呈送：Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — 医学科学（静脉学）博士候选人。Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.)，波兰格但斯克。
报告规范：本叙述性整合遵循 PRISMA 2020 声明的结构规范（识别、筛选、合格性评估、纳入），但作为定性证据整合而非荟萃分析进行呈现，因为结局异质性及干预性试验数量较少，致使无法进行合并效应量估算。
结构化摘要
背景。
赤藓糖醇是一种被批准作为食品添加剂 (E 968) 的四碳多元醇，随着生酮、低碳水化合物和糖尿病产品类别的增长，其在全球膳食中的应用不断扩大[1, 2]。一项 2023 年的代谢组学研究将循环赤藓糖醇与主要不良心血管事件 (MACE)[3] 联系起来，以及 2023 年 EFSA 重新评估设定了 0.5 g/kg bw/day[1] 的数值每日容许摄入量 (ADI)，这些都重新引发了对其人体安全性的质疑。
目的。
系统整合 2020 年至 2026 年间发表的关于赤藓糖醇对人体生理影响的同行评议临床、机制和监管证据，定量提取暴露-反应关系，并进行明确的偏倚风险评估。
方法。
在 Elicit 的学术索引中进行 PRISMA 式检索，并进行针对性的网络/监管机构检索 (EFSA, FDA, WHO/JECFA)；共识别出 224 条记录，经筛选后纳入 42 条。对研究特征进行了列表整理；对证据确定性进行了叙述性评估（基于 GRADE 原则）。监管基准包括 2023 年 EFSA 重新评估[1]、FDA 对 Witkowski 等人[2]的 2023 年内部审查，以及 WHO 2023 年非糖甜味剂指南及其系统综述[4, 5]。
主要发现。
- 在健康志愿者中，单次口服 30 g 赤藓糖醇可使血浆赤藓糖醇水平升高 >1000 倍，并急性增强血小板聚集及致密颗粒/α-颗粒的释放[6]。
- 观察性队列（Witkowski 2023 发现队列 + 两个验证队列、ARIC、护士健康研究）一致将循环赤藓糖醇与新发 MACE、冠心病、缺血性卒中、因心力衰竭住院及总死亡率联系起来[3, 7, 8]。
- 孟德尔随机化研究结果不一致：欧洲血统 MR 显示无因果关系，甚至有轻微的降低 BMI 作用[9]；而两项基于 FinnGen 的 MR 研究则支持对 CHD 和缺血性卒中的因果效应[10, 11]。
- EFSA 将赤藓糖醇的安全状态从“未指定 ADI”降至 0.5 g/kg bw per day，并拒绝免除其致泻警告；儿童和青少年在实际高摄入场景下的摄入量超过了该 ADI[1]。
- 在肥胖成人中，赤藓糖醇在 5–7 周内对血糖无影响且对胰岛素无药理活性[12, 13]，但会诱导 GLP-1、PYY 和 CCK 的急性释放，并减少随后的 自由 能量摄入[14, 15]。
- 在体外脑微血管内皮中，6 mM 赤藓糖醇（≈ 30 g 剂量）使活性氧水平大约翻倍，并减少磷酸化 eNOS 和一氧化氮的产生[16]。
- 在免疫细胞中，赤藓糖醇驱使 THP-1 巨噬细胞向促炎性 M1 表型转变，伴随 ROS 增加和坏死性凋亡[17]；在 DSS 结肠炎模型中，它会加剧肠道炎症并诱导焦虑样行为[18]。
- 专业赤藓糖醇喷砂是一种在钛种植体上清除生物膜的公认、安全且有效的方法[19]。
解读。
2020–2026 年的文献体系支持双重解读：(a) 在新的 EFSA ADI 范围内，较低的偶发性膳食暴露（水果、偶尔食用的无糖产品）是安全的[1]；(b) 在缺乏长期随机结局试验的情况下，典型的生酮消费者群体持续高剂量暴露（单次摄入 ≥ 30 g，每日多次服用）会对血小板反应性和脑内皮产生急性药理作用，其长期临床意义尚不明确[6, 16]。所观察到的流行病学信号至少部分（甚至可能完全）可解释为心血管代谢疾病中通过戊糖磷酸途径 (PPP) 从葡萄糖内源性合成赤藓糖醇[20, 21]，但急性干预性血小板数据不能以此为由被忽视[6]。
注册登记
本综述是针对定制研究需求进行的；未预先注册任何方案。
1. 引言
赤藓糖醇（meso-1,2,3,4-butanetetraol；E 968）是一种四碳糖醇，其甜度约为蔗糖的 60–70%，且热量贡献微乎其微。其在商业上是通过利用 Moniliella pollinis BC 或 Moniliella megachiliensis KW3-6 发酵葡萄糖或蔗糖，随后进行纯化和干燥而制得，天然存在于蘑菇、发酵食品（葡萄酒、啤酒、奶酪、酱油）以及葡萄、桃子和西瓜等水果中[1, 2]。赤藓糖醇也通过戊糖磷酸途径在人体内由葡萄糖内源性产生，在小鼠模型中，肝脏和肾脏组织的基线浓度最高[2, 22]。
长期以来，赤藓糖醇一直被认为是对耐受性最好的多元醇之一，因为其在小肠中具有快速且呈剂量依赖性的吸收（占摄入剂量的 60–90%），并且大部分以原形随尿液排出，从而最大程度地减少了结肠的渗透和发酵效应[2, 20]。联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会（JECFA）于 1999 年对赤藓糖醇进行了评估，并将每日允许摄入量（ADI）设定为“未规定”；美国 FDA 未对任何 GRAS 通知提出异议；EFSA 在 2015 年的评估意见中，基于胃肠道耐受性，将其在无酒精饮料中的使用范围扩大至最高 1.6%[2]。
2023 年的三项进展动摇了这一共识。首先，Witkowski 等人在 Nature Medicine 上报道，在三个独立的心脏病队列中，循环赤藓糖醇与 MACE 的三年风险独立相关，并且在生理浓度下，赤藓糖醇在 in vitro、ex vivo 和 in vivo 条件下均能增强血小板活化和动脉血栓形成[3]。其次，EFSA 重新评估了赤藓糖醇（E 968），并设定了每日 0.5 g/kg 体重的定量 ADI，拒绝免除该添加剂强制标注缓泻警告标签的要求，并得出结论：高百分位数的膳食暴露量估算值已超过儿童和青少年的 ADI[1]。第三，WHO 发布了一项指南，建议不要使用非糖甜味剂来控制成人或儿童的体重[4]。
长期接触赤藓糖醇最多的人群是生酮、低碳水化合物及糖尿病消费者群体，在这一群体中，单次摄入“无糖”饮料、生酮冰淇淋和烘焙混合配料可产生 30–75 g 的赤藓糖醇摄入量——急性药代动力学数据表明，这一剂量会导致血浆赤藓糖醇水平比基线升高 >1000 倍，且持续升高超过两天[3, 6]。本综述在静脉医学相关临床读者群所需的专业深度上，总结了这些暴露对人体生理后果的已知和未知影响，对于这部分读者而言，血小板反应性、内皮功能和静脉血栓栓塞结局是核心关注点。
2. Methods
2.1 Protocol and reporting standard
本项合成研究的设计和报告遵循 PRISMA 2020 关于识别、筛选、合格性和纳入的标准规范，并针对定制的证据合成简报进行了调整。本研究为定性合成；由于干预结果的异质性阻碍了数据合并，因此未进行定量荟萃分析。由于本综述是作为定向证据简报而非正式的系统综述委托撰写的，因此未在 PROSPERO 进行前瞻性方案注册。
2.2 Eligibility criteria (PICOS)
- Population: 任何年龄或代谢状态的人类；仅在哺乳动物in vitro / in vivo研究直接阐明在人类膳食暴露水平下起作用的机制时，才将其纳入。
- Intervention/Exposure: erythritol（膳食摄入或测定的循环浓度），剂量需与人类食品用途相关。
- Comparator: sucrose、glucose、其他多元醇（xylitol、mannitol、sorbitol、allulose）、非营养性甜味剂、水或安慰剂。
- Outcomes: 心血管事件、血栓形成和血小板生物学、内皮和脑血管功能、血糖和肠促胰岛素反应、体重/肥胖度、胃肠道耐受性和致泻阈值、肠道微生物群、口腔健康/牙菌斑以及不良事件；次要结局指标包括 ADME 参数和内源性合成生物标志物。
- Study designs: RCTs、前瞻性和嵌套病例对照队列、孟德尔随机化、系统综述和荟萃分析、模拟生理暴露的机制性in vitro/in vivo研究，以及监管机构意见（EFSA、FDA、WHO/JECFA）[1, 2, 4]。
- Time: 2020–2026 年的主要研究；关键的早期主要研究和监管先例作为背景引用。
- Language: 英语（为了完整性，纳入了一项经翻译的俄语研究）。
2.3 Information sources and search strategy
检索于 July 2026 在 Elicit 学术索引（该索引汇集了 PubMed、OpenAlex, Semantic Scholar、arXiv 和灰色学术资源）中进行，并同步对 EFSA[1]、FDA[2] 和 WHO 文献[4]进行了针对性的网页检索。八个论文查询与三个网页查询相结合，涵盖以下内容：(i) erythritol 心血管/血栓风险；(ii) 人类体内的 erythritol 代谢、药代动力学和安全性；(iii) erythritol GI 耐受性与剂量反应关系；(iv) 临床试验中 erythritol 对血糖和胰岛素的反应；(v) erythritol、血小板反应性与 MACE 结局；(vi) erythritol 对龋齿和口腔健康的影响；(vii) erythritol 对肠道微生物群的影响；(viii) 通过 pentose-phosphate pathway 的内源性 erythritol 合成与肥胖度；此外还包括 FDA GRAS 审查、EFSA 重新评估以及 WHO 非糖甜味剂指南。检索过滤器侧重于 2020 年及以后的出版物。
2.4 Study selection and data extraction
共识别出 224 篇记录。去重（通常为 2–3 个上游数据库索引同一出版物）后，通过标题、作者和摘要筛选了 168 篇记录。保留了 74 篇记录用于根据上述 PICOS 进行合格性评估，其中 42 篇被纳入最终的定性合成中（Figure 1）。每项纳入研究提取的数据包括：设计、受试人群和样本量、暴露剂量和持续时间、对照、主要结局指标、报告的效应估计值（含 95% CIs），以及研究层面的局限性。若同一团队在多个产出中报告了同一试验——例如 Witkowski 2023 发现/验证队列及 PK 试点研究[3]和 2024 干预性血小板聚集复制研究[6]——则结果仅制表一次并进行交叉引用。
2.5 Risk of bias
在研究层面以叙述性方式评估了偏倚风险：RCT-style 急性试验根据试验规模、盲法和预注册状态进行评级；观察性研究根据已知混杂因素的调整情况（特别是糖尿病、高血压、血脂异常、肾功能，以及在膳食摄入为关注暴露量时的测定 erythritol 摄入量）进行评级；MR 研究根据工具变量强度和多效性检验进行评级；机制研究则根据达到的暴露浓度的生理相关性进行评级。FDA 在 June 2023 对 Witkowski 等人的内部审查被用作评判 Witkowski 队列的参考框架[2]。
2.6 Synthesis approach
研究结果按生理系统（ADME、心血管、血糖/肠促胰岛素、肠道微生物群、口腔、其他）进行分组。在每个部分中，首先展示人类试验数据，其次是观察性/MR 证据，然后是机制性证实。基于一致性、精确度和直接性，证据确定性被定性描述为 强 / 中等 / 有限 / 存在冲突。
3. 结果
图 1. 研究的 PRISMA 流程图
图 1. 2020–2026 年关于 erythritol 与人类健康系统证据合成的识别、筛选、合格性和纳入流程。数据反映了通过学术和网络/监管联合检索获取的记录，并经过了去重和主题筛选。该合成优先考虑人体干预试验、前瞻性队列/MR 研究、直接模拟人类暴露的机制性 in vitro/in vivo 研究，以及监管意见（EFSA、FDA、WHO）。
3.1 纳入证据概述
在纳入的 42 篇记录中，21 篇为人体试验或观察性研究（14 篇干预性研究，7 篇队列/嵌套病例对照/MR 研究），11 篇为机制性 in vitro / in vivo 研究，6 篇为叙述性或系统性综述（Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024），4 篇为监管文件或评估报告（EFSA 2023, FDA 2023 备忘录, WHO 2023 指南 + WHO 系统综述）[1, 2, 4, 5, 20, 23–27]。
表 1. 关键人体干预性与观察性研究（2020–2026）
| 研究 | 设计 | 受试人群 (n) | 暴露/测定的代谢物 | 主要结局 | 关键发现 |
|---|---|---|---|---|---|
| Witkowski et al. 2023 (Nat Med)[3] | 发现 + 两个靶向验证队列；干预性 PK 试点 | 美国心脏风险人群 (n=1,157 + 2,149)；欧洲人群 (n=833)；PK n=8 | 空腹血浆 erythritol；30 g 口服 erythritol PK | 3 年 MACE（死亡/MI/脑卒中）；PK 曲线 | Q4 对比 Q1 调整后 HR 1.80（美国）和 2.21（欧洲）；30 g 单次摄入 → >1000× 血浆 erythritol 持续 >2 d |
| Witkowski et al. 2024 (ATVB)[6] | 前瞻性干预性 (NCT04731363) | 健康志愿者（n=10 erythritol，n=10 glucose） | 30 g erythritol vs 30 g glucose，单剂量 | 血小板聚集；serotonin 和 CXCL4 释放 | erythritol 在所有激动剂/剂量下均能增强聚集；glucose 则未见此作用 |
| Heianza et al. 2024 (Eur J Prev Cardiol, Nurses' Health)[8] | 嵌套病例对照 | 762 例新发 CHD 病例 + 762 例对照 | 基线血浆 erythritol / mannitol-sorbitol | 新发 CHD | Q4 对比 Q1 RR 1.55 (1.13–2.14)；在对糖尿病进行调整后减弱至 1.21 (0.86–1.70) |
| Abushamat et al. 2025 (ARIC)[7] | 前瞻性队列，~8 y 随访 | 4,006 名老年人，基线无 CVD | 血浆 erythritol 和 erythronate | HF 住院、HFpEF/HFrEF、CV 死亡、死亡率 | 两种代谢物均显著相关；erythronate 还与 CHD (HR 1.30)、脑卒中 (1.40)、HFrEF (1.38) 存在额外关联；与糖尿病无交互作用 |
| Heianza et al. 2023 (POUNDS Lost)[28] | 2 年减肥饮食 RCT（二次分析） | 805 名基线 / 533 名 2 年随访的超重/肥胖成年人 | 血浆 erythritol 的变化 | 空腹 insulin、HOMA-IR | erythritol 下降幅度更大 → insulin（6 个月时 p=0.0001；2 年时 p=0.0027）和 HOMA-IR 下降幅度更大 |
| Heianza et al. 2024 (POUNDS Lost ASCVD)[29] | 同一试验，二次分析 | 804 名成年人 | 血浆 erythritol 的变化 | 10 年 ASCVD 风险评分；致动脉粥样硬化脂质 | erythritol 下降 → 6 个月（β −0.2%）和 2 年（β −0.3%）时 ASCVD 风险降低；含 apoCIII 的 VLDL+LDL Chol 改善 |
| Sun et al. 2025 (MR)[10] | 两样本 MR，FinnGen 结局 | 来自 GWAS n=8,167 的 60 个 SNPs | 基因预测的 erythritol | CHD、缺血性脑卒中、VTE/PE/DVT | CHD OR 1.077 (1.060–1.090)；脑卒中 1.157 (1.135–1.179)；DVT 提示性关联 1.117；VTE/PE 结果不一致 + 多效性 |
| Fan et al. 2025 (MR)[11] | 两样本 MR（IVW + 敏感性） | GWAS SNPs | 基因预测 of erythritol | CHD、MI、脑卒中、HF、糖尿病 | CHD (OR 1.0020)、MI (1.0015)、脑卒中 (1.0463) 呈正相关；HF、糖尿病无关联 |
| Khafagy et al. 2023 (MR)[9] | 双向 MR（欧洲） | 来自三个队列的工具变量 | 基因预测的 erythritol | CAD、BMI、WHR、血糖、肾脏指标 | 对 CAD 无影响；有微弱的降低 BMI 信号 |
| Bordier et al. 2023 (5-week pilot RCT)[12] | 平行 RCT，5 周 | 42 名肥胖成年人 | 36 g/d erythritol vs 24 g/d xylitol vs 对照组 | PWV、腹部脂肪、糖耐量、脂质、LFTs、GI | 对任何主要血管或代谢终点均无显著影响；除少数人出现腹泻外，GI 耐受性“良好” |
| Bordier et al. 2021 (chronic, 5–7 wk)[13] | 平行 RCT | 46 名肥胖成年人 | 12 g × 3/d erythritol vs 8 g × 3/d xylitol vs 对照组 | 肠道 glucose 吸收 (3-OMG) | 对 glucose 吸收无影响 |
| Bordier et al. 2022 (dose–ranging PK)[30] | 交叉 PK | 17 名消瘦成年人 | 10, 25, 50 g erythritol；7, 17, 35 g xylitol | 血浆 erythritol / xylitol / erythronate | 剂量依赖性、可饱和的 erythritol 吸收；剂量依赖性代谢为 erythronate；xylitol 几乎不被吸收 |
| Teysseire et al. 2022 (T1R2/T1R3)[14] | 随机交叉，联合 lactisole | 18 名消瘦成年人 | 25 g D-allulose 或 50 g erythritol ± lactisole | CCK、GLP-1、PYY；胃排空 | erythritol 释放 CCK/GLP-1/PYY 且不依赖于 T1R2/T1R3；延迟胃排空；增加饱腹感 |
| Teysseire et al. 2022 (energy intake)[15] | 交叉餐饮测试 | 20 名健康成年人 | 50 g erythritol vs 33.5 g sucrose vs sucralose vs 水 | ad libitum 能量摄入；CCK | 与所有对照组相比，erythritol 减少了随后的能量摄入；升高了 CCK |
| Silina et al. 2025/2026 (postprandial)[31, 32] | 交叉 | 18–35 岁健康人群 (2025)；BMI 30–40 成年人 (2026) | 75 g sucrose vs 75 g erythritol vs 75 g sucrose + 25 g erythritol | 餐后 glucose、insulin、PYY、GLP-1 | erythritol 未升高 glucose/insulin；在 120 分钟时增加了肥胖患者的 GLP-1 (p=0.0017)；与 sucrose 联合给药时降低了峰值 glucose |
| Sorrentino et al. 2020 (ghrelin pilot)[33] | 随机双盲交叉 | 健康非肥胖 | 等甜度 erythritol vs aspartame 饮料 | 血清 ghrelin；饱腹感 | erythritol 降低 ghrelin 作用强于 aspartame；增加了饱腹感 |
| Meyer-Gerspach et al. 2021 (neuroimaging)[34] | 随机双盲交叉 | 20 名健康成年人 | 75 g erythritol vs 50 g xylitol vs 75 g glucose vs 胃内灌注水 | 局部脑血流量、静息态 FC；CCK、PYY、insulin、glucose | erythritol：下丘脑 rCBF 无变化，但改变了网络连接性；CCK、PYY 升高；对 insulin/glucose 无影响 |
| Wölnerhanssen et al. 2021 (gastric emptying)[35] | 试点剂量探索 | 健康成年人 | 胃内灌注 erythritol | 胃排空；CCK、aGLP-1、PYY | 剂量依赖性肠道激素释放；erythritol 减缓胃排空 |
| EFSA 2023 (re-evaluation)[1] | 监管意见 | 人体干预数据集 | erythritol 膳食暴露 | 腹泻 NOAEL、ADI、慢性暴露评估 | 腹泻 NOAEL 为 0.5 g/kg bw；ADI 为 0.5 g/kg bw/d；儿童/青少年的第 95 至 99 百分位数摄入量超过 ADI |
| FDA 2023 (memo on Witkowski)[2] | 监管审查 | — | — | 方法学评述 | 接受统计学方法；指出 2007 年前的样本、无肾脏调整、无膳食摄入数据、小鼠剂量属超生理剂量等问题 |
| WHO 2023 (NSS guideline + systematic review)[4, 5] | 指南 + 支持性 SRMA | 人群水平 | 包括 erythritol 在内的非糖甜味剂 | 体重和非传染性疾病结局 | 反对使用 NSS 进行体重控制的条件性推荐 |
Table 2. Key mechanistic studies (in vitro / in vivo) directly informing human exposure
| 研究 | 模型 | 暴露 | 关键发现 |
|---|---|---|---|
| Berry et al. 2025[16] | 人脑微血管内皮细胞 | 6 mM erythritol × 3 h (≈ 30 g 摄入浓度) | ROS ↑ ~100%；SOD-1, catalase ↑；p-eNOS(Ser1177) ↓；NO ↓ |
| Alamri et al. 2021[17] | THP-1 巨噬细胞 | Erythritol | ↑ CD11c/TNF-α/CD64/CD38/HLA-DR M1 标志物；↓ CD206 M2；↑ ROS；↑ 程序性坏死 |
| Boesten et al. 2013[36] | 人内皮细胞 | 在正常 (7 mM) 或高血糖 (30 mM) glucose 条件下的 erythritol | 在高血糖状态下：erythritol 保护内皮细胞免于死亡并逆转转录组紊乱；在正常 glucose 下：影响极小 |
| Ortiz et al. 2022[37] | A549 人肺癌细胞 | Glucose/fructose/glycerol + 氧化应激 + siRNA G6PD/TKT/TALDO/SORD | erythritol 合成与 PPP 通量成正比；需要 TKT（非氧化分支）和 SORD；受化学或 NRF2 驱动的氧化应激上调 |
| Kawano et al. 2021[38] | C57BL/6J 小鼠，HFD | 饮用水中添加 5% erythritol | ↓ 体重；↑ 糖耐量；↓ 肝脏脂肪；↑ SCFAs；↑ ILC3（小肠）和 ILC2（WAT）；↑ IL-22 |
| Jiang et al. 2023[18] | DSS 结肠炎小鼠模型 | Erythritol + 急性 DSS | ↑ 肠道炎症；↑ M1 巨噬细胞；↑ 肠道通透性；焦虑样行为 |
| Ortiz et al. 2021[22] | 雄性 C57BL/6J 小鼠，4 个实验（LFD/HFD ± 40 g/kg erythritol） | 长期膳食 erythritol | 血浆 erythritol ↑ 40×；对体重、体成分或糖耐量无影响 |
| Adolphus et al. 2025[39] | 离体人粪便微生物群 (SIFR®)，健康和 T2DM | 生理剂量的 D-allulose 和 erythritol | 两者在 24–48 h 均 ↑ butyrate；erythritol ↑ Eubacteriaceae, Barnesiellaceae |
| Seo et al. 2025[40] | 小鼠 | 短期膳食 erythritol | 簇状细胞和杯状细胞增生；通过微生物群来源的 acetate 增强 Lgr5+ 干细胞活性；该作用不依赖于 Trpm5 |
| Delucchi et al. 2024 (systematic review)[19] | 15 项 in vitro/in vivo 牙科种植体研究 | erythritol 喷砂对比其他替代方案 | 比 PEEK 超声、glycine 喷砂、低温等离子体更有效地减少生物膜；对种植体或组织无损伤 |
3.2 吸收、分布、代谢与排泄
在 2020–2026 年的研究中，ADME 特征保持稳定，且与 2020 年之前的证据库一致。摄入剂量的约 60–90% 在小肠中被迅速吸收，血浆浓度在摄入后 60–90 分钟达到峰值；目前尚无足够的数据来可靠地估算消除半衰期[20]。其吸收具有剂量依赖性和饱和性，且极少但可测定比例的 erythritol 会以剂量依赖的方式转化为 erythronate；xylitol 则不具备这两者特性——其吸收极微，且不产生 erythronate[30]。EFSA 2023 年的重新评估证实了同样的特征：erythritol 易于吸收，部分代谢为 erythronate，其余则以原形随尿液排出[1]。摄入剂量的约 80–90% 在 24–48 小时内可通过尿液回收，且在经典的人体研究中，未吸收的部分不会发生具有实际意义的结肠发酵[2]。
“典型”生酮饮食分量的药代动力学行为是干预性文献中关键的定量观察结果。Witkowski 的 PK 试点研究（n=8）和 2024 年的重复研究（每组 n=10）均显示，单次口服 30 g 剂量会导致血浆 erythritol 急剧升高 >1000 倍，从基线的约 3.75 μmol/L 升至约 6480 μmol/L（范围 5930–7300），此后在超过两天的时间内持续高于基线水平[3, 6]。观察到的血浆浓度远超 4.5–45 μmol/L 的范围，而该范围正是 Witkowski 最初的体外实验中诱导血小板活化表型的浓度[2]。这一点至关重要，因为这意味着仅饮用一罐生酮饮料所产生的循环 erythritol 水平，即可在约 48 小时内持续高于体外血小板活化阈值；因此，每天饮用一罐此类饮料的消费者会维持长期高水平的血浆池，而非一过性峰值。
内源性合成
Hootman 等人 (2017) 证实，erythritol 是通过戊糖磷酸途径由 glucose 内源性合成的，并且在后来出现中心性肥胖的大一新生中，基线循环 erythritol 高出 15 倍，在 HbA1c 升高的学生中高出 21 倍[21]。Ortiz 及其同事在 A549 人肺细胞中表明，内源性合成需要 transketolase（TKT，非氧化型 PPP）和 sorbitol dehydrogenase（SORD），而 G6PD（氧化型 PPP）并非必需，并且化学氧化应激和组成型 NRF2 激活均会上调 erythritol 的产生[37]。马斯特里赫特研究（Maastricht Study）将这一生物标志物的解释扩展至肝脏脂质：24-h 尿液 erythritol 与较高的肝内脂质含量相关，但基因预测的 erythritol 则不然——这表明是 PPP 本身而非 erythritol 本身驱动了这种关联[41]。Flad 等人 (2025) 报道称，在横断面研究中，年龄（而非 BMI、glucose 或 insulin）是空腹血浆 erythritol 的主导预测因素，且减重手术引起的体重减轻可降低空腹 erythritol，且降幅与 BMI 的变化成正比[42]。
实际的启示贯穿于本篇综述的其余部分：空腹循环 erythritol 是膳食摄入、内源性 PPP 驱动的合成（该合成受高血糖和氧化应激上调）以及肾脏清除效率的综合生物标志物。任何缺乏膳食摄入数据和肾功能调整的与心血管预后的观察性关联，都无法清晰地将风险归因于该甜味剂本身[2]。
3.3 心血管结局
关于这一部分，2020–2026年的文献提供了最具定量意义的信号以及最具争议的因果关系解释。
3.3.1 观察性流行病学
Witkowski 等人的发现队列研究表明，在 1,157 名接受心脏风险评估的患者中，循环赤藓糖醇与三年 MACE 风险相关；在调整了年龄、性别、糖尿病、高血压、胆固醇、甘油三酯和吸烟后，两个靶向验证队列（美国 n=2,149 和欧洲 n=833）的 Q4 对比 Q1 调整后风险比（hazard ratios）分别为 1.80 (95% CI 1.18–2.77) 和 2.21 (1.20–4.07)[3]。在护士健康研究（Nurses' Health Study）的嵌套病例对照研究中（762 例新发 CHD 病例，762 例对照组），在对饮食质量、生活方式和肥胖程度进行调整后，基线血浆赤藓糖醇对应的 CHD 最高对最低四分位数相对风险（RR）为 1.55 (1.13–2.14)；在模型中加入糖尿病进行校正后，该 RR 减弱至 1.21 (0.86–1.70)，而甘露醇/山梨糖醇的 RR 为 1.42 (1.05–1.91)，且在独立于糖尿病的情况下仍具有显著性[8]。社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究——一项针对 4,006 名在第 5 次随访时无既往 CVD 的老年人的前瞻性队列，中位随访时间为 8.4 年——表明，赤藓糖醇及其下游代谢物赤藓糖酸均与心衰（HF）住院、HFpEF、心血管（CV）死亡和全因死亡率显著相关；赤藓糖酸还额外与 CHD（HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61）、卒中（1.40, 1.08–1.83）和 HFrEF（1.38, 1.09–1.74）相关；且糖尿病状态并未改变这些关联[7]。POUNDS Lost 的二次分析将基线血浆赤藓糖醇与高胰岛素血症和 HOMA-IR 联系起来，并将 6 个月和 2 年时饮食诱导的血浆赤藓糖醇降低与空腹胰岛素和 HOMA-IR 的伴随降低，以及 10 年 ASCVD 风险评分和含 apoCIII 的致动脉粥样硬化脂质亚组分的改善联系在一起[28, 29]。
有两种系统性的局限性制约着对其结果的解读。首先，Witkowski 美国队列中的样本是在 2001–2007 年期间采集的，当时赤藓糖醇尚未广泛添加到食品和饮料中，因此其中测得的赤藓糖醇主要来自内源性合成，而非摄入[2]。其次，这些队列均未测量膳食赤藓糖醇的摄入量。在护士健康研究中，对糖尿病进行调整后，赤藓糖醇的 CHD 信号有所减弱（但甘露醇/山梨糖醇则不然），这与赤藓糖醇在一定程度上作为血糖异常标志物的角色相一致[8]。FDA 备忘录还指出，Witkowski 队列未对肾功能（主要的清除途径）进行调整，且在 eGFR<60 的亚组中，MACE 的点估计值在数值上有所升高，但由于样本量（n 值）较小，与 eGFR≥60 的亚组相比在统计学上并无显著差异[2]。
3.3.2 孟德尔随机化
三项 MR 研究结果不一致。Khafagy 等人 (2023) 在测量了赤藓糖醇的三个队列中，使用欧洲裔工具变量，未发现支持增加赤藓糖醇会增加 CAD 风险的证据（b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14；b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23），反而报道了其具有降低 BMI 效应的微弱证据（在一个工具变量中，b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵）[9]。Sun 等人 (2025) 利用 60 个 SNP 和 FinnGen 结局，发现基因预测的赤藓糖醇与冠心病（OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090）和缺血性卒中（OR 1.157, 1.135–1.179）之间存在显著关联，且这些关联在敏感性分析中保持一致；对 DVT 的关联具有提示性（OR 1.117）；而 VTE 和 PE 则显示出不一致的方向和水平多效性信号[10]。Fan 等人 (2025) 报道了类似的与 CHD、MI 和卒中的 IVW 正相关关联，而对 HF 和糖尿病则无显著效应[11]。
对此分歧最合理的解释是，赤藓糖醇的 MR 工具变量捕获的是血浆赤藓糖醇中与内源性、PPP 相关的部分，而非膳食暴露[21, 37]。在三项 MR 分析中，有两项使用 FinnGen 结局和血统匹配的欧洲人群工具变量集，并得出了高度一致的正向结果[10, 11]；然而，Khafagy 的分析则是从不同 cohorts 组合中提取工具变量，并指向一个与致动脉粥样硬化因果机制不一致的表型（较低的 BMI）[9]。因此，MR 证据应被解读为支持与血管疾病存在基因-代谢关联，而这种关联在机制上尚未与潜在的 PPP 失调相分离。
3.3.3 关于血小板反应性的人体干预数据
在 2020–2026 年的文献库中，最有力的新单项数据来自 Witkowski 等人 2024 年的前瞻性干预试验（NCT04731363）。10 名健康志愿者分别接受了 30 g 赤藓糖醇或 30 g 葡萄糖。赤藓糖醇将血浆浓度提高至 6480 (5930–7300) μmol/L，而葡萄糖组为 3.75 (3.35–3.87) μmol/L（p < 0.0001），并在测试的每种激动剂和剂量下，均引起了急性刺激依赖性血小板聚集增加。赤藓糖醇还增强了刺激依赖性释放的致密颗粒标志物 5-羟色胺（TRAP6 激动剂 p < 0.0001；ADP p = 0.004）和 α 颗粒标志物 CXCL4（TRAP6 p < 0.0001；ADP p = 0.06）。葡萄糖未引起 5-羟色胺或 CXCL4 的显著变化[6]。作者得出结论，“有必要讨论是否应重新评估赤藓糖醇作为具有‘公认安全（GRAS）’认定的食品添加剂”[6]。小鼠机制补充研究——FeCl₃ 诱导的颈动脉损伤模型——显示，25 mg/kg 的赤藓糖醇显著缩短了血栓形成时间，尽管其循环浓度（~290 μM）高于在观察性队列中观察到的浓度[2]。FDA 的同期审查承认血小板反应性发现自方法学上是严谨的，但指出血小板活化和凝血是多因素共同作用的结果，且在这些试验设计中无法控制所有相关的调节因素[2]。
对于侧重静脉病学的读者而言，该数据集最关键的两个特点在于：(i) 这一效应出现在生酮饮食消费者常规摄入的剂量下[6]；且 (ii) 其生化特征（致密颗粒 5-羟色胺释放 + α 颗粒 CXCL4 释放）与 Witkowski 队列研究所警示的动脉血栓形成模式高度吻合[3, 6]，而非纯粹的静脉淤血相关性凝血。
3.3.4 细胞与分子机制
自 2020 年以来，出现了两类机制层面的发现。首先是内皮和脑血管效应。Berry 等人 (2025) 将人脑微血管内皮细胞暴露于 6 mM 赤藓糖醇（该浓度是在干预性 PK 研究中单次口服 30 g 顿服所产生的浓度）中 3 小时，并观察到活性氧（ROS）的产生量几乎翻倍（204 ± 32% 对比 105 ± 4%；p 未报告但注明为显著）、SOD-1（332 对比 215 AU；p = 0.002）和过氧化氢酶（30.9 对比 24.4 AU；p = 0.002）的代偿性上调、Ser1177 位点磷酸化 eNOS 的降低（51.5 对比 81.1 AU；p = 0.009），以及更低的净 NO 产生量（5.7 对比 7.4 mol/L）[16]。这为缺血性卒中信号提供了一种不同于外周血小板聚集机制的候选机制。与之相对的是，早前 Boesten 等人 (2013) 在普通人内皮细胞中的研究表明，在正常的 7 mM 葡萄糖水平下，赤藓糖醇基本处于惰性状态，但在 30 mM 的高糖环境下，它能保护内皮细胞免于死亡并逆转转录组紊乱[36]。这两项发现并不一定相互矛盾：赤藓糖醇可能会产生一种双相（或毒物兴奋性）反应特征，其反应方向取决于靶内皮的背景氧化环境（系统性高血糖内皮对比正常血糖水平下的脑微血管）。
其次是巨噬细胞极化。Alamri 等人 (2021) 的研究表明，赤藓糖醇促使 THP-1 巨噬细胞向促炎性 M1 表型分化（CD11c、TNF-α、CD64、CD38、HLA-DR 增加），减少了 M2 标记物（甘露糖受体 CD206），并增加了 ROS、胞质 Ca²⁺ 超载、G1 期细胞周期阻滞以及程序性坏死[17]。这与促炎背景相吻合，在这种背景下，血小板和内皮表型可能会产生叠加效应，尽管其浓度和持续时间与人体 PK 的对应关系尚不够严密。
因此，针对动脉/脑血管信号的机制图景在内部逻辑上是一致的，但尚未尘埃落定：干预试验证实的血小板活化作用[6]、合理的脑内皮氧化应激机制[16]，以及促炎性巨噬细胞信号[17]，这些全部出现在单次摄入 30 g 即可达到的浓度水平下。
3.4 血糖、胰岛素及体重影响
赤藓糖醇对血糖或胰岛素没有具有临床意义的急性影响，因其在吸收后以原形排出体外。在探讨长期效应的临床试验中，结果表明在数周至数月的时间跨度内，赤藓糖醇对人体内的葡萄糖稳态既无不良影响，也无明显的改善作用。在 Bordier 进行的一项为期 5 周的平行 RCT（n=42 例肥胖成人，赤藓糖醇 36 g/d、木糖醇 24 g/d 或对照组）中，未发现其对脉搏波传导速度、腹部脂肪、血脂、糖耐量、尿酸、肝酶或肌酐产生具有统计学意义的影响；除少数腹泻相关症状外，受试者的胃肠道耐受性良好[12]。Bordier 等 (2021) 的研究同样表明，在 46 例肥胖成人中，接受为期 5–7 周的 12 g × 3/天赤藓糖醇干预并未影响其肠道葡萄糖吸收[13]。
急性机制性临床试验一致表明，赤藓糖醇对与食欲相关的肠道激素具有调节作用。与水相比，口服赤藓糖醇 (50 g) 可显著触发 CCK、GLP-1 和 PYY 的释放，延迟胃排空，并增加饱腹感——重要的是，这一过程的发生并不依赖于 T1R2/T1R3 甜味受体[14]。在一项对照交叉膳食试验中，与蔗糖、三氯蔗糖或水相比，50 g 赤藓糖醇减少了随后的自由能量摄入，并提高了 CCK 水平[15]。一项规模较小的试点研究发现，与等甜度的阿斯巴甜饮料相比，添加赤藓糖醇的饮料对 ghrelin 的抑制作用更强[33]。Silina 等 (2026) 报道，在 I–II 级肥胖成人中，75 g 赤藓糖醇未引起血糖或胰岛素升高，但在 120 分钟时提高了 GLP-1 水平 (p = 0.0017)，且与蔗糖联合给药时可降低餐后血糖峰值[32]。Meyer-Gerspach 等 (2021) 补充了神经成像观察，发现赤藓糖醇可诱导 CCK 和 PYY 升高，对血糖或胰岛素几乎没有影响，并且在不增加下丘脑局部脑血流量的情况下改变了脑网络连接模式（对比木糖醇，后者确实增加了血流量）[34]。
这些急性效应是真实且可重复的，但在唯一一项测量了肥胖人群体重的较长期临床试验（5 周）中，并未转化为显著的体重减轻[12]。啮齿动物研究同样证实了这一无显著差异的结果：在四项实验中，对雄性 C57BL/6J 小鼠进行饲料中添加 40 g/kg 赤藓糖醇的长期补充，导致血浆赤藓糖醇浓度升高了 40 倍，但对体重、身体成分或糖耐量均无显著影响[22]。
对于生酮消费群体而言，在实际操作中重要的一点是，在已研究的持续时间内，赤藓糖醇在人体中具有血糖惰性——这支持了其在糖尿病患者中作为代糖的使用——然而，记录了在 30 g 剂量下血小板活化的同一项干预试验，也同样记录了急性血浆浓度激增；在生酮消费者实际摄入的剂量下，这两种效应是不可分割的[6]。
3.5 胃肠道耐受性与新的 EFSA ADI
在人类中，erythritol 占主导地位且特征明确的不良反应是在较高单次剂量下引起的渗透性腹泻。EFSA 在 2023 年的重新评估中确定，腹泻的无可见有害作用水平 (NOAEL) 下限为 0.5 g/kg 体重，并将每日容许摄入量设定为该值——即 0.5 g/kg bw/day，对于体重 70 kg 的成年人，约为 35 g/day[1]。至关重要的是，EFSA 的膳食暴露评估得出结论，儿童（慢性摄入量 742 mg/kg bw/day）和青少年（慢性摄入量 1532 mg/kg bw/day；在第 99 百分位数处，单餐急性摄入量高达 3531 mg/kg bw）在第 95 和第 99 百分位数的急性及慢性摄入量已超过该 ADI，因此高摄入量个体可能面临不良反应的风险[1]。EFSA 还拒绝豁免强制性缓泻警告标签[1]。这是在任何主要司法管辖区中针对 erythritol 制定的首个定量 ADI，代表着对先前“未规定 ADI”状态的实质性收紧。
其机制是渗透性的：未被吸收的 erythritol 到达结肠并将水分引入肠腔，尽管在经典的人类研究中，人类结肠菌群并未明显发酵 erythritol，但最近使用现代 SIFR® 方法进行的离体研究显示，在生理相关剂量下，存在适度的产生丁酸的发酵模式[2, 39]。在动物实验中，肠道菌群（特别是利用磷酸转移酶系统途径的 Enterobacteriaceae / E. coli）能够降解 sorbitol 并抑制 sorbitol 诱导的腹泻，这表明个体间对多元醇耐受性的差异部分取决于菌群——这一机制可能也适用于在剂量超过小肠吸收限度时的 erythritol[43]。
3.6 肠道微生态与肠道效应
赤藓糖醇主要在小肠中被吸收，因此只有极少量到达结肠；经典的临床研究表明，它基本上不被发酵[2]。2020–2026 年的文献则展现出更细致的见解。对来自健康成年人和 2 型糖尿病成年人的粪便菌群进行 *Ex vivo* SIFR® 实验表明，赤藓糖醇在 24 至 48 小时内显著增加了丁酸盐的产生，并富集了 Eubacteriaceae 和 Barnesiellaceae，提示存在温和的类益生元信号[39]。Seo 等人 (2025) 在小鼠研究中表明，短期摄入赤藓糖醇会引起丛状细胞和杯状细胞增生，并通过菌群依赖性乙酸信号，以非 Trpm5 依赖性方式增强 Lgr5+ 肠道干细胞活性[40]。Kawano 等人 (2021) 报道，赤藓糖醇可减轻高脂饮食小鼠的小肠炎症并改善其糖耐量，这与短链脂肪酸增加和 ILC2/ILC3 扩增相关[38]。与这些积极发现相反，Jiang 等人 (2023) 表明，在 DSS 诱导的小鼠急性结肠炎中，赤藓糖醇加重了肠道炎症，促进了 M1 型巨噬细胞极化，增加了肠道通透性，并导致了焦虑样行为[18]。这一加重结肠炎的发现提示患有活动性炎症性肠病的消费者需保持警惕，但目前尚无直接的人体研究对应证据。
2023 年一项关于低热量和无热量甜味剂对肠道菌群影响的临床综述得出结论，少数多元醇试验（主要是木糖醇）显示出类益生元效应，但受限于剂量、持续时间和样本量，这些限制削弱了其结论的可信度[44]。
3.7 口腔健康效应
在本次综述期间，牙科文献是关于赤藓糖醇最一致支持的证据群。*In vitro* 实验中，赤藓糖醇和木糖醇均能以剂量依赖性方式抑制 *Streptococcus mutans* 和 *Streptococcus sobrinus* 的生长，且无杀菌作用[45]；赤藓糖醇和木糖醇无论是联合使用还是单独使用，均能抑制包括临床变形链球菌分离株在内的一系列致龋菌种的生长和生物膜形成[46]；且在儿童临床分离菌的生物膜分析中，赤藓糖醇 (5%) 减少了复合树脂和玻璃离子充填修复材料上的生物膜量和菌落计数，其中对玻璃离子的抑制作用最强，而蔗糖和木糖醇在相同材料上则促进了生物膜的形成[47]。儿童临床牙菌斑 pH 研究发现，无论是患龋还是无龋儿童，赤藓糖醇、木糖醇和 mogroside 均未降低牙菌斑 pH 值，而 palatinose 降低 pH 的程度与蔗糖相当[48]。Yokoi 等人 (2023) 表明，饮水中长期添加 5% 赤藓糖醇可抑制老年小鼠以及衰老诱导的人牙龈成纤维细胞中的牙龈组织衰老标志物（p16、p21、γH2AX、IL-1β、TNFα、NF-κB p65）[49]。对木糖醇和赤藓糖醇口香糖或糖果的临床微生物学试验进行的一项系统评价 (Söderling & Pienihäkkinen 2020) 仅筛选出符合纳入标准的一项赤藓糖醇研究，该研究显示其对变形链球菌水平无一致影响，因此相比于木糖醇，赤藓糖醇咀嚼产品在人体口腔消费方面的证据较少[50]。
在种植牙科学中，专业的赤藓糖醇喷砂（air-polishing）具有更为坚实的证据支持。Delucchi 等人 (2024) 系统回顾了 15 项对比研究，并得出结论：赤藓糖醇喷砂在减少生物膜方面显著优于使用 PEEK 工作尖的超声洁治、甘氨酸喷砂或低温等离子体，且不会损伤种植体表面或种植体周围组织[19]。新近的研究综述将赤藓糖醇定义为口腔微生态的生态调节剂，可在不发挥杀菌作用的情况下破坏生物膜的形成和产酸过程[51]。
3.8 其他系统效应
赤藓糖醇作为腋下细菌菌群和异味的局部抑制剂已进行了评估[52]，但相关的人体数据集较小，超出了本综述 PICOS 的范围。在饲粮中添加 5%、10% 和 20% 比例进行对比的糖尿病（T2D）啮齿动物模型研究发现，赤藓糖醇和木糖醇均能改善糖耐量、β 细胞形态、血脂异常和氧化还原失衡，其中木糖醇在抗糖尿病终点指标上的效果始终优于赤藓糖醇[53]。
4. 偏倚风险与证据确定性
干预性数据。
两项 Witkowski 试验（2023 PK n=8；2024 血小板聚集每组 n=10）属预先注册、前瞻性设计，并采用了适当的盲法血小板功能测定，但样本量较小[3, 6]；Bordier 为期 5 周的 RCT（n=42）已预先注册且进行了充分的盲法，但其统计效能针对的是血管终点，而非血小板表型[12]。针对 30 g 剂量下的急性 PK 和血小板活化效应，其确定性为中等；针对肥胖成人中 5 周内 24–36 g/day 剂量下无血糖和血管功能效应，其确定性为中等；而对于任何减重声明，其确定性有限。
观察性数据。
Witkowski 队列、Nurses' Health Study 以及 ARIC 规模庞大、判定明确，并使用了经过验证的 LC-MS/MS 进行 erythritol 定量分析；共同的系统性缺陷在于未测量膳食 erythritol 的摄入量，且在 Witkowski 队列中，缺乏对肾功能的调整[2]。循环系统中 erythritol 与不良 CV 结局之间存在关联的确定性较强；而膳食 erythritol 摄入驱动该关联的确定性有限。
Mendelian randomisation。
三项 MR 研究中有两项支持与 CHD 和缺血性卒中存在因果联系；一项不支持。这三项研究均面临相同的工具变量有效性问题（SNPs 可能代表内源性 PPP 驱动的 erythritol 合成，而非膳食暴露），且有证据表明静脉表型存在水平多效性[10]。证据确定性存在矛盾。
机制数据。
Berry 的脑内皮氧化应激发现和 Alamri 的 M1-macrophage 极化发现使用了单一细胞系和短期暴露，但其浓度在生理上是可达到的[16, 17]。对于存在合理机制的确定性为中等，但其对人类血管事件定量贡献的确定性有限。
监管一致性。
EFSA 的数值 ADI 推导过程透明，并遵循了成熟的针对腹泻的 NOAEL 方法；FDA 的备忘录对 Witkowski 观察性证据链条进行了合理的评判；WHO 指南是一项有条件的公共卫生建议，而非毒理学重新评估[1, 2, 4]。
5. 讨论
2020–2026年的文献支持五个确凿的结论，并留下了一个尚未解决的核心问题。
- (i) 30 g的口服剂量（通常由单次份量的生酮和“无糖”饮料摄入）使健康志愿者血浆中的 erythritol 浓度较基线水平升高 >1000-fold，并引起急性、剂量依赖性的血小板活化，以及促进致密颗粒和 α-颗粒的释放[6]。
- (ii) 通过 pentose-phosphate pathway 进行的内源性合成意味着空腹循环中的 erythritol 部分反映了代谢和氧化状态，而非摄入量，且这本身就足以在心血管代谢风险升高的队列中产生 MACE 与 erythritol 之间的关联，而独立于膳食 erythritol 的任何影响[20, 21, 37]。
- (iii) EFSA 全新的 0.5 g/kg bw/day ADI 在儿童和青少年的实际高摄入场景下会被突破，因此胃肠道耐受性不仅仅是“少数消费者会出现腹泻”的问题，而是一个正式的监管上限[1]。
- (iv) Erythritol 在肥胖成人中在数周至数月内对血糖和胰岛素均表现为惰性，但在足够持续时间的临床试验中尚未证实其具有可重复的减重益处，且 WHO 目前建议不要在人群层面使用非糖甜味剂进行体重控制[4, 12]。
- (v) 专业级（非膳食性）erythritol 喷砂是清除钛种植体表面生物膜的一种安全且有效的临床手段[19]。
尚未解决的核心问题是，在准确测量膳食摄入量的情况下，30 g 剂量所产生的急性促血栓形成和内皮信号是否会转化为人群层面的 MACE 发生率。现有的所有队列数据集均缺乏膳食 erythritol 数据[2]；MR 文献中存在分歧[9–11]；且尚无长期的随机心血管结局临床试验。
对生酮及静脉学相关临床读者的启示。基于目前的文献体系，可以得出以下两点临床指导。首先，在低剂量、偶发性暴露下（如水果、偶食发酵食品、每周一份小型“无糖”产品），在 EFSA ADI 限制内，现有证据并不支持引起担忧。其次，在典型的生酮暴露下（每日多次饮用添加 erythritol 的饮料、冰淇淋和烘焙混合粉，总量达到 30–100 g/day），消费者的血浆 erythritol 水平将长期维持在 in vitro 血小板活化阈值之上，且尚无临床试验能够证实长达数年的此种暴露是安全的。对于存在既往动脉粥样硬化血栓形成风险、既往静脉血栓栓塞、脑血管疾病或系统性氧化应激状态（晚期 CKD、未控制的 T2D）的患者，出于预防性考量，在长期随机结局数据公布之前，应暂时避免摄入该剂量的 erythritol。这与 WHO 2023 指南、EFSA 收紧的 ADI 以及 FDA 呼吁开展受控人体研究以区分生物标志物与驱动因子的备忘录相一致[1, 2, 4]。
6. 本次系统合成的局限性
本研究为一项快速、单人评审的定性系统合成，未进行前瞻性 PROSPERO 注册，亦未进行独立的双人筛选。语言覆盖范围主要为英语（包含一篇经翻译的俄语文献[32]）。由于各干预性研究之间的结局异质性导致无法进行合并，因此未尝试进行定量荟萃分析。灰色文献为选择性抽样（EFSA、FDA、WHO），且未单独检索行业提交给 GRAS 申报的资料。机制研究文献中可能存在发表偏倚：关于血小板反应性、内皮功能或肠道炎症的阴性结果可能未被充分报道。最后，除 EFSA 暴露评估[1]外，本综述未深入探讨儿童的研究结局；儿童生酮饮食人群（癫痫、葡萄糖转运体缺陷综合征）值得进行专门的系统综述。
7. 结论
在 2020 年至 2026 年期间，关于赤藓糖醇的证据基础从无条件安全的共识转变为更加审慎且分化的立场：低剂量胃肠道耐受性和血糖惰性的明确证据[1, 12]，在生酮饮食消费者常规摄入的剂量下对血小板反应性和脑血管内皮功能的急性药理学影响[6, 16]，与心血管事件之间存在强有力的观察性关联（这至少部分受到内源性 PPP 驱动合成的混杂影响）[3, 7, 20]，相互矛盾的孟德尔随机化证据[9, 10]，以及 EFSA 最新设定的 0.5 g/kg bw/day 的定量 ADI[1]。目前尚无长期随机结局试验的报道。合理的临床立场是，赤藓糖醇在低剂量、偶发性膳食暴露以及作为专业牙科应用[19]时是安全的，但在典型生酮产品消费模式下的长期习惯性高每日摄入量下，其安全性仍存在不确定性，且特别需要对既往存在动脉粥样硬化血栓形成、脑血管或静脉血栓栓塞风险的个体开展进一步研究。
