي عند تناول جرعات فردية مرتفعة. وقد حددت إعادة التقييم التي أجرتها EFSA في عام 2023 الحد الأدنى لـ NOAEL (مستوى التأثير العكسي غير الملاحظ) للإسهال عند 0.5 g/kg من وزن الجسم، وحددت الجرعة اليومية المقبولة عند تلك القيمة — أي 0.5 g/kg bw per day، أي ما يعادل تقريباً 35 g/day لشخص بالغ يزن 70 kg[1]. والأهم من ذلك، خلص تقييم التعرض الغذائي الذي أجرته EFSA إلى أن المدخول الحاد والمزمن عند المئينين 95th و99th لدى الأطفال (742 mg/kg bw/day مزمن) والمراهقين (1532 mg/kg bw/day مزمن؛ وما يصل إلى 3531 mg/kg bw لكل وجبة بشكل حاد عند المئين 99th) يتجاوز بالفعل هذا الـ ADI، بحيث قد يكون الأفراد ذوو الاستهلاك المرتفع عرضة لخطر الآثار السلبية[1]. كما رفضت EFSA منح إعفاء من التحذير الإلزامي من التأثير المسهل[1]. ويعد هذا أول ADI كمي لـ erythritol في أي ولاية قضائية رئيسية، ويمثل تشديداً جوهرياً لوضع "ADI not specified" السابق.

وتتمثل الآلية في كونها أسموزية: إذ إن erythritol غير الممتص الذي يصل إلى القولون يسحب الماء إلى الـ lumen، وعلى الرغم من أن الميكروبيوم القولوني البشري لا يخمر erythritol بشكل ملحوظ في الدراسات البشرية التقليدية، فإن الأبحاث الأحدث خارج الجسم الحي (ex vivo) باستخدام طرق SIFR® الحديثة تظهر نمط تخمر متواضعاً مولداً لـ butyrate عند جرعات ذات صلة بفيزيولوجيا الجسم[2, 39]. وفي الأبحاث الحيوانية، يمكن لميكروبيوم الأمعاء (تحديداً Enterobacteriaceae / E. coli التي تستخدم مسارات phosphotransferase-system) أن تفكك sorbitol وتثبط الإسهال الناجم عن sorbitol، مما يشير إلى أن التباين بين الأفراد في تحمل polyol يعتمد جزئياً على الميكروبيوم — وهي آلية يُرجح تعميمها على erythritol عند جرعات تتجاوز قدرة الأمعاء الدقيقة على الامتصاص[43].

3.6 الميكروبيوم المعوي والتأثيرات المعوية

يُمْتَصُّ erythritol بشكل كبير في الأمعاء الدقيقة، وبالتالي لا يصل إلى القولون إلا بكميات محدودة؛ حيث خلصت الدراسات البشرية الكلاسيكية إلى أنه لا يتخمر أساساً[2]. وتأتي المؤلفات العلمية للفترة 2020–2026 أكثر دقة وتفصيلاً. أظهرت تجارب Ex vivo المنفذة بتقنية SIFR® على الميكروبيوم البرازي البشري من البالغين الأصحاء والبالغين المصابين بداء السكري من النوع الثاني أن erythritol زاد بشكل ملحوظ من إنتاج butyrate بين 24 و 48 ساعة، وعزز وجود Eubacteriaceae و Barnesiellaceae، مما يشير إلى مؤشر متواضع شبيه بالبريبايوتك[39]. وأظهر Seo وآخرون (2025) في الفئران أن استهلاك erythritol على المدى القصير أحدث تضخماً في الخلايا الخصلية (tuft cells) والكأسية (goblet cells)، وعزز نشاط الخلايا الجذعية المعوية Lgr5+ عبر إشارة acetate معتمدة على الميكروبيوم، وبطريقة مستقلة عن Trpm5[40]. وأفاد Kawano وآخرون (2021) أن erythritol خفف من التهاب الأمعاء الدقيقة وحسّن تحمل الغلوكوز لدى الفئران التي تغذت على نظام غذائي عالي الدهون، وهو ما ارتبط بزيادة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة وتوسع خلايا ILC2/ILC3[38]. وفي مقابل هذه النتائج الإيجابية، أظهر Jiang وآخرون (2023) أنه في نموذج التهاب القولون الحاد المستحث بواسطة DSS في الفئران، أدى erythritol إلى تفاقم التهاب الأمعاء، وتعزيز استقطاب الخلايا البلعمية M1، وزيادة نفاذية الأمعاء، وإحداث سلوك شبيه بالقلق[18]. وتستدعي نتيجة تفاقم التهاب القولون هذه الحذر لدى المستهلكين المصابين بمرض التهاب الأمعاء النشط، ولكن لا يوجد ما يقابل ذلك مباشرة لدى البشر بعد.

وخلصت مراجعة سريرية أجريت عام 2023 حول تأثير المحليات منخفضة السعرات الحرارية والخالية من السعرات الحرارية على الميكروبيوم المعوي إلى أن العدد المحدود من تجارب polyol (خاصة xylitol بشكل أساسي) يظهر تأثيرات شبيهة بالبريبايوتك، ولكنها تعاني من قيود تتعلق بالجرعة، والمدة، وحجم العينة، مما يحد من موثوقيتها[44].

3.7 التأثيرات على صحة الفم

تمثل الأدبيات الطبية الخاصة بطب الأسنان مجموعة الأدلة الأكثر إيجابية بشكل موحد بالنسبة لـ erythritol خلال فترة المراجعة. فمن خلال دراسات In vitro، يثبط كل من erythritol و xylitol نمو Streptococcus mutans و Streptococcus sobrinus بطريقة تعتمد على الجرعة ودون إحداث تأثير قاتل للبكتيريا[45]؛ كما يثبط erythritol و xylitol معاً وبشكل منفصل النمو وتشكيل biofilm عبر مجموعة من الأنواع المسببة للتسوس، بما في ذلك العزلات السريرية من mutans-streptococci[46]؛ وفي فحوصات biofilm للعزلات السريرية لدى الأطفال، قلل erythritol (5%) من كتلة biofilm وعدد المستعمرات على كل من مواد الترميم composite و glass-ionomer، مع تسجيل أكبر معدل تثبيط على glass-ionomer، في حين دعم السكروز و xylitol تشكل biofilm على المواد نفسها[47]. ووجدت دراسات درجة الحموضة (pH) للويحة السنية (plaque) السريرية لدى الأطفال أن erythritol و xylitol و mogroside لم تخفض درجة حموضة plaque لدى الأطفال المصابين بنشاط التسوس أو الخالين منه، في حين خفض palatinose درجة الحموضة بشكل يضاهي السكروز[48]. وأظهر Yokoi وآخرون (2023) أن الاستخدام المزمن لـ erythritol بنسبة 5% في مياه الشرب ثبّط مؤشرات شيخوخة أنسجة اللثة (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) لدى الفئران المسنة وفي الخلايا الليفية اللثوية البشرية المستحثة على الشيخوخة[49]. وحددت مراجعة منهجية للتجارب الميكروبيولوجية السريرية لعلكة وحلوى xylitol و erythritol (Söderling & Pienihäkkinen 2020) دراسة واحدة فقط لـ erythritol تفي بمعايير الاشتمال، ولم تظهر أي تأثير ثابت على مستويات mutans-streptococci، ولذلك فإن الأدلة المتعلقة بالاستهلاك البشري الفموي لمنتجات مضغ erythritol تعد ضعيفة مقارنة بـ xylitol[50].

ويستند التلميع الاحترافي بالهواء باستخدام erythritol في طب زراعة الأسنان إلى أساس أكثر صلابة بكثير. حيث راجع Delucchi وآخرون (2024) عدد 15 دراسة مقارنة وخلصوا إلى أن التلميع بالهواء باستخدام erythritol أكثر فعالية بشكل ملحوظ في تقليل biofilm مقارنة بتقليح الأسنان بالموجات فوق الصوتية باستخدام رؤوس PEEK، أو التلميع بالهواء باستخدام glycine، أو بلازما الضغط الجوي الباردة، دون التسبب في تلف أسطح الغرسات أو الأنسجة المحيطة بها[19]. وتصنف المراجعات الحديثة erythritol كمنظم بيئي للميكروبيوم الفموي يعطل تشكل biofilm وإنتاج الأحماض دون أن يعمل كمبيد للبكتيريا[51].

3.8 الأنظمة الأخرى

جرى تقييم erythritol كمثبط موضعي للفلورا البكتيرية الإبطية والرائحة[52]، إلا أن مجموعة البيانات البشرية صغيرة وخارج نطاق معايير PICOS الخاصة بهذه المراجعة. ووجدت نماذج القوارض المصابة بـ T2D التي قارنت بين erythritol و xylitol كمكملات غذائية بنسب 5%، و10%، و20% أن كلاهما حسّن من تحمل الغلوكوز، ومورفولوجيا خلايا β-cell، واعتلال دهون الدم، واختلال توازن الأكسدة والاختزال، مع تفوق xylitol باستمرار على erythritol في التأثيرات على النهايات السريرية المضادة للسكري[53].

4. خطر التحيز ويقين الأدلة

البيانات التدخلية.

إن تجربتي Witkowski (حرائك دوائية PK لعام 2023، العدد = 8؛ وتجمع الصفائح الدموية لعام 2024، العدد = 10 لكل ذراع) مسجلتان مسبقاً، ومصممتان استباقياً، وتستخدمان اختبارات معماة مناسبة لوظائف الصفائح الدموية، ولكنهما صغيرتان[3, 6]؛ في حين أن تجربة Bordier العشوائية ذات الشواهد RCT التي استمرت 5 أسابيع (العدد = 42) مسجلة مسبقاً ومعماة بشكل كافٍ ولكنها مصممة لتمتلك قوة إحصائية كافية للنقاط النهائية الوعائية بدلاً من الأنماط الظاهرية للصفائح الدموية[12]. اليقين متوسط فيما يتعلق بتأثيرات حرائك دوائية PK الحادة وتنشيط الصفائح الدموية عند جرعة 30 g، ومتوسط لعدم وجود تأثيرات على مستويات السكر في الدم ووظائف الأوعية الدموية عند تناول 24–36 g/day على مدار 5 أسابيع لدى البالغين المصابين بالسمنة، ومحدود لأي ادعاء يتعلق بفقدان الوزن.

البيانات الرصدية.

إن أتراب Witkowski، ودراسة Nurses' Health Study، ودراسة ARIC هي دراسات واسعة النطاق ومحكومة جيداً، وتستخدم قياساً كمياً معتمداً للـ erythritol بواسطة LC-MS/MS؛ ويتمثل الضعف المنهجي المشترك في غياب قياس مدخول الـ erythritol الغذائي، وعدم الضبط لوظائف الكلى في أتراب Witkowski[2]. إن اليقين بشأن وجود ارتباط بين الـ erythritol في الدورة الدموية والنتائج القلبية الوعائية CV العكسية قوي؛ في حين أن اليقين بأن مدخول الـ erythritol الغذائي هو الدافع وراء هذا الارتباط محدود.

التوزيع العشوائي المندلي.

تدعم دراستان من أصل ثلاث دراسات MR وجود صلة سببية مع CHD والسكتة الدماغية الإقفارية، في حين لا تدعم الدراسة الثالثة ذلك. وتخضع الدراسات الثلاث جميعها للمخاوف نفسها المتعلقة بصلاحية الأداة (إذ قد تمثل الـ SNPs مؤشراً بديلاً لتخليق الـ erythritol الداخلي المدفوع بمسار PPP بدلاً من التعرض الغذائي)، وهناك دليل على وجود تعدد تأثيرات أفقي للأنماط الظاهرية الوريدية[10]. اليقين متضارب.

البيانات الآلية.

تستخدم نتيجة Berry المتعلقة بالإجهاد التأكسدي البطاني الدماغي ونتيجة Alamri المتعلقة باستقطاب M1-macrophage خطوطاً خلوية مفردة وفترات تعرض قصيرة، ولكن بتركيزات يمكن تحقيقها فسيولوجياً[16, 17]. اليقين متوسط فيما يتعلق بوجود آلية معقولة، ومحدود بالنسبة لمساهمتها الكمية في الأحداث الوعائية لدى البشر.

التوافق التنظيمي.

إن الاشتقاق الرقمي لـ ADI الخاص بـ EFSA شفاف ويتبع نهج NOAEL-for-diarrhoea الراسخ؛ وتعد مذكرة FDA نقداً مبرراً للسلسلة الرصدية لـ Witkowski؛ في حين أن المبادئ التوجيهية لـ WHO هي توصية مشروطة للصحة العامة وليست إعادة تقييم سمومي[1, 2, 4].

5. المناقشة

تدعم الأدبيات العلمية للفترة من 2020–2026 خمسة استنتاجات مؤكدة وتترك سؤالاً مركزياً واحداً دون حل.

• (i) تؤدي جرعة فموية مقدارها 30 g — والتي يتم تناولها بشكل روتيني عبر حصص فردية من المشروبات الكيتونية والمشروبات "الخالية من السكر" — إلى زيادة تركيز erythritol في البلازما بمعدل >1000-fold فوق المستوى الأساسي، وتحدث تنشيطاً حاداً للصفائح الدموية يعتمد على الجرعة، وتزيد من إفراز الحبيبات الكثيفة وحبيبات α-granule لدى المتطوعين الأصحاء[6].
• (ii) يعني التخليق الداخلي عبر pentose-phosphate pathway أن erythritol في الدورة الدموية أثناء الصيام يعكس جزئياً الحالة الأيضية والتأكسدية بدلاً من المدخول الغذائي، وهذا كافٍ بمفرده لإيجاد ارتباط بين MACE و erythritol في المجموعات البحثية المعرضة لمخاطر قلبية استقلابية مرتفعة، بغض النظر عن أي تأثير لـ erythritol الغذائي[20, 21, 37].
• (iii) يتم تجاوز حد الـ ADI الجديد المحدد من قِبل EFSA والبالغ 0.5 g/kg bw/day في سيناريوهات المدخول المرتفع الواقعية لدى الأطفال والمراهقين، وبالتالي فإن القدرة على تحمل الجهاز الهضمي ليست مجرد مسألة "إصابة عدد قليل من المستهلكين بالإسهال" بل تشكل سقفاً تنظيمياً رسمياً[1].
• (iv) يعتبر erythritol خاملاً من حيث التأثير على غلوكوز الدم والإنسولين على مدى أسابيع إلى أشهر لدى البالغين المصابين بالسمنة، ولكن لم يثبت وجود أي فائدة قابلة للتكرار لفقدان الوزن في تجارب ذات مدة كافية، وتوصي WHO الآن بعدم استخدام المحليات غير السكرية للتحكم في الوزن على مستوى السكان[4, 12].
• (v) يعد التلميع الاحترافي بالهواء (وليس الغذائي) باستخدام erythritol أسلوباً علاجياً آمناً وفعالاً لإزالة biofilm من زراعات التيتانيوم[19].

يظل السؤال المركزي غير المحسوم هو ما إذا كانت الإشارات الحادة المسببة للتخثر والمؤثرة على البطانة الوعائية الناتجة عن جرعات 30 g تترجم إلى حدوث MACE على مستوى السكان عندما يتم قياس المدخول الغذائي بدقة. تفتقر جميع مجموعات البيانات الحالية للدراسات الأترابية إلى بيانات erythritol الغذائي[2]؛ وتتعارض أدبيات MR في هذا الشأن[9–11]؛ كما أنه لا توجد تجارب سريرية عشوائية طويلة الأمد لنتائج القلب والأوعية الدموية.

التداعيات على الجمهور السريري المعني بالنظام الكيتوني وطب الأوردة. تخلص قراءتان عمليتان من المجموعة الحالية من الأدبيات. أولاً، عند التعرض المنخفض العارض — الفواكه، الأطعمة المخمرة العرضية، منتج صغير واحد "خالٍ من السكر" أسبوعياً — لا تقدم الأدلة أي أساس للقلق ضمن حدود ADI الخاصة بـ EFSA. ثانياً، عند التعرض النموذجي للنظام الكيتوني — حصص يومية متعددة من المشروبات المحلاة بـ erythritol، والمثلجات، وخلطات الخبز التي يبلغ مجموعها 30–100 g/day — يحافظ المستهلك على مستويات مرتفعة بشكل مزمن من erythritol في البلازما تفوق عتبات تنشيط الصفائح الدموية in vitro، ولم تثبت أي تجربة سريرية أمان ذلك على مدى سنوات. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مخاطر تصلب الشرايين والتخثر الموجودة مسبقاً، أو الانصمام الخثاري الوريدي السابق، أو أمراض الأوعية الدموية الدماغية، أو حالات الإجهاد التأكسدي الجهازي (الفشل الكلوي المزمن المتقدم CKD، أو السكري غير المنضبط T2D)، فإن القراءة الاحترازية تشير إلى ضرورة تجنب erythritol بهذه الجرعات مؤقتاً بانتظار الحصول على بيانات النتائج العشوائية طويلة الأمد. ويتماشى هذا مع المبادئ التوجيهية الصادرة عن WHO 2023، وحد الـ ADI المشدد من قِبل EFSA، ومذكرة FDA الخاصة التي تدعو إلى إجراء دراسات بشرية مضبوطة للتمييز بين المؤشر الحيوي والمسبب الرئيسي[1, 2, 4].

6. محددات هذا التوليف

يعد هذا العمل توليفاً كيفياً سريعاً، أجراه مراجع واحد دون تسجيل مسبق في منصة PROSPERO ودون فحص مستقل ومزدوج. واقتصرت التغطية اللغوية بشكل أساسي على اللغة الإنجليزية (مع مصدر روسي واحد مترجم[32]). ولم يتم إجراء تحليل تلوّي كمي نظراً لأن عدم تجانس النتائج عبر الدراسات التدخلية حال دون تجميع البيانات. كما تم أخذ عينات من الأدبيات الرمادية بشكل انتقائي (EFSA، وFDA، وWHO)، ولم يتم استرداد طلبات الشركات المقدمة لإشعارات GRAS بشكل فردي. ويعد انحياز النشر في الأدبيات الآلية أمراً محتملاً؛ حيث قد تكون النتائج الصفرية المتعلقة بتفاعل الصفائح الدموية، أو الوظيفة البطانية، أو التهاب الأمعاء ممثلة دون مستواها الحقيقي. وأخيراً، لا يتناول هذا الاستعراض نتائج الأطفال بالتفصيل لما يتجاوز تقييم التعرض الصادر عن EFSA[1]؛ حيث تستدعي فئة الأطفال الخاضعين للنظام الغذائي الكيتوني (المصابين بالصرع، ومتلازمة عوز ناقل الغلوكوز) مراجعة مخصصة.

7. الاستنتاجات

بين عامي 2020 و 2026، تحولت قاعدة الأدلة العلمية المتعلقة بـ erythritol من الإجماع على السلامة المطلقة إلى موقف أكثر تمايزاً: أدلة لا لبس فيها على تحمل الجهاز الهضمي للجرعات المنخفضة والخمول الغليكيمي[1, 12]، وتأثيرات فارماكولوجية حادة على تفاعلية الصفائح الدموية ووظيفة الخلايا البطانية الدماغية عند الجرعات التي يتناولها مستهلكو ketogenic بشكل روتيني[6, 16]، وارتباطات رصدية قوية بالأحداث القلبية الوعائية التي تشوبها، جزئياً على الأقل، عوامل مربكة متمثلة في التخليق الداخلي المنشأ المدفوع بمسار PPP[3, 7, 20]، وأدلة متناقضة لتحليل Mendelian-randomisation[9, 10]، والحد اليومي المقبول (ADI) الرقمي الجديد الصادر عن EFSA والبالغ 0.5 g/kg bw/day[1]. ولم يُبلغ عن أي تجربة عشوائية طويلة المدى لتقييم النتائج. إن الموقف السريري المبرر هو أن erythritol آمن عند التعرض الغذائي المنخفض والعرضي، وكأسلوب علاجي متخصص في طب الأسنان[19]، وغير مؤكد عند مستويات المدخول اليومي المرتفعة المعتادة التي تميز أنماط منتجات ketogenic، ومشار إليه تحديداً لإجراء المزيد من الدراسة لدى الأفراد الذين يعانون من مخاطر مسبقة للإصابة بالتصلب العصيدي الخثاري، أو الأمراض الوعائية الدماغية، أو الانصمام الخثاري الوريدي.