Eritritolul și sănătatea umană, 2020–2026: O sinteză sistematică a dovezilor în stil PRISMA

Pregătit pentru: Olimpia Baranowska, M.Sc. Eng. — Doctorand în Științe Medicale (Flebologie). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polonia.

Standard de raportare: această sinteză narativă respectă convențiile structurale ale declarației PRISMA 2020 (identificare, screening, eligibilitate, includere), dar este prezentată ca o sinteză calitativă a dovezilor, nu ca o meta-analiză, deoarece eterogenitatea rezultatelor și numărul redus de studii intervenționale împiedică estimarea efectului cumulat.

Rezumat structurat

Context.

Erythritol este un polyol cu patru atomi de carbon autorizat ca aditiv alimentar (E 968), al cărui consum dietetic global s-a extins prin creșterea categoriilor de produse cetogenice, cu conținut scăzut de carbohidrați și pentru diabetici[1, 2]. Un studiu de metabolomică din 2023 care asociază erythritolul circulant cu evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE)[3] și o reevaluare a EFSA din 2023 care stabilește o doză zilnică acceptabilă (ADI) numerică de 0.5 g/kg bw/day[1] au redeschis problema siguranței pentru consumul uman.

Obiectiv.

Consolidarea sistematică a dovezilor clinice, mecaniciste și de reglementare evaluate de tip peer-review, publicate între 2020 și 2026, referitoare la efectele fiziologice ale erythritol la om, cu extragerea cantitativă a relațiilor expunere-răspuns și o evaluare explicită a riscului de bias.

Metode.

Căutare de tip PRISMA în indexul academic al Elicit și colectare țintită de date web și de reglementare (EFSA, FDA, WHO/JECFA); 224 de înregistrări identificate, 42 incluse în urma screeningului. Caracteristicile studiilor au fost centralizate în tabele; certitudinea dovezilor a fost evaluată narativ (pe baza abordării GRADE). Reperele de reglementare sunt reprezentate de reevaluarea EFSA din 2023[1], analiza internă a FDA din 2023 a studiului realizat de Witkowski et al.[2] și ghidul WHO din 2023 privind îndulcitorii fără zahăr, alături de revizuirea sistematică aferentă[4, 5].

Constatări principale.

• Un singur bolus oral de 30 g crește concentrația plasmatică de erythritol de peste 1000 de ori și intensifică în mod acut agregarea plachetară și eliberarea de granule dense/α la voluntari sănătoși[6].
• Cohortele observaționale (cohorta de descoperire Witkowski 2023 + două cohorte de validare, ARIC, Nurses' Health Study) asociază în mod constant erythritolul circulant cu incidența MACE, a bolilor coronariene, a accidentului vascular cerebral ischemic, a spitalizării pentru insuficiență cardiacă și a mortalității totale[3, 7, 8].
• Randomizarea mendeliană este inconsistentă: MR pe populații de ascendență europeană nu arată nicio legătură cauzală și chiar un ușor efect de reducere a BMI[9]; două studii MR bazate pe FinnGen susțin efecte cauzale asupra CHD și accidentului vascular cerebral ischemic[10, 11].
• EFSA a retrogradat statutul erythritol de la „ADI nespecificat” la 0.5 g/kg bw per day și a refuzat scutirea de la avertismentul privind efectul laxativ; scenariile realiste de aport ridicat la copii și adolescenți depășesc acest ADI[1].
• Erythritol este inert din punct de vedere glicemic și inactiv din punct de vedere farmacologic asupra insulinei pe o perioadă de 5–7 săptămâni la adulții cu obezitate[12, 13], dar induce eliberarea acută de GLP-1, PYY și CCK și reduce aportul energetic ulterior ad libitum[14, 15].
• În endoteliul microvascular cerebral in vitro, o concentrație de 6 mM de erythritol (echivalentul unei doze de ≈ 30 g) dublează aproximativ speciile reactive de oxigen și reduce eNOS fosforilat și producția de oxid nitric[16].
• În celulele imunitare, erythritol direcționează macrofagele THP-1 către un fenotip proinflamator M1, cu creșterea ROS și a necroptozei[17]; într-un model de colită indusă de DSS, acesta agravează inflamația intestinală și induce un comportament de tip anxios[18].
• Tehnica profesională de air-polishing cu erythritol este o modalitate consacrată, sigură și eficientă de îndepărtare a biofilmului de pe implanturile de titan[19].

Interpretare.

Corpusul de date din perioada 2020–2026 este compatibil cu o interpretare pe două niveluri: (a) expunerea dietetică redusă, incidentală (fructe, produse ocazionale fără zahăr) este sigură în limitele noului ADI stabilit de EFSA[1]; (b) expunerea susținută la doze mari, tipică pentru profilul consumatorului de produse cetogenice (≥ 30 g per aport, porții multiple pe zi) produce efecte farmacologice acute asupra reactivității plachetare și endoteliului cerebral, cu semnificație necunoscută pe termen lung[6, 16], în absența oricărui studiu clinic randomizat pe termen lung privind rezultatele clinice. Semnalul epidemiologic observat este explicat cel puțin parțial, și posibil în totalitate, prin sinteza endogenă de erythritol din glucoză via calea pentozo-fosfat (PPP) în boala cardiometabolică[20, 21], însă datele intervenționale acute privind trombocitele nu pot fi respinse pe această bază[6].

Înregistrare

Această analiză a fost efectuată pentru o solicitare de cercetare personalizată; nu a fost înregistrat niciun protocol a priori.

1. Introducere

Eritritolul (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) este un poliol cu patru atomi de carbon, cu o putere de îndulcire de ≈ 60–70% din cea a zaharozei și un aport caloric neglijabil. Acesta este produs la nivel comercial prin fermentarea glucozei sau a zaharozei utilizând Moniliella pollinis BC sau Moniliella megachiliensis KW3-6, urmată de purificare și uscare, și se găsește în mod natural în ciuperci, alimente fermentate (vin, bere, brânză, sos de soia) și fructe precum struguri, piersici și pepene roșu[1, 2]. Eritritolul este, de asemenea, produs endogen la oameni din glucoză prin calea pentozo-fosfat, țesuturile hepatic și renal conținând cele mai mari concentrații bazale în modelele murine[2, 22].

Din punct de vedere istoric, eritritolul a fost considerat unul dintre cel mai bine tolerați polioli datorită absorbției sale rapide și dependente de doză la nivelul intestinului subțire (60–90% din doza ingerată) și a excreției sale în mare parte nemodificate prin urină, ceea ce minimizează efectele osmotice și fermentative colonice[2, 20]. Comitetul mixt de experți FAO/WHO pentru aditivi alimentari (JECFA) a evaluat eritritolul în 1999 și a stabilit ADI ca „nespecificat”; FDA din SUA nu a contestat nicio notificare GRAS; opinia EFSA din 2015 a extins utilizarea la băuturi nealcoolice până la 1.6% pe baza toleranței gastrointestinale[2].

Trei evenimente din 2023 au destabilizat acest consens. În primul rând, Witkowski et al. au raportat în Nature Medicine că eritritolul circulant a fost asociat în mod independent cu riscul de MACE pe o perioadă de trei ani în trei cohorte cardiace distincte și că eritritolul la concentrații fiziologice a intensificat activarea plachetară și tromboza arterială in vitro, ex vivo și in vivo[3]. În al doilea rând, EFSA a reevaluat eritritolul (E 968) și a stabilit o valoare numerică pentru ADI de 0.5 g/kg greutate corporală pe zi, refuzând să excepteze aditivul de la avertismentul obligatoriu privind efectul laxativ și concluzionând că estimările expunerii dietetice din percentilele superioare depășesc deja ADI la copii și adolescenți[1]. În al treilea rând, WHO a publicat un ghid prin care recomandă evitarea utilizării îndulcitorilor fără zahăr pentru controlul greutății la adulți sau copii[4].

Populația cea mai expusă la eritritol în mod cronic este cohorta de consumatori de produse ketogenice / cu conținut scăzut de carbohidrați / diabetici, în cazul cărora porții unice de băuturi „fără zahăr”, înghețată keto și amestecuri pentru copt pot furniza 30–75 g de eritritol per consum — doze despre care datele farmacocinetice acute arată că produc creșteri de >1000 de ori ale eritritolului plasmatic peste nivelul de bază și rămân ridicate timp de peste două zile[3, 6]. Această recenzie sintetizează ceea ce se cunoaște și ceea ce nu se cunoaște despre consecințele fiziologice ale acestor expuneri la om, la rezoluția necesară unui public clinic din sfera flebologiei, pentru care reactivitatea plachetară, funcția endotelială și rezultatele legate de tromboembolismul venos sunt de o importanță centrală.

2. Metode

2.1 Protocol și standard de raportare

Această sinteză a fost concepută și raportată în conformitate cu convențiile PRISMA 2020 pentru identificare, screening, eligibilitate și includere, adaptată la un ghid specific de sinteză a dovezilor. Este o sinteză calitativă; nu a fost efectuată nicio meta-analiză cantitativă, deoarece eterogenitatea rezultatelor intervenționale a împiedicat cumularea datelor. Nu a fost înregistrat niciun protocol a priori în PROSPERO, deoarece analiza a fost comandată ca un briefing de dovezi țintit, nu ca o revizuire sistematică formală.

2.2 Criterii de eligibilitate (PICOS)

• Populație: oameni de orice vârstă sau status metabolic; studiile pe mamifere in vitro / in vivo au fost incluse numai în cazurile în care au adus informații directe despre un mecanism operațional la nivelurile de expunere dietetică umană.
• Intervenție/Expunere: erythritol (aport alimentar sau concentrație circulantă măsurată), în doze relevante pentru utilizarea în alimentația umană.
• Comparator: sucrose, glucose, alți polyols (xylitol, mannitol, sorbitol, allulose), îndulcitori non-nutritivi, apă sau placebo.
• Rezultate: evenimente cardiovasculare, tromboză și biologia plachetară, funcție endotelială și cerebrovasculară, răspunsuri glicemice și incretinice, greutate corporală/adipozitate, toleranță gastrointestinală și prag laxativ, microbiom intestinal, sănătate orală/biofilm dentar și evenimente adverse; rezultatele secundare au inclus parametrii ADME și biomarkeri ai sintezei endogene.
• Designul studiilor: RCTs, cohorte prospective și de tip caz-control încuibărit (nested), randomizare mendeliană, revizuiri sistematice și meta-analize, lucrări mecaniciste in vitro/in vivo care modelează expunerea fiziologică și opinii de reglementare (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Perioada: studii primare 2020–2026; studii primare esențiale anterioare și precedente de reglementare citate ca context.
• Limba: engleză (un studiu în limba rusă inclus în traducere pentru completitudine).

2.3 Surse de informații și strategie de căutare

Căutările au fost efectuate în July 2026 în indexul academic Elicit (care agregă PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv și surse academice gri), cu recuperare web paralelă țintită a documentelor EFSA[1], FDA[2] și WHO[4]. Opt interogări de literatură științifică au fost combinate cu trei interogări web care au acoperit: (i) riscul cardiovascular/trombotic al erythritol; (ii) metabolismul, farmacocinetica și siguranța erythritol la oameni; (iii) toleranța GI și relația doză-răspuns pentru erythritol; (iv) răspunsurile glicemice și de insulină la erythritol în studiile clinice; (v) erythritol, reactivitatea plachetară și rezultatele MACE; (vi) efectele erythritol asupra cariilor dentare și sănătății orale; (vii) efectele erythritol asupra microbiomului intestinal; (viii) sinteza endogenă de erythritol prin calea pentozo-fosfat și adipozitatea; plus evaluarea FDA GRAS, reevaluarea EFSA și ghidul WHO privind îndulcitorii fără zahăr. Filtrele de căutare au pus accent pe publicațiile din 2020 încoace.

2.4 Selecția studiilor și extragerea datelor

Au fost identificate 224 de înregistrări. După eliminarea duplicatelor (de obicei 2–3 baze de date din amonte care indexează aceeași publicație), 168 de înregistrări au fost evaluate pe baza titlului, autorilor și rezumatului. 74 de înregistrări au fost reținute pentru evaluarea eligibilității în raport cu criteriile PICOS de mai sus, dintre care 42 au fost incluse în sinteza calitativă finală (Figure 1). Datele extrase pentru fiecare studiu inclus: designul, populația și dimensiunea eșantionului, doza și durata expunerii, comparatorul, rezultatele primare, estimările efectului cu 95% CIs unde au fost raportate și limitările la nivel de studiu. Acolo unde aceeași echipă a raportat același studiu în mai multe publicații — de exemplu, cohortele de descoperire/validare Witkowski 2023 plus pilotul PK[3] și replicarea intervențională a agregării plachetare din 2024[6] — rezultatele au fost tabelate o singură dată și au fost corelate prin referințe încrucișate.

2.5 Riscul de bias

Riscul de bias a fost evaluat narativ la nivel de studiu: studiile acute de tip RCT au fost evaluate în funcție de dimensiunea studiului, de blindaj și de statutul de pre-înregistrare; studiile observaționale în funcție de ajustarea pentru factorii de confuzie cunoscuți (în special diabet, hipertensiune arterială, dislipidemie, funcție renală și — acolo unde aportul alimentar a fost expunerea de interes — aportul măsurat de erythritol); studiile MR în funcție de puterea instrumentului și testarea pleiotropiei; iar studiile mecaniciste în funcție de relevanța fiziologică a concentrației de expunere atinse. Analiza internă a FDA din June 2023 privind Witkowski et al. a fost utilizată ca cadru de referință pentru criticarea cohortei Witkowski[2].

2.6 Abordarea sintezei

Constatările sunt grupate pe sisteme fiziologice (ADME, cardiovascular, glicemic/incretinic, microbiom intestinal, oral, altele). În cadrul fiecărei secțiuni, datele din studiile clinice pe oameni sunt prezentate primele, urmate de dovezile observaționale/MR, apoi de coroborarea mecanicistă. Certitudinea este caracterizată calitativ ca fiind puternică / moderată / limitată / contradictorie pe baza consistenței, preciziei și caracterului direct.

3. Rezultate

Figura 1. Diagrama de flux PRISMA a studiilor

Figura 1. Identificarea, screeningul, eligibilitatea și includerea pentru sinteza sistematică a dovezilor privind eritritolul și sănătatea umană, 2020–2026. Numerele reflectă înregistrările identificate prin vectori de căutare combinați academici și web/de reglementare, după eliminarea duplicatelor și screeningul tematic. Sinteza prioritizează studiile clinice intervenționale pe oameni, studiile prospective de cohortă/MR, lucrările mecaniciste in vitro/in vivo care modelează direct expunerea umană și opiniile de reglementare (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Prezentare generală a dovezilor incluse

Dintre cele 42 de înregistrări incluse, 21 sunt studii clinice pe oameni sau studii observaționale (14 intervenționale, 7 de cohortă/case-control imbricate/MR), 11 sunt studii mecaniciste in vitro / in vivo, 6 sunt analize narative sau sistematice (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024) și 4 sunt documente sau evaluări de reglementare (EFSA 2023, memorandumul FDA 2023, ghidul WHO 2023 + analiza sistematică WHO)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Tabelul 1. Principalele studii clinice intervenționale și observaționale pe oameni (2020–2026)

Tabelul 2. Principalele studii mecaniciste (in vitro / in vivo) care informează direct expunerea umană

3.2 Absorbție, distribuție, metabolism și excreție

Tabloul ADME în studiile din perioada 2020–2026 este stabil și consecvent cu baza de dovezi anterioară anului 2020. Aproximativ 60–90% dintr-o doză ingerată este absorbită rapid în intestinul subțire, concentrațiile plasmatice atingând valori maxime la 60–90 de minute după aport; nu există date suficiente pentru a estima în mod fiabil un timp de înjumătățire prin eliminare[20]. Absorbția este dependentă de doză și saturabilă, iar o fracțiune mică, dar măsurabilă, de erythritol este convertită în erythronate într-un mod dependent de doză; xylitol nu prezintă niciuna dintre aceste proprietăți — absorbția sa este minimă și nu generează erythronate[30]. Reevaluarea EFSA din 2023 a confirmat același profil: erythritol este absorbit rapid, metabolizat parțial în erythronate și, în rest, excretat neschimbat în urină[1]. Aproximativ 80–90% dintr-o doză ingerată este recuperată în urină în decurs de 24–48 de ore, iar fracțiunea neabsorbită nu suferă o fermentație colonică într-o măsură semnificativă în studiile umane clasice[2].

Comportamentul farmacocinetic al unei porții cetogenice „tipice” reprezintă observația cantitativă esențială a literaturii intervenționale. Studiul pilot PK al lui Witkowski (n=8) și replicarea din 2024 (n=10 pe braț) au arătat ambele că un singur bolus oral de 30 g produce o creștere acută de >1000 de ori a erythritol-ului plasmatic, de la aproximativ 3.75 μmol/L la valoarea inițială până la aproximativ 6480 μmol/L (interval 5930–7300), care rămâne ulterior peste valoarea inițială timp de peste două zile[3, 6]. Concentrațiile plasmatice observate depășesc cu mult intervalul de 4.5–45 μmol/L la care au fost induse fenotipurile de activare plachetară în experimentele originale in vitro ale lui Witkowski[2]. Acest lucru este critic deoarece înseamnă că o singură doză de băutură keto produce niveluri circulante de erythritol menținute peste pragurile in vitro de activare plachetară timp de aproximativ 48 de ore; prin urmare, un consumator care consumă o astfel de băutură pe zi menține un pool plasmatic crescut cronic, nu un vârf tranzitoriu.

Sinteza endogenă

Hootman et al. (2017) au stabilit că erythritol este sintetizat endogen din glucoză prin calea pentozo-fosfat și că nivelul inițial de erythritol circulant a fost de 15 ori mai mare la studenții de anul întâi care au acumulat ulterior adipozitate centrală și de 21 de ori mai mare la cei cu valori crescute ale HbA1c[21]. Ortiz și colaboratorii au arătat în celule pulmonare umane A549 că sinteza endogenă necesită transketolase (TKT, PPP non-oxidativă) și sorbitol dehydrogenase (SORD), că G6PD (PPP oxidativă) este dispensabilă și că atât stresul oxidativ chimic, cât și activarea constitutivă a NRF2 suprareglează producția de erythritol[37]. Studiul Maastricht a extins interpretarea biomarkerului la lipidele hepatice: erythritol-ul urinar din 24-h a fost asociat cu un conținut mai ridicat de lipide intrahepatice, în timp ce erythritol-ul prezis genetic nu a fost — argumentând că PPP în sine, nu erythritol per se, determină această asociere[41]. Flad et al. (2025) au raportat că vârsta (nu BMI, glucoza sau insulina) este predictorul dominant al erythritol-ului plasmatic a jeun în secțiune transversală, iar scăderea în greutate indusă de chirurgia bariatrică reduce erythritol-ul a jeun proporțional cu modificarea BMI[42].

Implicația practică se propagă în restul acestei sinteze: erythritol-ul circulant a jeun este un biomarker compozit al aportului alimentar, al sintezei endogene determinate de PPP (care este suprareglată de hiperglicemie și de stresul oxidativ) și al eficienței clearance-ului renal. Orice asociere observațională cu evenimentele cardiovasculare care nu include date privind aportul alimentar și ajustarea pentru funcția renală nu poate atribui în mod clar riscul îndulcitorului în sine[2].

3.3 Rezultate cardiovasculare

Aceasta este secțiunea pentru care literatura din perioada 2020–2026 oferă cel mai puternic semnal cantitativ și cea mai contestată interpretare cauzală.

3.3.1 Epidemiologie observațională

Cohorta de descoperire a lui Witkowski et al. a constatat că, la 1,157 de pacienți supuși unei evaluări a riscului cardiac, erythritol circulant a fost asociat cu riscul de MACE la trei ani; două cohorte de validare direcționate (SUA n=2,149 și europeană n=833) au generat rate de hazard ajustate Q4-vs-Q1 de 1.80 (95% CI 1.18–2.77) și, respectiv, 2.21 (1.20–4.07), după ajustarea pentru vârstă, sex, diabet, hipertensiune, colesterol, trigliceride și fumat[3]. În studiul de tip caz-control cuibărit Nurses' Health Study (762 cazuri incidente de CHD, 762 controale), riscul relativ de CHD pentru quartila superioară comparativ cu cea inferioară pentru erythritol plasmatic inițial a fost de 1.55 (1.13–2.14) după ajustarea pentru calitatea dietei, stilul de viață și adipozitate; adăugarea diabetului în model a atenuat RR la 1.21 (0.86–1.70), în timp ce RR pentru mannitol/sorbitol de 1.42 (1.05–1.91) a rămas semnificativ independent de diabet[8]. Studiul Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) — o cohortă prospectivă de 4,006 adulți vârstnici fără CVD prevalent la vizita 5, urmăriți pentru o mediană de 8.4 years — a arătat că atât erythritol, cât și metabolitul său din aval, erythronate, au fost semnificativ asociați cu spitalizarea pentru HF, HFpEF, decesul CV și mortalitatea totală; erythronate a fost în plus asociat cu CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), accident vascular cerebral (1.40, 1.08–1.83) și HFrEF (1.38, 1.09–1.74); statusul diabetului nu a modificat nicio asociere[7]. Analizele secundare ale POUNDS Lost au asociat erythritol plasmatic inițial cu hiperinsulinemia și HOMA-IR, iar reducerile induse de dietă ale erythritol plasmatic la 6 months și 2 years cu reduceri concomitente ale insulinei à jeun și ale HOMA-IR, precum și cu îmbunătățiri ale scorurilor de risc ASCVD la 10-year și ale subfracțiunilor lipidice aterogene care conțin apoCIII[28, 29].

Două rezerve sistematice guvernează interpretarea. În primul rând, probele din cohortele Witkowski din SUA au fost colectate în perioada 2001–2007, înainte ca erythritol să fie adăugat pe scară largă în alimente și băuturi, astfel încât erythritol măsurat acolo este dominat de sinteza endogenă, nu de aport[2]. În al doilea rând, niciuna dintre aceste cohorte nu a măsurat aportul dietetic de erythritol. În Nurses' Health Study, ajustarea pentru diabet a atenuat semnalul de CHD pentru erythritol (dar nu și pentru mannitol/sorbitol), ceea ce este în concordanță cu faptul că erythritol acționează parțial ca un marker al disglicemiei[8]. Memorandul FDA a semnalat, de asemenea, că funcția renală — calea principală de eliminare — nu a fost ajustată în cohortele Witkowski și că estimarea punctuală pentru MACE a fost crescută numeric în subgrupul cu eGFR<60, deși nu a fost distinctă statistic de subgrupul cu eGFR≥60 din cauza unui n mic[2].

3.3.2 Randomizare mendeliană

Trei studii MR sunt în dezacord. Khafagy et al. (2023), utilizând instrumente de ascendență europeană în trei cohorte cu măsurare a erythritol, nu au găsit dovezi de susținere care să ateste că o cantitate crescută de erythritol crește riscul de CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23), ci au raportat, în schimb, dovezi slabe ale unui efect de reducere a BMI (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ într-un singur instrument)[9]. Sun et al. (2025), utilizând 60 SNPs și rezultatele FinnGen, au constatat asocieri semnificative ale erythritol prezis genetic cu boala coronariană (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) și accidentul vascular cerebral ischemic (OR 1.157, 1.135–1.179), care au fost consistente în analizele de sensibilitate; DVT a fost sugestivă (OR 1.117); VTE și PE au arătat o direcție inconsistentă și semnale de pleiotropie orizontală[10]. Fan et al. (2025) au raportat asocieri IVW pozitive similare cu CHD, MI și accidentul vascular cerebral și efecte nule asupra HF și diabetului[11].

Cea mai parsimonioasă interpretare a divergenței este că instrumentele MR pentru erythritol surprind mai degrabă componenta endogenă a erythritol plasmatic, legată de PPP, decât expunerea dietetică[21, 37]. Două dintre cele trei analize MR utilizează rezultatele FinnGen pe un set de instrumente europene potrivite din punct de vedere al ascendenței și obțin rezultate pozitive concordante[10, 11], însă analiza lui Khafagy își extrage instrumentele dintr-o combinație diferită de cohorte și indică un fenotip (BMI mai mic) care este inconsistent cu un mecanism aterogen cauzal[9]. Dovezile MR ar trebui prin urmare interpretate ca susținând o asociere genetico-metabolică cu boala vasculară care nu a fost decuplată mecanicist de dereglarea PPP subiacentă.

3.3.3 Date intervenționale umane privind reactivitatea plachetară

Cea mai puternică nouă dată unică din corpul de literatură 2020–2026 este studiul intervențional prospectiv al lui Witkowski et al. din 2024 (NCT04731363). Zece voluntari sănătoși au primit fiecare 30 g erythritol sau 30 g glucose. Erythritol a crescut concentrația plasmatică la 6480 (5930–7300) μmol/L față de 3.75 (3.35–3.87) μmol/L în brațul cu glucose (p < 0.0001) și a produs creșteri acute, dependente de stimul, ale agregării plachetare pentru fiecare agonist și doză testată. De asemenea, erythritol a amplificat eliberarea dependentă de stimul a markerului granulelor dense, serotonin (p < 0.0001 pentru agonistul TRAP6; p = 0.004 pentru ADP), și a markerului granulelor α, CXCL4 (p < 0.0001 pentru TRAP6; p = 0.06 pentru ADP). Glucose nu a declanșat modificări semnificative ale serotonin sau CXCL4[6]. Autorii concluzionează că „este justificată o discuție privind necesitatea reevaluării erythritol ca aditiv alimentar cu desemnarea Generally Recognized as Safe”[6]. Complementul mecanicist pe șoareci — un model de leziune carotidiană indusă de FeCl₃ — a arătat că erythritol la 25 mg/kg a redus semnificativ timpul de formare a cheagului, deși la concentrații circulante (~290 μM) mai mari decât cele observate în cohortele observaționale[2]. Analiza contemporană a FDA a acceptat constatarea privind reactivitatea plachetară ca fiind solidă din punct de vedere metodologic, dar a menționat că activarea plachetară și coagularea sunt multifactoriale și că nu toți factorii de modificare relevanți pot fi controlați în aceste modele experimentale[2].

Pentru un cititor orientat spre flebologie, cele două caracteristici ale acestui set de date care contează cel mai mult sunt: (i) efectul apare la doze pe care consumatorii ketogenici le ingerează în mod rutinar[6] și (ii) amprenta biochimică (eliberarea de serotonin din granulele dense + eliberarea de CXCL4 din granulele α) este în mod specific consecventă cu modelul de tromboză arterială semnalat de rezultatele cohortei lui Witkowski[3, 6], nu cu o coagulare pură legată de staza venoasă.

3.3.4 Mecanisme celulare și moleculare

Două categorii de constatări mecaniciste au apărut din 2020. În primul rând, efectele endoteliale și cerebrovasculare. Berry et al. (2025) au expus celule endoteliale microvasculare cerebrale umane la 6 mM erythritol — concentrația produsă de un singur bolus oral de 30 g în studiile intervenționale de PK — timp de trei ore și au observat o producție de specii reactive de oxigen de aproximativ două ori mai mare (204 ± 32% vs 105 ± 4%; p neraportat, dar menționat ca fiind semnificativ), o reglare compensatorie pozitivă a SOD-1 (332 vs 215 AU; p = 0.002) și a catalase (30.9 vs 24.4 AU; p = 0.002), o scădere a eNOS fosforilat la Ser1177 (51.5 vs 81.1 AU; p = 0.009) și o producție netă de NO mai mică (5.7 vs 7.4 mol/L)[16]. Acest lucru oferă un mecanism candidat pentru semnalul de accident vascular cerebral ischemic care este distinct de mecanismul periferic de agregare plachetară. În contrast cu aceasta, lucrarea mai veche a lui Boesten et al. (2013) pe celule endoteliale umane generice a arătat că, în condiții normale de 7 mM glucose, erythritol a fost în mare parte inert, dar în condiții de hiperglicemie de 30 mM, acesta a protejat celulele endoteliale de moarte și a inversat perturbarea transcriptomică[36]. Cele două constatări nu sunt neapărat incompatibile: este posibil ca erythritol să exercite un profil de răspuns hormetic al cărui semn depinde de mediul oxidativ de bază al endoteliului țintă (endoteliu sistemic hiperglicemic vs microvasculatură cerebrală în condiții de euglicemie).

În al doilea rând, polarizarea macrofagelor. Alamri et al. (2021) au arătat că erythritol a direcționat macrofagele THP-1 către un fenotip M1 proinflamator (creșterea CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), a scăzut markerii M2 (receptorul de manoză CD206) și a crescut ROS, supraîncărcarea citosolică cu Ca²⁺, arestul ciclului celular în faza G1 și necroptoza[17]. Acest lucru este în concordanță cu un fundal proinflamator pe care s-ar putea suma fenotipurile plachetare și endoteliale, deși concentrația și durata au fost cartografiate mai puțin riguros la PK umană.

Tabloul mecanicist este, prin urmare, coerent pe plan intern pentru semnalul vascular arterial/cerebral, dar nu este pe deplin stabilit: un efect de activare plachetară demonstrat intervențional[6], un mecanism plauzibil de stres oxidativ endotelial-cerebral[16] și un semnal proinflamator al macrofagelor[17], toate apărând la concentrații atinse printr-un singur aport de 30 g.

3.4 Efecte glicemice, insulinemice și asupra greutății corporale

Eritritolul nu are un efect acut semnificativ asupra glucozei sanguine sau a insulinei, deoarece este absorbit și excretat neschimbat. În cazurile în care studiile au urmărit efectele cronice, imaginea de ansamblu arată că eritritolul nici nu dăunează, nici nu ajută în mod clar homeostazia glucozei la om pe intervale de timp de la câteva săptămâni la câteva luni. În RCT-ul paralel de 5 săptămâni al lui Bordier (n=42 de adulți cu obezitate, 36 g/d eritritol, 24 g/d xilitol sau control), nu s-a înregistrat niciun efect semnificativ statistic asupra vitezei undei de puls, grăsimii abdominale, lipidelor sanguine, toleranței la glucoză, acidului uric, enzimelor hepatice sau creatininei; toleranța gastrointestinală a fost raportată ca fiind bună, cu excepția câtorva simptome asociate cu diareea[12]. Bordier et al. (2021) au arătat în mod similar, pe 46 de adulți cu obezitate, că 5–7 săptămâni de administrare a 12 g × 3/zi de eritritol nu au influențat absorbția intestinală a glucozei[13].

Studiile mecaniciste acute arată în mod constant efecte asupra hormonilor intestinali relevante pentru apetit. Eritritolul administrat pe cale orală (50 g) declanșează o eliberare semnificativă de CCK, GLP-1 și PYY în comparație cu apa, întârzie golirea gastrică și crește senzația de sațietate — și, important, acest lucru se produce independent de receptorul pentru gustul dulce T1R2/T1R3[14]. Într-un test alimentar încrucișat controlat (crossover), 50 g de eritritol au redus aportul energetic ad libitum ulterior comparativ cu zaharoza, sucraloza sau apa și au crescut nivelul de CCK[15]. Un studiu pilot de mai mici dimensiuni a constatat că o băutură îndulcită cu eritritol a suprimat ghrelina mai mult decât o băutură cu aspartam de aceeași intensitate a gustului dulce (iso-sweet)[33]. Silina et al. (2026) au raportat că, la adulții cu obezitate de gradul I–II, 75 g de eritritol nu au crescut nivelul de glucoză sau insulină, dar au crescut GLP-1 la 120 de minute (p = 0.0017) și au redus vârful glicemiei postprandiale atunci când a fost co-administrat cu zaharoză[32]. Meyer-Gerspach et al. (2021) au adăugat observația de neuroimagistică conform căreia eritritolul a indus o creștere a CCK și PYY, nu a avut practic niciun efect asupra glucozei sau insulinei și a produs modele modificate de conectivitate a rețelelor cerebrale, în ciuda faptului că nu a crescut fluxul sanguin cerebral regional hipotalamic (prin contrast cu xilitolul, care a făcut-o)[34].

Aceste efecte acute sunt reale și reproductibile, dar nu s-au tradus printr-o scădere ponderală demonstrabilă în singurul studiu mai lung (de 5 săptămâni) care a evaluat acest aspect la oameni cu obezitate[12]. Studiile pe rozătoare confirmă lipsa de efect (rezultatul nul): suplimentarea cronică cu eritritol la șoareci masculi C57BL/6J cu 40 g/kg de hrană, în cadrul a patru experimente, a produs o creștere de 40 de ori a eritritolului plasmatic, dar nu a avut niciun efect semnificativ asupra greutății corporale, compoziției corporale sau toleranței la glucoză[22].

Pentru cohorta de consumatori de alimente ketogenice, aspectul important din punct de vedere operațional este că eritritolul este inert din punct de vedere glicemic la om pe duratele studiate — susținând utilizarea sa ca înlocuitor de zahăr în diabet — însă același studiu intervențional care documentează activarea plachetară la 30 g este și studiul care documentează vârful plasmatic acut; cele două efecte sunt inseparabile la dozele pe care consumatorii de diete ketogenice le ingerează în mod real[6].

3.5 Toleranța gastrointestinală și noua ADI EFSA

Efectul advers dominant și bine caracterizat al eritritolului la om este diareea osmotică la doze unice mai mari. Reevaluarea EFSA din 2023 a identificat o limită inferioară a nivelului fără efecte adverse observate (NOAEL) pentru diaree de 0.5 g/kg greutate corporală și a stabilit doza zilnică acceptabilă la această valoare — 0.5 g/kg bw pe zi, adică aproximativ 35 g/zi pentru un adult de 70 kg[1]. În mod crucial, evaluarea expunerii dietetice realizată de EFSA a concluzionat că aporturile acute și cronice la percentilele 95 și 99 la copii (742 mg/kg bw/zi cronic) și adolescenți (1532 mg/kg bw/zi cronic; până la 3531 mg/kg bw per masă în mod acut la percentila 99) depășesc deja această ADI, astfel încât persoanele cu un aport ridicat pot prezenta un risc de efecte adverse[1]. De asemenea, EFSA a refuzat să acorde o scutire de la etichetarea obligatorie cu avertismentul privind efectul laxativ[1]. Aceasta este prima ADI cantitativă pentru eritritol în orice jurisdicție majoră și reprezintă o înăsprire substanțială a statutului anterior de „ADI nespecificată”.

Mecanismul este osmotic: eritritolul neabsorbit care ajunge în colon atrage apa în lumen și, deși microbiota colonică umană nu fermentează în mod semnificativ eritritolul în studiile clasice pe subiecți umani, lucrări ex vivo mai recente care utilizează metode SIFR® moderne arată un model modest de fermentație generatoare de butirat la doze relevante fiziologic[2, 39]. În studiile pe animale, microbiota intestinală (în mod specific Enterobacteriaceae / E. coli care utilizează căile sistemului fosfotransferază) poate degrada sorbitolul și poate suprima diareea indusă de sorbitol, sugerând că variabilitatea interindividuală a toleranței la polioli este parțial dependentă de microbiotă — un mecanism care probabil se generalizează pentru eritritol la doze care depășesc capacitatea de absorbție a intestinului subțire[43].

3.6 Microbiomul intestinal și efectele intestinale

Eritritolul este absorbit în mare parte în intestinul subțire și, prin urmare, ajunge în colon doar în cantități limitate; studiile clinice clasice au concluzionat că acesta, în esență, nu este fermentat[2]. Literatura din perioada 2020–2026 este mai nuanțată. Experimentele ex vivo SIFR® pe microbiotă fecală umană prelevată de la adulți sănătoși și adulți cu diabet de tip 2 au arătat că eritritolul a crescut semnificativ producția de butirat între 24 și 48 de ore și a îmbogățit familiile Eubacteriaceae și Barnesiellaceae, sugerând un semnal modest de tip prebiotic[39]. Seo et al. (2025) au demonstrat pe șoareci că consumul pe termen scurt de eritritol a produs hiperplazie a celulelor tuft și a celulelor caliciforme și a intensificat activitatea celulelor stem intestinale Lgr5+ printr-un semnal de acetat dependent de microbiotă, într-o manieră independentă de Trpm5[40]. Kawano et al. (2021) au raportat că eritritolul a ameliorat inflamația intestinului subțire și a îmbunătățit toleranța la glucoză la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, efect asociat cu o creștere a acizilor grași cu lanț scurt și expansiunea ILC2/ILC3[38]. În contrast cu aceste constatări favorabile, Jiang et al. (2023) au arătat că, în colita acută indusă de DSS la șoareci, eritritolul a agravat inflamația intestinală, a promovat polarizarea macrofagelor M1, a crescut permeabilitatea intestinală și a generat un comportament de tip anxios[18]. Constatarea privind agravarea colitei impune prudență în cazul consumatorilor cu boală inflamatorie intestinală activă, însă nu există încă un echivalent direct în studiile clinice pe oameni.

O revizuire clinică din 2023 privind îndulcitorii hipocalorici și non-calorici și microbiota intestinală a concluzionat că numărul mic de studii clinice privind poliolii (în principal xilitol) indică efecte de tip prebiotic, dar suferă de limitări legate de doză, durată și dimensiunea eșantionului, ceea ce limitează gradul de încredere[44].

3.7 Efectele asupra sănătății orale

Literatura stomatologică reprezintă cel mai uniform favorabil ansamblu de dovezi pentru eritritol în perioada analizată. In vitro, atât eritritolul, cât și xilitolul inhibă creșterea bacteriilor Streptococcus mutans și Streptococcus sobrinus într-o manieră dependentă de doză, fără acțiune bactericidă[45]; eritritolul și xilitolul, împreună și separat, inhibă creșterea și formarea biofilmului pe un panou de specii cariogene, inclusiv izolate clinice de streptococi din grupul mutans[46]; iar în testele de biofilm pe izolate clinice pediatrice, eritritolul (5%) a redus masa biofilmului și numărul de colonii atât pe materialele de restaurare compozite, cât și pe cele din ionomer de sticlă, cea mai mare inhibiție fiind înregistrată pe ionomerul de sticlă, în timp ce zaharoza și xilitolul au susținut formarea biofilmului pe aceleași materiale[47]. Studiile clinice privind pH-ul plăcii bacteriene la copii au constatat că eritritolul, xilitolul și mogrozida nu au scăzut pH-ul plăcii dentare nici la copiii cu carii active, nici la cei fără carii, în timp ce palatinoza a scăzut pH-ul în mod comparabil cu zaharoza[48]. Yokoi et al. (2023) au arătat că administrarea cronică de eritritol 5% în apa de băut a suprimat markerii de senescență ai țesutului gingival (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) la șoarecii bătrâni și în fibroblastele gingivale umane cu senescență indusă[49]. O revizuire sistematică a studiilor clinice microbiologice privind gumele de mestecat sau bomboanele cu xilitol și eritritol (Söderling & Pienihäkkinen 2020) a identificat un singur studiu privind eritritolul care a îndeplinit criteriile de incluziune, acesta neregistrând un efect constant asupra nivelurilor de streptococi din grupul mutans, astfel încât dovezile privind consumul dentar de produse de mestecat cu eritritol la oameni sunt reduse comparativ cu xilitolul[50].

Sablarea profesională cu eritritol (air-polishing) în implantologia dentară se bazează pe dovezi mult mai solide. Delucchi et al. (2024) au analizat 15 studii comparative și au concluzionat că air-polishing-ul cu eritritol este semnificativ mai eficient în reducerea biofilmului decât detartrajul cu ultrasunete cu vârfuri din PEEK, air-polishing-ul cu glicină sau plasma atmosferică rece, fără a deteriora suprafețele implantului sau țesuturile periimplantare[19]. Revizuirile recente încadrează eritritolul ca un modulator ecologic al microbiomului oral care perturbă formarea biofilmului și producția de acid, fără a acționa ca bactericid[51].

3.8 Alte sisteme

Eritritolul a fost evaluat ca supresor topic al florei bacteriene axilare și al mirosului neplăcut[52], însă setul de date clinice pe oameni este restrâns și în afara domeniului de aplicare al criteriilor PICOS ale acestei revizuiri. Modelele de T2D pe rozătoare care au comparat suplimentarea dietei cu eritritol și xilitol în concentrații de 5%, 10% și 20% au constatat că ambele au îmbunătățit toleranța la glucoză, morfologia celulelor β, dislipidemia și dezechilibrul redox, xilitolul având în mod constant efecte mai pronunțate decât eritritolul asupra obiectivelor terapeutice antidiabetice[53].

4. Riscul de bias și certitudinea dovezilor

Date intervenționale.

Cele două studii Witkowski (2023 PK n=8; 2024 agregare plachetară n=10 per braț) sunt preînregistrate, concepute prospectiv și utilizează teste adecvate, în orb, pentru funcția plachetară, dar sunt de dimensiuni reduse[3, 6]; studiul clinic randomizat (RCT) Bordier de 5 săptămâni (n=42) este preînregistrat și orbit corespunzător, dar dimensionat statistic pentru obiective vasculare, mai degrabă decât pentru fenotipuri plachetare[12]. Certitudinea este moderată pentru efectele acute asupra PK și activării plachetare la 30 g, moderată pentru absența efectelor glicemice și asupra funcției vasculare la 24–36 g/zi timp de 5 săptămâni la adulții cu obezitate, și limitată pentru orice afirmație privind scăderea în greutate.

Date observaționale.

Cohortele Witkowski, Nurses' Health Study și ARIC sunt mari, bine adjudecate și utilizează o cuantificare validată prin LC-MS/MS a eritritolului; slăbiciunea sistematică comună este absența măsurării aportului dietetic de eritritol și, în cohortele Witkowski, lipsa ajustării pentru funcția renală[2]. Certitudinea pentru o asociere între eritritolul circulant și rezultatele CV adverse este puternică; certitudinea că aportul dietetic de eritritol determină această asociere este limitată.

Randomizare mendeliană.

Două din trei studii MR susțin o legătură cauzală cu CHD și accidentul vascular cerebral ischemic; unul nu o susține. Toate cele trei sunt supuse aceleiași preocupări privind validitatea instrumentului (SNPs pot fi un indicator indirect pentru sinteza endogenă de eritritol determinată de PPP, mai degrabă decât pentru expunerea dietetică), iar pleiotropia orizontală este evidențiată pentru fenotipurile venoase[10]. Certitudinea este contradictorie.

Date mecaniciste.

Constatarea lui Berry privind stresul oxidativ endotelial cerebral și constatarea lui Alamri privind polarizarea macrofagelor M1 utilizează linii celulare unice și expuneri scurte, dar la concentrații realizabile din punct de vedere fiziologic[16, 17]. Certitudinea este moderată pentru un mecanism plauzibil și limitată în ceea ce privește contribuția sa cantitativă la evenimentele vasculare umane.

Aliniere reglementară.

Derivarea numerică a ADI de către EFSA este transparentă și urmează o abordare bine stabilită de tip NOAEL-pentru-diaree; memorandumul FDA este o critică justificabilă a lanțului observațional al lui Witkowski; ghidul WHO este o recomandare condiționată de sănătate publică, nu o reevaluare toxicologică[1, 2, 4].

5. Discuție

Literatura din perioada 2020–2026 susține cinci concluzii ferme și lasă o singură întrebare centrală nerezolvată.

• (i) O doză orală de 30 g — furnizată în mod curent prin porții unice de băuturi ketogenice și „sugar-free” — crește nivelul de erythritol plasmatic de >1000 de ori peste valoarea inițială și produce o activare plachetară acută, dependentă de doză, precum și o eliberare crescută de granule dense și granule α la voluntarii sănătoși[6].
• (ii) Sinteza endogenă prin calea pentozo-fosfat înseamnă că nivelul de erythritol circulant a jeun reflectă în parte statusul metabolic și oxidativ, mai degrabă decât aportul, iar acest lucru este în sine suficient pentru a genera o asociere MACE–erythritol în cohorte cu risc cardiometabolic crescut, independent de orice efect al erythritol alimentar[20, 21, 37].
• (iii) Noua ADI de 0.5 g/kg bw/day stabilită de EFSA este depășită în scenarii realiste de aport ridicat la copii și adolescenți, astfel încât toleranța gastrointestinală nu reprezintă doar o problemă de tipul „câțiva consumatori fac diaree”, ci un plafon de reglementare formal[1].
• (iv) Erythritol este inert din punct de vedere glicemic și insulinemic pe parcursul a săptămâni sau luni la adulții cu obezitate, însă nu a fost demonstrat niciun beneficiu reproductibil de scădere în greutate în studii clinice de durată adecvată, iar WHO recomandă acum împotriva utilizării îndulcitorilor fără zahăr pentru controlul greutății la nivel populațional[4, 12].
• (v) Procedura profesională (nu alimentară) de air-polishing cu erythritol este o modalitate clinică sigură și eficientă pentru îndepărtarea biofilmului de pe implanturile de titanium[19].

Întrebarea centrală nerezolvată este dacă semnalele protrombotice și endoteliale acute produse de dozele de 30 g se traduc în MACE incidente la nivel populațional atunci când aportul alimentar este măsurat în mod corespunzător. Tuturor seturilor actuale de date de cohortă le lipsesc datele privind erythritol alimentar[2]; literatura MR este în dezacord[9–11]; și nu există niciun studiu randomizat pe termen lung privind rezultatele cardiovasculare.

Implicații pentru publicul clinic interesat de nutriția ketogenică și de flebologie. Din corpusul actual decurg două interpretări operaționale. În primul rând, la o expunere scăzută, incidentală — fructe, alimente fermentate ocazionale, un singur produs mic „sugar-free” pe săptămână — dovezile nu oferă niciun motiv de îngrijorare în limitele ADI stabilite de EFSA. În al doilea rând, la o expunere tipic ketogenică — porții zilnice multiple de băuturi îndulcite cu erythritol, înghețate și amestecuri pentru copt însumând 30–100 g/day — consumatorul menține un nivel plasmatic de erythritol crescut cronic, peste pragurile de activare plachetară in vitro, și niciun studiu clinic nu a demonstrat că acest lucru este sigur pe parcursul anilor. Pentru pacienții cu risc aterotrombotic preexistent, tromboembolism venos în antecedente, boală cerebrovasculară sau afecțiuni cu stres oxidativ sistemic (CKD avansat, T2D necontrolat), interpretarea de precauție este că erythritol în aceste doze trebuie evitat provizoriu, în așteptarea unor date pe termen lung din studii clinice randomizate privind rezultatele clinice. Acest lucru se aliniază cu ghidul WHO din 2023, cu ADI mai strictă a EFSA și cu memorandumul propriu al FDA care solicită studii controlate pe oameni pentru a diferenția biomarkerul de factorul determinant[1, 2, 4].

6. Limitările acestei sinteze

Aceasta este o sinteză calitativă rapidă, realizată de un singur evaluator, efectuată fără înregistrare prospectivă în PROSPERO și fără screening independent în duplicat. Acoperirea lingvistică a fost în principal în limba engleză (o singură sursă în limba rusă, în traducere[32]). Nu s-a încercat realizarea unei meta-analize cantitative, deoarece eterogenitatea rezultatelor în studiile intervenționale a exclus cumularea datelor. Literatura gri a fost eșantionată selectiv (EFSA, FDA, WHO), iar dosarele transmise de industrie pentru notificările GRAS nu au fost recuperate individual. Biașul de publicare în literatura mecanicistă este plauzibil: rezultatele nule privind reactivitatea plachetară, funcția endotelială sau inflamația intestinală pot fi subreprezentate. În cele din urmă, această analiză nu abordează în detaliu rezultatele pediatrice dincolo de evaluarea expunerii realizată de EFSA[1]; populația pediatrică supusă dietei cetogene (epilepsie, sindromul deficitului de transportor de glucoză) merită o analiză dedicată.

7. Concluzii

Între 2020 și 2026, baza de dovezi privind eritritolul a evoluat de la un consens de siguranță necondiționată la o poziție mai diferențiată: dovezi fără echivoc de toleranță gastrointestinală la doze mici și inerție glicemică[1, 12], efecte farmacologice acute asupra reactivității plachetare și funcției endoteliale cerebrale la doze pe care consumatorii de diete cetogenice le ingerează în mod obișnuit[6, 16], asocieri observaționale robuste cu evenimentele cardiovasculare care sunt, cel puțin parțial, confundate de sinteza endogenă mediată de PPP[3, 7, 20], dovezi contradictorii de randomizare mendeliană[9, 10] și o nouă valoare numerică a ADI stabilită de EFSA de 0.5 g/kg bw/day[1]. Nu a fost raportat niciun studiu clinic randomizat pe termen lung privind rezultatele clinice. Poziția clinică sustenabilă este că eritritolul este sigur la o expunere dietetică redusă, ocazională, și ca metodă stomatologică profesională[19], incert la aporturi zilnice mari, habituale, tipice modelelor de consum de produse cetogenice, și semnalat în mod specific pentru cercetări suplimentare la persoanele cu risc aterotrombotic, cerebrovascular sau tromboembolic venos preexistent.